DE69122351T2 - Glasfasersensor für Kaliumionen - Google Patents

Glasfasersensor für Kaliumionen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Sensoren und spezieller einen Sensor, welcher selektiv die Veränderung der Konzentration von Kaliumionen erkennen und in ein meßbares optisches Signal umwandeln kann, sowie einen Detektor, der einen solchen Sensor verwendet.
  • Die Überwachung der Konzentrationspegel von Kaliumionen im Blut hat in der Intensivmedizin eine große Bedeutung. Zur Zeit wird die Messung in klinischen chemischen Labor aufgrund von Blutproben durchgeführt, welche in häufigen Intervallen entnommen werden. Obwohl diese Technik in vielen Fällen zufriedenstellend ist, können sehr häufig lebensbedrohliche Vorfälle von Kaliumverschiebungen mit einer derartigen diskontinuierlichen Technik nicht erkannt werden. Ferner ist die häufige Blutentnahme für einige Patienten nicht günstig, weil diese unter anämischen Zuständen leiden. Die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Echtzeitüberwachung lieferte einen erheblichen Impetus für die Entwicklung neuer Modalitäten für die Kaliummessung.
  • Frühere Versuche der Konstruktion eines im Körper liegenden Sensors für die Kaliummessung waren auf die Modifikation der Kaliumelektroden gerichtet, welche in den klinischen Laborgeräten verwendet werden. Die Möglichkeit elektrischer Gefährdungen, die Instabilität aufgrund der extremen Korrosivität des Blutes und die Notwendigkeit einer Bezugselektrode haben jedoch den Fortschritt auf diesem Gebiet stark behindert. Obwohl dies die ältere Technologie ist, fanden daher Elektroden relativ geringe Anwendung bei den In-vivo-Sensoren.
  • Für die In-vivo-Messung von pH, pCO&sub2; und pO&sub2; wurden in der jüngeren Vergangenheit Lichtleitfasersensoren entwickelt.
  • Wichtige Vorteile des optischen Ansatzes sind die Stabilität bezüglich der Eichung, die Vermeidung elektrischer Gefährdungen und die relativ leichte Miniaturisierbarkeit. Es wurden daher Versuche unternommen, Lichtleitfasersensoren für die In- vivo-Messung von Alkalimetallionen zu entwickeln. Es sind fluoreszierende Meßfühler bekannt, welche durch Verschmelzen von ionenselektiven Kryptanden mit 4-Methyl-Cumarin-Farbstoffen erhalten werden. Dieses Verfahren ist jedoch nicht reversibel und daher für kontinuierliche Messungen nicht geeignet.
  • Wolfbeis et al. haben in Analytica Chemica Acta, Band 198, Seiten 1-12 (1987) eine Sonde beschrieben, welche aus Rhodaminester als ein Fluorophor und Valinomycin als ein Ionophor besteht. Zhujun und Seitz haben in SPIE, "Optical Fibers in Medicine III", Band 906, Seiten 74-79 (1988) eine ähnliche Sonde beschrieben, welche anstelle des Rhodaminesters Merocyanine 540 als Fluorophor verwendet. All diese Verfahren scheinen noch in ihrem Experimentalstadium zu sein, und sie zeigen weder eine stabile Empfindlichkeit noch sind sie für die Miniaturisierung geeignet. Ferner beinhalten sie einen Langmuir-Blodgett-Film, welcher bei In-vivo-Anwendungen seine strukturelle Unversehrtheit nicht aufrechterhalten kann. Schließlich ist nicht klar, wie diese Verfahren an Faseroptik- Konfigurationen angepaßt werden können.
  • Es ist jedoch klar, daß ein Kaliumsensor für die Echtzeitüberwachung von Kaliumionenpegeln im Blut benötigt wird.
  • Löhr et al. haben in Accounts of Chemical Research, Band 18, Seiten 65-72 (1985) die Ermittlung von Alkalimetallionen (z. B. Kalium- und Lithiumionen) mittels Ionophoren und fluoreszenten Gegenionen beschrieben. Sie offenbaren, daß Phenol- Chromionophore mit Umbelliferoneinheiten eine Affinität zu Li&spplus; und K&spplus; zeigen.
  • Tsien et al. haben in der EP-A-O 369 733 fluoreszierende Chelatbildungs-Verbindungen zum Messen von Alkalimetall-Kationen beschrieben. Die von Tsien beschriebenen Zusammensetzungen bestehen aus Kronenethern mit wenigstens einem Kernstickstoff, und sie sind über den Kernstickstoff mit wenigstens einem Fluorophor verknüpft.
  • In der US-A-4 762 799 ist eine Vorrichtung zum Ermitteln der Konzentration eines ausgewählten Alkalimetall-Kations in einer wäßrigen Probe, wie menschlichem Serum, völlständigem Blut oder Urin, beschrieben, bei der Valinomycin und mehrkroniges DB 18-6 als Ionophoren verwendet wurden.
  • Die Erfindung sieht einen Sensor mit den Merkmalen von Anspruch 1 zum Erfassen der Konzentration von Kaliumionen vor. Der Sensor ermöglicht eine Umwandlung der Änderungen der Kaliumionenkonzentration in entsprechende Änderungen eines fluoreszierenden oder Leucht-Signales, welches von einem Fluorophor emittiert wird, das in einer ionendurchlässigen Polymermatrix immobilisiert ist, welche ein ionenselektives Ionophor enthält. Die Komponenten des hier beschriebenen Sensors werden so gewählt, daß er leicht miniaturisiert werden kann und an die vorhandenen Ausführungsformen für die Echtzeit-In-vivo-Messung von Blutparametern, wie pH, pCO&sub2;, pO&sub2;, und Arteriendruck angepaßt werden kann. Die Technik ist jedoch für jede Anwendung der Ionenmessungen verwendbar.
  • Ein Detektor, welcher den erfindungsgemäßen Sensor verwendet, weist die Merkmale von Anspruch 5 auf.
  • Der Sensor dieser Erfindung vermeidet die Probleme, welche den früheren Kaliumfühlern zugeordnet werden, und er wird durch die Korrosivität des Blutes nicht beeinträchtigt, noch ist er übermäßig groß. Der Sensor dieser Erfindung vermeidet schließlich elektrische Gefährdungen.
  • Zusätzlich zu all den Vorteilen eines optischen Systems, welche oben angegeben sind, sind die besonderen Vorteile dieser Erfindung folgende:
  • (1) Das Sensorsystem ist leicht für kleine im Körper liegende Sensoren mit Lichtleitfaserverbindungen anpaßbar, um die kontinuierliche Änderung der Ionenkonzentration am Bett des Patienten zu speichern und anzuzeigen.
  • (2) Der optische Bereich, in dem der Sensor arbeitet, ist der grüne bis rote Anteil des sichtbaren Lichtspektrums. Dies ermöglicht die Verwendung von kostengünstigen Festkörper- Lichtquellen und -detektoren mit geringem Leistungsbedarf in Verbindung mit kostengünstigen Lichtleitfasern handelsüblicher Güte. Es kann somit ein Sensor hergestellt werden, der nach dem Gebrauch an nur einem Patienten weggeworfen werden kann. Die niedrigeren Leistungsanforderungen erlauben ferner den Entwurf eines batteriebetriebenen Systems, welches tragbar sein kann und in Verbindung mit ambulanten Geräten verwendet werden kann.
  • In den Figuren zeigen:
  • Fig. 1A einen Graphen des Erregungsspektrums von Rhodamin-B in Koordinaten der relativen Fluoreszenz und der Wellenlänge;
  • Fig. 1B einen Graphen des Emissionsspektrums für Rhodamin-B in denselben Koordinaten wie der Graph von Fig. 1A;
  • Fig. 2 einen Graphen des Emissionsspektrums von Rhodamin-B mit BME-44 (ein Ionophor, welches bei der praktischen Ausführung der Erfindung verwendet wird) in H&sub2;O und 100 mM KCl in denselben Koordinaten wie der Graph von Fig. 1A;
  • Fig. 3 die Fluoreszenzantwort von Rhodamin-B mit BME-44, welches in einer PVC-Matrix mit einem Weichmacher eingeschlossen ist, in Koordinaten der normierten Fluoreszenz und der Zeit;
  • Fig. 4 eine Schnittdarstellung des Sensors der Erfindung und
  • Fig. 5 ein schematisches Diagramm der Vorrichtung, welche den erfindungsgemäßen Sensor verwendet.
  • Der Mechanismus der Erfassung von Kaliumionen kann als ein zweistufiges Verfahren erklärt werden. Der erste Schritt umfaßt die selektive Erkennung von Kaliumionen. Der zweite Schritt umfaßt die Veränderung der Fluoreszenz eines Fluorophors in einer eins-zu-eins-Entsprechung zu der Konzentration der Kaliumionen in einer Lösung, welcher der Sensor ausgesetzt ist. Bei dieser Erfindung werden die beiden Schritte auf eine neue Art kombiniert. Die Selektivität gegenüber Kaliumionen wird erreicht, indem ein Ionophor verwendet wird, was eine ausgezeichnete Selektivität für Kaliumionen hat. Das bevorzugte Ionophor ist 2,2-bis[3,4-(15 Krone-5)-2-Nitrophenylcarboximethyl]-Tetradecan (BME-44):
  • In dem Prozeß der selektiven Bindung von Kaliumionen bewirkt der zweikronige Ether eine lokale Ladungstrennung (der Kaliumkationen und seiner Gegenionen). Dies stört das lokale elektrische Potential. Bei dieser Erfindung wird diese Veränderung des elektrischen Potentials optisch von einem potentialempfindlichen Fluorophor, Rhodamin-B, erfaßt:
  • Andere geeignete Fluorophore, welche bei der Realisierung der Erfindung verwendet werden, umfassen Rhodamin-110, Fluoreszein, 2,7'-Dichlorfluoreszein und dergleichen.
  • Rhodamin-B hat ein Erregungsmaximum im grünen Teil des sichtbaren Spektrums und ein Fluoreszenzmaximum im roten Teil (5 Fig. 1A und 1B). Änderungen der elektronischen Umgebung des Fluorophors ändern die Größe der Fluoreszenz.
  • Erfindungsgemäß ist das Rhodamin-B an BME-44 gebunden und in einem hydrophilen Polymer immobilisiert. Beim Vorhandensein eines Kaliumions legt sich die lyophile Gruppe, welche die beiden 15-Krone-5-Gruppen verbindet, zusammen, so daß eine hydrogene Verbindung zwischen dem O von NO&sub2; in der Nähe der einen Kronengruppe und dem H der NH-Gruppe in der Nähe der anderen Kronengruppe gebildet wird. Das Zusammenlegen der beiden 15-Krone-5-Gruppen wurde von J. Tarkah et al. in Analytica Chemica Acta, Band 178, Seiten 231-237 (1985) beschrieben.
  • Die beiden Kronengruppen richten sich dann derart übereinander aus, daß sie eine Sandwich-Anordnung mit dem Kaliumion bilden. Die Konformationsänderungen und die Verbindungsabstände in dem Komplex sind derart, daß diese nur bei der Anwesenheit eines Kaliumions möglich sind, wobei ander Ionen entweder zu groß sind oder nicht die erforderliche Anzahl Verbindungen für die Komplexbildung bilden können. Die Potentialänderungen in der Nähe des Rhodamin-B-Moleküls werden somit ausschließlich durch die Bindung des Kaliumions verursacht. Dies führt zu Änderungen der Fluoreszenz von Rhodamin-B, welche für Kaliumionen spezifisch sind.
  • In dem Ionophor nehmen nur die Krone, NH-C=O und NO&sub2;-Gruppen an dem Ionenerkennungsprozeß teil. Die lyophile Gruppe hat an dem zusammenlegen der Kette teil, die an dem mittleren Kohlenstoffatom befestigten Gruppen in diesem Molekül nehmen jedoch an keinem dieser Schritte teil. Diese Gruppen stören diese Schritte auch nicht phyisch, weil sie in einer vollständig anderen Ebene liegen. Aus diesem Grund dienen sie als ideale Stellen zum Befestigen der Fluorophore, wie dem Rhodamin- B.
  • Wenn ein so mit einem Fluorophor markierter Ionophor ein Kaliumion bindet, ändert das Vorhandensein einer örtlichen Ladung die Potentialverteilung in der Nähe des Fluorophors. Dies beeinflußt stark die von dem Fluorophor emittierte Fluoreszenz. Fig. 2 zeigt eine typische Änderung des Fluoreszenzspektrums oder Leuchtspektrums von Rhodamin-B, welches in einer organischen Phase zusammen mit BME-44 eingeschlossen ist und dann wäßrigen Lösungen ausgesetzt wird. Fig. 3 zeigt die Änderung der von Rhodamin-B emittierten Fluoreszenz, welches in einer Polyvinylchlorid-Membran zusammen mit BME-44 und einem Weichmacher eingeschlossen ist, wenn diese Membran unterschiedlichen Kaliumionenkonzentrationen ausgesetzt wird. Der Fachmann wird verstehen, daß hierdurch die Machbarkeit des oben beschriebenen Verfahrens gezeigt ist. Die Drift in Fig. 3 entsteht dadurch, daß der Kronenether nicht immobilisiert wurde und daher während der Messung kontinuierlich verloren ging. In einer stabilen Form des Sensors werden die drei Komponenten gemeinsam immobilisiert, wie zuvor beschrieben.
    • Synthese eines kaliumempfindlichen Gels:
  • Die Reaktionsverfahren, welche zum Binden von BME-44 an Rhodamin-B (als ein Ester) und dann zum Immobilsieren desselben in einem Polyacrylamidgel eingesetzt werden, sind im folgenden beschrieben:
  • A. Synthese von BME-44 mit einer OH-Gruppe am Ende der (CH&sub2;)&sub1;&sub2;-Gruppe (Hydroxy-BME-44) (an dem vierzehnten Kohlenstoffatom der Kette):
    • Schritt 1: Synthese von 4-Nitro(15-Krone-5)-3-Phenylisozyanat.
  • Das Ausgangsmaterial war eine Benzo-15-Krone-5-Verbindung (Aldrich 28,279-0) (1), welche gemäß dem Verfahren von R. Ungaro et al., Jornal of the American Chemical Society, Band 98, Seiten 5198-5202 (1976), nitriert wurde:
  • Die Benzo-15-Krone-5 (I) wurde in einer Mischung aus Chloroform und Ethansäure aufgelöst, der 70 % Salpetersäure zugesetzt wurde. Die Mischung wurde während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wäßrigem Natriumcarbonat neutralisiert, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, und die kombinierten Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels und der Rekristallisierung von Etahanol wurde eine reine Verbindung (II) erhalten (Ausbeute: 85 %).
  • Dieses Nitrobenzo-15-Krone-5 (II) wurde durch katalytische Hydrierung reduziert und nitriert, wie von L. Toke in Liebigs Analen der Chemie, Seiten 349-353 (1988) beschrieben:
  • Eine Methanol/Wasser-Lösung aus 4-Nitrobenzo-15-Krone-5 (II) wurde bei 50 Atmosphären Wasserstoffdruck in der Anwesenheit von Raney-Nickel hydriert. Nach dem Ausfiltern des Katalysators wurde die Stammlauge verdampft, bis sie trocken war, und der ölige Rest (III) wurde mit Eisessig und Ethansäureanhydrid gemischt und mit Salpetersäure (70 % ) unter 60 ºC nitriert. Die Reaktionsmischung wurde in Eis/Wasser gegossen, und 3-Acethylamino-4-Nitrobenzo-15-Krone-5 (IV), welches als Niederschlag erhalten wurde, wurde in kochendem wäßrigen HCl (18 %) hydrolysiert, wobei durch Neutralisierung mit Natriumcarbonat 3- Amino-4-Nitrobenzo-15-Krone-5 (V) erhalten wurde. Ein sehr reines gelbes Produkt wurde mittels Chromatographie auf Siliziumdioxid (Silica) mit Chloroform als Lösungsmittel erhalten (Ausbeute: 11 %).
  • Die Umwandlung dieser Verbindung (V) in das Isozyanat (VI) erfolgte gemäß dem Verfahren von Kurite et al., Journal of Organic Chemistry, Band 41, Seiten 2070-2071 (1976):
  • Das 3-Amino-4-Nitrobenzo-15-Krone-5 wurde in reinem Dioxan suspendiert. Trichlormethylformiat (Diphosgen) wurde hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit während 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, und der Rest kristallisierte aus Petroleumäther und wurde zu 4-Nitro-(15-Krone-5)-3-Phenylisozyanat.
    • Schritt 2: Präparation des Biurethan-Derivats:
  • 1-Bromdodecanol-12 (Alrich 22,467-7) (VII) wurde in einen Ester umgewandelt, wobei ein ähnliches Verfahren wie das von Shigley et al. in Journal of the American Oil Chemists Society, Band 32, Seite 213 (1955), beschriebene verwendet wurde:
  • 1-Bromdodecanol-12 (VII) wurde in Benzen aufgelöst und mit Acetanhydrid unter Rückfluß erhitzt, um 1-Brom-12- Dodecylacetat (VIII) zu erhalten. Nach dem Waschen mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung, Trocknen und Enfernen des Lösungsmittels wurde dieses Produkt für die folgende Reaktion verwendet.
  • 2,2'-Dihydroxymethylentetradecanol-14 (IX) wurde gemäß dem Verfahren von Joshi und Bhinde in Journal of the Indian Chemical Society, Band 37, Seite 461 (1960), präpariert:
  • Eine Natriumethylatlösung wurde in Ethanol während 16 Stunden mit Methyldiethylmalonat (Aldrich 12,613-6) (X) und dem 1-Brom-12-Dodecylacetat (VIII) unter Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Ethanols wurde entfernt, und der Rest wurde während drei Stunden mit wäßrigem Kaliumhydroxid unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure sauer eingestellt, und man erhielt einen weißen Niederschlag (XI). Der Niederschlag wurde gefiltert und bei 70 ºC unter vermindertem Druck während einer Stunde getrocknet. Der getrocknete Niederschlag wurde in reinem Diethylester aufgelöst und mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, um 2,2'-Dihydroxymethyltetradecanol-14 (IX) zu erhalten.
    • Schritt 3: Bildung von Hydroxy-BME-44 (XII).
  • Dies wird gemäß dem Verfahren von Toke et al., Int. PCT Veröffentlichung WO 83/00149, durchgeführt:
  • Eine Lösung aus 2,2'-Dihydroxymethyltetradecanol-14 (Schritt 2; IX) in reinem Dioxan wurde während zwei Stunden bei Raumtemperatur mit 4-Nitro-(15-Krone-5)-3-Phenylisozyanat (Schritt 1; VI) gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest rekristallisierte aus Ethylacetat, um das 2,2'-bis-[3,4-(15-Krone-5)-2-Nitrophenylcarboxymethyl]tetradecanol-14 /(Hydroxy-BME-44; XII) zu erhalten.
    • Synthese von Hydroxy-BME-44/Rhodamin-B-Ester (XIV):
  • Es handelt sich dabei um eine gut bekannte Veresterungsreaktion:
  • Rhodamin-B (Chloridsalz) (Aldrich R95-3) (XIII) und Hydroxy-BME-44 (Schritt 3; II) wurden in Toluen suspendiert und während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt. Ein Teil des Lösungsmittels und des Wassers, welches als Reaktionsprodukt gebildet wurde, wurden azeotrop ausdestilliert. Der Ester (XIV) wurde mittels Destillisierung bei 5 ºC wiedergewonnen.
  • Immobilisierung von BME-44-Rhodamin-B-Ester an Polyacrylamidpolymer:
  • 20 mg BME-44-Rhodamin-B-Ester wurden in Isopropanol gelöst und einer Lösung aus 49 Acrylamid und 277 mg N,N'-Methylendiacrylamid in 10 ml Wasser zugefügt. 149 mg Ammoniumperoxidsulfat wurde hinzugefügt, und die Polymerisierung wurde während einer Stunde in Stickstoff zugelassen. Das resultierende Gel wurde mit Wasser gespült, um überschüssiges Acrylamid zu entfernen, sowie mit Chloroform, um überschüssigen Ester zu entfernen. Das Endprodukt war ein Gel, das in verschiedene Formen und Größen geschnitten werden konnte, um Sensoren herzustellen.
    • Beschreibung des Lichtleitfasersensors und der Optoelektronik:
  • Fig. 4 zeigt eine Vorrichtung gemäß der Erfindung, welche den Sensor 10 dieser Erfindung aufweist. Die Vorrichtung besteht aus einer optischen Faser oder Lichtleitfaser 12, wie einer Multimoden-Kern-Mantel-Silicafaser, welche häufig für Übertragungskabel verwendet werden. Ein Ende der Faser 12a ist mit dem optoelektronischen Stirnende verbunden (welches unten mit Bezug auf Fig. 5 beschrieben ist). Das andere Ende 12b der Faser ist passend poliert und in eine hydrophile rohrförmige Membran 14 eingefügt, beispielsweise ein Dialyserohr. Das Rohr verhindert, daß das Gel in das Blut gelangt, und es sieht ferner eine Stützung für die Einrichtung vor.
  • Das Rohr wird mit Polyacrylamidgel 16 gefüllt, welches wie oben beschrieben synthetisiert wurde. Andere Gele, außer dem Polyacrylamid, wie Poly(hydroxymethylethacrylat) (Poly-HEMA), können bei Umsetzung der Erfindung in die Praxis verwendet werden.
  • Die Länge des Gels wird auf etwa 100 µm eingestellt, obwohl auch andere Längen verwendet werden können, und ein rostfreier Stahldraht 18, der an einem Ende poliert ist, wird in das Rohr eingeführt, um als ein Reflektor für Licht zu dienen, welches von der Lichtleitfaser 12 kommt und durch das Gel 16 geht. Für den Reflektor können auch andere Metalle verwendet werden, solange sie biokompatibel mit Blut sind.
  • Das Membranrohr 14 wird mit einem Epoxid 20 an einem Ende gegen die Faser 12 und am anderen Ende gegen den Draht 18 abgedichtet. Jedes der gut bekannten Epoxide für den medizinischen Einsatz kann verwendet werden.
  • Die Optoelektronik ist in Fig. 5 gezeigt, und sie besteht aus einer Strahlungsquelle 22, wie einer lichtemittierenden Diode (LED), welche eine Strahlung mit etwa 510 nm aussendet. Diese Strahlung wird über einen Wellenlängenteilungs-Multiplexer aus der Lichtleitfaser 12' in die Lichtleitfaser 12 gekoppelt. Der Mulitplexer besteht aus Linsen 24 und 26 und einer Kombination aus einem dichroitischen Spiegel 28 und einem Rot-Durchlaßfilter 30. Die aus der Quelle 22 austretende Strahlung wird von der Linse 24 kollimiert und von dem dichroitischen Spiegel 28 reflektiert. Der dichroitische Spiegel wird so gewählt, daß er Strahlung mit Wellenlängen von weniger als 540 nm reflektiert und die übrige Strahlung durchläßt.
  • Der reflektierte Strahl wird von der Linse 24 auf den Sensor 10 fokussiert. Die fluoreszierende Strahlung, welche von dem Rhodamin-B in dem Gel 16 emittiert wird, flachdem dieses von der ankommenden Strahlung angeregt wurde, wird von der Linse 24 auf den Rot-Durchlaßfilter 30 kollimiert. Der Filter wird so gewählt, daß nur die Strahlung mit Wellenlängen von mehr als 540 nm durchgehen kann. Diese Strahlung wird von der Linse 26 gesammelt und über eine Lichtleitfaser 12" auf einen Detektor 32 fokussiert. Der Detektor 32 erzeugt einen Strom, welcher proportional zu der Intensität der einfallenden Strahlung ist. Die Größe dieses Stroms nimmt zu, wenn sich die Konzentration von Kalium in einer Lösung erhöht, welcher der Sensor ausgesetzt ist.
  • Der Sensor dieser Erfindung wird in den Arterienstrom des Patienten eingefügt. Die poröse Membran 14 verhindert, daß große Proteine und Blutzellen in das Gel 16 gelangen. Die meisten Gase und alle inorganischen Ionen (hydriert oder nicht) gehen leicht durch die Membran und in das Gel. Es entsteht ein Gleichgewicht zwischen der Konzentration dieser Ionen in dem Blutstrom und in dem Gel. Durch Messen der Ionenkonzentrationen innerhalb des Geis kann der Sensor somit Informationen über die Blutkonzentration der Ionen liefern. Die Lichtleitfaser 12 ist ausreichend lang und erstreckt sich den ganzen Weg von dem Sensor zu dem optoelektronischen Stirnende (etwa 3 Meter), wobei er durch das Arterienkatheter geht.
    • Vorteile der Erfindung:
  • Die Erfindung bietet mehrere Vorteile:
  • (1) Das erfindungsgemäße Verfahren kombiniert die selektive Erkennung und Wandlung und eliminiert dadurch die Notwendigkeit, ionenselektive Membranen zu verwenden, welche komplex und mit Problemen hinsichtlich Störungen und Drift aufgrund des Verlustes von Iononphoren und Weichmachern etc. belastet sind. Dies ist ein Problem des Standes der Technik: Im Stand der Technik, z. B. bei kaliumempfindlichen Elektroden, dient eine aus Polymer hergestellte Membran, z. B. Poly(vinylchlorid) dotiert mit einem Ionophor, wie BME-44, und mit einem Weichmacher, als eine Sperrschicht für andere Ionen, so daß nur Kaliumionen für die Erfassung zu der Elektrode durchkommen können. Die selektive Erkennung wird somit von der Membran durchgeführt, während die Wandlung von der Elektrode vorgenommen wird. Mit der Zeit wird der Weichmacher in der Kontaktlösung ausgewaschen. Die Membran verliert ihre Fähigkeit des Ionentransports und führt zu einer Verschiebung (Drift) des Ausgangssignals der Elektrode.
  • (2) Bei der Erfindung sind das Ionophor und das Fluorophor chemisch an ein Polymergel gebunden. Dadurch wird verhindert, daß das Ionophor und das Farbmittel im Laufe der Verwendung verlorengehen, so daß eine Sensordrift verhindert wird.
  • (3) Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht diffusionsgesteuert und führt daher zu schnell ansprechenden Sensoren. Die Verwendung einer porösen Membran, welche das Sensorgel enthält, erlaubt einen freien Transport von Ionen in den und aus dem Sensor. Das Gel selbst ist hydrophil und bietet dem Ionenstrom keinen Widerstand. (Die für die Elektroden verwendete Membran ist im wesentlichen nicht porös, wodurch ihre Dicke die Ansprechzeit bestimmt.)
  • (4) Der Sensor erfordert keine elektrische Verbindung, so daß er während der Elektrochirurgie sicher eingesetzt werden kann.
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Erfindung kann gut für die Erfassung und Ermittlung der Kaliumkonzentration, insbesondere in Körperfluiden, eingesetzt werden.
  • Es wurde also ein Sensor für die Konzentration von Kaliumionen basierend auf Fluoreszenzlöschung (Quentchen) beschrieben. Viele Modifikationen und Änderungen offensichtlicher Art ergeben sich dem Durchschnittsfachmann ohne weiteres, und all diese Modifikationen und veränderungen gelten als in dem Bereich der Erfindung liegend, so wie sie in den folgenden Ansprüchen definiert ist.

Claims (11)

1. Sensor (10) zum Erfassen der Konzentration von Kaliumionen mit einem Molekül, welches aus 2,2-bis[3,4-([15]Krone-5)-2-Nitrophenylcarboximethyl]-Tetradecan besteht, wobei das Molekül wenigstens eine Bindungsstelle aufweist und eine Fluorophor-Gruppe bei dieser Stelle hat und auf einem hydrophilen Polymer immobilisiert ist.
2. Sensor nach Anspruch 1, bei dem die Bindungsstelle das 14. Kohlenstoffatom der Tetradecanhälfte umfaßt, an welcher die Fluorophor-Gruppe befestigt ist.
3. Sensor nach Anspruch 1 oder 2, bei dem die Fluorophor- Gruppe aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Rhodamin-B, Rhodamin-110, Fluoreszein und 2,7'-Dichlorfluoreszein besteht.
4. Sensor nach Anspruch 1, bei dem das Molekül einen Alkylteil mit einem freien Ende hat und die Bindungsstelle bei diesem freien Ende liegt.
5. Detektor zum Erfassen der Konzentration von Kaliumionen, mit folgenden Merkmalen:
(a) einer Quelle (22) für elektromagnetische Strahlung;
(b) einem Sensor (10) mit einem Molekül, welches aus 2,2-bis[3,4-([15]Krone-5)-2-Nitrophenylcarboximethil]-Tetradecan besteht, wobei das Molekül wenigstens eine Bindungsstelle aufweist und eine Fluorophor-Gruppe bei einer Stelle hat und auf einem hydrophilen Polymer immobilisiert ist;
(c) Mittel (32) zum Messen einer Veränderung der Intensität der Strahlung, welche durch den Sensor geht; und
(d) einen optischen Wellenlängenteilungs-Multiplexer (24, 26, 28, 30) zum Richten der elektromagnetischen Strahlung von der Quelle auf den Sensor und zum Richten der Strahlung von dem Sensor auf die Meßmittel.
6. Detektor nach Anspruch 5, bei dem die Quelle für elektromagnetische Strahlung eine lichtemittierende Diode (LED) aufweist.
7. Detektor nach Anspruch 5, bei dem die Fluorophor-Gruppe im wesentlichen aus Rhodamin-B besteht.
8. Detektor nach Anspruch 5, bei dem das Molekül einen Alkylteil mit einem freien Ende hat und das Fluorophor bei diesem freien Ende liegt.
9. Detektor nach Anspruch 5, bei dem die Meßmittel einen Strom im Verhältnis zu der Intensität der Strahlung erzeugen, wobei die Größe dieses Stroms direkt proportional zu der Konzentration von Kaliumionen ist, denen der Sensor ausgesetzt ist.
10. Detektor nach Anspruch 5, bei dem der Multiplexer einen dichroitischen Spiegel (28) zum Reflektieren von Strahlung einer ausgewählten Wellenlänge und darunter und zum Durchlassen von Wellenlängen über der ausgewählten Wellenlänge, einen optischen Filter (30) zum Durchlassen von Wellen über der ausgewählten Wellenlänge und einen Satz plankonvexer Linsen (24, 26) zum Kollimieren und zum Fokussieren der Strahlung auf den Sensor und auf den Detektor aufweist.
11. Detektor nach Anspruch 10, bei dem die Quelle Strahlung bei etwa 510 nm aussendet und die ausgewählte Wellenlänge etwa 540 nm beträgt.
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