DE69104901T2

DE69104901T2 - Orale Reis-Dextrin-Rehydratations-Lösung.

Info

Publication number: DE69104901T2
Application number: DE69104901T
Authority: DE
Inventors: Salim S Akrabawi; John R Euber; Richard E Litov; J Roberto Moran; Michael C Tao
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1990-04-03
Filing date: 1991-04-02
Publication date: 1995-03-30
Anticipated expiration: 2011-04-03
Also published as: EG19628A; EP0459108A3; ZA912423B; AU642483B2; EP0459108A2; JPH05320054A; JPH0757729B2; OA09491A; DE69104901D1; HK52095A; AU7394691A; IL97740A0; ES2062593T3; PT97229A; CA2039473A1; PT97229B; PL165045B1; IL97740A; DK0459108T3; MX172924B

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Entwicklung der oralen Rehydratationstherapie (ORT) gegen akute Diarrhöe-Erkrankungen während der Säuglings- und Kinderzeit hat die damit verbundene Morbidität und Mortalität, insbesondere in weniger entwickelten Ländern, wo diese die hauptsächliche Therapieart darstellt, signifikant reduziert.
Orale Rehydratationslösungen (ORS), die bei der ORT verwendet werden, bestehen im allgemeinen aus einer Mischung von Elektrolyten und einer Kohlenhydratkomponente, wie Glukose oder Saccharose. Die American Academy of Pediatrics empfiehlt 2,0 bis 2,5 Gew.-% Glukose, 20 mEq/l Kaliuim, Anionen als Chlorid und als Base (Acetat, Lactat, Citrat oder Bicarbonat), 75 bis 90 mEq/l Natrium bei akuter Dehydratation und 40 bis 50 mEq/l Natrium zur Dehydratations-Prävention oder Erhalt der Hydratation (1985, Pediatrics, 75;358). Die World Health Organization (WHO)/UNICEF empfiehlt gegenwärtig, daß eine orale Rehydratationslösung 90 mEq Natrium/l, 20 mEq Kalium/l, 80 mEq Cl/l, 30 mEq Citrat/l, oder 30 mEq Bicarbonat/l und 110 mmol/l Glukose enthält. Es wurde gezeigt, daß die WHO-Formulierung die Morbidität und Mortalität bei akuter Diarrhöe-Erkrankung verringert, die Schwere der Diarrhöe hinsichtlich des Stuhlvolumens und der Stuhlhäufigkeit und der Dauer der Erkrankung aber nicht reduziert.
Der Ersatz von Glukose durch andere Kohlenhydrate in Formulierungen vom WHO-Typ wurde untersucht. Lebenthal, et al., J. Pediatrics., 103:23-34 (1983) hat den Effekt von drei Maissirupzuckern (Dextrine), die Glukosepolymere unterschiedlicher Länge mit Dextroseäquivalenten von 10, 15 und 24 enthielten, untersucht und festgestellt, daß sie als alleinige Kohlehydratquelle in ORT geeignet sind. Es wurde auch nachgewiesen, daß ORS, in denen die Glukose durch Reis und andere Stärkenahrungsmittelquellen ersetzt wurde, wirksam sind, wie von Carpenter, et. al., New England Journal of Medicine, 319;1346-1348 (1988) berichtet wurde. Insbesondere wurde gefunden, daß orale Rehydratationslösungen auf Reisbasis wirksam sind, wie in den folgenden Publikationen berichtet wird.
Patra, et al Archives of Disease in Childhood
57:910-912 (1982), "Is Oral Rice Electrolyte Solution Superior to Glucose Electrolyte Solution in Infantile Diarrhoea?"
Molla, et al The Lancet, 1317-1319 (1982)
"Rice Powder Electrolyte Solution als Oral Therapy in Diarrhoea Due to Vibrio Cholerae and Escherichia Coli".
El Mougi, et al Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 7:572-576 (1988), "Controlled Clinical Trial on the Efficacy of Rice Powder- Baseed Oral Rehydration Solution on the Outcome of Acute Diarrhea in Infants".
Molla, et al Journal of Gastroenterology an Nutrition, 8:81-84 (1989), "Turning Off the Diarrhea: The Role of Food and ORS".
Die ORS auf Reisbasis der voranstehenden Publikationen enthielten 3 bis 5% Reis und hatten Elektrolyt- Spiegel, die den herkömmlichen WHO-Formulierungen entsprechen.
Sie wurden wie folgt hergestellt:
Patra, et al - Ausreichend Reispulver (hergestellt durch Rösten von ungeschältem Reis auf erhitztem Sand) wurde vor Anwendung in Rehydratationsflüssigkeit zu einer 5%igen ORS gelöst.
Molla, et al. (1982) - Reispulver wurde zuerst in mehreren hundert Millilitern Wasser gelöst und 1 bis 2 Minuten gekocht, um eine einheitliche Lösung herzustellen und anschließend wurden Elektrolyte zur Bildung einer 3%igen ORS zugegeben.
El Mougi, et al - Ausreichend Reispulver wurde in 200 ml heißem Wasser gelöst und 10 Minuten gekocht, bis sich ein Gel gebildet hatte, wobei man eine halbflüssige, 5%ige ORS erhielt.
Molla, et al (1989) - Ausreichend Reismehl wurde in 1,1 l Wasser 5 bis 7 Minuten gekocht, wobei sich eine homogene Lösung bildete, die mit Elektrolyten zu einer 4,5%igen ORS vermischt wurde.
Ein Problem im Zusammenhang mit der Anwendung der ORS auf Reisbasis des Standes der Technik besteht darin, daß sie kurz vor Anwendung hergestellt werden müssen, weil sie nicht steril sind. Ein weiteres Problem mit den ORS auf Reisbasis durch Standes der Technik betrifft die relative Unlöslichkeit des Reismehls, welche die Herstellung pharmazeutisch ansehnlicher kristall (wasser) klarer ORS verhindert.
Hauptaufgabe der Erfindung ist es, eine stabile, gebrauchsfertige ORS zur Verfügung zu stellen, in der die Kohlenhydratkomponente Reisdextrin ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine verbesserte ORS auf Reisbasis zur Verfügung zu stellen, die zu einer geringeren Stuhlabgabe und zu einem besseren Wasser- und Kaliumgleichgewicht während der Rehydratationsperiode führt.

KURZFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte orale Rehydratationslösung, die eine Mischung der erforderlichen Elektrolyte in Kombination mit Reisdextrin umfaßt. Die Erfindung beruht darauf, daß das ORS mit Reisdextrin bei Säuglingen mit chronischer Diarrhöe besser wirkt als ORS mit Glukose und zu einer geringeren Stuhlabgabe und erhöhter Wasserretention führt. Reisdextrin besitzt auch ein Glukose-Polymer-Profil, das leichter verfügbare Glukose als Maisdextrin oder Reismehl bereitstellt.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG

Figur 1 ist ein schematisches Diagramm eines Verfahrens zur Klärung von Reisdextrin gemäß der Erfindung.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die erfindungsgemäße orale Rehydratationslösung stellt man her, indem man eine Lösung von Kalium, Natrium, Chlorid und einer Base (Acetat, Laktat, Citrat oder Bicarbonat) in Wasser bereitet. Geklärtes Reisdextrin, gegebenenfalls zusammen mit Geschmackstoffen, werden zu der Lösung gegeben, die mit gereinigtem Wasser auf 10 bis 80 g/l und vorzugsweise 10 bis 35 g/l Reisdextrin standardisiert wird. Für Formulierungen zur Behandlung akuter Dehydratation werden 20 bis 100 mEg/l, vorzugsweise 40 bis 60 mEq/l Natrium und für Formulierungen zur Dehydratationsprävention oder zum Erhalt der Hydratation 75 bis 90 mEq/l Natrium zugegeben. Bevorzugte Kaliummengen sind 20 bis 30 mEq/l, wobei ein breiter Bereich von 20 bis 100 mEq/l anwendbar ist. Chloridanionen werden vorzugsweise in einer Menge von 30 bis 80 mEg/l zugegeben, wobei ein breiter Bereich von 25 bis 100 mEq/l anwendbar ist. Die unter Acetat, Laktat, Citrat oder Bicarbonat ausgewahlte Base wird vorzugsweise in einer Menge im Bereich von 25 bis 40 mEq/l zugegeben, wobei ein breiter Bereich von 20 bis 50 mEq/l anwendbar ist.
Die am meisten bevorzugten ORS auf Reisdextrinbasis umfassen pro Liter: Natrium - 50 mEq; Kalium - 25 mEq; Chlorid - 45 mEg; Citrat - 34 mEq; Reisdextrin - 30 g.
Das Glukosepolymerprofil von Reisdextrin (GP) der vorliegenden ORS weist kurzkettige Glukosepolymere auf, die zu 50 bis 90%, vorzugsweise 55 bis 80% und am meisten bevorzugt 65 bis 75% (G/G-Basis) aus 2 bis 6 Glukoseeinheiten bestehen.
Reisdextrin, das zur Anwendung in der erfindungsgemäßen ORS geeignet ist, kann aus der solubilisierten Reisstärke nach Puski et al U.S. Patent 4,830,561, erhalten werden. Puski et al beschreiben ein Verfahren, bei dein das Kohlenhydrat in Reismehl durch Amylase- Enzyme solubilisiert und von unlöslichem Reisprotein und Kohlenhydrat durch Zentrifugieren abgetrennt wird. Die erhaltene lösliche Fraktion enthält etwa 98% Kohlenhydrate und weniger als 1%, aber mehr als 0,1% Protein. Dieses Material ist als Kohlenhydratkomponente der vorliegenden ORS aufgrund von Spuren an teilchenförmigem Material und Restprotein, was zum Schäumen und zu Problemen durch Braunfärbung während der Verarbeitung und Sterilisierung und zur Bildung eines feinen Präzipitats während der Lagerung führt, nicht geeignet.
Erfindungsgemäß wurde das solubilisierte Reis-Kohlenhydrat von Puski et al nach einem Verfahren geklärt, bei dem man:
(a) Die solubilisierte Reis-Kohlenhydratfraktion die durch enzymatische Hydrolyse aus Reismehl erhalten worden ist, bei neutralem pH unter Verwendung eines Filterhilfsstoffes bei 35 bis 50ºC filtriert; und dann
(b) das Filtrat einer zweiten Filtration unter Verwendung eines Filterhilfsstoffes und Aktivkohle bei Temperaturen oberhalb von 80ºC unterzieht.
Gewünschtenfalls kann die geklärte Lösung nach pH- Einstellung auf 4,0 bis 4,8 und vorzugsweise 4,5 sprühgetrocknet werden.
Man verwendet herkömmliche Filterhilfsstoffe wie amorphes Siliciumdioxyd (Silflow) der Sil Flo Corporation und Aktivkohle Darco S-51 von American Norit. Das geklärte Reisdextrin des vorliegenden Verfahrens kann sprühgetrocknet werden, wobei Reisdextrin Feststoffe mit weniger als 0,1 Gewichtsprozent Protein erhalten werden.
Bei der ersten Filtration wird im wesentlichen der Proteingehalt auf einen Wert reduziert, bei dem das Produkt ohne Schäumen und Braunfärbungsprobleme sterilisiert werden kann. Die erhaltene ORS ist jedoch nicht akzeptabel, weil sie nicht ausreichend klar ist, um die Anforderung an eine klare ORS zu erfüllen. Indem man das Filtrat aus der ersten Filtration einer zweiten Filtration mit Aktivkohle bei hoher Temperatur, vorzugsweise bei 80 bis 90ºC und am meisten bevorzugt bei 90 bis 95ºC, unterwirft, entfernt man das kleinteilige Präzipitat und die Trübung, die sich in dem Kohlenhydrat nach der ersten Filtration gebildet hat. Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen die verbesserte Klarheit als Ergebnis der zweiten Filtration oberhalb von 80ºC. TABELLE 1 Effekt der Filtrationstemperatur auf die Klarheit von Kohlenhydratlösungen bei Raumtemperatur und bei 90 - 95ºC Klarheit spektrophotometrisch Klarheit visuell Filtrations-Temperatur (ºC) klar trüb
(a) Die Temperaturen beziehen sich auf die Temperaturen der Lösung zum Zeitpunkt der Beobachtung oder Messung.
Mit der zweiten Filtration bei einer Temperatur unterhalb von 80ºC werden die Trübung oder das Präzipitat, die sich in der sterilisierten ORS gebildet haben, nicht entfernt. Der Einfluß der Temperatur bei der zweiten Filtration auf die Klarheit der ORS wird in Tabelle 2 gezeigt, in der die Ergebnisse der zweiten Filtration bei hoher Temperatur (90ºC) und bei niedriger Temperatur (45ºC) angegeben sind. TABELLE 2 Effekt der Temperatur auf die Klarheit von Kohlenhydratlösungen, die unter Anwendung von Temperaturen von 45 oder 90ºC bei der zweiten Filtration erhalten wurden Klarheit spektrophotometrisch Verfahrenstemperatur/Probentemperatur Klarheit visuell Filtration gekühlt auf RTb klar trüb leicht
a) Die Lösung wurde 20 Minuten in ein Bad von 90 bis 95ºC gegeben und sofort auf Klarheit untersucht.
b) Die in ein Bad von 90 bis 95ºC gegebene Lösung wurde anschließend in ein Bad mit Raumtemperatur gegeben.
Im Handel erhältliche Reissirup-Feststoffe (Reisdextrin) sind für die vorliegende Erfindung geeignet unter der Voraussetzung, daß sie nicht mehr als 0,1 Gewichtsprozent Protein oder anderes teilchenförmiges Material enthalten und das Glukose-Polymer-Profil (GP) von GP2 bis GP6 50 bis 90% beträgt. Diejenigen, die mehr als 0,1 Gewichtsprozent Protein oder anderes teilchenförmiges Material aufweisen, werden dem vorliegenden Klärverfahren unterzogen.
In Tabelle 3 ist die Verteilung des Glukosepolymers angegeben, die in Proben von Reisdextrin (RD) und Maisdextrin (CD) mit ähnlichen Dextroseäquivalenten gefunden wurden.
Reismehl (RF) wird ebenfalls verglichen. Ungeklärtes Reisdextrin (RD-1) war opak und hatte schlechte physikalische Eigenschaften. Die Reisdextrine der vorliegenden Erfindung (RD- 2, RD-3, RD-4) waren sehr klare Sirupe. Der Maisdextrin-Sirup war ebenfalls klar, wohingegen die Reismehlprobe unlöslich und opak war. TABELLE 3 Glukosepolymerprofile (GP) von Reisdextrin (RD), Maisdextrin (CD) und Reismehl (RF) in Gewichtsprozent Ungeklärt Produktionsmaßstab Polymer
* Die Zahl bedeutet Glukoseeinheiten
** klinisch

Vergleich von Reisdextrin und Maisdextrin bei der Anwendung in oralen Rehydrationslösungen

Wie zuvor angegeben, empfiehlt die World Health Organization (WHO) Glukose als Kohlenhydratkomponente in oralen Rehydratationslösungen (ORS), um den Ersatz von Wasser und Elektrolyten bei Säuglingen mit ernster Diarrhöe zu unterstützen. Glukose erhöht den Nembrantransport von Natrium, das wiederum die rasche Aufnahme von Wasser ermöglicht.
Ein klinischer Vergleich von Reisdextrin-ORS und Glukose-ORS zeigte, daß Reisdextrin-ORS bei Säuglingen mit Diarrhöe besser war als die Formulierung mit Glukose als Kohlenhydratquelle. Maisdextrin wurde ebenfalls als Kohlenhydratquelle bei der oralen Rehydratationstherapie verwendet, siehe Lebenthal et al wie oben angegeben. Wie jedoch unten diskutiert, ergibt Reisdextrin bei Kindern mit chronischer Diarrhöe leichter verfügbare Glukose als Maisdextrin.
Sowohl Reisdextrin als auch Maisdextrin bestehen aus Glukosepolymeren, die aus der teilweisen Hydrolyse der ursprünglichen Stärke stammen. Die Verdauung dieser Glukosepolymere (GP) bei säuglingen umfaßt den enzymatischen Abbau zu Glukose durch Amylase-Enzyme, wie intestinale Glucoamylase. Dieses Enzym ist über die Schleimhaut des Dünndarms verteilt und scheint gegenüber den Darmverletzungen, die durch Diarrhöe verursacht werden, resistenter zu sein. Disaccharide und andere Glukosepolymere mit niedrigem Molekulargewicht, die in Dextrinen gefunden werden, sind das bevorzugte Substrat für Glukoamylase.
Die Tabelle 4 zeigt die Verteilung der Glukosepolymere (GP) in Reisdextrin gemäß den vorliegenden ORS und in einem im Handel erhältlichen Maisdextrin mit ähnlichem Dextroseäquivalent. TABELLE 4 Vergleich der Reis-GP- und Mais-GP - Verteilung in Gewichtsprozent Glukose (GP1) Reis GP Mais GP
Aus der GP-Verteilung in Reisdextrin ist ersichtlich, daß, in Verbindung zur Mais-GP-Verteilung (33,6%) ein größerer Prozentsatz (65,7%) der Gesamtpolymere kurzkettige Polymere sind, die aus 2 bis 6 Glukoseeinheiten (GP2-GP6) bestehen. Reisdextrine sind daher gegenüber Maisdextrinen bevorzugte Substrate für Glukoamylase, dem Hauptverdauungsenzym bei der Glukoseverwertung nach Diarrhöe-Episoden bei Säuglingen.
Die Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse der enzymatischen Hydrolyse von Reis- und Mais-Dextrin durch Mukosa-Homogenate. Bei diesem Vergleich wurden Enzyme, die aus Speichel, Duodenal- Aspiraten und Duodenalmukosa-Homogenaten gewonnen wurden, von mehreren Säuglingen erhalten und gepoolt. 500 ml Kohlenhydratlösung wurden mit 100 ml Duodenal-Homogenat 3 Stunden bei 37ºC unter mechanischem Schütteln inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Mischungen 5 Minuten bei 100ºC erhitzt, durch 4 Schichten aus Millipore-Filtern gegeben und mit HPLC analysiert. Die Ergebnisse wurden in zwei Kategorien GP (2-4) und GP ≥5 aufgeteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. TABELLE 5 In vitro-Hydrolyse von Reis- und Mais- Dextrinen durch gepoolte Mukosa-Homogenate Glukose Reis Mais
* Glukose-Einheiten
a Werte mit unterschiedlichen Hochzeichen sind signifikant verschieden (p < 0,01)
Es ist ersichtlich, daß Reisdextrin signifikant mehr Glukose und mehr GP mit niedrigerem Molekulargewicht liefert als Maisdextrin. Dementsprechend verringerte sich die Reisdextrin-Fraktion mit höherem Molekulargewicht (GP > 5) schneller als die Maisdextrinfraktion mit höherem Molekulargewicht. Diese Befunde zeigen, daß bei Humanenzym-Extrakten Reis- GP ein besseres Substrat für die Umwandlung in Glukose und kurzkettigem GP als Mais-GP ist.

Kohlenhydrat-Toleranzstudien

In Tabelle 6 sind die Ergebnisse von Kohlenhydrat- Toleranzstudien mit 16 Säuglingen mit chronischer Diarrhöe angegeben. Das folgende Verfahren kam zur Anwendung. Man ließ die Patienten acht Stunden fasten und gab dann 2 g pro kg einer 10%igen Glukose-Reisdextrin- oder Maisdextrin-Lösung in zufälliger Reihenfolge am Morgen aufeinanderfolgender Tage. Alle drei unterschiedlichen Kohlenhydrate wurden gut verdaut und resorbiert. TABELLE 6 Maximaler Serum-Glukosegehalt und Zeit bis zum Serum-Glukosespitzenwert nach oraler Aufnahme von Glukose-, Reisdextrin- und Maisdextrin ORS Maximaler Anstieg der Serum-Glukose Zeit bis zum Serum-Glukose-Spitzenwert Glukose Reisdextrin Maisdextrin
a Werte mit unterschiedlichen Superscripts sind signifikant verschieden (P < 0,02)
Es ist evident, daß der maximale Anstieg der Serum- Glukose bei der Reisdextrin-Lösung signifikant höher ist als bei der Maisdextrin-Lösung. Hinsichtlich der Glukoseserum- Spitzenwerte war die Zeit für Reisdextrin signifikant kürzer als für Maisdextrin. Glukoselösungen und Reisdextrine besitzen einen ähnlichen Anstieg der Serumglukose. Glukoselösungen weisen jedoch eine höhere osmotische Last im Vergleich zu Dextrinlösungen auf, was ein Problem bei ORS-Produkten sein kann.
Die erstellten Serum-Glukosekurven zeigten, daß die durchschnittliche Fläche unter der Kurve für Reisdextrin während der ersten 30 und 60 Minuten des Toleranztests (p< 0,05), nicht aber bei 120 Minuten signifikant größer war als für Maisdextrin.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, daß Reisdextrin zu einem größeren maximalen Anstieg an Serumglukose, einer kürzeren Zeit bis zum Auftreten des serum-Glukose-Spitzenwertes und einer größeren Fläche unter der Serum-Glukose-Kurve während der ersten 30 bis 60 Minuten des Tests im Vergleich zu Maisdextrin führen. Diese Ergebnisse zeigen, daß Reisdextrin srascher hydrolysiert und resorbiert wird als Maisdextrin. Reisdextrin ergibt somit leichter verfügbare Glukose als Maisdextrin, um die rasche Aufnahme von Wasser und Natrium aus einer oralen Rehydratationslösung zu ermöglichen.

Vergleich von geklärtem Reisdextrin, geröstetem Reispulver und Reismehl.

Wie zuvor erwähnt, wurden sowohl gerösteter Reis als auch Reismehl in der oralen Rehydratationstherapie verwendet. Gerösteter Reis und Reismehl sind jedoch nicht als Kohlenhydrat-Komponente für eine klare, lagerstabile, gebrauchsfertige ORS brauchbar. Orale Rehydratationslösungen auf Basis von geröstetem Reis und Reismehl können nicht ohne Schäumen und Bräunungsproblemen, die mit der Verarbeitung und Sterilisierung der Produkte verbunden sind, sterilisiert werden. Darüber hinaus kann eine klare, gebrauchsfertige ORS aufgrund der relativen Unlöslichkeit von geröstetem Reispulver und Reismehl hergestellt werden. Schließlich machen die organoleptischen Eigenschaften gerösteten Reis oder Reismehl weniger wünschenswert für ORS als Reisdextrin. Vergleichende Ergebnisse von Lösungen von Reisdextrin, geröstetem Reispulver und Reismehl in einer Konzentration von 3% G/G sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben. TABELLE 7 Gehalt an löslichen Feststoffen von geklärtem Reisdextrin, geröstetem Reispulver und Reismehl bei 25ºC vor und nach einer Wärmebehandlung bei 80ºC Gehalt an löslichen Feststoffen % G/G Temperatur (ºC)a Produkt Geklärtes Reisdextrin Geröstetes Reispulver Reismehl
a Die Zahl in Klammern bezieht sich auf Messungen vor (1) und nach (2) Erhitzen auf 80º C. TABELLE 8 Spektrophotometrische Klarheit von Lösungen von Reisdextrin, geröstetem Reispulver und Reismehl bei 25ºC vor und nach einer Wärmebehandlung bei 80ºC. Spektrometrische Klarheit (Absorption 400 nm) Temperatur (ºC)a Produkt Reisdextrin Geröstetes Reispulver Reismehl
aDie Zahl in Klammern bezieht sich auf Messungen vor (1) und nach (2) Erhitzen auf 80º C. TABELLE 9 Organoleptische Bewertung von Lösungen von geklärtem Reisdextrin, geröstetem Reispulver und Reismehl bei 25ºC vor und nach einer Wärmebehandlung von 80ºC Beschreibung Temperatur (ºC)a Produkt/Eigenschaft Geklärtes Reisdextrin Aussehen Geschmack/Mundgefühl Geröstetes Reispulver Reismehl wasserartige, klare Lösung geruchsfrei leicht süßer, reiner Geschmack, wasserartiges Mundgefühl Opake, gelb-braun gefärbte Lösung. Sediment, viele dunkle Teilchen. Körniges Aussehen an Glas. Starker Weizenmehlgeruch. Leicht unangenehm (Geruch nach Schwefel oder einem nassen Hund). Starker Weizenmahlgeschmack. Sandiges Gefühl im Mund, schleimig, rachenverklebend. Opake, weißgefärbte Lösung. Sediment, einige dunkle Teilchen. Körniges Aussehen an Glas. Milder Weizenmehlgeruch. Milder Weizenmehlgeschmack. Sandiges Gefühl im Mund. desgl.
a Die Zahl in Klammern bezieht sich auf Beobachtungen vor (1) oder nach (2) Erhitzen auf 80ºC.
Es ist ersichtlich, daß Reisdextrin vollständig löslich war, während nur ein kleiner Teil der Feststoffe des gerösteten Reis oder des Reismehls löslich war. Die größere relative Löslichkeit von Reisdextrin beeinf lußt die Klarheit, wie in den Tabellen 7 bis 8 gezeigt. Die geklärte Reisdextrin- Lösung war "wasserklar", wohingegen die Lösungen von geröstetem Reis und Reismehl nahezu opak waren.
Gemäß der in Tabelle 9 angegebenen organoleptischen Bewertung war die Reisdextrin-Lösung hinsichtlich aller untersuchten Eigenschaften verschieden von den Lösungen von geröstetem Reispulver und Reismehl. Eine Wärmebehandlung (80ºC) hatte einen geringen Effekt, eine leichte Beeinflussung des Mundgefühls der Reismehllösung ausgenommen.

Vergleich der Reisdextrin- und Reismehl- Verdauung durch Darmenzyme

Die an der Kohlenhydratverdauung und der Glukoseproduktion aus Glukosepolymeren beteiligten Hauptenzyme sind intestinale Maltase und Pankreas-Amylase. Die Pankreas- Amylase fehlt jedoch während der ersten sechs Lebensmonate oder ist nur in extrem geringer Konzentration vorhanden. Die Kohlenhydratverdauung bei jungen Säuglingen ist daher hauptsächlich auf die Amylase in Speichel zusammen mit verschiedenen Intestinal-Amylasen angewiesen.
Eine gastrointestinale Erkrankung bei Säuglingen beeinträchtigt aufgrund des durch eine infektiöse Erkrankung hervorgerufenen Verlustes an Enzymen die Kohlenhydratverdauung. Die Maltase-Aktivität bleibt jedoch im Anschluß an eine infektiöse Erkrankung, bei der andere Disaccharidasen stark unterdrückt werden, hoch. Zusätzlich wird der Kohlenhydratabbau durch die niedrige Aktivität der Pankreas-Amylase bei Säuglingen mit einem Alter von bis zu 6 Monaten beeinträchtigt.
Die Tabelle 10 zeigt einen Vergleich der Maltaseverdauung von Reisdextrin (RD) und Reismehl (RF). Die Maltaseverdauungen erfolgten durch Inkubieren (37º C) von 30 mg RD oder RF mit 20 Maltase-Einheiten in einem Gesamtvolumen von 1,0 ml bei unterschiedlicher Zeitdauer. Im Anschluß an die Inkubation wurden die Proben 5 Minuten in ein siedendes Wasserbad gegeben, um das Testenzym zu inaktivieren. Die verdauten Proben wurden zur Abtrennung von unlöslichen Materialien (z.B. RF) zentrifugiert und die Konzentration an freier Glukose im Überstand wurde kolorimetrisch mit einem Trinder-Glukose-Oxidase-Reagens (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO): TABELLE 10 In Vitro Hydrolyse von Reisdextrin und Reismehl durch Maltase Maltase Inkubation (min) Glukose Produktion (mg)a Substrate Reismehl Reisdextrin Blindprobe insgesamt bereinigt
aMittelwert von zwei separaten Tests unter Verwendung von insgesamt 20 Maltase-Einheiten und 30 mg Substrat.
bGesamtglukose, bestimmt nach Inkubation des Substrates mit Maltase.
cGlukose, die direkt als Ergebnis der Maltase-Verdauung produziert wurde (d.h. nach Subtraktion der freien Glukose in dem unverdauten Substrat).
Es ist ersichtlich, daß keine Glukose in den RF- Proben nach bis zu 40-minütiger Verdauung mit Maltase gefunden wurde. Die Verdauung von RD mit Maltase führte jedoch zur unmittelbaren Glukose-Produktion, die sich mit ansteigender Inkubationszeit bis zu 40 Minuten erhöhte. Wenn die freie Glukose in unverdautem RD von der Gesamtglukose in verdautem Reisdextrin subtrahiert wurde, lag die Menge an Glukose, die als direktes Ergebnis der Maltase-Verdauung freigesetzt wurde, im Bereich von 2,12 bis 5,16 mg oder 7 - 17% des Gesamt-RD. Die Ergebnisse zeigen, daß Glukose während der Maltase-Verdauung von RD, nicht aber von RF, produziert wird.
Wie zuvor erwähnt, besteht das RD-Profil für die vorliegenden ORS aus GP mit 2 bis 6 Glukoseeinheiten, wobei 65 bis 75% bevorzugt sind. RF besitzt kein GP mit weniger als 7 GP. Bei Inkubation von RF und RD mit humaner Pankreas- Glukoseamylase wurde ein proportionaler Anstieg von GP1 bis GP6 bei rf UND RD gefunden, was zeigt, daß RF und RD hinsichtlich der Verdaubarkeit durch Pankreas-Amylase vergleichbar sind. Wie jedoch oben ausgeführt wurde, ist die Pankreas-Amylase bei jungen Säuglingen ohne Bedeutung.
Die Tabelle 11 zeigt einen Vergleich der Glukosemengen in RD- und RF-Lösungen vor und nach Verdauung mit humaner Pankreas-Amylase und überschüssiger Maltase und weiter, daß RD wesentlich höhere Glukosespiegel in einem Vergleichstestzeitraum liefert als RF. Die gekoppelten Enzymverdauungen erfolgten durch Inkubieren von 30 ing RD oder RF mit 0,28 Amylase-Einheiten für die gewünschte Zeitdauer, 5- minütiges Erhitzen der Proben zum Sieden, um die Amylase zu inaktivieren und anschließende Inkubation der Mischungen mit überschüssiger Maltase (50 Einheiten), um die zur Verfügung stehende Maltose (GP2) und Maltotriose (GP3) in freie Glykose umzuwandeln. Die verdauten Proben wurden zur Abtrennung von unlöslichen Materialien (z.B. RF) zentrifugiert und die Konzentration an freier Glukose wurde kolorimetrisch bestimmt. TABELLE 11 In Vitro Hydrolyse von Reisdextrinen und Reismehl mit Pankreas- Amylase und einer anschließenden Maltase-Verdauung zur Bildung freier Glukose Maltase Inkubation (min) Glukose Produktion (mg)a Substrate Reismehl Reisdextrine Blindprobe Gesamt
a Mittelwert zwei separater Tests unter Verwendung von insgesamt 0,28 Einheiten humaner Pankreas-Amylase und 30 mg Substrat.
b Gesamtglukose, bestimmt nach Inkubation des Substrates mit Maltase und Amylase.
Es ist ersichtlich, daß die Inkubation von RD oder RF mit einem Überschuß an Maltase alleine (Amylase-Blindprobe) zur Produktion großer Mengen an Glukose in den RD-Proben (7 mg/30 mg RD), 23% des gesamten RD führte, wohingegen keine Glukose in dem Maltase-verdauten RF war. Diese Glukose ist das Ergebnis der Maltase-Verdauung von GP2 (Maltose) und GP3 (Maltotriose), die in RD, nicht aber in RF, vorhanden sind. Die Verdauung von RD oder RF mit sowohl Pankreas-Amylase als auch überschüssiger Maltase führte zu größeren Glukose-Mengen in den RD-Proben als in den RF-Proben. Die in den RD- oder RF-Proben gebildete Gesamtglukose erhöhte sich bei einem Anstieg der Zeit der Amylase-Inkubation.
Die Ergebnisse der Intestinal-Verdauungsuntersuchung zeigen, daß bei der Verdauung mit sowohl Amylase als auch Maltase aus RD größere Glukosemengen produziert werden als aus RF. Weiter zeigen die Ergebnisse auch, daß Glukose während der Maltase-Verdauung von RD, nicht aber von RF, gebildet wird, was zeigt, daß während Perioden von Pankreas-Amylaseinsuffizienz aus RD, nicht aber aus RF, freie Glukose weiterhin zur Verfügung stehen würde. Die "In Vitro"-Verdauung von RD, nicht aber RF, scheint somit die für die Behandlung von akuter Diarrhöe-Dehydratation bei Säuglingen erforderliche Glukose zu liefern.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

BEISPIEL 1 Klärung von Reisdextrin - Laboratoriumsmaßstab

Bei diesem Beispiel werden 300 g einer Lösung, die 30% rohes Reisdextrin-Kohlenhydrat enthält, auf 45ºC erwärmt und der pH wird mit KOH auf 6,0 eingestellt. Eine erste Filtration erfolgt nach Zugabe von 6,2 g Filterhilfe Sil Flo mit einem mit Filterhilfe vorbeschichteten Büchner- Filtertrichter.
Das Filtrat wird für eine zweite Filtration durch Zugabe von 2,75 g Filterhilfe und 8,1 g Kohlepulver American Norit vorbereitet. Die Mischung wird auf 90ºC erhitzt und durch einen init Filterhilfe beschichteten Büchner-Filtertrichter filtriert.
Das erhaltene Filtrat wird auf 30ºC gekühlt und der pH wird mit 0,1 N HCl auf 4,0 bis 4,5 eingestellt. Dieses klare Filtrat wird in ORS-Produkten verwendet. Die verarbeiteten Kohlehydratlösungen sind klar und farblos mit einem Feststoffgehalt von 20%. Der Proteingehalt beträgt < 0.1% auf Feststoffbasis.

BEISPIEL 2 Klärung von Reisdextrin - Produktionsmaßstab

Rohe Reisdextrine, ein Nebenprodukt des Verfahrens zur Gewinnung von Reismehl mit hohem Proteingehalt, erfordern vor Anwendung in einem handelsüblichen ORS-Produkt eine Klärung. Bei diesem Beispiel zur Klärung im Produktionsmaßstab werden 2043 kg (4500 pounds) rohe Reisdextrine mit 4731 1 (1250 Gallons) defluoriertem Leitungswasser, das in einem offenen Tank enthalten ist, vermischt. Die Mischung wird gerührt und auf 44 bis 50ºC (112 - 122ºF) erwärmt.
Der pH wird mit einer 10%igen KOH-Lösung auf 5,9 eingestellt. Im vorliegenden Fall war der ursprüngliche pH 4,5 und es waren 2,7 kg (6 Pounds) KOH erforderlich, um den pH auf 5,98 zu bringen. Etwa 136,2 kg (300 Pounds) Sil Flo Filterhilfe wurden zu dem Gemisch aus Wasser und Reisdextrin in dem offenen Tank gegeben. Eine Filterpresse aus Platten und Rahmen wurde vorbereitet, wobei etwa 22,7 kg (50 Pounds) Sil Flo-Filterhilfe zur Beschichtung der Filter verwendet wurden. Die Reisdextrin- Lösung wird durch die Filterpresse in einen zweiten offenen Tank gepumpt. Der Rührer im zweiten Tank, der das erste Filtrat mit etwa 25% Feststoffen enthält, wird in Gang gesetzt und das Filtrat wird auf 85ºC (185ºF) erhitzt.
Nachdem das erste Filtrat die gewünschte Temperatur erreicht hat, werden 38,1 kg (84 Pounds) Sil Flo-Filterhilfe und 114,9 kg (253 Pounds) Aktivkohle zugegeben. Diese Lösung wird durch einen entsprechend zusammengebauten Platten- und Rahmenfilter, der mit Filterhilfe beschichtet ist, in einen dritten Tank gepumpt, in dem das zweite Filtrat zuerst auf 37,8ºC (100 º Fahrenheit) im Tank und anschließend auf 7,2ºC (45 ºF) durch einen Plattenkühler gekühlt wird. Das gekühlte zweite Filtrat mit 17,91% Gesamtfeststoffen wird mit einer 10%igen HCl- Lösung auf pH 4,5 eingestellt. Dieses zweite Filtrat wird konzentriert und sprühgetrocknet, wobei ein weißes Pulver mit ca. 2,3 Prozent Feuchtigkeit, weniger als 01,% Protein und einem Dextrose-Äquivalent (DE) von 24,6 erhalten wird. Bei Rekonstitution ist es kristallklar (wasserklar).

BEISPIEL 3 Herstellung einer oralen Rehydratationslösung auf Reisdextrin-Basis

Eine orale Rehydratationslösung (ORS) wird formuliert und im Produktionsmaßstab und unter Anwendung des folgenden Verfahrens in einer Chargengröße von 7.570 l (2.000 Gallons) hergestellt.
Zunächst werden 6813 l (1.800 Gallons) entsalzt, das Wasser auf 54 ºC (130 Grad Fahrenheit) erwärmt und in einen Mischtank gepumpt. Anschließend werden die Trockenbestandteile 19,7 kg Natriumchlorid, 3710 g Natriumcitrat, 1920 g Zitronensäure, 18,6 kg Kaliumcitrat und 233,5 kg Zitronensäure, 18,6 kg Kaliumcitrat und 233,5 kg Trockenfeststoffe von geklärtem Reissirup durch einen Tri-Blender zu dem Wasser gegeben.
Nach Zugabe der Trockenbestandteile werden 21,2 kg flüssiger Natural Tropical Flavor zu dem Produkt im Mischtank gegeben. Das vermischte Produkt wird dann durch einen Kühler bei 4,4ºC (40ºF) gepumpt. Dieses Produkt wird mit gereinigtem Wasser bis zu einem optimalen Gehalt an Gesamtfeststoffen von 3,49% standardisiert. Etwa 757 l (200 Gallons) Wasser sind zur Standardisierung des Produktes erforderlich.
Das Flüssigprodukt wird in Behälter zur Sterilisierung gefüllt. Der Nährstoffgehalt pro Liter ist wie folgt:
Gehalt pro Liter
Natrium mEq 50
Chlorid mEq 45
Kalium mEq 25
Citrat mEq 34
Reisdextrin g 30
Kalorien kcal 120
kJ 502,2

BEISPIEL 4 Klinischer Vergleich von Reisdextrin-ORS und Glukose-ORS

Eine klinische Untersuchung wurde zur Untersuchung der Wirksamkeit der erf indungsgemäßen Reisdextrin-ORS im Vergleich zu einer herkömmlichen ORS auf Glukosebasis wie folgt durchgeführt:
Männliche Säuglinge mit einem Alter von 3 bis 18 Monaten und mit einer milden bis mäßigen Dehydratation aufgrund akuter Diarrhöe wurden als Kandidaten für die ORT ausgewählt und nach Zufall in zwei Gruppen aufgeteilt. Die ursprünglich von allen Patienten zur Verfügung stehende Information betraf das Alter, das Geschlecht, das Gewicht, den ursprünglichen Dehydratationsgrad, die Tage mit Diarrhöe vor der Aufnahme und das Vorhandensein oder das Fehlen von Vomitus. Basis-Blutproben wurden abgenommen zur Bestimmung von Serum-Natrium, -Kalium, - Chlorid, -Bicarbonat, -pH, -pCO&sub2;, -Glukose, -Harnstoff, - Kreatinin und -Osmolalität. Weitere Bestimmungen wurden 6, 12, 24 und 48 Stunden nach Aufnahme durchgeführt. Während des Untersuchungszeitraums wurden Stuhl und Urin separat gesammelt, gewogen und zur Bestimmung von Natrium und Kalium; Stuhl zur Bestimmung der Osmolalität und Urin zur Bestimmung der spezifischen Dichte gesammelt und aufbewahrt. Die Zeiträume für das Sammeln von Stuhl und Urin waren 0 bis 6 Stunden, 6 bis 12 Stunden und 12 bis 24 Stunden. Das Vomitus-Gewicht wurde durch Bestimmung der Differenz zwischen dem Gewicht der trockenen und nassen Windeln, die zum Sammeln des Vomitus verwendet wurden, bestimmt.
Bei Aufnahme in die Untersuchung wurde der gesamte Flüssigkeitsmangel der Säuglinge durch Multiplizieren des geschätzten Dehydratationsprozentsatzes mit dem Aufnahmegewicht bestimmt. Während der darauf folgenden 6 bis 12 Stunden erhielten die Säuglinge die ORS in einem Volumen, das dem doppelten des berechneten Flüssigkeitsmangels äquivalent war. Wenn klinisch angezeigt, wie bei Säuglingen, die sich weigerten zu trinken oder die häufig erbrachen, wurde die ORS mit Hilfe eines nasogastrischen Rohrs gegeben. Nach Verabreichung des berechneten Flüssigkeitsvolumens wurden die Säuglinge durch klinische Untersuchung erneut beurteilt. Wenn keine Rehydratation bewirkt wurde, wurde erneut Rehydratationslösung in einem Volumen gegeben, die entsprechend dem neueren geschätzten Flüssigkeitsmangel berechnet wurde, wobei die Aufnahme während der Rehydratationsperiode aufgezeichnet wurde.
Nach beendeter Rehydratation wurden die Patienten gewogen und die prozentuale Gewichtszunahme bei jedem Säugling wurde wie folgt berechnet: ((Rehydratationsgewicht - Aufnahmegewicht) /Rehydratationsgewicht) mal 100.
Nicht-parametrische Daten wurden mit Hilfe des Chi- Quadrat-Tests analysiert. Kontinuierliche Daten wurden mit ANOVA oder wiederholte Meßanalyse von Varianten für die Behandlungsunterschiede gegen die Zeit analysiert. Der Wert für die Signifikanz wurde auf p < 0,05 gesetzt. Die Werte sind ausgedrückt als Mittelwerte ± Standardabweichung (SD), wenn nicht anders angegeben.
Die nachfolgende Tabelle 12 zeigt die Zusammensetzung der bei dieser Untersuchung verwendeten oralen Rehydratationslösung. TABELLE 12 Zusammensetzung der oralen Rehydratationslösung Reisdextrin Glukose Natrium (mmol/l) Kalium Chlorid Citrat Glukose (g/l) Reissirup-Feststoffe Osmolalität (mOsm/kg)
Tabelle 13 erläutert, daß es keine signifikanten Unterschiede in den klinischen Merkmalen und dem Ernährungszustand der untersuchten Gruppen gibt. TABELLE 13 Klinische Merkmale der Patienten bei Eintritt in die Untersuchung Variable Reisdextrin Glukose Alter, Monate Gewicht, kg Dauer der Diarrhöe, Tage Anzahl Stuhl/Tag geschätzte Dehydratation (% der teilnehmenden Patienten) Mild Mäßig
In der Tabelle 14 sind die Ergebnisse über die Gleichgewichtsuntersuchungen hinsichtlich der Flüssigkeits- und Natriumaufnahme angegeben. Beide Patientengruppen waren hinsichtlich der ORS-Aufnahme während des Untersuchungszeitraums vergleichbar. Die Glukose-ORS- Patienten erhielten eine ORS mit höherer Natriumkonzentration. Ihre Netto-Natriumaufnahme war somit signifikant höher als die Aufnahme bei den Patienten, die Reisdextrin-ORS erhielten. TABELLE 14 Flüssigkeits- und Natriumaufnahme während der Untersuchung Variable Reisdextrin Glukose Flüssigkeit (ml/kg) Stunden Natrium (mmol(kg)
Die Werte bedeuten Mittelwert ± SEM
* Signifikant verschieden P < 0.05.
In der Tabelle 15 ist die Stuhlabgabe angegeben. Während der ersten sechs Behandlungsstunden war die mittlere Stuhlabgabe bei Reisdextrin-ORS-Patienten geringer. Die mittlere Stuhlabgabe während der gesamten Untersuchungsperiode war bei der Reisdextrin-Gruppe 49,9 g/kg im Vergleich zu 65,9 g/kg bei der Glukose-ORS-Gruppe. Die Abgabe von Natrium und Kalium im Stuhl war während der ersten sechs Behandlungsstunden bei der Reisdextrin-ORS-Gruppe signifikant geringer im Vergleich zu der Glukosegruppe.
Es war ein Trend zu geringerem Stuhlgewicht und Na-Abgabe bei der Reisdextrin-ORS-Gruppe in den späteren Zeiträumen von 6 bis 12, 12 bis 24 und 24 bis 48 Stunden zu beobachten. TABELLE 15 Stuhlabgabe Gruppen Variable Reisdextrin Glukose Gewicht (ml/kg) Stunden
Die Werte bedeuten Mittelwerte ± SEM.
* Statistisch verschieden p < 0,05.
In der Tabelle 16 ist das Netto-Darmgleichgewicht angegeben, das durch Subtraktion der Stuhlabgabe von der Nettoaufnahme berechnet wird. TABELLE 16 Netto-Darmgleichgewicht Gruppen Variable Reisdextrin Glukose Flüssigkeit (ml/kg) Stunden Natrium (mmol(kg)
Die Werte bedeuten Mittelwert ± SEM.
* Statistisch verschieden p < 0,05
Das Darmflüssigkeits-Gleichgewicht war bei der Reisdextrin-ORS-Gruppe während der ersten sechs Stunden der Rehydratationsphase signifikant größer. Das mittlere Flüssigkeitsgleichgewicht war bei einer Analyse der unterschiedlichen Untersuchungszeiträume bei der Reisdextrin-ORS- Gruppe größer (55,2 ± 3,1 ml/kg) als bei der Glukose-ORS-Gruppe (41,4 ± 3,2 ml/kg).
Auch wenn der Natriumgehalt der Glukose-ORS höher war, war kein Unterschied im Netto-Natriumgleichgewicht im Darm zwischen den Gruppen während eines der vier Zeiträume von 0 bis 48 Stunden zu beobachten. Überraschenderweise war das mittlere Gleichgewicht bei der Reisdextrin-ORS-Gruppe höher, wenn dieser Parameter über die Dauer der Untersuchung bewertet wurde.
Das Kaliumgleichgewicht im Darm war bei der Reisdextrin-ORS-Gruppe während der ersten sechs Therapiestunden statistisch größer als bei der Glukose-ORS-Gruppe. Während der verbleibenden drei Untersuchungsperioden war ein Trend zu einem größeren Darmgleichgewicht bei der Reisdextrin-ORS-Gruppe im Vergleich zu der Glukose-ORS-Gruppe zu beobachten.
Die Ergebnisse der voranstehenden Reisdextrin-ORS- und Glukose-Untersuchung zeigen, daß beide Formulierungen die Hydratation wirksam wiederherstellen. Die Gleichgewichtsuntersuchungen zeigen jedoch, daß das Reisdextrin-ORS der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Diarrhöe wirksamer war als Glukose-ORS insofern, als bei den mit Reisdextrin-ORS ernährten Säuglingen eine signifikant geringere Stuhlabgabe (Tabelle 15) und ein besseres Wasser- und Kaliumgleichgewicht (Tabelle 16) während der ursprünglichen sechsstündigen Rehydratationsperiode als bei Glukose-ORS zu beobachten war, wobei ein Trend in dieser Richtung über die drei Zeitperioden bis zu 48 Stunden sich fortsetzte. Das Natriumgleichgewicht war zwischen den beiden Gruppen nicht verschieden (Tabelle 16), was zeigt, daß Reisdextrin-ORS, auch wenn sie geringere Natriummengen enthält, sie trotzdem die Natriumresorption so wirksam fördert wie Glukose ORS, die einen höheren Natriumgehalt hatte (Tabelle 12).

Claims

1. Orale Rehydratationslösung, enthaltend Elektrolyte und Kohlenhydrate, wobei ein geklärtes Reisdextrin als Kohlenhydrat-Bestandteil verwendet wird, wobei das Reisdextrin ein Glucosepolymerprofil von 50 bis 90% kurzkettigen Glucosepolymeren mit 2 bis 6 Glucoseeinheiten aufweist.

2. Orale Rehydratationslösung gemäß Anspruch 1 mit 55 bis 30% kurzkettigen Glucosepolymeren.

3. Orale Rehydratationslösung gemäß Anspruch 1 mit 65 bis 75% kurzkettigen Glucosepolymeren mit 2 bis 6 Glucoseeinheiten.

4. Verfahren zur Klärung von Reisdextrin, das die Schritte umfaßt, bei denen man

(a) die solubilisierte Reis-Kohlenhydratfraktion, die durch enzymatische Hydrolyse aus Reismehl erhältlich ist, bei einem neutralen pH-Wert unter Verwendung eines Filterhilfsstoffes bei 35ºC bis 50ºC filtriert;

und dann

(b) das Filtrat einer zweiten Filtration unter Verwendung eines Filterhilfsstoffes und Aktivkohle bei Temperaturen oberhalb von 80ºC unterzieht.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das geklärte Reisdextrin ein Glucosepolymerprofil von 50 bis 90% kurzkettigen Glucosepolymeren mit 2 bis 6 Glucoseeinheiten aufweist.

6. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das zweite Filtrat auf einen pH-Wert von 4,0-4,8 eingestellt und sprühgetrocknet wird, wodurch ein Reisdextrin mit einem Glucosepolymerprofil von 50 bis 90% kurzkettigen Glucosepolyineren mit 2 bis 6 Glucoseeinheiten bereitgestellt wird.

7. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das zweite Filtrat auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und sprühgetrocknet wird, wodurch ein Reisdextrin mit einem Glucosepolymerprofil von 50 bis 90% kurzkettigen Glucosepolymeren mit 2 bis 6 Glucoseeinheiten bereitgestellt wird.

8. Verfahren zur Herstellung der Rehydratationslösung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend die Aufnahme des Reisdextrins in die Lösung.

9. Verwendung von Reisdextrin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer oralen Rehydratationslösung zur Behandlung von Diarrhoe. Figur 1 Verfahren zur Herstellung geklärter Reissirupfeststoffe (Reisdextrin) zur Anwendung in Oralen Rehydratationslösungen Nova Kohlenhydrat + Wasser (30 %, G/G, TS) auf 45ºC erwärmen pH mit KOH auf 6 einstellen + Filterhilfe (7 % Sil Flo M0968, Kohlenhydratbasis) Erste Filtration Unlösl. Feststoffe (verwerfen) Filtrat + Filterhilfe (# % Sil Flo M0968, Kohlenhydratbasis) + Kohlepulver (9 % American Norit R1927, Kohlenhydratbasis) auf 90ºC erwärmen Zweite Filtration unlösl. Feststoffe (verwerfen) Filtrat Abkühlen pH mit HCl auf 4-4,8 Einengen und Sprühtrocknen Geklärte Reissirupfeststoffe (Reisdextrin)