DE69108748T2 - Antithrombin-Lösung und ihre Verwendung. - Google Patents

Antithrombin-Lösung und ihre Verwendung.

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Description

  • Die meisten Gelenke im Körper stellen Synovialgelenke mit vier charakteristischen Merkmalen dar: (1) die Gelenkflächen der Knochen sind mit Hyalinknorpel bedeckt, der als Gelenkknorpel bezeichnet wird; (2) das Gelenk wird von einer Capsula articularis oder Gelenkkapsel eingeschlossen; (3) die innere Schicht der Gelenkkapsel ist mit einer dünnen vaskulären Synovialmembran ausgekleidet; und (4) die Synovialmembran umschließt einen Hohlraum, in den eine Synovialflüssigkeit oder Gelenkschmiere abgesondert wird.
  • Zu den Ursachen der Arthritis gehören ein Gelenktrauma, bakterielle Infektion und Stoffwechselstörungen.
  • Rheumatoidarthritis, die klinisch wichtigste, beginnt mit einer Entzündung der Synovialmembran; die entzündete Synovialmembran bildet ein abnormes, als Pannus bekanntes Gewebe, das über die Gelenkkapsel wächst. Die Gelenkkapsel wird deformiert und gelegentlich zerstört. Gegenwärtige Arzneimittelanwendungen schließen Natriumgoldthiomalat, Penicillamin, antipyretische Antiphlogistika bzw. fiebersenkende, entzündungshemmende Mittel, wie z. B. Aspirin und Indomethacin, sowie Corticosteroide ein. Die durch aktive Arthritis verursachten starken Schmerzen können durch Verabreichen von Hydrocortison, das eine stark entzündungshemmende Wirkung zeigt und außerdem Hyaluronsäure (im folgenden als HA bezeichnet) in normale, hochpolymere Zustände überführt, vorübergehend gelindert werden. Corticosteroide werden verordnet, wenn auch den Ärzten allgemein bekannt ist, daß man sich vor den Nebenwirkungen wie z. B. der Osteoporose in acht nehmen muß, die durch Langzeit-Anwendung von Corticosteroiden entstehen.
  • Das Volumen abnormer HA in der Synovialflüssigkeit nimmt in Fällen infektiöser oder rheumatoider Arthritis zu. Diese abnorme HA ist nicht richtig polymerisiert und kann daher die Gelenkfunktion nicht aufrechterhalten oder verbessern. Wenn eine richtig polymerisierte HA in die Gelenkkapsel eingebracht werden könnte, wäre die Behandlung viel effektiver. Unter diesem Gesichtspunkt ist kürzlich eine lokale Injektion von HA als Injektion in die Synovialhöhle bei Osteoarthritis verfügbar geworden.
  • Beim Wundheilungsprozeß nach chirurgischen Operationen, die mit der Dissektion der Haut beginnen, kann durch Narben an jedem chirurgisch traumatisierten Organ eine ineffektive Adhäsion entstehen und Schmerzen, einen mechanischen Darmverschluß, funktionelle Störungen, motorische Störungen oder eine orthopädische Beeinträchtigung im Operationsbereich verursachen. Diese Komplikationen treten in den folgenden Schritten auf: (1) chirurgische Verletzung an den Organen; (2) Entzündungsexsudate, insbesondere Fibrin, werden an diesen Geweben abgesondert; (3) FibrinFaser- Entzündung an den Geweben; (4) die Faserstränge an den Organen kontrahieren; und (5) die Komplikationen treten auf.
  • Balazs u. a. (a) (s. unten) berichteten 1973, daß HA die Zellmigration und die Vermehrung bestimmter Zellen in vitro hemmt. Außerdem wird vermutet, daß die HA die Invasion und die Aktivität von Zellen beeinflußt, die an dem akuten und dem chronischen Entzündungsprozeß beteiligt sind, und man glaubt, daß sie die Bildung von Fasergewebe verhindert. Sie unterdrückt jedoch nicht wirksam die Bildung von Fibrin, das aus überschüssigem Fibrinogen im Zustand erhöhter Koagulations- oder Gerinnungsneigung umgesetzt wird.
  • Gleichzeitig gibt es einige Berichte darüber, daß HA eine gerinnungsfördernde oder Prokoagulator-Wirkung aufweist. Wenn dies richtig ist, dann dürfte in Bereichen mit Fibrin-Entzündung, wie z. B. Arthritis, die Entstehung von Fibringerinnseln gefördert werden, was zu einer schlimmeren Ankylose führen kann. Biologische Wirkungen implantierter HA im Körper sind gegenwärtig nicht gut definiert. Es ist nicht nachgewiesen, daß HA eine entzündungshemmende Wirkung bei biologischen Entzündungsprozessen hat. Sie kann unter Umständen die Entzündung bei Osteoarthritis zum Stillstand bringen, indem sie die Polsterwirkung und die mechanische Trennung von Geweben im Gelenk verbessert, und nicht durch eine direkte Verbindung mit theoretischen Entzündungsprozessen.
  • Auch wenn HA den Entzündungsprozeß indirekt beeinflußt, hemmt sie nicht wirksam die Entstehung von Fasergewebe, Pannus oder Ankylose.
  • Implantierte HA im Gelenk wäre vorübergehend eine physische Barriere, nicht ein biologischer Hemmstoff, für die Invasion von Exsudaten, wie z. B. Fibrin, und von Entzündungszellen. Dennoch ist man der Ansicht, daß sich die implantierte HA durch die Beweglichkeit des Gelenks mit verschiedenen Entzündungsexsudaten vermischen würde und die Zellmigration sowie die Bildung von Fibringerinnseln in der Synovialhöhle nicht hemmen könnte.
  • LeBoeuf u. a. (b) (s. unten) berichteten 1986, daß humanes Fibrinogen spezifisch Hyaluronsäure in vitro bindet, und unterstellten eine enge Wechselwirkung zwischen Fibrin und HA. Darüberhinaus wird überschüssiges Fibrinogen unter den Bedingungen einer verminderten Aktivität des Plasminogenaktivators oder erniedrigter Antithrombin-Konzentrationen, die innerhalb des entzündeten Bereichs auftreten, schneller in Fibrin umgewandelt.
  • Die Bildung von Fasergewebe innerhalb der Gelenkkapsel ist ein Ergebnis eines ineffektiven Antikoagulationsprozesses innerhalb des entzündeten Synovialgelenks. Die spätere Lyse des Fibringewebes wird im Anschluß an die Bildung des Fasergewebes, wobei die Synovialflüssigkeit weniger zähflüssig und elastisch wird, gleichfalls behindert. Es entstehen Narben, die Schmerzen verursachen können, und Ankylose, wobei anschließend an die Invasion von Mesenchymzellen, wie z. B. Fibroblasten, das Fibrin durch Collagengewebe ersetzt wird.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet in einer Ausführungsform die Verwendung einer Antithrombin-Lösung für die Herstellung eines Medikaments zur Injektion in die Synovialhöhle eines Patienten mit aktiver Arthritis, wobei die Antithrombin-Lösung mindestens 0,5 E/ml und nicht mehr als 250 E/ml in einer physiologischen Pufferlösung gelöstes Antithrombin aufweist.
  • In dieser einen Ausführungsform weist die Antithrombin-Lösung ferner vorzugsweise eine unter Natriumhyaluronat und Natriumchondroitinsulfat ausgewählte Substanz auf. Die Substanz ist vorzugsweise Natriumhyaluronat, das vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht zwischen 350 000 und 8 000 000 aufweist und in der Lösung in einem Anteil von 0,1 bis 3 Gew.-% enthalten ist.
  • In einer anderen Ausführungsform beinhaltet die Erfindung die Verwendung einer Antithrombin-Lösung für die Herstellung eines Medikaments zum Uberziehen freiliegenden Gewebes innerer Operationsbereiche während einer Operation, die mit der Dissektion der Haut beginnt, um eine postoperative Adhäsion der chirurgisch traumatisierten Organe zu vermeiden, wobei die Antithrombin-Lösung nicht mehr als 250 E/ml in einer physiologischen Pufferlösung gelöstes Antithrombin aufweist.
  • In dieser anderen Ausführungsform weist die Antithrombin-Lösung ferner vorzugsweise eine unter Natriumhyaluronat, Natriumchondroitinsulfat, Polyacrylamid, Hydroxypropylmethylcellulose und Collagen Typ IV ausgewählte viskose Substanz auf. Bevorzugt wird Natriumhyaluronat verwendet, insbesondere Natriumhyaluronat mit einem mittleren Molekulargewicht von 50 000 bis 13 000 000.
  • In einer weiteren Ausführungsform beinhaltet die vorliegende Erfindung eine Antithrombin-Lösung, die 0,5 E/ml bis 250 E/ml Antithrombin und eine unter Natriumhyaluronat, Natriumchondroitinsulfat, Polyacrylamid, Hydroxypropylmethylcellulose und Collagen Typ IV ausgewählte Substanz in einer physiologischen Pufferlösung aufweist.
  • Durch das Einbringen von Antithrombin (im folgenden als AT bezeichnet) in die Synovialflüssigkeit oder in andere intrakorporale Bereiche wird das, für die Fibrinbildung notwendiges Thrombin, inaktiviert.
  • Durch Verwendung eines viskosen Materials, wie z. B. einer Natriumhyaluronat-Lösung, zusammen mit AT wird die Wirksamkeit des letzteren so weit wie möglich verlängert, wobei es das lokale Gerinnungssystem in der Synovialhöhle oder in anderen intrakorporalen Operationsbereichen unterdrücken kann.
  • Zum Zweck einer verbesserten Behandlung, bietet die vorliegende Erfindung AT in einer viskoelastischen Lösung zur therapeutischen Anwendung. Bei dieser Lösung werden die Eigenschaften der visko-elastischen und proteinbindenden Wirkungen von Natriumhyaluronat-Lösung, sowie eine biologische gerinnungshemmende oder Antikoagulationswirkung von AT- Glycoprotein ausgenutzt.
  • Das biophysikalische Element AT, das die Thrombinwirkung hemmt, existiert theoretisch in mehreren Typen, wie z. B. I, II, III usw. Die tatsächliche Existenz ist jedoch nur für AT-III, mit einem Molekulargewicht zwischen 58.000 und 65.000, nachgewiesen worden. Menschliches AT ist ein Glycoprotein mit einem Molekulargewicht von 58.000, das aus 425 Aminosäuren in einer einzigen, durch drei Disulfidbrücken vernetzten Polypeptidkette besteht. Das heißt, es wird in der Leber synthetisiert, existiert im Blut und steuert das Gerinnungssystem. Es bildet einen Komplex mit Heparin und zeigt eine starke Antithrombinwirkung. In Abwesenheit von Heparin hemmt AT- III die Wirkung vön Thrombin allmählich, und in Anwesenheit von Heparin neutralisiert es Thrombin sofort. Mit anderen Worten, Heparin allein bewirkt keine Gerinnungshemmung, beschleunigt aber die Wirkung von AT-III.
  • Pharmakokinetische Untersuchungen haben gezeigt, daß AT in Blut eine mittlere biologische Halbwertszeit von etwa 3,0 Tagen aufweist. Die Halbwertszeit verkürzt sich in Gegenwart von Heparin.
  • Die AT-Menge in 1 ml normalem menschlichem Poolplasma wird herkömmlicherweise als eine Einheit (E) angesehen. Die Zuordnung der Leistungsfähigkeit von AT wurde nach einem Standard festgesetzt, der an einem AT-Bezugspräparat der Weltgesundheitsorganisation (WHO) geeicht war. Die Konzentration von AT in normalem menschlichem Plasma ist auf 0,1 bis 0,2 g/l geschätzt worden, und die Werte der Thrombin-Inaktivierungswirkung werden gewöhnlich als prozentualer Anteil eines Bezugsplamas oder als IE- Zahl pro ml Plasma angegeben, wobei eine IE pro ml mit 100% äquivalent ist.
  • Um eine Behandlung für disseminierte intravaskuläre Gerinnung (D.I.C.) vorzusehen, wurde dabei früher hauptsächlich Heparin verabreicht. Es ist jedoch bereits gezeigt worden, daß Heparin nicht effektiv wirkt, wenn die AT-Konzentrationen im Blut gesunken sind. Dementsprechend ist die Verabreichung von getrocknetem, konzentriertem menschlichem AT-III empfohlen worden, so daß der AT-Mangel korrigiert werden kann.
  • Die vorliegende Erfindung setzt auf die lokale Zufuhr von AT in den intrakorporellen Bereiche von Säugetieren, um die lokale Hyperkoagulabilität oder erhöhte Blutgerinnungsneigung zu verbessern.
  • In letzter Zeit untersuchten mehrere forscher die Wirksamkeit von rekombinierendem Gewebe-Plasminogenaktivator (t-PA) und berichteten, daß die Arzte bei der Anwendung dieses starken Fibrinolytikums auf der Hut vor postoperativen Blutungen sein sollten, die durch Auflösung blutstillender Thromben, entstehen könnten. Andererseits hemmt AT die Fibrinbildung, und wir sollten uns vor einer Hemmung des Wundheilungsprozesses hüten.
  • Aufgrund einer stärkeren Neigung zu spontanen Blutungen ist eine Lösung mit einem Gehalt von mehr als 250 E/ml AT zu vermeiden.
  • Die Verabreichung einer AT-Lösung an Patienten mit einer Blutungsneigung oder einer Hemmung der Wundheilung aufgrund eines Blutgerinnungsfaktormangels, ist zu vermeiden.
  • HA, ein großes Polysaccharid-Molekül, ist in Fast allen Bindegewebsmatrizen von Wirbeltier-Organismen vorhanden. Im menschlichen Körper ist es ein wichtiger Baustein in der Haut, in subkutanen und interstitiellen Bindegeweben, in Synovialgewebe und -flüssigkeit, in der Nabelschnur und im Glaskörper, wobei es vermutlich, kurz dargestellt, die folgenden funktionen hat: (1) Als Trägersubstanz für biophysikalische und biologisch aktive Elemente; (2) Adhäsion an Gewebe und Zellen; (3) Schutz, Trennung und Schmierung von Geweben und/oder Zellen und (4) Aufrechterhaltung eines Gleichgewichts von Wasser und Natriumchlorid innerhalb der Bindegewebe.
  • Es ist bekannt, daß das Molekulargewicht einer gereinigten HA- fraktion nach der Isolierung, innerhalb des Bereichs von 50.000 bis 13.000.000 liegt. Es ist bestätigt worden, daß die Lösung von deproteinisiertem und gereinigtem Natriumhyaluronat gefahrlos in der Augenchirurgie und bei Osteoarthritis angewandt werden kann. Die Konzentrationen von Natriumhyaluronat bei der Augenchirurgie und bei Osteoarthritis betragen im allgemeinen 0,1 bis 3 Gew-%. Sein Molekulargewicht liegt im allgemeinen zwischen 500.000 und 5.000.000.
  • In Anbetracht der Tatsache, daß die Natriumhyaluronat-Lösung mindestens drei Tage zur Dissipation aus dem Gelenk benötigt, wird bei der vorliegenden Erfindung eine Mischung von AT mit einer viskosen Lösung verwendet, während das AT über einen längeren Zeitraum wirkt, um die Fibrin-Akkumulation in der Synovialhöhle zu steuern.
  • Eine in der vorliegenden Beschreibung erwähnte physiologische Pufferlösung enthält destilliertes Wasser mit Natriumchlorid, Puffern und/oder Stabilisatoren. Puffer werden vorzugsweise unter Natriumphosphat und Dinatriumhydrogenophosphat ausgewählt, und Stabilisatoren für AT werden gleichfalls vorzugsweise unter Natriumcitrat, Aminoessigsäure, Natriumglutamat, Acetyltryptophan und Natriumcaprylat ausgewählt. Diese Puffer und Stabilisatoren werden gegenwärtig für die Natriumhyaluronat- und AT-Lösungen verwendet.
  • Die obenerwähnten Puffer und/oder Stabilisatoren sind vorteilhaft, wobei allerdings die vorliegende Erfindung nicht auf irgendeinen bestimmten Puffer- oder Stabilisatortyp beschränkt ist, sondern jede brauchbare Lösung verwendet werden kann, die sich als Puffer/Stabilisator eignet.
  • Die sterile fertige AT-Lösung wird entweder durch Injektion in die Synovialhöhle oder intraoperativ durch Oberziehen des Gewebes des freiliegenden inneren Operationsbereichs angewandt.
  • Die Materialien, wie z. B. Collagen Typ-IV, Chondroitinsulfat (Molekulargewicht zwischen 5.000 und 100.000), Polyacrylamid (Molekulargewicht etwa 1.000.000) und Hydroxypropylmethylcellulose (Molekulargewicht etwa 1.000.000) können als Ersatz für das Natriumhyaluronat anwendbar sein oder mit dem Natriumhyaluronat kombiniert werden, auch wenn, in der vorliegenden Beschreibung, HA wegen seiner vorteilhaften visko-elastischen, biophysikalischen Eigenschaften als bevorzugte viskose Substanz dargestellt wird.
  • Künstlich synthetisierte HA und AT wären auf das erfindungsgemäße Verfahren der Verabreichung einer AT-Lösung als Ersatz für die verschiedensten früher erwähnten HA- und AT-III- Verbindungen anwendbar.
  • Wir glauben, daß ein Fachmann mit Hilfe der vorstehenden Beschreibung ohne weitere Ausführungen, die vorliegende Erfindung in vollem Umfang verwerten kann. Die folgenden, möglichen, bevorzugten Verabreichungs- oder Applikationsbeispiele für Menschen sind daher lediglich als Erläuterungsbeispiele aufzufassen.
  • (Mögliches Applikationsverfahren, Beispiel I)
  • Zwei Zehntel Milliliter der folgenden AT-Lösung werden in die Synovialhöhle injiziert, ohne die Synovialflüssigkeit aus dem Gelenk zu entfernen.
  • Menschliches AT-III, mit einem Molekulargewicht von etwa 59.000, wird in 1 ml physiologischer Pufferlösung gelöst, um eine Konzentration von 50 E/ml zu erhalten.
  • (Mögliches Applikationsverfahren, Beispiel II)
  • Zwei Milliliter der folgenden AT-Lösung werden nach Entfernen von 2 ml Synovialflüssigkeit aus dem Gelenk in die Synovialhöhle injiziert.
  • Zehn Einheiten pro Milliliter menschliches AT-III, mit einem Molekulargewicht von etwa 58.000, und 100 mg Natriumhyaluronat, mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 800.000, werden in 10 ml physiologischer Pufferlösung gelöst.
  • (Mögliches Applikationsverfahren, Beispiel III)
  • Zwei Milliliter der folgenden AT-Lösung werden ohne Entfernen der Synovialflüssigkeit aus dem Gelenk in die Synovialhöhle injiziert.
  • Zehn Einheiten pro Milliliter menschliches AT-III, mit einem Molekulargewicht von etwa 58.000, und 100 mg Natriumhyaluronat, mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 800.000, werden in 10 ml physiologischer Pufferlösung gelöst.
  • (Mögliches Applikationsverfahren, Beispiel IV)
  • Das Gewebe von freiliegenden und chirurgisch traumatisierten Abdominalorganen wird während einer Abdominaloperation mit der folgenden AT-Lösung überzogen, und die chirurgische Öffnung wird ohne Entfernen der AT-Lösung geschlossen.
  • Zehn Einheiten pro Milliliter menschliches AT-III, mit einem Molekulargewicht von etwa 58.000, und 1 g Natriumhyaluronat, mit einem Molekulargewicht von etwa 4.000.000, werden in 100 ml physiologischer Pufferlösung gelöst.
  • (Mögliches Applikationsverfahren, Beispiel V)
  • Das Gewebe von freiliegenden und chirurgisch traumatisierten Abdominalorganen wird während einer Abdominaloperation mit der folgenden AT-Lösung überzogen, und die chirurgische Öffnung wird ohne Entfernen der AT-Lösung geschlossen.
  • Menschliches AT-III, mit einem Molekulargewicht von etwa 58.000, wird in 100 ml physiologischer Pufferlösung gelöst, um eine Konzentration von 50 E/ml zu erhalten. Gleichzeitig werden 3 g Natriumhyaluronat, mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 500.000, und 4 g Natriumchondroitinsulfat, mit einem mittlerem Molekulargewicht von etwa 25.000 in der Lösung aufgelöst.
  • Die vorstehenden Beispiele für ein mögliches Applikationsverfahren können mit gleichem Erfolg wiederholt werden, indem man anstelle der Reaktionspartner und/oder Arbeitsbedingungen, die in den vorstehenden Beispielen für ein mögliches Applikationsverfahren verwendet werden, die allgemein oder speziell beschriebenen Reaktionspartner und/oder Arbeitsbedingungen gemäß der vorliegenden Erfindung einsetzt.
  • Durch Einführen dieses neuen Verfahrens zum Einbringen der AT-Lösung in die Synovialhöhle von Patienten mit aktiver Arthritis kann eine Fibrinbildung in der Synovialhöhle verhindert werden. In dieser Hinsicht vermindert die Erfindung die Komplikationen, die bei exzessiver Anwendung von Medikamenten gegen Arthritis auftreten, wie z. B. von Natriumgoldthiomalat, Penicillamin, Antipyrin, Aspirin, Indomethacin und Corticosteroiden.
  • AT, mit einer Konzentration von 0,5 bis 250 E/ml, und Natriumhyaluronat, mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 350.000 und 8.000.000 bei einer Konzentration von 0,1 bis 3%, werden für die wirksame Behandlung des Gelenks empfohlen.
  • Von Hadler u. a. (c) (s. unten) wurde 1979 berichtet, daß die mittlere Konzentration von normaler HA in der menschlichen Synovialhöhle etwa 0,15 bis 0,4% beträgt. Bei einem relativ hohen Molekulargewicht der HA, von mehr als 3.000.000, ist eine Konzentration der HA-Lösung von nur 0,1% möglich, und bei einem relativ niedrigen Molekulargewicht der HA, von weniger als 1.000.000, ist auch eine so hohe Konzentration wie 1 bis 3% möglich.
  • Durch Einführung dieser Erfindung nicht nur beim Gelenk, sondern auch bei den intrakorporellen chirurgischen Eingriffen (wie z. B. bei intraperitonealen, Kaiserschnitt-, Herz-, Lungen-, Eingeweide-, Schädel-, Ohr-, Nasen-, Rachen- und Flexorsehnen-Operationen) können postoperativer Schmerz, mechanischer Darmverschluß, funktionelle Störungen, motorische Störungen oder orthopädische Beeinträchtigungen infolge von Narben, die durch Bildung von Fibringerinnseln im Operationsbereich entstehen, verhindert werden.
  • Die vorliegende Erfindung ist außerdem anwendbar, um den freiliegenden inneren Oprerationsbreich während der Operation mit der AT- Lösung zu überziehen und später die Operationsöffnung zu schließen, ohne die AT-Lösung aus dem Operationsbereich zu entfernen.
  • Bei der Verwendung von Natriumhyaluronat mit relativ niedrigem (50.000 bis 1.000.000) oder hohem (4.000.000 bis 13.000.000) mittlerem Molekulargewicht wäre eine erhöhte oder verminderte Konzentration des Natriumhyaluronats möglich, um eine effektive Viskosität der AT-Lösung aufrechtzuerhalten.
  • Literatur
  • (a) Balazs u. a., Biology of the Fibroblast, S. 237-252, Academic Press, London, 1973
  • Darzynkiewicz u. a., Extl.Cell Res., 66 (1971), S. 113-123 A Balazs, Patent U.S. 4141973
  • (b) Robert D.Leboeuf u. a., The Journal of Biological Chemistry, Bd. 261, Nr. 27, S. 12586-12592, 1986, U.S.A
  • (c) N.M. Hadler u. a., Glycoconjugate Research, 1, 525 (1979)
  • A. Ferbert u. a., BWtPA Acute Embolic Apoplexy Investigation Group, USA und Deutschland, Medical Tribune, Japan, 1989, The 1st. International Apoplexy Congress.
  • U. Abildgaard, Antithrombin Deficiency, KabiVitrum AB, Schweden, 1988
  • Antithrombin, Kabi Plasma Products, Schweden, 1989
  • K. Horie, Fragrance Journal, Nr.9, S. 160-166, 1988, Japan
  • E.F. Mammen u. a., Biologia & Clinica Hematologica, 9, suppl. 1, 69- 73, 1987

Claims (9)

1. Verwendung einer Antithrombin-Lösung für die Herstellung eines Medikaments zur Injektion in die Synovialhöhle eines Patienten mit aktiver Arthritis, wobei die Antithrombin-Lösung mindestens 0,5 E/ml und nicht mehr als 250 E/ml in einer physiologischen Pufferlösung gelöstes Antithrombin aufweist.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Antithrombin-Lösung ferner 0,1 bis 3 Gew.-% Natriumhyaluronat mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 350 000 und 8 000 000 aufweist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Antithrombin-Lösung ferner eine unter Natriumhyaluronat und Natriumchondroitinsulfat ausgewählte Substanz aufweist.
4. Verwendung einer Antithrombin-Lösung zur Herstellung eines Medikaments zum Überziehen freiliegenden Gewebes innerer Operationsbereiche während einer Operation, die mit der Dissektion der Haut beginnt, um eine postoperative Adhäsion der chirurgisch traumatisierten Organe zu vermeiden, wobei die Antithrombin-Lösung mindestens 0,5 E/ml und nicht mehr als 250 E/ml in einer physiologischen Pufferlösung gelöstes Antithrombin aufweist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Antithrombin-Lösung ferner 0,1 bis 3 Gew.-% Natriumhyaluronat mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 50 000 und 13 000 000 aufweist.
6. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Antithrombin-Lösung ferner eine unter Natriumhyaluronat, Natriumchondroitinsulfat, Polyacrylamid, Hydoxypropylmethylcellulose und Collagen Typ IV ausgewählte viskose Substanz aufweist.
7. Antithrombin-Lösung, die 0,5 E/ml bis 250 E/ml Antithrombin und eine unter Natriumhyaluronat, Natriumchondroitinsulfat, Polyacrylamid, Hydoxypropylmethylcellulose und Collagen Typ IV ausgewählte Substanz in einer physiologischen Pufferlösung aufweist.
8. Antithrombin-Lösung nach Anspruch 7, die 0,1 bis 3 Gew.-% Natriumhyaluronat mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 50 000 bis 13 000 000 enthält.
9. Antithrombin-Lösung nach Anspruch 8, wobei das Natriumhyaluronat ein mittleres Molekulargewicht zwischen 350 000 und 8 000 000 aufweist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7312291A (en) * 1990-02-13 1991-09-03 Gere S. Dizerega Peritoneal induced medicaments
KR100330540B1 (ko) * 1993-04-05 2002-09-04 웰파이드 코포레이션 안티트롬빈-iii액상제제및그안정화방법
KR100236771B1 (ko) * 1997-04-01 2000-02-01 성재갑 히아루론산을 이용한 약물의 서방성 미세입자 제형
DE19937656A1 (de) * 1999-08-13 2001-02-15 Aventis Behring Gmbh Verwendung von Antithrombin III zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen
DE10102048A1 (de) * 2001-01-17 2002-07-18 Aventis Behring Gmbh Antithrombin III gegen durch Angiogenese verursachte Krankheiten
US7344716B2 (en) 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US8273347B2 (en) 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US7429378B2 (en) 2003-05-13 2008-09-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors
US7553827B2 (en) 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US8361467B2 (en) 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
KR20140054026A (ko) * 2011-07-07 2014-05-08 알에보 바이올로직스, 인코포레이티드 단백질을 안정화시키는 제제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3618638A1 (de) * 1986-06-03 1987-12-10 Behringwerke Ag Verfahren zur sekretion von proteinen aus hefen
US4749783A (en) * 1986-07-11 1988-06-07 Miles Laboratories, Inc. Viral inactivation and purification of active proteins
DE3624453A1 (de) * 1986-07-19 1988-01-28 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung von humanem antithrombin iii (atiii), dafuer geeignete vektoren und wirtszellen, so erhaltenes, biologisch aktives atiii und dieses enthaltende arzneimittel
DE3625090A1 (de) * 1986-07-24 1988-01-28 Behringwerke Ag Mittel zur therapie faktor viii-resistenter haemophilie a und verfahren zu seiner herstellung
US4877608A (en) * 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media

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EP0438234B1 (de) 1995-04-12
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AU636431B2 (en) 1993-04-29

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