DE69117290T2

DE69117290T2 - Mikrowellenbehandlung

Info

Publication number: DE69117290T2
Application number: DE69117290T
Authority: DE
Inventors: Nils S-182 46 Enebyberg Elander; Sharon A. S-182 46 Enebyberg Stone-Elander
Original assignee: PROJEKTORGANISATION SOEREN NYG
Current assignee: Labwell Uppsala Se AB
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1991-06-12
Publication date: 1996-10-02
Anticipated expiration: 2011-06-13
Also published as: EP0533814A1; SE465348B; AU644193B2; WO1991020169A1; JPH05507811A; SE9002117L; CA2084754A1; DE69117290D1; US5308944A; ATE134471T1; SE9002117D0; JP3126142B2; CA2084754C; AU8072791A; EP0533814B1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Mikrowellengerät für die Behandlung von Prozeßflüssigkeiten, vorzugsweise für die Markierung von Vorläufern von Radiopharmazeutika. Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Behandlung von Prozeßflüssigkeiten, vorzugsweise bei der Markierung von Vorläufern von Radiopharmazeutika mit Hilfe von Mikrowellenstrahlung.
In bestimmten Fällen kann eine Mikrowellenbehandlung die Rate organischer Reaktionen drastisch erhöhen. Diesbezüglich sei verwiesen auf R. Gedye u.a. in den Tetrahedron Letters, 27, 279 (1986). Mikrowellen sind auch früher benutzt worden zur Herstellung von Positronen emittierenden Vorläufern, die für Markierungszwecke gedacht waren: siehe beispielsweise R.A. Fernen u.a., Int. J. Appl. Radiat. Isot., 34, 897 (1983). Man hat Mikrowellen auch benutzt zur Herstellung von Radiopharmazeutika, die mit ¹¹C und ¹&sup8;F markiert waren. Solche Mikrowellenbehandlungsverfahren führen zu kurzen Reaktionszeiten und höheren Ausbeuten des radiomarkierten Erzeugnisses. Das für die vorgenannten Flüssigkeitsreaktionen verwendete Mikrowellengerät war ein üblicher Mikrowellenofen für den Hausgebrauch. Ein solcher Ofen arbeitet üblicherweise mit einer Mikrowellenfrequenz von 2450 MHz.
Bei der Herstellung von Radiopharmazeutika benutzt man einen Beschleuniger zum Präparieren radioaktiver Isotope, die in einem nachfolgenden radiochemischen Prozeß in größere Moleküle zusammengefaßt werden und später dem Patienten verabreicht werden, der danach mit einer Positron-Kamera untersucht wird. Die normale Halbwertszeit von Isotopen liegt zwischen 2 Minuten und etwa 110 Minuten. Man muß sich klarmachen, daß der radiochemische Prozeß wegen der kurzen Halbwertszeit der Isotopen sich schnell ausführen lassen muß.
Das Mikrowellenfeld läßt sich als periodisch umgekehrtes elektromagnetisches Feld beschreiben. Die Elektronen in den polaren Molekülen folgen der Feldrichtung und werden in periodische Bewegung gebracht, die ihrerseits unter anderem zur Erzeugung von Wärme führt.
Die Verwendung des oben genannten Mikrowellenofens für die Behandlung von Vorläufern von Radiopharmazeutika hat die Nachteile, daß das Mikrowellenfeld weder an die Art noch an die Menge der zu behandelnden Prozeßflüssigkeit angepaßt werden kann. Die Geometrie des Ofens liegt ein für allemal fest, und das Mikrowellenfeld läßt sich hinsichtlich Feldstärke und Frequenz weder konzentrieren noch verändern.
Die Aufgabe der hier zu beschreibenden Erfindung liegt in der Schaffung eines Verfahrens und eines Mikrowellengerätes der eingangs erläuterten Art, bei dem es möglich ist, einen Mikrowellenhohlraum geometrisch an Menge und Art der verwendeten Prozeßflüssigkeit anzupassen, um die Behandlungszeit der Prozeßflüssigkeit abzukürzen und die Ausbeute zu erhöhen, bei welcher Markiersubstanzen in ein größeres Molekül eingebaut werden.
Dies wird erfindungsgemäß mit Hilfe eines Mikrowellengerätes erreicht, wie es im nachfolgenden Anspruch 1 definiert ist, und mit Hilfe eines Verfahrens gemäß Anspruch 5.
Die Erfindung sei nun mit Bezug auf die beiliegenden Zeichnungen detaillierter beschrieben:
Figur 1 veranschaulicht schematisch ein Mikrowellengerät, welches gemäß der Erfindung aufgebaut ist;
Figur 2 ist ein Querschnitt einer alternativen Ausführungsform des Mikrowellenhohlraums des erfindungsgemäßen Gerätes; Figur 3 ist ein Diagramm zur Veranschaulichung der Wirkung der Geometrie des Mikrowellenhohlraums auf Lösungsmittel-Kochzeiten;
Figur 4 ist ein Diagramm zur Veranschaulichung der Wirkung einer Verwendung von Salz in der Prozeßflüssigkeit zur Verringerung der Kochzeiten verschiedener Lösungsmittel;
Figur 5 ist ein Diagramm, welches die Beziehung zwischen der Intensität des Mikrowellenfeldes und der Kochzeit gegebener unterschiedlicher Lösungsmittel bei einer vorgegebenen Geometrie des Mikrowellenhohlraums ver anschaulicht;
Figur 6 zeigt in Form eines Diagramms die Reaktion von ¹&sup8;F mit 4-Nitro-4'-Fluorbenzophenon;
Figur 7 zeigt ein Diagramm zur Veranschaulichung der erhaltenen Ausbeute beim Inkorporieren von ¹&sup8;F mit Hilfe eines üblichen Erhitzungsprozesses ohne Mikrowellenbehandlung;
Figur 8 zeigt ein Diagramm entsprechend dem Diagramm nach Fig. 7 zur Veranschaulichung der Verwendung einer Mikrowellenbehandlung in einem Mikrowellengerät, welches erfindungsgemäß aufgebaut ist; und
Figur 9 zeigt schließlich ein Diagramm zur Veranschaulichung der Wirkung der Geometrie des Mikrowellenhohlraums auf die Inkorporierung von ¹&sup8;F bei der in Fig. 6 dargestellten Reaktion.
Figur 1 zeigt ein erfindungsgemäß aufgebautes Mikrowellengerät. Das Gerät enthält eine Antenne 1 zur Abstrahlung eines Mikrowellenfeldes. Ein (nicht dargestellter) Mikrowellengenerator, dessen Ausgangsleistung vorzugsweise variabel ist, liefert das erzeugte Mikrowellensignal über ein an die Antenne 1 angeschlossenes koaxiales Kabel. Die Antenne 1 ist nur schematisch veranschaulicht und kann beispielsweise ein Hornstrahler sein. Die Antenne ist in einem Mikrowellenhohlraum 2 angeordnet, der durch ein Rohr 3 mit zwei Endwänden 4 und 5 gebildet wird. Die Rohrwand ist von einer ersten Öffnung 16 durchbrochen, die im wesentlichen in der Mitte längs des länglichen Rohres vorgesehen ist. Gegenüber von der ersten Öffnung 2 ist eine zweite Öffnung 7 angeordnet, die ebenfalls die Rohrwand durchbricht. Von jeweils einer Endwand verläuft je eine von zwei koaxialen Stangen 8, 9 nach innen zur Rohrmitte. Beide Stangen sind zentrisch im Rohr angeordnet und bilden zwei einander gegenüberliegende Endflächen 10, 11. Jede der Stangen ragt durch eine entsprechende Endwand und wird von jeweils einem Halter 12, 13 axial beweglich getragen. Jeder Halter enthält mehrere Abstandselemente in Form von Stäben 14, die konzentrisch an der Endwand angeordnet sind und an der jeweiligen Endwand 4, 5 verankert sind. Die Stäbe 14 tragen eine Platte 15, die eine Öffnung 16 aufweist, in welcher die Stangen 17, 18 axial beweglich montiert sind. Die Endwände 4, 5 definieren eine Resonanzkammer im Hohlraum und sind axial bewegbar im Rohr 3 montiert, und die Position der jeweiligen Endwände läßt sich einstellen durch Betätigung jeweiliger, schematisch veranschaulichter Einstellstäbe 17 und 18. Die Länge des Hohlraums, also der Abstand zwischen den Endwänden 4, 5 steht in bekannter Weise in Beziehung zur Wellenlänge des Mikrowellenfeldes.
Durch die Öffnungen 6 und 7 wird ein schematisch veranschaulichter Probenbehälter 19 eingesetzt, der mit einer durch die Mikrowellenstrahlung zu behandelnden Prozeßflüssigkeit gefüllt ist. Vor dem Einsetzen des Behälters werden die Positionen der Stangen 8 und 9 so eingestellt, daß das Mikrowellenfeld auf die Prozeßflüssigkeit 20 konzentriert wird, und diese Einstellung ist abhängig von der Geometrie des Behälters 19. Die Endoberflächen 10 und 11 der Stangen dürfen nicht so dicht am Behälter plaziert werden, daß elektrische Funken zwischen ihnen überspringen. Auch soll die Energie des Mikrowellenfeldes nicht so hoch sein, daß es zu Funkenüberschlägen kommt.
Wenn die Mikrowellenenergie durch die Antenne zugeführt wird, dann wird die Prozeßflüssigkeit 20 dem durch die Stangen 8, 9 konzentrierten Mikrowellenfeld ausgesetzt. Die Behandlungszeit hängt von der Art und Menge der betreffenden Flüssigkeit ab.
Der Mikrowellenbehälter 19 soll aus einem nichtmetallischen Material bestehen, welches nicht durch das Mikrowellenfeld polarisiert wird. Ein in dieser Hinsicht geeignetes Material ist Quarz, jedoch lassen sich auch Teflon oder Pyrex verwenden.
Die Anmelderin hat herausgefunden, daß die Behandlungszeit für die Flüssigkeit sich abkürzen läßt und die Ausbeute der chemischen Reaktion in der Flüssigkeit erhöht werden kann, wenn man den Astand zwischen den einander gegenüberliegenden Endoberflächen 10, 11 der Stangen proportional zur geometrischen Form des zwischen diesen Endoberflächen befindlichen Behälters 19 einstellt, also mit anderen Worten die Geometrie des Mikrowellenhohlraums 2 variiert. Wird die Menge der Flüssigkeit 20 verringert und der gegenseitige Abstand der Stangen ebenfalls um ein entsprechendes Maß verkürzt, dann wird die Reaktionszeit kürzer und die durch die chemische Reaktion bewirkte Ausbeute vergrößert im Vergleich zu einem Fall, wo ein größeres Volumen der Prozeßflüssigkeit und ein entsprechend größerer Abstand zwischen den Endoberflächen 11, 12 verwendet wird.
Figur 2 veranschaulicht eine bevorzugte Ausführung des Mikrowellenhohlraums im Bereich der Öffnungen 6, 7. In der Rohrwand sind einander gegenüberliegend zwei Öffnungen 21, 22 vorgesehen, die gegen die Öffnungen 6, 7 um einen Winkel von 90º versetzt sind, wie dies Figur 2 zeigt.
Außer der Veränderung der Geometrie des Mikrowellenhohlraums zur Verkürzung der Reaktionszeiten und Erhöhung der Reaktionsausbeute kann auch die Intensität des Mikrowellenfeldes variiert werden. Diese Intensität, also die Feldstärke, soll nicht auf unzulässige Werte erhöht werden, bei welchen elektrische Funken zwischen den Stangen 8, 9 überschlagen und die Prozeßflüssigkeit zerstört wird.
Die Reaktionszeit läßt sich auch abkürzen und die Reaktionsausbeute erhöhen, wenn man der Prozeßflüssigkeit Salz hinzufügt, um die Anzahl von Ionen in der Prozeßflüssigkeit zu erhöhen, und damit die Dielektrizitätskonstante der Flüssigkeit zu vergrößern und die Korrelation zwischen dem wechselnden Mikrowellenfeld und der Bewegung der Moleküle in der Prozeßflüssigkeit zu verbessern.
Es ist auch möglich, die Frequenz des Mikrowellenfeldes an die Resonanzfrequenz der Prozeßflüssigkeit im Mikrowellenspektrum anzupassen. Verändert man die Frequenz des Mikrowellenfeldes, dann muß man auch die Abmessungen des Mikrowellenhohlraums durch axiale Verschiebung der Endwände 4, 5 mit Hilfe der Einstellstäbe 17, 18 ändern.
Figur 3 veranschaulicht die bei Verringerung des Irinendurchmessers I.D. des Behälters von 5 mm auf 4 mm erhaltene Wirkung, die in einer erheblich reduzierten Kochzeit für verschiedene Lösungsmittel bei festen Feldstärken liegt.
Figur 4 zeigt die Verringerung der Lösungsmittel-Kochzeiten, wenn den Lösungsmitteln Salz hinzugefügt wird.
Figur 5 zeigt den Zusammenhang zwischen der Mikrowellenintensität und der Kochzeit verschiedener Lösungsmittel bei einem Mikrowellenhohlraum und Behälter vorbestimmter Geometrie.
Figur 6 veranschaulicht die Reaktion von ¹&sup8;F mit 4-Nitro-4'- Fluorbenzophenon. Fig. 6 veranschaulicht ferner die Einbringung von ¹&sup8;F, in Prozent ausgedrückt, bei einer Reaktion gemäß Fig. 6 mit üblichen Aufheizverfahren. Man sieht, daß die Wärmebehandlung über mindestens 30 Minuten fortgesetzt wird und eine Ausbeute von etwa 40 % erbringt. Figur 7 zeigt eine in einem erfindungsgemäßen Mikrowellengerät bei einer Mikrowellenenergie von 35 Watt ausgeführte Reaktion. Man sieht, daß man nach nur 2 Minuten eine Ausbeute von etwa 25 % erhält.
Schließlich veranschaulicht Figur 9, wie die Einbringung von ¹&sup8;F durch die Geometrie des Behälters und die Geometrie des Mikrowellenhohlraums beeinflußt wird. Die Einbringung von F beispielsweise erhöht F von 8% im Falle eines Ruhrdurchmessers von 6 mm auf 20% bei einem Rohrdurchmesser von 4 mm, wenn die Probe in beiden Fällen 2 1/2 Minuten einer Mikrowellenleistung von 35 Watt ausgesetzt wird. Man sieht aus den Figuren 8 und 9, daß nicht nur die gesamte Inkorporation der Produkte (A) und (B) in Fig. 5 durch die Geometrie bzw. Feldstärke beeinflußt wird, sondern auch die Verteilung der Erzeugnisse. Auch wird nicht nur die Polarität des Lösungsmittels in der Reaktion durch das schnellwechselnde magnetische Feld beeinflußt, sondern auch der Abstand zwischen den Gegenionen in dem Cryptofix-Kaliumcarbonatfluorid-Komplex ändert sich mit dem schnellwechselnden elektromagnetischen Feld, welches die Reaktionstendenz des lonenreagens erhöht.
Es versteht sich, daß die Erfindung im Schutzbereich der folgenden Ansprüche abgewandelt und variiert werden kann. Beispielsweise kann das Mikrowellenfeld mit Hilfe von Linsen konzentriert werden.

Claims

1. Mikrowellengerät zur Behandlung von Prozeßflüssigkeiten, vorzugsweise Markierungsvorläufern von Radiopharmazeutika, mit

- einer Antenne (1) zur Ausstrahlung eines Mikrowellenfeldes;

- einem aus einem Rohr (3) mit zwei Stirnwänden gebildeten länglichen Mikrowellen-Hohlraum (2), in welchem die Antenne angeordnet ist;

- einer ersten Öffnung (6), welche die Rohrwand durchsetzt und welche hauptsächlich mittig auf der Länge des länglichen Rohres vorgesehen ist;

- zwei koaxialen Stangen (8,9), die sich jeweils von einer Stimwand zur Mitte des Rohres hin erstrecken, wobei die Stäbe mittig im Rohr angeordnet und mit zwei einander zugewandten Stirnflächen versehen sind,

gekennzeichnet durch

- einen mit Prozeßflüssigkeit (20) zu füllenden und in die Öffnung einzusetzenden Probenbehälter (19), um die Prozeßflüssigkeit dem Einfluß des Mikrowellenfeldes im Mikrowellenhohlraum auszusetzen; und

- Mittel (12,13) zum Einstellen des Abstandes zwischen den einander gegenüberliegenden Stirnflächen der Stäbe proportional zur geometrischen Gestalt des zwischen den Stirnflächen befindlichen Probenbehälters.

2. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Probenbehälter aus einem nichtmetallischen Werkstoff hergestellt ist, der nicht durch das Mikrowellenfeld polarisiert wird.

3. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Werkstoff Quarz, Pyrex oder Teflon ist.

4. Gerät nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine zweite Öffnung (7), welche die Rohrwand durchsetzt und welche der ersten Öffnung gegenüberliegend angeordnet ist, sowie durch dritte (21) und vierte (22) Öffnungen, die einander gegenüberliegend angeordnet sind und die Rohrwand durchsetzen und die gegen die erste und die zweite Öffnung um einen Winkel von 90º versetzt sind.

5. Verfahren zum Behandeln von Prozeßflüssigkeiten, vorzugsweise beim Markieren von Radiopharmazeutika, mit Mikrowellen- Strahlung, mit den Schritten:

- Einbringen von Prozeßflüssigkeit (20) in einen Probenbehälter (19); und

- Einsetzen des Probenbehälters in einen Mikrowellenhohlraum (2), in welchem ein die Moleküle der Flüssigkeit polarisierendes und die Flüssigkeit erhitzendes Mikrowellenfeld herrscht, gekennzeichnet durch den weiteren Schritt:

- Konzentrieren des Mikrowellenfeldes innerhalb des Behälters durch zu der Geometrie des Behälters (19) proportionales Variieren der Geometrie des Mikrowellenhohlraumes (2).

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Konzentrieren des Mikrowellenfeldes durch mechanisches Bewegen zweier Stäbe beiderseits des Behälters bewirkt wird, wobei die Stäbe linear koaxial zueinander sowie konzentrisch innerhalb des Mikrowellenhohlraumes angeordnet sind.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Probenvolumen des Behälters (19) klein gehalten wird, um die Reaktivität der Prozeßflüssigkeit bei einer vorgegebenen Feldstärke des Mikrowellenfeldes zu erhöhen.

8. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, gekennzeichnet durch Variieren der Feldstärke des Mikrowellenfeldes zur Erhöhung der Reaktivität der Prozeßflüssigkeit bei einem vorgegebenen Prozeßflüssigkeitsvolumen.

9. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch Zusetzen von Salzen in die Prozeßflüssigkeit zur Erhöhung der Dielektrizitätskonstante der Flüssigkeit.

10. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch Anpassen der Frequenz des Mikrowellenfeldes an die Resonanzfrequenz der Prozeßflüssigkeit im Mikrowellenspektrum.