DE69120933T2 - Topische Anwendung von Glycosaminoglykane zur Prävention und Behandlung der Zervikal- oder Vaginalerkrankungen - Google Patents
Topische Anwendung von Glycosaminoglykane zur Prävention und Behandlung der Zervikal- oder VaginalerkrankungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Glykosaminoglykanen als einziger aktiver Bestandteil zur Herstellung einer topischen pharmazeutischen zusammensetzung zur Prävention und Therapie von Erkrankungen im cervikalen Vaginalbereich.
- Wie bekannt, gehören Glykosaminoglykane (GAG) zu einer stark heterogenen Klasse von Makromolekülen von erheblichem biologi schen Interesse. Sie umfassen sehr lange Moleküle von miteinander verbundenen, sich wiederholenden Disaccharid-Einheiten und bilden lineare Makromoleküle.
- Jede dieser sich wiederholenden Einheiten umfaßt einen Rest, bestehend aus einem Aminozucker (Glukosamin oder Galactosa min), und einen Rest, der gewöhnlich aus Uronsäure (oder Glucuronsäure) besteht. Die Hydroxylgruppe in Position C&sub4; oder C&sub6; ist gewöhnlich durch Schwefel-enthaltende Gruppen verestert.
- Die Glykosaminoglykane haben aufgrunddessen, daß sie immer eine saure Gruppe pro Disaccharid-Einheit aufweisen, in Lösung ein Verhalten wie das von anionischen Polyelektrolyten. Die Glykosaminoglykane sind normalerweise durch eine kovalente Bindung mit Proteinen verbunden und bilden mit diesen große Moleküle. So werden Komplexe gebildet, die Proteoglykane genannt werden. Wie bekannt, zählen zu den Glykosaminoglykanen die folgenden Verbindungen: Heparin, Heparansulfat, Dermatansulfat, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat A+C, Keratansulfat. Die Glykosaminoglykane gehören zu der Matrix oder Grundsubstanz des Bindegewebes, und Dank ihrer Funktion behält diese Substanz den Gelzustand, der für dessen Funktion unerläßlich ist.
- Die Glykosaminoglykane haben eine erhebliche Bedeutung bei der Steuerung des Wassergehaltes des Gewebes, da Wasser von den Glykosaminoglykan-Molekülen zurückbehalten wird und nur ein minimaler Anteil in freier Form vorhanden ist.
- Die Glykosaminoglykane, die sich an ihrem Platz ausdehnen, bilden eine Art dreidimensionales Netzwerk, das ein Volumen einnimmt, das das ihrer molekularen Komponenten übersteigt. Dieses Netzwerk ist durchtränkt mit Wasser und gelösten Stoffen (Elektrolyten). Auch das Wasser, das aus den Blutkapillaren kommt und an der Bildung der Gewebeflüssigkeit teilnimmt (wodurch der Austausch zwischen Blut und Gewebe und umgekehrt stattfindet), ist in dem gleichen Netzwerk enthalten.
- Wichtige Eigenschaften des Bindegewebes hängen hauptsächlich von den Glykosaminoglykanen ab, wie z. B. die Widerstandsfähigkeit gegenüber Zug- und Druckspannungen, der Sauerstoffund Substrat-Transport, die Verfahren der selektiven Filtration.
- Die Glykosaminoglykane nehmen aktiv an den Prozessen der Erneuerung und Heilung von Gewebe teil und sind daher wirksame Mittel bei dem Heilungsprozeß von Wunden und Verletzungen. Diese Funktion hängt mit der Aktivität der Glykosaminoglykane bei der Förderung des Zellwachstums und der Proliferation sowie bei dem Verfahren der Zelldifferenzierung selbst zusammen.
- Bei Wundheilungsprozessen und Substanzverlusten sowie bei der Gewebeproliferation tritt eine lokale Konzentration von Glykosaminoglykanen auf mit einem maximalen Wert in den ersten Tagen des Heilungsprozesses (Sodeman W.A., Fisiopatologia, Herausg. Piccin, 1978).
- Die Glykosaminoglykane hängen stark mit dem Kollagen und den elastischen Fasern zusammen und üben eine direkte Wirkung auf deren Bildung aus. Daher spielen die Glykosaminoglykane eine aktive Rolle bei der Bildung und Stabilisierung des Kollagens und elastischer Fasern.
- Es wurde gefunden, daß Glykosaminoglykane eine beträchtliche Antikoagulationsfunktion, eine antithrombotische und profibrinolytische Funktion ausüben.
- Die Glykosaminoglykane aktivieren den "Clearing"-Factor und haben daher eine lipolytische Funktion.
- Es wurde auch eine antiphlogistische und immunsuppressive Funktion der Glykosaminoglykane gefunden (G. Segre, Min. Med. 77, 1859, 1986).
- Mit dem Älterwerden (Personen mittleren Alters bis ältere Personen) wird die biologische Zufuhr der Glykosaminoglykane unzureichend, und deren Verfügbarkeit, insbesondere bei Frauen, ist vermindert.
- Als Folge ihrer wichtigen biologischen Aktivität haben Glykosaminoglykane weitverbreitete Anwendung auf therapeutischem Gebiet gefunden.
- a) Verwendung auf systemischem Wege (oral und parenteral) Glykosaminoglykane sind besonders als Kreislaufmittel zur Behandlung von Gefäßkrankheiten auf atherosklerotischer Basis und damit verbundener Bildung von Thromben und Lipoiden und Thrombus-bildenden pathologischen Venenstörungen verwendet worden.
- b) Lokale Anwendung
- Glykosaminoglykane haben zur lokalen Anwendung in Form von Gels, Cremes, Pomaden, Arzneistoffe enthaltenden Gazen etc. aufgrund ihrer verschiedenen Eigenschaften Anwendung gefunden wie: antiödemische, antitranspiratorische Eigenschaften, Antikoagulations- und antiphlogistische Eigenschaften, Wiederherstellung und Heilung.
- Es gibt eine Anzahl von Präparaten zur Behandlung von Venenkrankheiten an der Hautoberfläche (Thrombophlebitis, Varicophlebitis), von Entzündungen, Hämatomen und hämorrhagischen Blutungen.
- Ein Gebiet der lokalen Anwendung ist das der aktivierenden Behandlung von Geweberegenerierungsprozessen, insbesondere solche mit langsamen und torpidem Verlauf: durch Stase induzierte Geschwüre (variköse und Post-Phlebitis-Geschwüre), trophische Störungen.
- Nicht zu vernachlässigende Hinweise bezüglich der Anwesenheit von Glykosaminoglykanen im cervikalen Vaginalbereich und die Rolle, die sie in diesem Bereich spielen, sind in der Literatur vorhanden.
- Das cervikale Epithel (zylindrisches Epithel, das den schleimabsondernden Gebärmutterhalskanal bedeckt) weist kein Glykogen auf, hat aber einen reichen Gehalt an Glykosaminoglykanen (Delle Piane G., Maurizio E. und Tesauro G., "Trattato Italiano di Ginecologia", Herausg. P.E.M., Rom, 1972). Der Glykosaminoglykan-Anteil beträgt 18% des nicht graviden Uterushals-Gewebes, und dieser steigt während der Schwangerschaft kontinuierlich an (Kondot et al. Nagoya Journal of Med. Sc., 17, 203, 1971).
- Hyaluronsäure, Dermatansulfat und Chondroitin-4- und -6- sulfate sind im Cervix uten vorhanden (Danforth D.N. et al., Am. J. Obstetr. and Gynecol., 120, 641, 1974). Von Maillot et al., (Am. J. Obstretr. Gynec., 220, 275, 1976) sind mit quantitativer Chromatographie die durch Biopsie von dem menschlichen Cervix uten erhaltenen Glykosaminoglykane bestimmt worden, und es wurde gefunden, daß Chondroitin-4- und -6-sulfate und das Dermatansulfat 55% des Glykosaminoglykan- Gehaltes des Cervix uten in nicht schwangerem Zustand ausmachen. Die Hyaluronsäure ist in einer Menge von 22% vorhanden.
- Beim ersten Geburtsschritt verringert sich der Gehalt an Dermatansulfat und Chondroitinsulfat auf 31% und nach der Geburt auf 29%. Die Hyaluronsäure während der Geburt kann mit der Zunahme der Verformbarkeit des Cervix-Gewebes in Zusammenhang gebracht werden (Von Maillot et al., Arch. für Gynäkologie, 223, 323-331, 1977).
- Die Modifizierung der Glykosaminoglykan-Verteilung im Cervix während der Schwangerschaft könnte nicht nur die Synthese, sondern auch den Katabolismus des Kollagen modifizieren (Von Maillot et al., Am. J. Obstetr. and Gyec., 135, 503, 1979). Eine hohe Konzentration an Glykosaminoglykanen ist in den Ovarien, dem Uterus, dem Cervix uten und der Vagina vorhanden (Stephens H. et al., Comp. Biochem. Physiol., 84, 29, 1986). 82% des Materials, das aus Glycopeptiden und Glykosaminoglykanen besteht, das von dem Cervix uten isoliert wurde, stammt von dem cervikalen Schleim (id.).
- Vom Gebärmutterhals des Menschen sind Glykosaminoglykane isoliert worden. Das meiste dieses Materials stammt von dem cervikalen Muzin: es enthält 3% Hyaluronsäure, 13% Dermatansulfat, 2% Heparansulfat (Uldbjerg N. et al., Am. J. Obst.
- Gynecol. 16/4/199 - 1983). Das Auffüllen des reduzierten Kollagens durch Glykosaminoglykane im cervikalen Bereich (wie aufgrund lokaler Applikation von Prostaglandin E&sub2; und Zunahme von Kollagenase) könnte bei dem Gesundungsprozeß wichtig sein (Uldbjerg N. et al., Am. J. Obst. Gynecol., 147, 1983).
- Glykosaminoglykane regulieren das Wachstum und die Heilung von Epithel-Zellen des Cervix uten, was für die Steuerung der Proliferation dieser Zellen unter normalen und pathologischen Bedingungen wichtig sein kann [Wright, J. Cell. Phys., 125 (3)499 - 1985].
- Der cervikale Schleim hat einen hohen GAG-Gehalt. Auch die Vagina hat einen hohen GAG-Gehalt (Polonowski M., Biochimie Medicale, Herausg. Masson, 1972; Stephens H. et al., Comp. Biochem. Physiol., 84, 29, 1986).
- Im Hinblick auf die Beziehung zwischen GAG und dem cervikalen Vaginalbereich sind zwei Merkmale von großem Interesse: die Bildung und Funktion des Schleims und das vaginale Ökosystem. Glykosaminoglykane sind anscheinend sehr wesentlich für die Bildung und die Funktion des cervikalen Vaginalschleims.
- Diese Tatsache ist von besonderer Wichtigkeit, weil der Schleim - wie bekannt - eine schützende und abwehrende Rolle aufgrund seiner physikalischen Eigenschaften spielt wie Klebrigkeit, Viskosität und Gelbildung; darüber hinaus hat der Schleim eine antibakterielle Aktivität.
- Des weiteren ist die Intervention der Glykosaminoglykane für die Aufrechterhaltung und Erneuerung des Wassergehaltes des Schleims von Betracht, und zwar aufgrund der Fähigkeit der Glykosaminoglykane, Wasser zu absorbieren und zurückzuhalten und aufgrund des Wassergehaltes des Schleims selbst. Der Schleim des Gebärmutterhalskanals enthält z. B. 92 bis 94% Wasser in Phasen vor und nach einem chirurgischen Eingriff und 98% in der Mitte eines Zyklus (Polonowski M., Biochemie Medicale, Herausg. Masson, 1972).
- Der hohe GAG-Gehalt der Vagina ist gut angepaßt und nimmt selbst am Schutz und Wiederaufbau des natürlichen vaginalen Ökosystems teil.
- Der Vaginalschleim weist eine zweckdienliche Azidität auf 1 die am höchsten zur Zeit der Ovulation ist (pH-Wert = 3). Unter normalen Bedingungen ist das Sekret eindeutig sauer (pH-Wert zwischen 3,5 und 5). Für diese Azidität ist die Anwesenheit von Milchsäure wichtig, die von dem Glykogen der Zellen stammt, die sich von dem schichtförmigen, schuppigen Epithel der Vagina mit einem hohen Glykogengehalt ablösen. Auch Glykosaminoglykane, die im Vaginalschleim in hohem Anteil enthalten sind, müssen aufgrund ihrer sauren Eigenschaft in Betracht gezogen werden.
- Es wurde nun gefunden, und dieses ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß die lokale Anwendung von Glykosaminoglykanen - sowohl in Mischung als auch in Form einzelner Komponenten - therapeutisch zweckmäßig ist und eine vorbeugende Wirkung auf gynäkologischem Gebiet erbringt, insbesondere in Fällen pathologischer cervikaler vaginaler Störungen im Klimakterium und im Post-Klimakterium, durch verschiedene schädigende Mittel oder durch Arzneimittel induzierte pathologische vaginale Störungen und bei unspezifischen pathologischen vaginalen Störungen.
- Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die topische Verwendung von Glykosaminoglykanen, entweder einzeln oder in Mischung, die ausgewählt werden aus: Heparansulfat, Dermatansulfat, Chondroitinsulfate A+C und Hyaluronsäure, bei der Vorbeugung und Behandlung folgender Zustände: Dystrophie und Atrophie aufgrund des Fehlens von Östrogen-Hormonen und senile Vaginitis; Gefährdung und Schädigung des vaginalen Ökosystems durch schädigende Mittel bei vaginaler Dermatitis und Vaginitis; sogenannte unspezifische Cervicitis mit subakutem Verlauf und der Tendenz zu chronischem Verlauf, wobei die genannte Verwendung in der topischen Anwendung einer Zusammensetzung in Form von Ovuh, Cremes, Pomaden, Lotionen und Salben besteht, die den aktiven Bestandteil in einer Konzentration von 0,5 bis 5% enthalten.
- Wie aus den folgenden, experimentellen Daten hervorgeht, die den Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht beschränken sollen, erscheint es gerechtfertigt, die vorteilhaften Ergebnisse, die sowohl bei der Therapie als auch bei der Prävention erhalten wurden, der absichtlichen Zufuhr von Glycosaminoglykanen im cervikalen vaginalen Bereich zuzuschreiben, und zwar bei einer Anzahl von schädigenden Konditionen und struktureller und funktioneller Gefährdung.
- Diese Zufuhr scheint zwei Wirjcungen zu haben:
- a) eine erste Wirkung, wobei der lokale Zustand der Gefährdung und des Defizits von Glycosaminoglykanen ausgeglichen und kompensiert wird, ohne damit verbundene Schädigungen;
- b) eine symptomatische und pharmakodynamische Wirkung, die darauf abzielt, im cervikalen vaginalen Bereich die vollständige Aktivität und die Charakteristika des Wirkungsmechanismus von Glycosaminoglykanen zu erzeugen, wie: die Einwirkung auf die Regulierung der Anteile an hämatovaskulärem und vaskulärem Gewebe, die Einwirkung auf die Trophik und die Funktion des Bindegewebes, und im Zustand der Gewebehydratation, die Einwirkung mit antikoagulierendem, antiphlogistischem, antitranspirierendem Effekt, wobei die Wirkung trophischen und heilenden Wert besitzt.
- Diese 2 Wirkungen (a und b) können nebeneinander eintreten. Es sei weiterhin darauf hingewiesen, - und das gilt sowohl für die Substitutionswirkung als auch für die symptomatische Wirkung - daß die Zufuhr von Glycosaminoglykanen einen physiologischen Mechanismus darstellt, bei dem der natürliche Zustand der morphologischen cervikalen vaginalen Funktion und insbesondere der normale Zustand des vaginalen Ökosystems vollständig erhalten (oder wiederhergestellt) wird. Eine solche Fähigkeit, die eine fast ausschließliche Eigenschaft der GAG-Zufuhr ist, ist bei der Behandlung von unspezifischer Vaginitis von besonderem Interesse, da es bekannt ist, daß die Erhaltung des vaginalen Ökosystems selbst der wirksamste Abwehrmechanismus gegen Infektionen und deren Rezidive in diesem Bereich ist.
- Bei den topischen Anwendungen - wie oben- gibt es bevorzugte Zusammensetzungen der oben definierten Art, die 1% GAG enthalten und die nach einem Dosierungsschema von 1 bis 2 Mal täglich für 1 bis 2 Wochen als Anfangsbehandlung und einer nachfolgenden Phase von 1 bis 2 Monaten, wo eine Einzeldosis entweder täglich oder jeden 2. Tag gegeben wird, angewendet werden.
- In der folgenden Tabelle werden die Daten der experimentellen Untersuchungen angegeben, die sich auf die topische Anwendung von Glycosaminoglykanen unter den erfindungsgemäßen Bedingungen beziehen, wobei die zugeordnete Bewertung mit (+) angegeben wird und (+++) ein optimales therapeutisches Ergebnis und (++) ein gutes Ergebnis anzeigt.
- Darüber hinaus ist die nützliche Wirkung der topischen Behandlung in fast allen Fällen (90 bis 95%) bei allen Arten der Anwendung festgestellt worden.
- Die verwendeten Glycosaminoglykane waren die folgenden: Heparansulfat, Dermatansulfat, Chondroitinsulfat A, Chondroitinsulfat C, Hyaluronsäure, und zwar jeweils allein als auch in Mischung von 2 oder mehreren Komponenten. Beispiele der letzteren sind wie folgt:
- Heparansulfat + Dermatansulfat
- Dermatansulfat + CSA
- Dermatansulfat + Hyaluronsäure Tabelle 1 Cervikale vaginale pathologische Störung im Klimakterium und Post-Klimakterium, senile Vaginitis (50 Fälle)
- Überzeugende eutrophische und wiederbelebende Wirkung dystophischer und atrophischer Zustände. Regression und Verschwinden der subjektiven Symptome wie Brennen, Jucken, Schmerz, Trockenheit, Dispareunie. Tabelle 2 Gefährdung und Schädigung des vaginalen Ökosystems durch schädigende Mittel, iatrogene Vaginitis (38 Fälle)
- Überzeugende und bemerkenswerte eutrophische und wiederbelebende Wirkung des vaginalen Ökosystems mit Reduzierung bzw. Verschwinden der objektiven Symptome (z. B. erythematösblasenartige oder vesikal-blasenartige Läsionen und damit verbundene Erosionsmerkmale) sowie Reduzierung bzw. Verschwinden der subjektiven Symptome: Brennen, Jucken, Schmerz. Tabelle 3 Unspezifische Vaginitis (40 Fälle)
- Regression und Verschwinden der Phlogosis und Wiederher stellung der normalen vaginalen Azidität sowie Wachstum von Lakto-Bazilli. Merkliche Reduktion und promptes Verschwinden des schlecht riechenden vaginalen Ausflusses und der Leukorrhöe sowie prompte Reduzierung bzw. Verschwinden der subjektiven Symptome (Jucken, Brennen, Schmerz, unangenehmes Gefühl, Dispareunie etc.). Tabelle 4 Subakute Cervicitis mit Tendenz zu chronischen Erosionen, cervikale Geschwüre (35 Fälle)
- Anmerkung: Beachtliche Heilung der fast ständig auftretenden Läsionen. Offensichtliche Reduzierung bis hin zum Verschwinden des entzündlichen Zustands sowie Regression und Aufhören des Ausfließens einer eiterartigen und erosiven Substanz.
Claims (5)
1. Verwendung von Glykosaminoglykanen - sowohl einzeln als
auch in Mischung - als einziger aktiver Bestandteil zur
Herstellung einer topischen pharmazeutischen Zusammensetzung
zur Prävention und Therapie von Erkrankungen im cervikalen
Vaginalbereich.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die genannten Glykosaminoglykane ausgewählt werden aus:
Heparansulfat, Dermatansulfat, Chondroitinsulfat A und C und
Hyaluronsäure.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die genannten Zusammensetzungen in Form von Ovuli, Cremes,
Pomaden, Lotionen und Salben vorliegen, die 0,5 bis 5% der
aktiven Komponente enthalten.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
der Gehalt an Glkykosaminoglykanen 1% beträgt.
5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekenzeichnet, daß
die hergestellte zusammensetzung zur Prävention und Therapie
von dystrophischen und atrophischen Zuständen, induziert durch
das Fehlen von Östrogenhormonen, von seniler Vaginitis, von
Beeinträchtigung bzw. Zerstörung des vaginalen Ökosystems und
von vaginaler Dermatitits, von unspezifischer Vaginitis und
von unspezifischer Cervicitis verwendet wird.
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