DE69119747T2 - In entzündungsherden auftretende peptide mit phopholipase a2 hemmaktivität - Google Patents
In entzündungsherden auftretende peptide mit phopholipase a2 hemmaktivitätInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Peptidinhibitoren der Phospholipase A&sub2;, die von Entzündungsstellen gewonnen wurden.
- Phospholipase A&sub2; ist ein Enzym, das β-Esterbindungen von Phospholipiden hydrolysiert, wobei Fettsäuren und Lysophospholipide erhalten werden. Insbesondere wird Arachidonsäure freigesetzt, die ein Vorläufer von Prostaglandinen, Leukotrien, Thromboxan etc. von Membranphospholipiden sein kann und vermutlich eine wesentliche Rolle bei der Produktion dieser Entzündungsmediatoren spielt. Bisher wurde die Phospholipase A&sub2; zur Aufklärung ihrer Eigenschaften von Entzündungsstellen bei Entzündungskrankheiten des Menschen und von Tiermodellen für Entzündungskrankheiten gewonnen (sie wird nachstehend als Phospholipase A&sub2; von Entzündungsstellen bezeichnet). Es wird angenommen, daß dieses Enzym eine Beschleunigung der Entzündungsreaktionen bewirkt, und daher kann erwartet werden, daß das die Aktivität dieses Enzyms hemmende Arzneimittel eine entzündungshemmende Wirkung zeigt.
- Die Komplement-Komponente C3 ist ein Protein, von dem bekannt ist, daß es die Schlüsselfunktionen im Komplementweg ausübt. C3 wird schrittweise durch eine Protease im Blut hydrolysiert. Es wird, mit anderen Worten, zunächst durch Konvertase in C3a und C3b gespalten. C3b bindet über seine Thiolesterstelle an die Oberfläche von Aktivatoren, gefolgt von einer Aktivierung des Komplementwegs, wobei ein Membranangriffskomplex gebildet wird. C3a wirkt als Anaphylatoxin. Gleichzeitig bindet ein kleiner Teil von C3b an die Aktivatoren, während der Hauptteil unter Verlust seiner Bindungsaktivität mit Wasser reagiert, woraufhin er einer Hydrolyse durch eine Protease unterzogen wird, um sich schließlich in C3dg oder C3d umzuwandeln.
- Die Erfinder meldeten bereits Patente an, als sie feststellten, daß von Menschen und Ratten stammendes C3dg die von Entzündungsstellen gewonnene Phospholipase A&sub2; spezifisch hemmt, nachdem sie Ratten-C3-cDNA in Escherichia coli zur Produktion eines Teils der C3α-Kette (die den C3dg-Teil enthält) als ein rekombinantes Protein exprimiert hatten und erkannten, daß das rekombinante Protein die von Entzündungsstellen gewonnene Phospholipase A&sub2; spezifisch hemmte (PCT/JP90/00996, W091/01999 und Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 (April 1990), 2395-2399).
- Menschliches C3dg ist jedoch ein Protein mit einem Molekulargewicht von etwa 39 kD, und es gibt erwartungsgemäß Probleme bei der Verwendung dieses Proteins als entzündungshemmendes Mittel, beispielsweise bei der Übertragung auf die betroffene Stelle, der Haltbarkeit oder Antigenität.
- Daher wird auf Wunsch ein neues Peptid mit einer inhibitorischen Aktivität gegen die Phospholipase A&sub2; von Entzündungsstellen als entzündungshemmendes Mittel ohne diese Nachteile geliefert.
- Danach fülten die Erfinder zur Lösung der vorstehend beschriebenen Probleme intensivere Untersuchungen durch, wobei festgestellt wurde, daß ein Teil der Aminosäuresequenz von C3dg eine die Phospholipase A&sub2; hemmende Wirkung aufweist und machten die vorliegende Erfindung.
- Die vorliegende Erfindung betrifft, mit anderen Worten einen Peptidinhibitor der von Entzündungsstellen gewonnenen Phospholipase A&sub2; mit einer in Sequenz Nr.1 dargestellten Aminosäuresequenz
- Fig. 1 zeigt die Fraktionierung des erfindungsgemäßen Peptids von Beispiel 1 unter Verwendung der Umkehrphasen-HPLC.
- Fig. 2 zeigt die in Beispiel 2 ermittelte hemmende Aktivitt des erfindungsgemäßen Peptids auf die Phospholipase A&sub2;.
- In diesen Figuren zeigt - die Phospholipase A&sub2; von Entzündungsstellen des Menschen, O - O die Phospholipase A&sub2; von Entzündungsstellen von Ratten und X - X die Phospholipase A&sub2; aus Schweinepankreas.
- Die Peptide schließen die in der Sequenz Nr. 1 dargestellte Aminosäuresequenz mit 21 Resten ein. Die Aminosäuresequenz dieses Peptids ist mit der Aminosäuresequenz der menschlichen C3α-Kette von Nr. 612 bis zum C-Terminus identisch. Peptide der Aminosäuresequenz von Sequenz Nr. 1, die eine Substitution, Deletion oder Insertion von einem oder mehreren Aminosäureresten enthalten, sind ebenfalls in den erfindungsgemäßen Peptiden eingeschlossen, sofern sie die hemmende Aktivität auf die Phospholipase A&sub2; von Entzündungsstellen aufweisen.
- Diese erfindungsgemäßen Peptide können durch ein übliches Syntheseverfahren, das beispielsweise in "The basis and experiments in peptide syntheses" (in japanisch geschrieben): N. Izumija, T. Kato, H. Aoyagi und M. Yaki: Maruzen, Tokio oder E. Atherton und R. C. Sheppard, "Solid phase peptide synthesis, a practical approach" (LRL-Druck) beschrieben ist, erhalten werden, worauf eine Reinigung folgt. Oder es wird die menschliche C3α-Kette oder eine ähnliche als Ausgangssubstanz zur Hydrolyse mit einem Enzym wie α-Chymotrypsin verwendet.
- Die Peptidsynthese und die Messung der hemmenden Aktivität auf die in der Erfindung verwendete Phospholipase A&sub2; oder ähnliches wird nachstehend erläutert:
- Das Peptid-Synthesegerät 431A von Applied Biosystems wurde zur Durchführung des Fmoc-Syntheseverfahrens verwendet.
- Die Entfernung der Schutzgruppen der Proben wurde durch das TMSBr- Spaltungsverfahren gemäß dem Protokoll von Applied Biosystems durchgeführt.
- Die Proben wurden unter Verwendung der Umkehrphasen-HPLC-Säule (Vydac Protein C&sub1;&sub8;, 2,2 cm ID x 25 cm L) gereinigt und in Gegenwart von 0,1 %iger Trifluoressigsäure mit dem Gradienten von 0 bis 80%igem Acetonitril eluiert.
- Das aktivitätsmessende System wurde durch Zugabe von destilliertem Wasser zu 100 mM Tris-HCl (pH 9,0), 4 mM Calciumchlorid, 0,1 mM [¹&sup4;C]- Phosphatidylethanolamin (2 000 dpm/nmol) und 10 µl Probe zum Erhalt eines Gesamtvolumens von 240 µl hergestellt, und schließlich wurden 10 µl 0,1 ng/µl Phospholipase A&sub2; zugesetzt. Die verwendete Phospholipase A&sub2; stammte von Entzündungsstellen des Menschen (Gelenkflüssigkeit von Patienten mit rheumatoider Arthritis) (Hara et al., J. Biochem. 104 (1988), 326-328), von Entzündungsstellen von Ratten (Chang et al., J. Biochem. 102 (1987), 147-154) und aus Schweinepankreas (Boehringer Manheim Co.). Phosphatidylethanolamin wurde aus Escherichia coli gewonnen, das in einem [¹&sup4;C]-Essigsäure enthaltenden Medium gezuchtet wurde.
- Die Reaktion wurde unter Rühren 10 Minuten bei 37ºC durchgeführt. Die Beendigung der Reaktion und die Extraktion der erzeugten Fettsäuren wurden nach dem Dole-Verfahren (Dole et al., J. Biol. Chem. 235 (1960), 2595-2599) durchgeführt, und die extrahierte [¹&sup4;C]-Fettsäure wurde mit einem Szintillationszähler ermittelt. Die vorliegende Erfindung wird durch Beispiele genauer erläutert.
- Ein Peptid wurde gemäß der in der Sequenz Nr. 1 dargestellten Aminosäuresequenz unter Verwendung eines Peptid-Synthesegeräts (Applied Biosystem, 413 A) synthetisiert. Die Ausbeute war 77,9%.
- Nach Entfernung der Schutzgruppen wurden 140,7 mg Rohprodukt durch Umkehrphasen-HPLC fraktioniert (Fig. 1). Die Fraktion des mit etwa 35 %igem Acetonitril eluierten Hauptpeaks wurde gesammelt und gefriergetrocknet. Die Ausbeute der schließlich gereinigten Probe war 21,8 mg. Es wurde durch das Gasphasen-Protein- Sequenziergerät 477 A von Applied Biosystem nachgewiesen, daß die Probe die Aminosäuresequenz von Nr.1 aufwies.
- Das in Beispiel 1 erhaltene gefriergetrocknete Produkt wurde zur Einstellung der Konzentration auf 10 mg/ml erneut in 50%igem Aceton-0,1 %iger Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wurde schrittweise mit dem gleichen Puffer verdünnt und die die Phospholipase A&sub2; von Entzündungsstellen hemmende Aktivität bei individuellen Konzentrationen bestimmt.
- Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt. Das erfindungsgemäße Peptid hemmte die Phospholipase A&sub2; von Entzündungsstellen des Menschen ( - ) und die Phospholipase A&sub2; von Entzündungsstellen von Ratten (O - O) dosisabhängig. Bei beiden Enzymen war die zur 50%igen Inhibition von 1 ng Enzymaktivität erforderliche Proteinmenge etwa 300 ng und der IC&sub5;&sub0; war etwa 5 x 10&supmin;&sup7; M. Dagegen zeigte es keine hemmende Aktivität auf die Phospholipase A&sub2; aus Schweinepankreas (X - X).
- Erfindungsgemäße Peptidinhibitoren der Phospholipase A&sub2; von Entzündungsstellen weisen eine hemmende Aktivität auf die Phospholipase A&sub2; von Entzündungsstellen auf, und es wird angenommen, daß sie die Inhibition von allergischen Reaktionen bewirken und als entzündungshemmende Mittel und Therapeutika für Allergieerkrahkungen in Säugern, besonders in Menschen, verwendet werden können. Ferner wird angenommen, daß sie eine ausgezeichnete Übertragbarkeit auf die betroffenen Stellen und eine gute Haltbarkeit bei geringeren Problemen aufweisen. Tabelle der Aminosäuresequenz Sequenznummer Sequenzlänge Art der Sequenz: Aminosäuresequenz Topologie: Geradkettiges Molekül Art der Sequenz: Protein Art des Fragments: Zwischenfragment Sequenz:
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1. Peptidinhibitor der Phosphoiipase A&sub2;, die von
Entzündungsstellen gewonnen wurde, mit der Aminosäuresequenz
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