DE69106818T2 - Benzoesäurephenylesterverbindungen und diese enthaltende Elastase inhibitierende Zusammensetzungen. - Google Patents

Benzoesäurephenylesterverbindungen und diese enthaltende Elastase inhibitierende Zusammensetzungen.

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Description

    Feld der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich auf neue Benzoesäurephenylester- Verbindungen. Insbesondere bezieht sie sich auf Benzoesäurephenylester-Verbindungen, die eine substituierte Aminogruppe in 4-Stellung und eine Inhibitoraktivität gegenüber Human-Leukozytenelastase aufweisen, die eine Protease ist und auf Elastase inhibierenden Zusammensetzungen, die dieselben als aktive Bestandteile enthalten.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Es ist bekannt, daß die Aktivität der Human- Leukozytenelastase, einer Protease, die mit Krankheiten wie dem Lungenemphysem, der Arthritis, der Enteritis regionalis (Crohn-Krankheit) und der akute Pankreatitis assoziiert ist (siehe, Medical Research Reviews, Band 7, Nr. 2, Seiten 227- 241 (1987)). Normalerweise ist die Leukozytenelastase im lebenden Körper im Gleichgewicht mit den Inhibitorproteinen tätig, die die Aktivität dieser Elastase unterdrücken. Es wird in Fachkreisen in Betracht gezogen, daß, bei den oben erwähnten Krankheiten, dieses Gleichgewicht gestört ist und die Enzymaktivität übermäßig stark wird, um Gewebedegenerationen zu verursachen. Ausgehend von dieser Erkenntnis wurden kürzlich umfassende und gründliche Untersuchungen vorgenommen, mit der Absicht einen Leukozytenelastaseinhibitor zu entwickeln. So wurden verschiedene Leukozytenelastaseinhibitoren vorgeschlagen und zum Gegenstand von Patentanmeldungen gemacht. Typische Beispiele sind die Verbindungen, die in JP-A-63-165357 (Der Ausdruck "JP-A", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"), JP- A-62-265221 und JP-A-1-308227 beschrieben sind. Ihre Wirksamkeit ist jedoch bis jetzt nicht befriedigend.
  • Folglich ist es Aufgabe der Erfindung Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die in der Leukozytenelastase inhibierenden Aktivität den bis jetzt bekannten Leukozytenelastaseinhibitoren überlegen sind, genauso wie Elastase inhibierende Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die diese Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten und medizinisch nützlich sind.
  • Die Erfinder stellten intensive Untersuchungen an, um die obige Aufgabe zu lösen und fanden, daß gewisse neue Benzoesäurephenylester-Verbindungen eine starke Inhibitoraktivität gegenüber der Human-Leukozytenelastase, einer Protease, aufweisen. Die vorliegende Erfindung wurde aufgrund dieser Erkenntnisse vervollständigt.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt Benzoesäurephenylester-Derivate mit einer substituierten Aminogruppe in 4-Stellung zur Verfügung und folgende Formel (I) aufweisen,
  • worin R¹ eine COR&sup7;, CO(CR&sup8;R&sup9;)nCOOH, Mesyl, Benzolsulfonyl, CONR¹&sup0;R¹¹, COOCOR¹² oder COOR¹³-Gruppe und R² ein Wasserstoffatom ist oder R¹ und R² zusammen eine - CO(CR&sup8;R&sup9;)nCO-Gruppe für eine Imidringbildung mit dem benachbarten Stickstoffatom darstellen, und R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoff oder Halgenatom oder eine Nitril-, Nitro-, Formyl-, Carboxyl-, Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Benzyloxy-, Methyl-, Aminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, C&sub1;&submin;&sub2;-Dialkylaminocarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxycarbonyl-, substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonyl-, geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-, alkylsubstituierte oder unsubstituierte C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylcarbonyloxy-, Zinnamoyloxy-, geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy-, substituierte oder unsubstituierte Benzolsulfonyloxy-, Benzylsulfonyloxy-, β- Stylensulfonyloxy-, 2-Thiophensulfonyloxy- oder geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl-Gruppe bedeuten. In der obigen Definition bedeutet R&sup7; eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkyl-, geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl-, Benzyl-, α-Methylbenzyl-, C&sub1;&submin;&sub5;-Haloalkyl-, alkyl-, oder carboxylsubstituierte oder unsubstituierte C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, thiol-substituierte C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-, methylthiosubstituierte C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-, cyanosubstituierte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-, β-Styryl- oder (2-Thienyl)-methyl-Gruppe, R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Phenyl-Gruppe bedeuten, R¹&sup0; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-Gruppe bedeutet, R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, R¹² eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, R¹³ eine hydroxysubstituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder eine Benzylgruppe ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
  • Die Erfindung stellt auch Elastase inhibierende Zusammensetzungen zur Verfügung, die die oben erwähnten Verbindungen als aktive Substanzen enthalten.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Formel [I] wiedergegeben werden, können, zum Beispiel durch Umwandlung einer 4-Aminobenzoesäurephenylester-Verbindungen der Formel [II]:
  • worin R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; das gleich wie oben bedeuten, zu einer korrespondierenden Amid-, Imid-, Harnstoff- oder Urethanverbindung hergestellt werden. Die Verbindung [II] kann ohne weiteres durch Reaktion von 4-Nitrobenzoylchlorid mit dem korrespondierenden substituierten Phenol und dann durch Reduzieren der Nitrogruppe des resultiernden Esters in der Art einer katalytischen Reduktion mit Wasserstoff in der Gegenwart eines Palladiumkatalysators synthetisiert werden.
  • Insbesondere kann die Amidierung und Imidierung durch Reaktion der Verbindung [II] mit einem Acylhalogenid, Bernsteinsäureanhydrid, Mesylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in der Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Pyridin oder Triethylamin, um die erfindungsgemäße korrespondierende Verbindung [I] zu erhalten, bewirkt werden. Ein alternatives Verfahren, das zur Amidierung verwendet werden kann, umfaßt es die Verbindung [II] und eine Carboxylsäure einer direkten Kondensation in der Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie DCC (1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) oder EDC (1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid) zu unterwerfen, ohne irgendein Lösungsmittel zu verwenden oder in einem organischen Lösungsmittel. Was die Bildung der Harnstoff- und Urethanverbindung betrifft, kann die Harnstoffverbindung hergestellt werden, indem die Verbindung [II] mit Phosgen, Diphosgen, Triphosgen oder ähnlichem in einem organischen Lösungsmittel in der Gegenwart von einem säurebindenden Mittel, wie Triethylamin regiert und dann wird die resultierende Isocyanatverbindung mit einem Amin reagieren gelassen. Die Urethanverbindungen können hergestellt werden, indem diese Isocyanatverbindung mit einem Alkohol reagieren gelassen wird.
  • In den Fällen, in denen die reaktive Phenolvorstufe einen einer katalytischen Reduktion mit Wasserstoff zugänglichen Substituenten enthält, kann ein alternatives Verfahren angewendet werden, umfaßend die Kondensation einer substituierten Aminobenzoesäure der Formel [III]:
  • worin R¹ und R² dasselbe wie oben bedeuten, mit einem substituierten Phenol der Formel [IV]:
  • worin R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; das gleich wie oben bedeuten, in der Anwesenheit von einem Dehydratisierungsmittel, wie DCC oder EDC ohne die Verwendung irgendeines Lösungsmittels oder in einem organischen Lösungsmittel.
  • Für ein besseres Verständnis der Erfindung werden unten typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel [I] angegeben. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß sie unter keinen Umständen den Schutzumfang der Erfindung beschränken.
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-[(1-methylcyclopropylcarbonyl)-amino]- benzoat, 3,5-Dichlorphenyl-4-(1- methylcyclopropancarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(propanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(butanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(pentanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(hexanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(heptanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(octanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(pivaloylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(phenylacetylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(trichloracetylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(trifluoracetylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(pentafluorpropanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(propenoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2-butenoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2-methylpropenoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-methyl-2-butenonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(cyclopropancarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(cyclobutancarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(cyclopentancarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(cyclohexancarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-methylbutanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2-methyl-2-phenylacetylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(cinnamoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(succinylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(succinimidyl)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(methansulfonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(benzolsulfonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-methylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-ethylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-propylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-butylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-pentylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-isopropylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3,3-dimethylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-ethyl-3-methylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-methyl-3-propylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-butyl-3-methylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-isopropyl-3-methylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-ethyl-3-butylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3,3-dibutylureido)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(methoxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(ethoxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(propoxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(isopropoxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(butoxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(benzyloxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2-hydroxyethoxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-hydroxypropoxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(4-hydroxybutoxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(acetoxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(propanoyloxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(butanoyloxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(isobutanoyloxycarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2-thienylacetylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2-methylthiopropanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2-mercaptopropanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2,2-dimethylmalonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2,2-dimethylsuccinylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3,3-dimethylsuccinylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(meso-2,3-dimethylsuccinylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2-phenylsuccinylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(glutarylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2- hydroxycarbonylcyclobutancarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2- hydroxycarbonylcyclopentancarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2- hydroxycarbonylcyclohexancarbonylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-chlor-2,2-dimethylpropanoylamino)- benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(2-cyanoacetylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-cyanopropanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dichlorphenyl-4-(3-cyano-2,2-dimethylpropanoylamino)- benzoat, 3-Formyl-6-nitrophenyl-4-(tert-butoxycarbonylamino)- benzoat, 6-Nitrophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 5-Hydroxy-6-nitrophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Hydroxy-6-nitrophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 5-Methoxy-6-nitrophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2-Nitro-5-trifluormethoxyphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2,5-Dinitrophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
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  • 3-Methoxycarbonyl-6-nitrophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Ethoxycarbonyl-6-nitrophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-(4-Methoxybenzyloxy)-6-nitrophenyl-4-(isobutanoylamino)- benzoat, 3-Acetyl-6-nitrophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Propanoyl-6-nitrophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-(cyclopropancarbonyloxy)phenyl-4-(pivaloylamino)- benzoat, 3-Chlor-5-(dimethylaminocarbonyloxy)-phenyl-4- (pivaloylamino)-benzoat, 3-Chlor-5- (diethylaminocarbonyloxy)phenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Fluor-6-nitrophenyl-4-(pivaloylamino)-benzoat,
  • 3-Formyl-6-nitrophenyl-4-(pivaloylamino)-benzoat,
  • 2-Cyanophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2-Cyano-5-fluorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2-Cyano-5-formylphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2-Cyano-5-hydroxyphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2-Cyano-5-hydroxycarbonylphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2-Cyano-5-methoxycarbonylphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2-Cyano-5-trifluormethoxyphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Acetoxy-6-cyanophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2-Cyano-5-isobutanoyloxyphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2-Cyano-5-(dimethylaminocarbonyloxy)-phenyl-4- (isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2-Cyano-5-methylphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2-Cyano-5-trifluormethylphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2-Cyano-5-nitrophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Acetyl-6-cyanophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-6-cyanophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-cyanophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-6-(methoxycarbonyl)-phenyl-4-(isobutanoylamino)- benzoat,
  • 2,3,5-Trichlorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2,6-Dichlorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat
  • 2,3-Difluorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2,5-Difluorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2,6-Difluorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Difluorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-fluorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Fluorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Bromphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-hydroxyphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Acetoxy-5-chlorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-propanoyloxyphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Butanoyloxy-5-chlorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-isobutanoyloxyphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-(cyclopropancarbonyloxy)-phenyl-4- (isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-(1-methylcyclopropancarbonyloxy)-phenyl-4- (isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-(cyclobutancarbonyloxy)-phenyl-4-(isobutanoylamino)- benzoat,
  • 3-Chlor-5-(cyclopentancarbonyloxy)-phenyl-4- (isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-(cyclohexancarbonyloxy)-phenyl-4-(isobutanoylamino)- benzoat,
  • 3-Cinnamoyloxy-5-chlorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-(dimethylaminocarbonyloxy)-phenyl-4- (isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-(methansulfonyloxy)-phenyl-4-(isobutanoylamino)- benzoat,
  • 3-Chlor-5-(ethansulfonyloxy)-phenyl-4-(isobutanoylamino)benzoat,
  • 3-Chlor-5-(phenylmethansulfonyloxy)-phenyl-4- (isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Benzolsulfonyloxy-5-chlorphenyl-4-(isobutanoylamino)- benzoat,
  • 3-Chlor-5-(β-styrensulfonyloxy)-phenyl-4-(isobutanoylamino)- benzoat,
  • 3-Chlor-5-(2-thiophensulfonyloxy)phenyl-4-(isobutanoylamino)- benzoat,
  • 3-Benzyloxy-5-chlorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Fluor-5-isobutanoyloxyphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Trifluormethoxyphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-methoxyphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Dimethoxyphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Nitrophenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Cyano-5-acetoxyphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3-Trifluormethylphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 3,5-Difluormethyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat,
  • 2,5-Dinitrophenyl-4-(meso-2,3-dimethylsuccinylamino)-benzoat,
  • 3-Fluor-6-nitrophenyl-4-(meso-2,3-dimethylsuccinylamino)- benzoat,
  • 3-Formyl-6-nitrophenyl-4-(meso-2,3-dimethylsuccinylamino)- benzoat,
  • 3-Hydroxycarbonyl-6-nitrophenyl-4-(meso-2,3- dimethylsuccinylamino)-benzoat,
  • 3-Methoxycarbonyl-6-nitrophenyl-4-(meso-2,3- dimethylsuccinylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-(cyclopropancarbonyloxy)-phenyl-4-(meso-2,3- dimethylsuccinylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-(dimethylaminocarbonyloxy)-phenyl-4-(meso-2,3- dimethylsuccinylamino)-benzoat,
  • 2-Cyanophenyl-4-(meso-2,3-dimethylsuccinylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-6-cyanophenyl-4-(meso-2,3-dimethylsuccinylamino)- benzoat,
  • 2,6-Dichlorphenyl-4-(meso-2,3-dimethylsuccinylamino)-benzoat,
  • 3-Acetoxy-5-chlorphenyl-4-(meso-2,3-dimethylsuccinylamino)- benzoat,
  • 3-Chlor-5-propanoyloxyphenyl-4-(meso-2,3- dimethylsuccinylamino)-benzoat,
  • 3-Chlor-5-isobutanoyloxyphenyl-4-(meso-2,3- dimethylsuccinylamino)-benzoat, etc.
  • Die Verbindungen der Formel [I] haben eine starke Iinhibitoraktivität gegenüber Human-Leukozytenelastase, einer Protease, und sind daher nützlich in der Behandlung und/oder Vorbeugung von gewissen pathologischen Zuständen, die mit der Leukoztenelastaseaktivität assoziiert sind, zum Beispiel Krankheiten wie dem Lungenemphysem, der Arthritis, der Enteritis regionalis (Crohn-Krankheit) und der akute Pankreatitis.
  • Bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Patienten, die an den oben erwähnten Krankheiten leiden, als therapeutische Mittel für diese Krankheiten, ist die Dosis und der Weg der Verabreichung nicht kritisch, kann sich aber in Abhängigkeit von der Art der Krankheit, der Schwere des Symptoms, dem Patientenalter, der Verfassung und dem Körpergewicht, der Art der begleitenden Behandlung (falls es eine gibt), der Häufigkeit der Behandlung, der gewünschten Eigenschaft oder dem gewünschten Grad der Wirkung und anderer Faktoren ändern.
  • Im allgemeinen jedoch werden die Verbindungen in einer täglichen Dosis von ungefähr 5 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 500 mg pro Erwachsenen entweder oral oder nicht oral in einer einzelnen Dosis oder in abgeteilten Dosen verabreicht.
  • Als Dareichungsform sollen hier zum Beispiel, Puder, feinkörnige Körner, Körner, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Suppositorien und Nasalzubereitungen genannt werden. Derartige Dareichungsformen können mit üblichen Verfahren, unter Verwendung üblicher Träger und anderer Bestandteile für pharmazeutische Zubereitungen, hergestellt werden. So können, zum Beispiel Laktose, Getreidestärke, weißer Zucker, Glukose, Sorbitol, kristalline Zellulose, Siliciumdioxid und ähnliches als Bindemittel oder Verdünnungsmittel verwendet werden; Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Gummi arabicum, Tragantgummi, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon und ähnliche als Bindemittel verwendet werden; Stärke, Agar, pulverisierte Gelatine, kristalline Zellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Calciumzelluloseglycolat, Dextrin, Pektin und ähnliche als Sprengmittel verwendet werden; Magnesiumsterat, Talk, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid, gehärtete Pflanzenöle und ähnliche als Gleitmittel verwendet werden; Farbstoffe und Pigmente als genehmigte pharmazeutische Additive als Färbemittel verwendet werden und Kakaopulver, Pfefferminzöl, aromatische Säuren, pulverisierte Zimtrinde und ähnliches als Korrigens oder Geschmacksstoffe verwendet werden. Die Tabletten und Körner können natürlich zuckerbeschichtet, gelatinebeschichtet oder mit einem anderen geeigneten Beschichtungsmaterial beschichtet sein.
  • Zur Applikation von Injektionen können injizierbare Zusammensetzungen zur intravenösen Applikation auf übliche Weise hergestellt werden, zum Beispiel durch Zugabe von pH- einstellenden Substanzen, Puffersubstanzen, Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel und anderen Mitteln zu den jeweiligen aktiven Bestandteilen.
  • Die folgenden Beispiel veranschaulichen des weiteren die vorliegende Erfindung und sind unter keinen Umständen für den Schutzumfang dieser beschränkend. In den Beispielen wird Kernmagnetische-Resonanzspektroskopie (NMR) auf den JNM FX- 200, PMS-60SI und GX-400 NMR Spektrometertypen (hergestellt von Nihon Denshi K.K) mit TMS als internen Standard durchgeführt und die Verschiebungsdaten werden in Form vom δ Wert (ppm) ausgedrückt.
    • Beispiel 1 Synthese von 3,5-Dichlorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat (Verbindung 7):
  • Ein Gemisch aus 28,5 g 4-Nitrobenzoylcblorid, 30,0 g 3,5-Dichlorphenol und 300 ml Pyridin wurden unter Rückfluß 3 Stunden lang erwärmt. Nach Vollendung der Reaktion wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert, das verbleibende Reaktionsprodukt wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und wurde dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung Natriumchlorid gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, um rohe Kristalle zu erhalten. Das Rekristallisieren der rohen Kristalle aus Ethylacetat ergab 44,2 g 3,5-Dichlorphenyl-4-nitrobenzoat als Nadeln.
  • Ein 2,93 g Teil dieser Verbindung wurde in 80 ml Isopropanol gelöst, ein 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang in der Anwesenheit von gasförmigen Wasserstoff (1 Atmosphäre) gerührt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und die Lösung wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,64 g 3,5-Dichlorphenyl-4-aminobenzoat als Kristalle erhalten wurden. Eine Menge von 3,5-Dichlorphenyl-4- aminobenzoat (282 mg) wurde in 5 ml Pyridin gelöst, 0,21 ml Isobutanoylchlorid wurde der Lösung unter Eiskühlung hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt. Das Pyridin wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Hexanethylacetat umkristallisiert, um 168 mg der Verbindung aus der Überschrift als Nadeln zu erhalten.
    • Beispiel 2 Synthese von 3,5-Dichlophenyl-4-(3-butylureido)-benzoat (Verbindung 29):
  • Ein 5,64 Teil 3,5-Dichlorphenyl-4-aminobenzoat, das wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten wurde, wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst, 2,02 g Triethlamin und 1,98 g Triphosgen wurden zu der Lösung unter Eiskühlung hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das so hergestellte 3,5-Dichlorphenyl-4- isocyanatobenzoat wurde in dem nächsten Reaktionsschritt ohne Reinigung verwendet. Sodann wurde 5 ml der Reaktionsmischung, die dieses Isocyanat enthält, zu der Mischung aus 0,5 ml Butylamin und 5 ml Methylenchlorid hinzugefügt und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert, um 159 mg der Verbindung aus der Überschrift als weiße Kristalle zu erhalten.
    • Beispiel 3 Synthese des 3-Formyl-6-nitrophenyl-4-(pivaloylamino)-benzoat (Verbindung 60):
  • 4-Aminobenzoesäure (6,86 g) wurde in 300 ml Diethylether suspendiert. Triethylamin (13,9 ml) und 15,4 ml Trimethylacethylchlorid wurden der Suspension hinzugefügt und das Gemisch wurde 13 Studen bei Raumtemperatur gerührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen. Die Etherschicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethanol-Toluol umkristallisiert, um 7,97 g 4-(Pivaloylamino)-benzoesäure zu erhalten.
  • Ein 0,7 g Teil dieser Verbindung wurde in 30 ml Pyridin gelöst und 1,05 g 3-Formyl-6-nitrophenol, 1,88 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,45 g 4-Dimethylaminopyridin wurden der Lösung hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mittels Kieselsäuregel- Säulenchromatographie gereinigt (Entwicklungslösung: Toluolethylacetat = 10:1), um 0,67 g der Verbindung aus der Überschrift als Kristalle zu erhalten.
  • Die Kernmagnetischen-Resonanzspektrumdaten für die Verbindungen 1 bis 94, die typischen Verbindungen der Erfindung sind, die gemäß jedes Verfahrens der Beispiel 1 bis 3 hergestellt wurden, werden in Tabelle 1 gezeigt (DMSO-d6 wird verwendet, außer wenn etwas anderes angegeben ist). Tabelle 1 Verbindung NMR-Daten 1-Methylcyclopropan carbonyl Propanoyl Butanoyl Pentanoyl Hexanoyl Octanoyl Isobutanoyl Pivaloyl Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung NMR-Daten Phenylacetyl Trichloracetyl Trifluoracetyl Pentafluorpropanoyl 2-Butenoyl 2-Methylpropenoyl Cyclopropan carbonyl Cyclobutan carbonyl Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung NMR-Daten Cyclopentan carbonyl Cyclohexan carbonyl 3-Methyl-butanoyl 2-Methyl-2-phenyl acetyl Cinnamoyl Succinyl Methan-sulfonyl Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung NMR-Daten Benzolsulfonyl N-Methylaminocarbonyl N-Ethylaminocarbonyl N-Propylaminocarbonyl N-Butylaminocarbonyl N-Pentylaminocarbonyl N-Isopropylaminocarbonyl N,N-Dimethylaminocarbonyl Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung NMR-Daten Methoxycarbonyl Benzyloxycarbonyl (2-Hydroxyethoxy)carbonyl Acetoxycarbonyl 2-Thenylacetyl 2-Methylthiopropanoyl 2-Mercaptopropanoyl 2,2-Dimethylmalonyl Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung NMR-Daten 3,3-Dimethylsuccinyl meso-2,3-Dimethylsuccinyl Glutaryl (2-Hydroxycarbonyl)cyclohexan carbonyl 3-Chloro-2,2-dimethylpropanoyl 3-Cyano-2,2-dimethylpropanoyl tert-Butoxycarbonyl Isobutanoyl Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung NMR-Daten Isobutanoyl (4-Methoxybenzyloxy)carbonyl Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung NMR-Daten Pivaloyl Isobutanoyl Cyclopropancarbonyloxy N,N-Dimethylaminocarbonyloxy Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung NMR-Daten Isobutanoyl Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung NMR-Daten Isobutanoyl Acetoxy Propanoyloxy Isobutanoyloxy Cyclopropancarbonyloxy 1-Methylcyclopropancarbonyloxy Cyclohexancarbonyloxy Cinnamoyloxy Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung NMR-Daten Isobutanoyl N,N-Dimethylaminocarbonyloxy Methansulfonyloxy Ethansulfonyloxy Phenylmethansulfonyloxy Benzensulfonyloxy β-Styrensulfonyloxy 2-Thiophensulfonyloxy Benzyloxy Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung NMR-Daten Isobutanoyl Acetoxy
    • Dosierungform Beispiel 1
  • Gemäß bewährten pharmazeutischen Verfahren wurde ein Gemisch aus 10 g 3,5-Dichlorphenyl-4-(isobutanoylamino)-benzoat (Verbindung 7), 400 mg Calciumzelluloseglycolat (Sprengmittel) 200 mg Magnesiumstearat (Gleitmittel) und 9,4 g Kristallinezellulose tablettiert, um 100 Tabletten zu erhalten, wobei jede 100 mg an Wirkstoff enthält.
    • Dosierungform Beispiel 2
  • Eine Menge von 3,5-Dichlorphenyl-4-(2-hydroxyethoxyamino)- benzoat (Verbindung 50) (1 g) wurde in 10 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde sterilisiert, indem sie durch einen Bakterienfilter hindurchgeleitet wurde und dann in 0,5 ml Teilen in 5 ml Ampullen abgeteilt wurde, welche dann versiegelt wurden. Jede Ampulle enthielt 50 mg an Wirkstoff. Für eine Injektion wurde der Ampulleninhalt mit einem geeigneten Volumen eines geeigneten Verdünnungsmittels verdünnt, zum Beispiel mit 2,5 ml Tris-hydrochlorid-Puffer (pH 8,6).
  • Das folgende Testbeispiel veranschaulicht einige typische pharmakologische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • Pharmakologisches Testbeispiel
  • Eine Anzahl von typischen erfindungsgemäßen Verbindungen (Verbindungen 1 bis 95) wurden im wesentlichen mittels des Verfahrens, das in JP-A-2-101017 beschrieben ist, mit leichten Abänderungen, auf in vitro Human-Leukozytenelastase inhibierende Aktivität getestet.
  • So wurde Methoxysuccinyl-Ala-Ala-Pro-Val-7-amido-4- methylcumarin als Substrat für die Human-Leukozytenelastase verwendet und die 50 % Inhibitorkonzentration (IC&sub5;&sub0;) wurde gemessen. Die enzymatische Reaktion wurde in 0,2 M Trishydrochlorid-Puffer (enthaltend 0,02 M CaCl&sub2; und 0,005 % Triton X-100) bei einem pH-Wert von 7,2 durchgeführt. Jede Mischung der Testverbindungs-Lösung und der Enzymlösung wurde bei 25ºC 20 Minuten lang inkubiert.
  • Zum Vergleich wurde auch die Verbindung 95 gemäß der folgenden Formel [V] untersucht, die in JP-A-165357 mit Elastase inhibitierender Aktivität beschrieben wurde.
  • Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2

Claims (2)

1. Eine Benzoesäurephenylester-Verbindung mit einer substituierten Aminogruppe in 4-Stellung der folgenden Formel [I]:
worin R¹ eine COR&sup7;-, CO(CR&sup8;R&sup9;)nCOOH, Mesyl-, Benzolsulfonyl-, CONR¹&sup0;R¹¹-, COOCOR¹²- oder COOR¹³-Gruppe und R² ein Wasserstoffatom ist oder R¹ und R² zusammen eine -CO(CR&sup8;R&sup9;)nCO- Gruppe für eine Imidringbildung mit dem benachbarten Stickstoffatom darstellen, und R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitril-, Nitro-, Formyl-, Carboxyl-, Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Benzyloxy-, Methyl-, Aminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, C&sub1;&submin;&sub2;-Dialkylaminocarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxycarbonyl-, substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonyl-, geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyloxy-, alkylsubstituierte oder unsubstituierte C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylcarbonyloxy-, Zinnamoyloxy-, geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy-, substituierte oder unsubstituierte Benzolsulfonyloxy-, Benzylsulfonyloxy-, β- Stylensulfonyloxy-, 2-Thiophensulfonyloxy- oder geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl-Gruppe bedeuten, R&sup7; eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkyl-, geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl-, Benzyl-, α-Methylbenzyl-, C&sub1;&submin;&sub5;- Haloalkyl-, alkyl- oder carboxylsubstituierte oder unsubstituierte C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, thiol-substituierte C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-, methylthiosubstituierte C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-, cyanosubstituierte C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyl-, β-Styryl- oder (2-Thienyl)-methyl-Gruppe ist, R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder eine Phenyl-Gruppe bedeuten, R¹&sup0; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-Gruppe bedeutet, R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, R¹² eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, R¹³ eine hydroxysubstituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder eine Benzyl-Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
2. Eine human-leukozytenelastaseinhibierende Zusammensetzung mit einer Benzoesäurephenylester-Verbindung mit einer substituierten Aminogruppe in 4-Stellung und mit der Formel [I]:
worin R¹ eine COR&sup7;-, CO(CR&sup8;R&sup9;)nCOOH, Mesyl-, Benzolsulfonyl-, CONR¹&sup0;R¹¹-, COOCOR¹²- oder COOR¹³-Gruppe und R² ein Wasserstoffatom ist oder R¹ und R² zusammen eine -CO(CR&sup8;R&sup9;)nCO- Gruppe für eine Imidringbildung mit dem benachbarten Stickstoffatom darstellen, und R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitril-, Nitro-, Formyl-, Carboxyl-, Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Benzyloxy-, Methyl-, Aminocarbonyl-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, C&sub1;&submin;&sub2;-Dialkylaminocarbonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxycarbonyl-, substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonyl-, geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyloxy-, alkylsubstituierte oder unsubstituierte C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkylcarbonyloxy-, Zinnamoyloxy-, geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy-, substituierte oder unsubstituierte Benzolsulfonyloxy-, Benzylsulfonyloxy-, β- Stylensulfonyloxy-, 2-Thiophensulfonyloxy- oder geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl-Gruppe bedeuten, R&sup7; eine geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub7;-Alkyl-, geradkettige oder verzweigte C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyl-, Benzyl-, α-Methylbenzyl-, C&sub2;&submin;&sub5;- Haloalkyl-, alkyl- oder carboxylsubstituierte oder unsubstituierte C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, thiol-substituierte C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-, methylthiosubstituierte C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-, cyanosubstituierte C&sub1;&submin;&sub5;- Alkyl-, β-Styryl- oder (2-Thienyl)-methyl-Gruppe ist, R&sup8; und R&sup9; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder eine Phenyl-Gruppe bedeuten, R¹&sup0; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-Gruppe bedeutet, R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, R¹² eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, R¹³ eine hydroxysubstituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder eine Benzyl-Gruppe ist und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
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