DE69033931T2 - Anticonvulsive Aminosäure-Derivate - Google Patents

Anticonvulsive Aminosäure-Derivate

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die Aktivität auf das zentrale Nervensystem (ZNS) haben und die bei der Behandlung von Epilepsie und anderen ZNS-Erkrankungen nützlich sind. Spezifischerweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen als geschützte Aminosäure-Derivate mit der folgenden allgemeinen Formel:
  • worin R Aryl, Arylniederalkyl, Hetereocyclus, heterocyclisches Niedrigalkyl ist, wobei R unsubstituiert ist oder mit mindestens einer elektronenanziehenden Gruppe oder mindestens einer elektronenabgebenden Gruppe substituiert ist;
  • R&sub1; Wasserstoff oder Niedrigalkyl, das unsubstituiert ist oder mit mindestens einer elektronenanziehenden oder einer elektronenabgebenden Gruppe substituiert ist, ist;
  • R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Z-Y, das unsubstituiert sein kann oder mit mindestens einer elektronenanziehenden Gruppe oder mindestens einer elektronenabgebenden Gruppe substituiert sein kann, sind, mit der Maßgabe, daß R&sub2; und R&sub3; nicht beide Wasserstoff sein können;
  • Z O, S NR&sub4; oder PR&sub4; ist;
  • Y Arylniedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl ist und Y unsubstituiert oder mit einer elektronenabgebenden Gruppe oder einer elektronenanziehenden Gruppe substituiert sein kann; oder
  • ZY zusammengenommen NR&sub4;NR&sub5;R&sub6;, NR&sub4;OR&sub5;, OPR&sub4;R&sub5;, PR&sub4;OR&sub5;, SNR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;SR&sub5;, SPR&sub4;R&sub5;, PR&sub4;SR&sub5;, NR&sub4;PR&sub5;R&sub6; oder PR&sub4;NR&sub5;R&sub6; ist;
  • R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl, Arylniedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl sind, wobei R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unsubstituiert oder mit einer elektronenanziehenden oder einer elektronenabgebenden Gruppe substituiert sein können; und n 1 bis 4 ist, oder worin
  • R Benzyl ist,
  • R&sub1; Methyl ist,
  • R&sub2; Wasserstoff ist,
  • R&sub3; 2-(5-Methylfuryl), 2-Benzofuryl, 2-Benzo[b]-thienyl, 2(5-Methylpyrrolyl) oder 2-Pyridyl ist; oder
  • worin
  • R 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2,5-Difluorbenzyl oder 2,6-Difluorbenzyl ist;
  • R&sub1; Methyl ist,
  • R&sub2; Wasserstoff ist,
  • R&sub3; Furyl ist und
  • n 1 ist;
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben charakterisiert werden. Die vorherrschende Anwendung von Antikonvulsivum-Arzneimitteln ist die Kontrolle und Verhinderung von Anfällen, die mit Epilepsie oder verwandten Erkrankungen des ZNS verbunden sind. Epilepsie bezeichnet viele Typen wiederkehrender Anfälle, die durch paroxysmale übermäßige Neuronenentladungen im Gehirn verursacht werden; die zwei hauptsächlich verbreiteten Anfälle sind Petit Mal, das mit myoklonischen Muskelzuckungen, akinetischen Anfällen, vorübergehendem Verlust des Bewußtseins, aber ohne Krampf verbunden ist, und Grand-Mal, das sich in einer kontinuierlichen Reihe von Anfällen und Krämpfen mit einem Verlust des Bewußtseins zeigt.
  • Die Stütze einer Behandlung solcher Erkrankungen war die Langzeit- und Dauerverabreichung von Antikonvulsivum-Arzneimitteln. Die meisten Arzneimittel, die verwendet werden, sind schwache Säuren, die ihre Wirkung vermutlich auf Neuronen, Gliazellen oder beide des zentralen Nervensystems ausüben. Die meisten dieser Verbindungen werden durch das Vorliegen mindestens einer Amid-Einheit und eines oder mehrerer Benzolringe, die als Phenyl-Gruppe oder Teil eines cyclischen Systems vorhanden sind, charakterisiert.
  • Es wurde große Aufmerksamkeit auf die Entwicklung von Antikonvulsivum-Arzneimittel gerichtet und heute sind viele derartiger Arzneimittel bekannt. Beispielsweise sind die Hydantoine, z. B. Phenytoin, bei der Kontrolle generalisierter Anfälle und aller Formen partieller Anfälle einsetzbar. Die Oxazolidindione, z. B. Trimethadion und Paramethadion, werden in der Behandlung nicht-konvulsiver Anfälle eingesetzt. Phenacemid, ein Phenylacetylharnstoff, ist eines der bekanntesten Antikonvulsiva, die heute verwendet werden, obgleich in jüngerer Zeit viel Aufmerksamkeit auf die Untersuchung der Diazepine und Piperazine gerichtet wurde.
  • EP-A-263 506 betrifft Antkonvulsivum-Zusammensetzungen, die Aminosäure-Derivate enthalten. Die dort beschriebenen Verbindungen stellen α-(substituierte Ameisensäureamid-)Essigsäureamid-Derivate dar, die einen Substituenten am Stickstoff haben und die außerdem am α-C-Atom mit einem Substituenten über eine RC/C-Bindung substituiert sein können.
  • Darüber hinaus offenbaren die US-Patente Nr. 4 002 764 und 4 178 378 von Allgeier et al. veresterte Diazepin-Derivate, die in der Behandlung von Epilepsie und anderen Nervenkrankheiten verwendbar sind. Das US-Patent Nr. 3 887 543 von Nakanishi et al. beschreibt eine Thien-[2,3-e][1,4]-diazepin- Verbindung, die Antikonvulsivum-Aktivität und andere beruhigende Wirkung hat. Das US-Patent Nr. 4 209 516 von Heckendorn et al. betrifft Triazol- Derivate, die Antikonvulsivum-Aktivität aufweisen und auch in der Behandlung von Epilepsie und Anspannungs- und Unruhezuständen verwendbar sind. Das US-Patent Nr. 4 372 974 von Fish et al. offenbart eine pharmazeutische Formulierung, die eine aliphatische Aminosäure-Verbindung enthält, in der die Carbonsäure und das primäre Amin durch drei oder vier Einheiten getrennt sind. Eine Verabreichung dieser Verbindungen in einem sauren pH- Bereich ist bei der Behandlung von Konvulsionserkrankungen anwendbar und zeigt auch anxiolytische und sedative Eigenschaften.
  • Trotz der vielen verfügbaren pharmakotherapeutischen Mittel ist unglücklicherweise ein bedeutender prozentualer Anteil der Bevölkerung mit Epilepsie oder verwandten Krankheiten nur schlecht versorgt. Darüber hinaus ist keines der derzeit verfügbaren Arzneimittel fähig, eine gesamte Anfallkontrolle zu erreichen; die meisten haben störende Nebenwirkungen. Klar ausgedrückt, die gängige Therapie hat bei der "Anfallkontrolle" dieser entkräftenden Krankheiten versagt.
  • Daher besteht eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung neuer Verbindungen, die ZNS-Aktivität, insbesondere Antikonvulsivum-Aktivität aufweisen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die in der Behandlung von Epilepsie und anderen ZNS-Erkrankungen verwendbar sind.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung von Epilepsie und verwandten krampfauslösenden Krankheiten.
  • Diese und andere Aufgaben werden hier durch Bereitstellung von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel gelöst:
  • worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, Z, Y wie oben definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) in Zusammensetzungen pharmazeutisch annehmbarer Dosierungsformen. Wenn die geeigneten Substituenten verwendet werden, umfaßt die vorliegende Erfindung auch pharmazeutisch annehmbare Additionssalze. Darüber hinaus kann die Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihren pharmazeutisch annehmbaren Formen oder als Additionssalze davon, einen ausgezeichneten Therapieplan für die Behandlung von Epilepsie, nervöser Angst, Psychose, Schlaflosigkeit und anderen verwandten Erkrankungen des Zentralnervensystems bereitstellen.
  • Beispiele für Alkyl-Gruppen, die allein oder in Kombination mit anderen Gruppen verwendet werden, als Substituenten sind Niedrigalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann. Diese Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Amyl und Hexyl.
  • Die Arylniedrigalkyl-Gruppen umfassen z. B. Benzyl, Phenethyl, Phenpropyl, Phenisopropyl, Phenbutyl und dgl., Diphenymethyl, 1,1-Diphenylethyl und 1,2-Diphenylethyl.
  • Der Ausdruck Aryl bezieht sich auf eine aromatische Gruppe, die bis zu 18 Ringkohlenstoffatome und bis zu insgesamt 25 Kohlenstoffatome enthält, und umfaßt mehrkernige aromatischen Substituenten. Diese Aryl-Gruppen können monocyclisch, bicyclisch, tricyclisch oder polycyclisch sein und sind kondensierte Ringe. Die Gruppe umfaßt Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl und Azulenyl. Sie umfaßt auch Gruppen Ferrocenyl.
  • Niedrigalkenyl ist eine Alkenyl-Gruppe, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome und mindestens eine Doppelbindung enthält. Diese Gruppen können geradkettig oder verzweigt sein und können in der Z- oder E-Form sein. Solche Gruppen umfassen Vinyl, Propenyl, 1-Butenyl, Isobutenyl, 2-Butenyl, 1-Pentenyl, (Z)-2-Pentenyl, (E)-2-Pentenyl, (Z)-4-Methyl-2-pentenyl, (E)-4-Methyl-2- pentenyl, Pentadienyl, z. B. 1,3- oder 2,4-Pentadienyl.
  • Der Ausdruck Alkinyl umfaßt Alkinyl-Substituenten, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und geradkettig wie auch verzweigt sein können. Er umfaßt Gruppen wie Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 3-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl und 3-Hexinyl.
  • Der Ausdruck "elektronenanziehend und elektronenabgebend" bezieht sich auf die Fähigkeit eines Substituenten, verglichen mit Wasserstoff, wenn das Wasserstoffatom dieselbe Position im Molekül besetzt, Elektronen anzuziehen oder abzugeben. Diese Ausdrücke werden von einem Fachmann auf diesem Gebeit gut verstanden und sind in Advanced Organic Chemistry von J. March, John Wiley and Sons, New York NY, S. 16-18 (1985) diskutiert. Elektronenanziehende Gruppen umfassen Halogen, einschließlich Brom, Fluor, Chlor und Jod; Nitro, Carboxy, Niedrigalkenyl, Niedrialkinyl, Formyl, Carboxamido, Aryl, quaternäres Ammonium und dgl. Elektronenabgebende Gruppen umfassen solche Gruppen wie Hydroxy, Niedrigalkoxy, einschließlich Methoxy, Ethoxy und dgl.; Niedrigalkyl, z. B. Methyl, Ethyl und dgl.; Amino, Niedrigalkylamino, Di(niedrigalkyl)amino, Aryloxy, wie z. B. Phenoxy, Mercapto, Alkylthio und Disulfid. Der Fachmann auf dem Fachgebiet wird wissen, daß die vorstehenden Substituenten unter unterschiedlichen chemischen Bedingungen elektronenabgebende oder elektronenanziehende Eigenschaften haben. Darüber hinaus faßt die vorliegende Erfindung eine beliebige Kombination von Substituenten, die aus den oben identifizierten Gruppen ausgewählt werden, ins Auge.
  • Der Ausdruck Halogen umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Der Ausdruck heterocyclischer Substituent, wie er oben verwendet wird, umfaßt mindestens ein Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom, kann aber auch eins oder mehrere der Atome umfassen. Die durch die vorliegende Erfindung ins Auge gefaßten heterocyclischen Substituenten umfassen heteroaromatische und gesättigte und partiell gesättigte heterocyclische Verbindungen. Diese Heterocyclen können monocyclisch, bicyclisch, tricyclisch oder polycyclisch sein und sind kondensierte Ringe. Diese können bis zu 18 Ringatome und bis zu insgesamt 17 Ringkohlenstoffatome und insgesamt bis zu 25 Kohlenstoffatome enthalten. Die Heterocyclen sollen auch die sogenannten Benzoheterocyclen umfassen. Typische Heterocyclen umfassen Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Pyrrol, Imidazolyl, Indolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Piperidyl, Pyrrolinyl, Piperazinyl, Chinolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Morpholinyl, Benzoxazolyl, Tetrahydrofuryl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolidinyl, Furazanyl, N-Methylindolyl, Methylfuryl, Puridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Epoxy, Aziridino, Oxetanyl, Azetidinyl, die N-Oxide der Stickstoff-enthaltenden Heterocyclen, z. B. die Stickoxide von Pyridyl, Pyrazinyl und Pyrimidinyl, und dgl. Die bevorzugten Heterocyclen sind Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Methylpyrrolyl, Morpholinyl. Der bevorzugte Heterocyclus ist eine 5- oder 6- gliedrige heterocyclische Verbindung. Der besonders bevorzugte Heterocyclus ist Furyl.
  • Die bevorzugten Verbindung sind die, in denen n 1 ist, allerdings sind Di-, Tri- und Tetrapeptide annehmbar.
  • Die bevorzugten Beispiele für R sind Arylniedrigalkyl, insbesondere Benzyl; das bevorzugte R&sub1; ist H oder Niedrigalkyl. Die bevorzugteste R&sub1;- Gruppe ist Methyl.
  • Der am stärksten bevorzugte elektronenabgebende Substituent und eleketronenabgebende Substituent für R&sub1; sind z. B. Halogen, Nitro, Alkanoyl, Formyl, Arylalkanoyl, Aryloyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carboxamid, Cyano, Sulfonyl, Sulfoxid, Heterocyclus, Guanidin, quaternäres Ammonium, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Sulfoniumsalze, Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Amino, Niedrigalkylamino, Di(niedrigalkyl)amino, Aminoniedrigalkyl, Mercapto und Alkylthio.
  • Die ZY-Gruppen, die für R&sub2; und R&sub3; repräsentativ sind, umfassen Alkoxy, z. B. Methoxy, Ethoxy, Aryloxy, z. B. Phenoxy; Thioalkoxy, z. B. Thiomethoxy, Thioethoxy; Thioaryloxy, z. B. Thiophenoxy, Alkylamino, z. B. Methylamino, Ethylamino, Arylamino, z. B. Anilino, Niedrigdialkylamino, z. B. Dimethylamino, Hydrazino, Alkylhydrazino und Arylhydrazino, z. B. N-Methylhydrazino und N-Phenylhydrazino, und Hydroxylamino, z. B. N-Hydroxylamino (-NH-OH) und O-Hydroxylamino (-O-NH&sub2;).
  • Es ist bevorzugt, daß mindestens einer der Reste R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff ist und daß der andere ein Heterocyclus ist. Die bevorzugten Heterocyclen umfassen Furyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Morpholinyl, Indolyl, Pyrrolyl, Methylpyrrolyl. Es ist auch bevorzugt, daß einer der Reste R&sub2; und R&sub3; Methyl, Phenyl, Isopropyl, 2-Thiomethylethyl, Ethoxy, Methoxy, Anilino, Propenyl, Ethylamino und Methylamino ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die folgende allgemeine Formel:
  • worin R&sub1; H oder Niedrigalkyl ist; R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind und A Wasserstoff oder eine elektronenabgebende Gruppe oder elektronenanziehende Gruppe ist und m 0 bis 5 ist. Es ist bevorzugt, daß A Wasserstoff ist (d. h. m = 0). Allerdings sind Werte für m, die gleich 1, 2 oder 3 sind, ebenso bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben die Formel:
  • worin
  • worin R Aryl, Arylniederalkyl, Hetereocyclus, heterocyclisches Niedrigalkyl ist, wobei R unsubstituiert ist oder mit mindestens einer elektronenanziehenden Gruppe oder mindestens einer elektronenabgebenden Gruppe substituiert ist;
  • R&sub1; Wasserstoff oder Niedrigalkyl, das unsubstituiert ist oder mit mindestens einer elektronenanziehenden oder einer elektronenabgebenden Gruppe substituiert ist, ist;
  • R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Z-Y, das unsubstituiert sein kann oder mit mindestens einer elektronenanziehenden Gruppe oder mindestens einer elektronenabgebenden Gruppe substituiert sein kann, sind, mit der Maßgabe, daß R&sub2; und R&sub3; nicht beide Wasserstoff sein können;
  • Z O, S NR&sub4; oder PR&sub4; ist;
  • Y Arylniedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl ist und Y unsubstituiert oder mit einer elektronenabgebenden Gruppe oder einer elektronenanziehenden Gruppe substituiert sein kann; oder.
  • ZY zusammengenommen NR&sub4;NR&sub5;R&sub6;, NR&sub4;OR&sub5;, OPR&sub4;R&sub5;, PR&sub4;OR&sub5;, SNR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;SR&sub5;, SPR&sub4;R&sub5;, PR&sub4;SR&sub5;, NR&sub4;PR&sub5;R&sub6; oder PR&sub4;NR&sub5;R&sub6; ist;
  • R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl, Arylniedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl sind, wobei R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unsubstituiert oder mit einer elektronenanziehenden oder einer elektronenabgebenden Gruppe substituiert sein können; und n 1 bis 4 ist, oder worin
  • R Benzyl ist,
  • R&sub1; Methyl ist,
  • R&sub2; Wasserstoff ist,
  • R&sub3; 2-(5-Methylfuryl), 2-Benzofuryl, 2-Benzo[b]-thienyl, 2(5-Methylpyrrolyl) oder 2-Pyridyl ist; oder
  • worin
  • R 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2,5-Difluorbenzyl oder 2,6-Difluorbenzyl ist;
  • R&sub1; Methyl ist,
  • R&sub2; Wasserstoff ist,
  • R&sub3; Furyl ist und
  • n 1 ist;
  • oder sind die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.
  • Bei dieser bevorzugten Gruppe ist es besonders bevorzugt, daß n 1 ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein (1) oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe enthalten und können in racemischen und optisch aktiven Formen existieren. Die Konfiguration an jedem asymmetrischen Kohlenstoff kann entweder die D- oder L-Form sein. (Es ist auf dem Fachgebiet bekannt, daß die Konfiguration an einem chiralen Kohlenstoffatom auch als R oder S nach dem Cahn-Prelog-Ingold-Nomenklatursystem beschrieben werden kann). Alle verschiedenen Konfigurationen an jedem asymmetrischen Kohlenstoff einschließlich der verschiedenen Enantiomeren und Diastereomeren wie auch der racemischen Gemische und Gemische von Enantiomeren, Diastereomeren oder beide werden von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen.
  • In der Hauptkette besteht Asymmetrie an den Kohlenstoffatomen, an die die Gruppen R&sub2; und R&sub3; als Substituenten gebunden sind. Wenn n 1 ist, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen die Formel:
  • worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, Z und Y wie vorstehend definiert sind. Der Ausdruck Konfiguration, wie er hier verwendet wird, soll sich auch auf die Konfiguration am Kohlenstoffatom beziehen, an das R&sub2; und R&sub3; gebunden sind, auch wenn andere chirale Zentren im Molekül vorliegen können. Wenn daher auf eine besondere Konfiguration bezug genommen wird, z. B. D oder L, soll damit das Stereoisomer einschließlich aller möglichen Enantiomeren und Diastereomeren gemeint sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen betreffen die optischen Isomeren, d. h. die erfindungsgemäßen Verbindungen sind entweder das L-Stereoisomer oder D-Stereoisomer. Diese Stereoisomere können in Gemischen des L- und D-Stereoisomers, d. h. racemischen Gemischen, gefunden werden.
  • In Abhängigkeit von den Substituenten können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Additionssalze bilden. Alle diese Formen sollen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegen, einschließlich Gemische der stereoisomeren Formen.
  • Die folgenden drei Schemata der Herstellung sind allgemeine Beispiele für das Verfahren, das zur Herstellung des erfindungsgemäßen Komplexes angewendet werden kann: Schema I Schema II
  • worin R&sub7; Niedrigalkyl, Aryl, Arylniedrigalkyl; Schema III
  • worin R&sub3; = Aryl, Heteroaromat und R&sub7; wie oben definiert ist.
  • Genauer ausgedrückt, diese Verbindungen können durch im Fachgebiet bekannte Verfahren aus bekannten Verbindungen oder leicht herstellbaren Zwischenprodukten hergestellt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzen von Aminen der Formel (II) mit einem Acylierungs-Derivat einer Carbonsäure der Formel (III) unter Amidbildungsbedingungen hergestellt werden:
  • worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; wie oben definiert sind und n = 1.
  • Die Amid-Bildungsbedingungen, auf die hier Bezug genommen wird, umfassen die Verwendung bekannter Derivate der oben beschriebenen Säuren, z. B. die Acylhalogenide (z. B.
  • worin X Cl, Br und dgl. ist), Anhydride
  • gemischte Anhydride, Niedrigalkylester, Carbodiimide, Carbonyldiimidazole und dgl. Es ist bevorzugt, daß das verwendete Acylierungs-Derivat das Anhydrid
  • ist. Wenn Alkylester verwendet werden, kann eine Amid- Bindungsbildung durch Metallcyanide, z. B. Natrium-, oder Kaliumcyanid katalysiert werden.
  • Ein anderes beispielhaftes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R&sub2; und R&sub3; aromatisch oder heteroaromatisch ist, ist das in Schema IV dargestellte.
  • Der Ester (IV) wird mit Halogen und ultraviolettem Licht in Gegenwart eines Katalysators, z. B. AIBN, unter Bildung des Halogen-Derivats (V) umgesetzt. (V) wird in Gegenwart einer Lewis-Säure, z. B. Zinkchlorid, mit einer aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung unter Bildung der Verbindung (VI) umgesetzt. (VI) wird wiederum hydrolysiert und dann mit Alkylhalogenformiat, z. B. Alkylchlorformiat, in Gegenwart eines tertiären Amins unter Bildung eines gemischten N-Acylaminosäurekohlensäureanhydrid (VIII) umgesetzt. Diese Zwischenprodukt wird mit einem Amin unter Amid- Bildungsbedingungen umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird. Alternativ kann (VI) direkt mit einem Amin (RNH&sub2;), gegebenenfalls in Gegenwart eines Metallkatalysators, z. B. Metallcyaniden wie Kalium-, oder Natriumcyanid unter Amid-Bildungsbedingungen umgesetzt werden, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird. Alternativ kann Verbindung (VII) durch ein unabhängiges Verfahren hergestellt werden und in (VI) umgewandelt werden, das dann mit einem Amin mit oder ohne Katalysator umgesetzt wird, um die Verbindung der Formel (I) zu bilden. Schema IV
  • X = Halogen (d. h. Cl, Br)
  • R&sub7; = Niedrigalkyl, Aryl, Arylniedrigalkyl
  • M&spplus; = Metallkation (d. h. Na&spplus;, K&spplus;)
  • Ein weiteres anwendbares Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) umfaßt einfache Substitutionsreaktionen.
  • Ein beispielhaftes Verfahren ist wie folgt:
  • worin R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und n die vorstehenden Bedeutungen haben und R&sub3; wie vorstehend definiert ist, außer daß es nicht Aryl, kein Heteroaromat oder mehrkerniger Aromat ist und L und L' unabhängig voneinander eine gute Abgangsgruppe wie z. B. Halogenid, Toxylate, Mesoylate, Brosylate und Benzyloxy sind. In diesem Verfahren wird das Amin der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X) unter Substitutionsbedingungen umgesetzt. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Säure, z. B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder einer Lewis-Säure wie z. B. Bortrifluorid und dgl., oder in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin, stattfinden.
  • Wenn allerdings R&sub3; ein Heteroaromat, Aryl oder ein mehrkerniger Aromat ist, ist L Wasserstoff. Im Verfahren unter diesen Bedingungen sollte die Reaktion in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. einer anorganischen Säure wie Salzsäure oder einer Lewis-Säure wie Bortrifluorid stattfinden.
  • Wie in einer beliebigen organischen Reaktion können Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform und dgl. verwendet werden. Die Reaktion wird normalerweise bei oder in der Nähe von Raumtemperatur durchgeführt, obgleich Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches angewendet werden können.
  • Als weitere Zweckmäßigkeit kann die Amid-Bildungsreaktion in Gegenwart einer Base, z. B. eines tertiären organischen Amins, wie Triethylamin, Pyridin, 4-Methylmorpholin, Picoline und dgl., insbesondere wenn Halogenwasserstoff durch die Amid-Bildungsreaktion, z. B. Acylhalogenid und das Amin der Formel (II) gebildet wird, durchgeführt werden. Natürlich kann in solchen Reaktionen, in denen Halogenwasserstoff produziert wird, einer der üblicherweise verwendeten Halogenwasserstoff-Akzeptoren eingesetzt werden.
  • Die genaue Mineralsäure oder Lewis-Säure, die in der Reaktion eingesetzt wird, wird in Abhängigkeit von der gegebenen Umwandlung, der für Umwandlung erforderlichen Temperatur und der Empfindlichkeit des Reagenzes gegenüber der Säure, die in der Reaktion verwendet wird, abhängen.
  • Als Beispiel für das oben beschriebene Verfahren kann D-(-)-α-Acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid hergestellt werden, indem α-Acetamid-2- furanessigsäure oder ein Acylierungs-Derivat davon, d. h. Ester, z. B. Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome oder Säureanhydride unter Amidbildungsbedingungen umgesetzt wird. Die durch Reaktionen gebildeten Diastereomere können dann durch Techniken, die einem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, getrennt werden.
  • Die α-Acetamido-2-furanessigsäure kann hergestellt werden, indem Furan mit einem Acylierungs-Derivat von 2-Acetamido-2-halogenessigsäure, in dem Halogen-Gruppe Brom oder Chlor ist, unter Substitutionsbedingungen umgesetzt wird. Mit einem Acylierungs-Derivat von 2-Acetamido-2-halogenessigsäure sollen die Niedrigalkylester davon oder die bekannten Carboxy- Schutzgruppen mit umfaßt werden.
  • Die verschiedenen Substituenten an den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, z. B. wie für R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; definiert sind, können in den Ausgangsverbindungen vorhanden sein, können an eines der Zwischenprodukte angefügt werden oder können nach Bildung der Endprodukte nach bekannten Substitutions- oder Umwandlungsreaktionen angefügt werden. Beispielsweise kann die Nitro-Gruppe dem aromatischen Ring durch Nitrierung angefügt werden und die Nitro-Gruppe in andere Gruppen wie z. B. durch Reduktion in eine Amino-Gruppe und durch Diazotierung der Amino-Gruppe und Ersatz der Diazo-Gruppe in eine Halogen-Gruppe umgewandelt werden. Alkanoyl-Gruppen können an die Aryl-Gruppen durch Friedel-Crafts-Acylierung substituiert werden. Die Acyl-Gruppen können dann nach verschiedenen Verfahren, die die Wolff-Kishner-Reduktion und Clemmenson-Reduktion umfassen, in die entsprechenden Alkyl-Gruppen übergeführt werden. Amino-Gruppen können unter Bildung von Mono-, Dialkylamino- und Trialkylamino-Gruppen alkyliert werden; Mercapto- und Hydroxy-Gruppen können unter Bildung der entsprechenden Thioether bzw. Ether alkliert werden. Primäre Alkohole können durch Oxidationsmittel, die auf dem Gebiet bekannt sind, oxidiert werden, um Carbonsäuren oder Aldehyde zu bilden, und sekundäre Alkohole können unter Bildung von Ketonen oxidiert werden. Substitutions- oder Veränderungsreaktionen können angewendet werden, um eine Vielzahl von Substituenten im Molekül des Ausgangsmaterials, den Zwischenprodukten oder dem Endprodukt bereitzustellen.
  • Wenn die Substituenten selbst rektiv sind, dann können in den obigen Reaktionen die Substituenten selbst nach auf dem Gebiet bekannten Techniken geschützt werden. Es kann eine Vielzahl von Schutzgruppen, die auf dem Gebiet bekannt sind, verwendet werden. Beispiele für viele dieser möglichen Gruppen können in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 gefunden werden.
  • Resultierende Isomerengemische können nach Verfahren, die einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, z. B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie in die reinen Isomeren getrennt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren offensichtlich in stereoisomeren Formen und die so erhaltenen Produkte können Isomerengemische sein, die getrennt werden können. Optisch reine fuktionalisierte Aminosäure-Derivate können direkt aus dem entsprechenden reinen chiralen Zwischenprodukt hergestellt werden. Racemische Produkte können in ähnlicher Weise in die optischen Antipoden, z. B. durch Trennung von diastereomeren Salzen davon, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, durch selektive enzymatische Hydrolyse, z. B. Papain-Abbau, oder durch Verwendung einer chiralen stationären Phase in der Chromatographie (HPLC) getrennt werden. Für eine Diskussion chiraler stationärer Phasen für HPLC wird auf DeCamp, Chirality 1, 2-6 (1989) verwiesen, was hier als Referenz so aufgenommen wird, als wäre es expressis verbis aufgeführt.
  • Beispielsweise wird ein racemisches Gemisch eines der Zwischenprodukte nach einem der Schemata, z. B.
  • worin R&sub7; H ist (das nach den Verfahren der Schemata 1, 2, 3 oder 4 hergestellt werden kann), mit einem optisch aktiven Amin RNH&sub2;, z. B. (R)(+)-α- Methylbenzylamin unter Bildung eines Paars diastereomerer Salze umgesetzt. Die Diastereomeren können dann nach Techniken, die auf dem Gebiet bekannt sind, z. B. durch Chromatographie (HPLC) und fraktionierte Umkristallisation getrennt werden.
  • Nach einem anderen Verfahren kann ein racemisches Gemisch aus Endprodukten oder Zwischenprodukten unter Anwendung enzymatischer Verfahren getrennt werden. Da Enzyme chirale Moleküle sind, können sie zur Trennung der racemischen Modifikation verwendet werden, da sie vorzugsweise auf eine der Verbindungen wirken, ohne das Enantiomer anzugreifen. Beispielsweise kann Acylase, wie z. B. Acylase I, zur Trennung der racemischen Modifikation eines Zwischenproduktes D,L-(±)-α-Acetamido-2-furanessigsäure verwendet werden. Es wirkt auf die L-(±)-α-Acetamido-2-furanessigsäure, wirkt aber nicht auf das D-Enantiomer. Auf diese Weise kann die D-(-)-α-Acetamido-2- furanessigsäure isoliert werden. Das Zwischenprodukt kann dann mit Amin (RNH&sub2;) unter Amidbildungsbedingungen, wie sie oben beschrieben sind, unter Bildung der Verbindung der Formel (I) reagieren.
  • Die Wirksubstanzen der therapeutischen Zusammensetzungen und die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen hervorragende Antikonvulsivum-Aktivität auf, wenn sie in Mengen im Bereich von etwa 10 mg bis etwa 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Ein bevorzugter Dosierungsplan für optimale Resultate wäre von etwa 20 mg bis etwa 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag; solche Dosierungseinheiten werden verwendet, so daß insgesamt etwa 1,0 bis etwa 3,0 g Wirksubstanz für eine Person mit etwa 70 kg Körpergewicht in einem 24-Stunden-Zeitraum verabreicht werden. Dieser Dosierungsplan kann so eingestellt sein, daß die optimale therapeutische Antwort bereitgestellt wird; vorzugsweise werden 1- bis 3-mal am Tag Dosierungen von etwa 600 mg pro Verabreichung verabreicht. Beispielsweise können mehrere aufgeteilte Dosen täglich verabreicht werden oder die Dosis kann in dem Verhältnis reduziert werden, wie es durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation angezeigt ist. Ein entschiedener praktischer Vorteil besteht darin, daß die Wirksubstanz in zweckdienlicher Weise verabreicht werden kann, z. B. auf oralem, intravenösen (wenn wasserlöslich), intramuskulären oder subkutamen Weg.
  • Die Wirksubstanz kann z. B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger oral verabreicht werden oder sie kann in einer Kapsel mit einer harten oder weichen Gelatinehülle eingeschlossen sein oder sie kann zu Tabletten verpreßt werden oder sie kann direkt in das Nahrungsmittel der Diät eingearbeitet sein. Für eine orale therapeutische Verabreichung kann die Wirksubstanz in Trägerstoffe eingearbeitet werden und in Form aufnehmbarer Tabletten, bukkaler Tabletten, Lutschbonbons, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 1% Wirksubstanz enthalten. Der prozentuale Anteil der Zusammensetzungen und Präparate kann natürlich verändert werden und kann zweckdienlicherweise etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% der Einheit sein. Die Menge an Wirksubstanz in solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheitsform zwischen etwa 5 und 1000 mg Wirksubstanz enthält.
  • Die Tabletten, Lutschbonbons, Pillen, Kapseln können auch folgendes enthalten: ein Bindemittel wie z. B. Tragacanthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Arzneimittelträgersubstanzen wie z. B. Dicalciumphosphat; ein Zerfallsmittel wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dgl.; ein Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstearat und ein Süßungsmittel wie z. B. Saccharose, Lactose oder Saccharin oder auch ein Aromamittel wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirscharoma können zugesetzt werden. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger enthalten. Es können verschiedene andere Materialien als Überzüge oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit in anderer Weise zu modifizieren, vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die Wirksubstanz, Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Aromastoff wie z. B. Kirsch- oder Orangenaroma enthalten. Natürlich sollte jedes Material, was bei der Herstellung einer Dosierungseinheitsform verwendet wird, pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein. Außerdem kann die Wirksubstanz in Präparate und Formulierungen mit verzögerter Freisetzung eingearbeitet werden.
  • Die Wirksubstanz kann auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen davon sowie in Ölen hergestellt werden. Unter normalen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparate einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, die für eine Injektionsverwendung geeignet sind, umfassen sterile wäßrige Lösungen (wenn wasserlöslich) oder Dispersionen und sterile Pulver für die Herstellung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen aus dem Stegreif. In allen Fällen muß die Form steril sein und muß zu dem Ausmaß flüssig sein, daß eine leichte Spritzbarkeit vorliegt. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muß gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilze konserviert sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium, das z. B. Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol und dgl.) enthält, geeignete Gemische davon und pflanzliche Öle sein. Die geeignete Fluidität kann z. B. durch die Verwendung eines Überzugs wie z. B. Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall einer Dispersion und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel, z. B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und Thimerosal erreicht werden. In vielen Fällen wird es vorteilhaft sein, daß isotonische Mittel, z. B. Zucker oder Natriumchlorid, enthalten sind. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von Mitteln, die die Absorption verzögern, z. B. Aluminiummonostearat und Gelatine, in den Zusammensetzungen erreicht werden.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einarbeiten der Wirksubstanz in die erforderliche Menge des geeigneten Lösungsmittels mit verschiedenen anderen Ingredienzien, die oben aufgezählt wurden, worauf sich eine Filtrationsterilisation, falls erforderlich ist, anschließt, hergestellt. Im allgemeinen werden Dispersionen hergestellt, indem verschiedene sterilisierte Wirksubstanzen in ein steriles Vehikel, das das basische Dispersionsmedium und die erforderlichen anderen Ingredienzien aus den oben aufgelisteten enthält, eingearbeitet werden. Im Fall steriler Pulver zur Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrockung und die Gefriertrocknungstechnik, die ein Pulver der Wirksubstanz plus eines zusätzlichen gewünschten Ingredienz aus der vorher steril filtrierten Lösung liefern.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er hier verwendet wird, umfaßt ein beliebiges und alle Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Überzüge, antibakterielle und antifungale Mittel, isotonische Mittel und Absorption-verzögernde Mittel. Die Verwendung solcher Medien und Mittel für pharmazeutische Wirksubstanzen ist auf dem Gebiet gut bekannt. Solange ein herkömmliches Medium oder Mittel mit der Wirksubstanz nicht inkompatibel ist, wird seine Verwendung in therapeutischen Zusammensetzungen ins Auge gefaßt. Ergänzende aktive Ingredienzien können auch in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden.
  • Es ist besonders vorteilhaft, parenterale Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsform zur einfachen Verabreichung und Dosierungseinheitlichkeit zu formulieren. Der Ausdruck Dosierungseinheitsform, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosierungen für Säuger, die zu behandeln sind, geeignet sind; jede Einheit enthält eine vorbestimmte Menge an Wirksubstanz, das so berechnet ist, daß der gewünschte therapeutische Effekt in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger produziert wird. Die Besonderheiten der neuen Dosierungseinheitsformen der Erfindung werden durch (a) die einzigartigen Charakteristika der Wirksubstanz und den besonderen zu erzielenden therapeutischen Effekt und (b) die Begrenzungen, die dem Gebiet des Compoundierens einer derartigen Wirksubstanz für die Behandlung einer Krankheit bei lebenden Personen, die in einem Krankheitszustand sind, bei dem die körperliche Gesundheit verschlechtert ist, wie es hier noch im Detail beschrieben wird, eigen sind, bestimmt und sind von diesen Punkten abhängig.
  • Die Hauptwirksubstanz wird für eine zweckdienliche und wirksame Verabreichung in wirksamen Mengen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in einer Dosierungseinheitsform, wie sie vorstehend beschrieben wurde, compoundiert. Eine Einheitsdosierungsform kann z. B. die Hauptwirksubstanz in Mengen im Bereich von 5 bis 1000 mg enthalten, wobei 250 bis 750 mg bevorzugt sind. In Verhältnissen ausgedrückt, ist die Wirksubstanz im allgemeinen in 10 bis 750 mg/ml Träger vorhanden. Im Fall von Zusammensetzungen, die zusätzliche aktive Ingredienzien enthalten, werden die Dosierungen unter Berücksichtigung der üblichen Dosis und Verabreichungsart dieser Ingredienzien bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Antikonvalsiva, z. B. Phenytoin, Phenbarbitol, Mephenytoin und Phenacemid verabreicht werden. Diese Kombination ist geeignet, um synergistische Effekte zu zeigen.
  • Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung zusammen mit anderen und weiteren Aufgaben wird auf die folgende Beschreibung und die folgenden Beispiele verwiesen.
    • Allgemeine Verfahren
  • Schmelzpunkte wurden mit einer Thomas-Hoover-Schmelzpunkt-Apparatur bestimmt und sind nicht-korrigiert. Infrarotspektren (IR) wurden an einem Beckman IR-4250- und einem Perkin-Elmer 1330- und 283-Spektralphotometer aufgenommen und gegen die 1601 cm&supmin;¹-Bande von Polystyrol geeicht. Extinktionswerte werden in Wellenzahlen (cm&supmin;¹) ausgedrückt. Die Protonen-Kernresonanz (¹H-NMR)-Spektren wurden an einem Varian Associates-Model T-60- und FT-80A-, General Electric QE 300- und Nicolet NT-300-NMR-Spektrometer aufgezeichnet. Die Kohlenstoff-Kernresonanz (¹³C-NMR)-Spektren wurden an einem Varian Associates Model FT-80A-General Electric QW 300- und einem Nicolet NT-300-Instrument aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen (δ) sind in parts per million (ppm) bezüglich Me&sub4;Si angegeben und die Kupplungskonstante (J-Werte) sind in Hertz angegeben. Die Massenspektraldaten wurden bei einer Ionisierungsspannung von 70 eV mit einem Hewlett- Packard 5930-Gaschromatograph-Massenspektrometer und einem Bell-Howell 21-491-Spektrometer wie auch bei den Eli Lilly-Laboratories mit einem Varian MAT-CH-5-Spektrometer aufgenommen. Hochauflösungs (EI-Modus)-Massenspektren wurden von Dr. James Hudson und John Chinn am Department of Chemistry, University of Texas, Austin, mit einem doppelt-fokussierenden magnetischen Sektor-Spektrometer CEC21-110B bei 70 eV durchgeführt. Elementaranalysen wurden in Spang Microanalytical Laboratories, Eagle Harbor, MI und im Eli Lilly Research Laboratories durchgeführt.
  • Die Lösungsmittel und Reaktanten hatten die beste verfügbare Qualität und wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, ohne weitere Reinigung verwendet. Alle wasserfreien Reaktionen wurden unter Stickstoff durchgeführt und alle Glaswaren wurden vor der Verwendung getrocknet. Acetonitril und Triethylamin wurden über CaH&sub2; destilliert, während Dichlormethan über P&sub2;O&sub5; destilliert wurde. Essigsäureanhydrid, Benzaldehyd und Ethylchlorformiat wurden fraktioniert destilliert.
    • Herstellung von N-Acetyl-D- und L-Aminosäure-N-benzylamiden
  • Allgemeines Verfahren: Das D- oder L-Aminosäureamid (11 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und dann wurde Essigsäureanhydrid (1,23 g, 1,40 ml, 12 mml) tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur (18 h) gerührt und dann zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Hexan umkristallisiert.
  • Für die folgenden Beispiel wurde, wenn nichts anderes angegeben ist, das D-Isomer durch das obige allgemeine Verfahren hergestellt, worauf sich die Trennung der Diastereomeren, z. B. enzymatisch, durch chromatographische Verfahren oder dgl. oder eins der Verfahren, das auf den Seiten 21-22 ausgeführt ist, anschloß.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von D,L-α-Acetamido-N-benzyl-3-thiophenacetamid
  • D,L-α-Acetamido-3-thiophenessigsäure (2,99 g, 15 mmol) wurde mit Acetonitril (60 ml) kombiniert und das Gemisch wurde in ein Eis/Salz- Wasserbad (-5ºC) gegeben. Triethylamin (1,51 g, 2,10 mol, 15 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, anschließend wurde Ethylchlorformiat zugesetzt (1,63 g, 1,43 ml, 15 mmol). Alle Zugaben erfolgten langsam, so daß die Temperatur des Gemisches nicht über 0ºC anstieg. Das Gemisch wurde dann bei -5ºC (20 min) gerührt. Benzylamin (1,77 g, 1,80 ml, 16,5 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde bei -5ºC (1 h) und dann bei Raumtemperatur (18 h) gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit heißen Tetrahydrofuran (50 ml) kombiniert und im Gefrierschrank (3 h) gekühlt, was zur Bildung eines weißen Niederschlags führte. Das Gemisch wurde filtriert und der Niederschlag wurde gesammelt, im Vakuum getrocknet und als Triethylammoniumhydrochlorid (¹H-NMR-Analyse) identifiziert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der resultierende gelbe Feststoff wurde aus 1 : 1 95% Ethanol/Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute: 1,91 g (44%).
  • Smp.: 198-199ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,91 (s, 3H), 4,29 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15-7,50 (m, 3H), 8,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,74 (t, J = 5,2 Hz, 1H).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,3, 42,0, 52,5, 122,4, 126,1, 126,7, 127,0 (3C), 128,2 (2C), 139,0, 139,2, 169,0, 169,8 ppm.
  • IR (KBr): 3460, 1675, 1570, 1400, 720, 695 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 288 (2), 245 (3), 155 (88), 112 (100), 91 (31), 85 (17), 65 (7). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 2 Herstellung von D,L-α-Acetamido-N-benzyl-2-thiophenacetamid
  • N-Acetyl-D,L-ethoxyglycin-N-benzylamid (6,26 g, 25 mmol) wurde mit trockenem Ether (175 ml) kombiniert und dann wurde tropfenweise Bortrifluoridetherat (5,68 g, 5,0 ml, 40 mmol) zugegeben, was zu einer homogenen Lösung führte. Nach Rühren über eine kurze Zeit trennte sich eine geringe Menge eines gelben Öls von der Lösung ab. Mit einer Spritze wurde Thiophen (8,41 g, 8,0 ml, 100 mmol) tropfenweise zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur (4d) gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und es wurde wäßriges gesättigtes NaHCO&sub3; (200 ml) zugesetzt, dann wurde die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Waschflüssigkeiten und die ursprüngliche Etherschicht wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 94 : 6 Chloroform/Methanol als Elutionsmittel verwendet wurde (Rf = 0,7, 94 : 6 Chloroform/Methanol), und dann aus Benzol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 2,67 g (37%).
  • Smp.: 167-169ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,91 (s, 3H), 4,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99-7,44 (m, 8H), 8,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,85 (t, J = 6,0 Hz, 1H).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,4, 42,3, 52,2, 125,6, 125,8, 126,6, 126,9, 127,3 (2C), 128,3 (2C), 139,0, 141,4, 169,2, 169,3 ppm.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 289 (2), 181 (6), 155 (100), 112 (100), 91 (100), 85 (34), 74 (24). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 3 Herstellung von D,L-α-Acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid
  • N-Acetyl-D,L-2-(2-furyl)glycin (0,47 g, 2,56 mmol) wurde mit Acetonitril (10 ml) kombiniert und auf -5ºC (Eis/Salzwasser-Bad) gekühlt. Dann wurde schnell Triethylamin (0,26 g, 0,36 ml, 2,56 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde bei -5ºC (3 min) gerührt. Ethylchlorformiat (0,28 g, 0,25 ml, 2,56 mmol) wurde zwischen -4ºC und -3ºC tropfenweise zugesetzt und die resultierende Suspension wurde bei -4ºC gerührt (20 min) und danach wurde vorsichtig eine Acetonitril-Lösung (2 ml) von Benzylamin (0,30 g, 0,31 ml, 2,82 mmol) zugesetzt. Während der Benzylamin-Zugabe stieg die Temperatur der Lösung nicht über 0ºC. Das Gemisch wurde bei -5ºC (1 h) und bei Raumtemperatur (18 h) gerührt und danach im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit heißem Tetrahydrofuran (5 ml) verrührt, auf -16ºC abgekühlt (3 h) und der resultierende weiße Niederschlag wurde filtriert und als Triethylaminhydrochlorid identifiziert (¹H-NMR, 60 MHz, δ: 1,00 (t, J = 7,5 Hz, CH&sub3;), 2,82 (q, J = 7,5 Hz, CH&sub2;), 3,83 (s, NH)). DdS Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingeengt und das resultierende Öl wurde durch Flash- Chromatographie (98 : 2 Chloroform/Methanol) gereinigt, wobei 0,09 g (13%) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff erhalten wurden: Rf 0,30 (98 : 2 Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 178-179ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 1,90 (s, CH&sub3;), 4,31 (d, J = 6,0 Hz, CH&sub2;), 5,58 (d, J = 8,1 Hz, CH), 6,27-6,33 (m, C&sub3;·H), 6,40-6,44 (m, C&sub4;·H), 7,20- 7,36 (m, Ph), 7,60-7,64 (m, C&sub5;·H), 8,57 (d, J = 8,1 Hz, NH), 8,73 (t, J = 6,0 Hz, NH).
  • ¹³C-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): 22,35 (CH&sub3;), 42,27 (CH&sub2;), 50,95 (CH), 107,60 (C&sub3;·), 110,55 (C&sub4;·), 126,82 (2C&sub2;·· oder 2C&sub3;··), 127,08 (2C&sub2;·· oder 2C&sub3;··), 128,27 (C&sub4;··), 139,05 (C&sub1;··), 142,58 (C&sub5;·), 151,16 (C&sub2;·), 168,02 (CH&sub3;CO), 169,30 (NHCO) ppm.
  • IR (KBr): 3230, 1625 (br), 1525 (br), 1375 (br), 1230, 1090, 890 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 273 (1), 139 (100), 96 (94), 91 (51), 65 (9). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 4 Herstellung von D,L-α-Acetamido-N-benzyl-2-pyrrolacetamid
  • 2-Acetamido-N-benzyl-2-ethoxyacetamid (2,00 g, 8,0 mmol) wurde in wasserfreiem Ethylether (60 ml) suspendiert, dann wurde Bortrifluoridetherat (1,82 g, 1,57 ml, 12,8 mmol) in einer Portion zugesetzt und die resultierende Lösung wurde gerührt (15 min). Pyrrol (2,14 g, 2,22 ml, 32 mmol) wurde in einer Portion zugesetzt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur (48 h) gerührt; während dieser Zeit bildete sich ein Niederschlag. Hexane (80 ml) wurden zu der Suspension gegeben, das Gemisch wurde filtriert und dann wurde der braune Halbfeststoff mit 95 : 5 Chloroform : Methanol (30 ml) verrührt, wobei ein grüner Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde durch Flash-Chromatographie (95 : 5 Chloroform/Methanol) gereinigt, wobei 0,94 g (35%) des gewünschten des Produktes als weißer Feststoff erhalten wurden: Rf 0,29 (96 : 4 Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 174-175ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;CN) δ: 1,93 (s, CH&sub3;), 4,35 (d, J = 6,0 Hz, CH&sub2;), 5,42 (d, J = 6,9 Hz, CH), 6,00-6,18 (m, C&sub3;·H, C&sub4;·H), 6,68-6,72 (m, C&sub5;·H), 7,04 (d, J = 6,9 Hz, NH), 7,17 (t, J = 6,0 Hz, NH), 7,10-7,47 (m, Ph), 9,10- 9,80 (br s, NH).
  • ¹³C-NMR (300 MHz, CD&sub3;CN): 23,02 (CH&sub3;), 43,83 (CH&sub2;), 52,65 (CH), 107,57 (C&sub3;·), 108,85 (C&sub4;·), 119,33 (C&sub5;·), 127,96 (C&sub2;·), 128,01 (2C&sub2;·· oder 2C&sub3;··), 128,09 (2C&sub2;·· oder 2C&sub3;··), 129,49 (C&sub4;··), 140,01 (C&sub1;··), 170,94 (COCH&sub3;), 171,21 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3320, 1570 (br), 1470 (br), 1330, 1230, 950, 890, 860, 760, 710, 690, 655 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 171 (12), 228 (2), 213 (1), 180 (2), 164 (9), 137 (93), 108 (20), 95 (100), 91 (38), 82 (35), 68 (15).
  • Hochauflösungs-Massenspektralanalyse:
  • errechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2; : 271,13208.
  • gefunden: 271,13144.
    • BEISPIEL 5 Herstellung von D,L-2-Acetamido-N-benzyl-2-ethoxyacetamid
  • Eine ethanolische Lösung (420 ml) von Ethyl-2-acetamido-2- ethoxyacetat (27,92 g, 147 mmol) und Benzylamin (23,70 g, 24 ml, 221 mmol) wurde 3 Tage bei 40 bis 45ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde umkristallisiert (1 : 3,5, Tetrahydrofuran/Hexane (650 ml)), wobei 25,80 g (70%) des gewünschten Produktes als beigefarbene Kristalle erhalten wurden: Rf 0,59 (95 : 5 Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 153-155ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,20 (t, J = 7,0 Hz, CH&sub3;), 2,07 (s, CH&sub3;), 3,60-3,76 (m, CH&sub2;CH&sub3;), 4,40-4,54 (m, CH&sub2;NH), 5,60 (d, J = 8,7 Hz, CH), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, NH), 7,00 (br s, NH), 7,26-7,36 (m, Ph).
  • ¹³C NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 15,06 (CH&sub3;CH&sub2;), 23,25 (CH&sub3;CO), 43,60 (CH&sub2;NH), 64,51 (CH&sub2;CH&sub3;), 77,43 (CH), 127,69 (2C&sub2;·· oder 2C&sub3;··, C&sub4;··), 128,79 (2C&sub2;·· oder 2C&sub3;··), 137,57 (C&sub1;··), 168,13 (COCH&sub3;), 171,29 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3260, 1630 (br), 1550 (sh), 1505 (br), 1380, 1360, 1230, 1115, 1060, 1015, 890, 745, 690 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 251 (4), 163 (9), 116 (98), 106 (34), 91 (98), 74 (100). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 6 Herstellung von D,L-2-Acetamido-N-benzyl-2-methoxyacetamid
  • Zu einer methanolischen Lösung (180 ml) von Methyl-2-acetamido-2- methoxyacetat (8,73 g, 54 mmol) wurde rasch Benzylamin (8,68 g, 8,80 ml, 81 mmol) gegeben und dann wurde das Gemisch bei 50ºC (3 Tage) gerührt; während dieser Zeit trat ein beigefarbener Niederschlag auf. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der resultierende Niederschlag wurde aus Tetrahydrofuran (2x) umkristallisiert, wobei 7,67 g (32%) des gewünschten Produktes als beigefarbene Kristalle erhalten wurden: Rf 0,35 (95 : 5 Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 145-146ºC.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,06 (s, CH&sub3;CO), 3,37 (s, CH&sub3;O), 4,40- 4,35 (m, CH&sub2;), 5,52 (d, J = 8,7 Hz, CH), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, NH), 7,20-7,40 (m, Ph, NH).
  • ¹³C-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): 23,03 (CH&sub3;CO), 43,51 (CH&sub2;), 55,84 (CH&sub3;O), 78,94 (CH), 127,62 (C&sub4;··), 127,70 (2C&sub2;·· oder 2C&sub3;··), 128,70 (2C&sub2;·· oder 2C&sub3;··), 137,45 (C&sub1;··), 166,91 (COCH&sub3;), 171,57 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 1260, 1825 (br), 1550, 1505, 1435, 1390, 1370, 1230, 1120, 1050, 935, 890, 690 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 237 (1), 205 (2), 177 (2), 163 (4), 146 (1), 134 (1), 121 (2), 106 (26), 102 (98), 91 (95), 77 (13), 61 (100). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 7 Herstellung von (D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-(5-methylfuran)acetamid
  • N-Acetyl-D,L-ethoxyglycin-N-benzylamid (2,00 g, 8,0 mmol) wurde in wasserfreiem Ethylether suspendiert, dann wurde schnell Bortrifluorieetherat (1,82 g, 12,8 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung wurde 15 min gerührt. 2-Methylfuran (2,63 g, 32,0 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur (3d) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine wäßrige gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und mit Ethylacetat (3 x) extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, wobei ein beiger Feststoff erhalten wurde, der durch Flash-Chromatographie (98 : 2, Chloroform/Methanol) gereinigt wurde, wobei das gewünschte Produkt als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde.
  • Ausbeute: 1,40 g (61%).
  • Rf 0,25 (98 : 2, Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 148-150ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,88 (s, CH&sub3;CO), 2,23 (s, CH&sub3;), 4,24-4,36 (m, CH&sub2;), 5,49 (d, J = 8,0 Hz, CH), 6,01 (br s, C&sub3;'H), 6,17 (d, J = 2,4 Hz, C&sub4;'H), 7,20-7,31 (m, Ph), 8,52 (d, J = 8,0 Hz, NH), 8,69 (t, J = 5,6 Hz, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,44 (CH&sub3;), 22,35 (CH&sub3;CO), 44,11 (CH&sub2;), 53,23 (CH), 107,51 (C&sub3;' oder C&sub4;'), 110,40 (C&sub3;' oder C&sub4;'), 128,13 (C&sub4;"), 128,18 (2C&sub2;" oder 2C&sub3;"), 129,43 (2C&sub2;" oder 2C&sub3;"), 139,69 (C&sub1;"), 149,18 (C&sub2;' oder C&sub5;'), 153,81 (C&sub2;' oder C&sub5;'), 170,78 (CH&sub3;CO), 173,03 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3270, 1620 (br), 1520 (br), 1440, 1360, 1210, 1010 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 286 (3), 179 (8), 153 (57), 152 (57), 111 (23), 110 (100), 97 (23), 91 (31). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 8 Herstellung von (D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-benzofuranacetamid
  • N-Acetyl-D,L-ethoxyglycin-N-benzylamid (1,00 g, 4 mmol) wurde in wasserfreiem Ethylether (30 ml) suspendiert, dann wurde schnell Bortrifluoridetherat (0,91 g, 6,3 mmol) zugesetzt und die resultierende Lösung wurde 15 min gerührt. Dann wurde Benzofuran (1,89 g, 16 mmol) zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt (3d). Das Reaktionsgemisch wurde in eine eisgekühlte gesättigte wäßrige NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und dann wurde das Gemisch für weitere 15 min bei dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 x) extrahiert, die organischen Schichten wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (100% Chloroform, dann 99 : 1 Chloroform/Methanol) gereinigt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
  • Ausbeute: 0,43 g (33%).
  • Rf 0,30 (98 : 2, Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 195-196ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,94 (s, CH&sub3;CO), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, CH&sub2;), 5,77 (d, J = 8,1 Hz, CH), 7,24-7,32 (m, C&sub3;'H, C&sub5;'H, C&sub6;'H, Ph), 7,54 (d, J = 7,0 Hz, C&sub4;'H oder C&sub7;'H), 7,62 (d, J = 7,0 Hz, C&sub4;'H oder C&sub7;'H), 8,74 (d, J = 8,1 Hz, NH), 8,86 (t, J = 5,7 Hz, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,27 (CH&sub3;CO), 42,30 (CH&sub2;), 51,22 (CH), 104,34 (C&sub3;'), 110,90 (C&sub7;'), 121,05 (C&sub4;'), 122,90 (C&sub5;'), 124,28 (C&sub6;'), 126,73 (C3'a), 127,01 (2C&sub2;" oder 2C&sub3;"), 127,69 (2C&sub2;" oder 2C&sub3;"), 128,14 (C&sub4;"), 138,87 (C&sub1;"), 154,10 (C7'a), 154,30 (C&sub2;'), 167,40 (CH&sub3;CO), 169,26 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3230, 1625 (br), 1520 (br), 1440, 1090, 1085, 890, 735, 690 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 322 (5), 279 (1), 264 (1), 234 (1), 215 (5), 189 (45), 146 (100), 130 (11), 118 (7), 91 (87), 65 (16).
  • Hochauflösungs-Massenspektrum:
  • errechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3; : 322,1317.
  • gefunden: 322,1318.
    • BEISPIEL 9 Herstellung von (D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-benzo[b]thiophenacetamid
  • N-Acetyl-D,L-ethoxyglycin-N-benzylamid (1,00 g, 4 mmol) wurde in wasserfreiem Ethylether (15 ml) suspendiert und dann wurde rasch Bortrifluoridetherat (0,91 g, 6,3 mmol) zugegeben; die resultierende Lösung wurde 15 min gerührt. Benzo[b]thiophen (2,14 g, 16 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt (3d). Die Lösung wurde in eine eiskalte gesättigte wäßrige NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und dann für 15 min bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 x) extrahiert und die organischen Schichten wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum unter Erhalt eines orangen Öls eingeengt. Das Öl wurde mit Ethylether verrieben, um ein kristallines Produkt zu erhalten, das filtriert wurde und durch Flash-Chromatographie (99 : 1 Chloroform/Methanol) weiter gereinigt wurde, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
  • Ausbeute: 0,06 g (4%).
  • Rf 0,32 (99 : 1, Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 226-227ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,94 (s, CH&sub3;CO), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, CH&sub2;), 5,86 (d, J = 8,1 Hz, CH), 7,20-7,38 (m, C&sub3;'H, C&sub6;'H, C&sub7;'H, Ph), 7,77-7,80 (m, C&sub4;'H oder C&sub5;'H), 7,89-7,93 (m, C&sub4;'H oder C&sub5;'H), 8,76 (d, J = 8,1 Hz, NH), 8,97 (t, J = 5,7 Hz, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,34 (CH&sub3;CO), 42,38 (CH&sub2;), 52,70 (CH), 122,15 (C&sub4;' oder C&sub7;'), 122,32 (C&sub4;' oder C&sub7;'), 123,45 (C&sub3;'), 124,37 (C&sub5;' oder C&sub6;'), 124,41 (C&sub5;' oder C&sub6;'), 126,89 (C&sub4;"), 127,27 (2C&sub2;" oder 2C&sub3;"), 128,27 (2C&sub2;" oder 2C&sub3;"), 138,84 (C3'a oder C7'a), 138,95 (C3'a oder C7'a), 142,58 (C&sub1;'), 168,65 (CH&sub3;CO), 169,12 (CONH) ppm. [Es wurde kein getrenntes Signal für den C&sub2;'-Kohlenstoff nachgewiesen und es wird angenommen, daß es mit dem des C&sub1;' Kohlenstoffs bei 142,58 ppm zusammenfällt].
  • IR (KBr): 3240, 1610 (br), 1510 (br), 1420, 1360, 1215, 1085, 885, 730, 710, 685 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 338 (8), 295 (2), 205 (76), 162 (100), 135 (22), 108 (12), 91 (59). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 10 Herstellung von (D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-3-indolacetamid (Referenzverbindung)
  • N-Acetyl-D,L-ethoxyglycin-N-benzylamid (0,69 g, 2,75 mmol) wurde in wasserfreiem Ethylether (20 ml) suspendiert und dann wurde rasch Bortrifluoridetherat (0,63 g, 4,40 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung wurde 15 min gerührt. Indol (1,30 g, 11,00 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt (22 h). Zu der Reaktion wurde Petrolether (35-60ºC) gegeben und das resultierende halbfeste Material wurde filtriert und mit Petrolether (35-60ºC) gewaschen. Eine Reinigung des Reaktionsproduktes wurde durch Flash-Chromatographie (98 : 2, Chloroform/Methanol) erreicht, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als weißer Feststoff hergestellt wurde.
  • Ausbeute: 0,25 g (18%).
  • Rf 0,14 (95 : 5, Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 213-214ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,90 (s, CH&sub3;CO), 4,36 (d, J = 6,0 Hz, CH&sub2;), 5,72 (d, J = 7,2 Hz, CH), 6,90-7,37 (m, Ph, C&sub2;'H), 7,02 (dd, J = 7,5 Hz, J = 7,5 Hz, C&sub5;'H oder C&sub6;'H), 7,12 (dd, J = 7,5 Hz, J = 7,5 Hz, C&sub5;' oder C&sub6;'H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, C&sub4;'H oder C&sub7;'H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, C&sub4;'H oder C&sub7;'H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, NHCH), 8,13 (t, J = 6,0 Hz, NHCH&sub2;), 10,30-10,80 (br s, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,32 (CH&sub3;CO), 42,23 (CH&sub2;), 49,98 (CH), 111,51 (C&sub7;'), 112,08 (C&sub3;'), 118,76 (C&sub4;' oder C&sub6;'), 119,24 (C&sub4;' oder C&sub6;'), 121,37 (C&sub5;'), 123,94 (C&sub2;'), 126,58 (C3'a), 126,71 (C&sub4;"), 127,33 (2C&sub2;" oder 2C&sub3;"), 128,18 (2C&sub2;" oder 2C&sub3;"), 136,28 (C7'a), 139,44 (C&sub1;"), 169,13 (CH&sub3;CO), 170,81 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3260, 1610 (br), 1515 (br), 1450, 1420, 1370, 1350, 1235, 1095, 895, 735, 715, 695, 600 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 321 (5), 278 (1), 264 (1), 233 (1), 214 (6), 187 (85), 171 (3), 145 (100), 118 (18), 91 (39). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 11 Herstellung von (D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-(5-methylpyrrol)acetamid
  • N-Acetyl-D,L-ethoxyglycin-N-benzylamid (2,00 g, 8 mmol) wurde in wasserfreiem Ethylether (175 ml) suspendiert und dann wurde Bortrifluoriedetherat (1,38 g, 9,7 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung wurde gerührt (15 min). 2-Methylpyrrol (0,85 g, 10 mmol) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch unter N&sub2;(6d) gerührt. Während dieser Zeit wechselte die Farbe des Reaktionsgemisches in rötlichbraun und am Boden des Kolbens bildete sich eine dunkelbraune Abscheidung. Die klare Lösung wurde dekantiert und mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung, die Eis enthielt (100 ml), 30 min lang behandelt. Das wäßrige Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (3 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der braune ölige Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 98 : 2 Chloroform/Methanol als Elutionsmittel gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei ein hellgelber amorpher Feststoff erhalten wurde.
  • Ausbeute: 0,20 g (94%).
  • Rf 0,44 (95 : 5, Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 167-168ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,87 (s, CH&sub3;), 2,13 (s, COCH&sub3;), 4,27 (br s, CH&sub2;), 5,33 (d, J = 7,4 Hz, CH), 5,60 (s, C&sub4;H), 5,77 (s, C&sub3;H), 7,19-7,30 (m, 5 PhH), 8,22 (d, J = 7,4 Hz, NH), 8,45 (t, J = 5,5 Hz, NH), 10,36 (s, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,74 (CH&sub3;), 22,49 (COCH&sub3;), 42,11 (CH&sub2;), 51,21 (CH), 105,09 (C&sub4;), 106,07 (C&sub3;), 126,16 (C&sub5;), 126,64 (C&sub4;'), 126,85 (C&sub2;), 127,09 (2C&sub2;' oder 2C&sub3;'), 128,17 (2C&sub2;' oder 2C&sub3;'), 139,33 (C&sub1;'), 168,88 (COCH&sub3;), 169,79 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3250, 1630, 1520, 1420, 1360, 1300, 1260, 1230, 1160, 1110, 1020 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 285 (M&spplus;, 10), 178 (20), 152 (24), 151 (100), 110 (12), 109 (93), 108 (22), 107 (25), 94 (16), 91 (43). Elementaranalyse:
    • Synthese von unsubstituierten und substituierten α-Acetamido-N- benzyl-2-furanacetamiden
  • Allgemeines Verfahren: 4-Methylmorpholin (1 Äquivalent) wurde bei -10 bis -15ºC unter N&sub2; zu einer Lösung von α-Acetamido-2-furanessigsäure (1 Äquivalent) in trockenem Tetrahydrofuran (75 ml/10 mmol) gegeben. Nach Rühren (2 min) wurde Isobutylchloroformiat (1 Äquivalent) zugesetzt, was zum Ausfallen eines weißen Feststoffs führte. Die Reaktion wurde für 2 weitere Minuten ablaufen gelassen und dann wurde eine Lösung des substituierten Benzylamins (1 Äquivalent) in Tetrahydrofuran (10 ml/10 mmol) bei -10 bis -15ºC über 5 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 min lang Rühren gelassen und dann wurde das 4-Methylmorpholinhydrochloridsalz filtriert. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, dann wurde der verbleibende weiße Feststoff filtriert. Eine Konzentrierung der Ethylacetat-Schicht führte zu zusätzlichen Mengen des weißen Feststoffs. Das gewünschte Produkt wurde entweder durch Umkristallisieren oder durch Flash- Chromatographie des kombinierten Feststoffmaterials gereinigt. Nach diesem Verfahren wurden die Beispiele 12 bis 19 hergestellt.
    • BEISPIEL 12 (D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid
  • Unter Verwendung von Benzylamin (0,27 g, 2,56 mmol) und racemischer α-Acetamido-2-furanessigsäure (0,47 g, 2,56 mmol) wurde die gewünschte Verbindung erhalten. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Ausbeute: 0,46 g (65%).
  • Rf 0,30 (98 : 2, Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 177-178ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,90 (s, CH&sub3;), 4,31 (d, J = 6,0 Hz, CH&sub2;), 5,58 (d, J = 8,1 Hz, CH), 6,27-6,33 (m, C&sub3;H), 6,40-6,44 (m, C&sub4;H), 7,20-7,36 (m, 5PhH), 7,60-7,64 (m, C&sub5;H), 8,57 (d, J = 8,1 Hz, NH), 8,73 (t, J = 6,0 Hz, NH).
    • BEISPIEL 13 (D,L)-α-Acetamido-N-(2-fluorbenzyl)-2-furanacetamid
  • Unter Verwendung von 2-Fluorbenzylamin (1,13 g, 9,0 mmol) und racemischer α-Acetamido-2-furanessigsäure (1,50 g, 8,2 mmol) wurde das gewünschte Produkt erhalten.
  • Ausbeute: 120 g (50%).
  • Rf 0,36 (96 : 4, Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 193-195ºC (umkristallisiert aus EtOAc).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,89 (s, COCH&sub3;), 4,33 (d, J = 5,5 Hz, CH&sub2;), 5,58 (d, J = 8,0 Hz, CH), 6,28 (s, C&sub4;H), 6,29 (s, C&sub3;H), 7,62 (s, C&sub5;H), 7,13-7,35 (m, 4 ArH), 8,61 (d, J = 8,0 Hz, NH), 8,76 (t, J = 5,5 Hz, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,35 (COCH&sub3;), 36,12 (d, JCF = 6,6 Hz, CH&sub2;), 50,88 (CH), 107,64 (C&sub4;), 110,43 (C&sub3;), 115,04 (d, JCF = 21,4 Hz, C&sub3;'), 124,29 (d, JCF = 4,2 Hz, C&sub5;'), 125,64 (d, JCF = 15,0 Hz, C&sub1;'), 128,94 (d, JCF = 9,0 Hz, C&sub4;' oder C&sub6;'), 129,27 (d, JCF = 5,5 Hz, C&sub4;' oder C&sub6;'), 142,66 (C&sub5;), 151,07 (C&sub2;), 159,99 (d, JCF = 244,4 Hz, C&sub2;'), 168,17 (COCH&sub3;), 169,24 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3270, 1630, 1520, 1440, 1360, 1220, 1180, 1140, 1100, 1000, 740 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 291 (M&spplus; + 1, 3), 274 (2), 247 (3), 165 (4), 145 (10), 139 (98), 138 (46), 126 (7), 110 (10), 109 (65), 97 (93), 96 (100). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 14 (D,L)-α-Acetamido-N-(3-fluorbenzyl)-2-furanacetamid
  • Unter Verwendung 3-Fluorbenzylamin (1,13 g, 9,0 mmol) und racemischer α-Acetamido-2-furanessigsäure (1,50 g, 8,2 mmol) wurde das gewünschte Produkt erhalten.
  • Ausbeute: 1,90 g (80%).
  • Rf 0,30 (96 : 4, Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 163-165ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,89 (s, COCH&sub3;), 4,31 (d, J = 5,5 Hz, CH&sub2;), 5,55 (d, J = 7,8 Hz, CH), 6,31 (s, C&sub4;H), 6,42 (s, C&sub3;H), 6,98-7,37 (m, 4ArH), 7,62 (s, C&sub5;H), 8,61 (d, J = 7,8 Hz, NH), 8,70 (t, J = 5,5 Hz, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,35 (COCH&sub3;), 41,71 (CH&sub2;), 51,01 (CH), 107,73 (C&sub4;), 110,59 (C&sub3;), 113,50 (d, JCF = 21,6 Hz, C&sub2;' oder C&sub4;'), 113,60 (d, JCF = 22,3 Hz, C&sub2;' oder C&sub4;'), 122,95 (br, C&sub6;'), 130,18 (d, JCF = 8,6 Hz, C&sub5;'), 142,21 (d, JCF = 7,5 Hz, C&sub1;'), 142,66 (C&sub5;), 151,03 (C&sub2;), 162,28 (d, JCF = 243,3 Hz, C&sub3;'), 168,23 (COCH&sub3;), 169,31 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3230, 1630, 1540, 1440, 1360, 1220, 1140, 1000, 730 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 290 (M&spplus;, 71), 231 (7), 165 (18), 140 (23), 139 (100), 126 (16), 109 (6), 97 (118), 96 (100), 96 (30). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 15 (D,L)-α-Acetamido-N-(4-fluorbenzyl)-2-furanacetamid
  • Unter Verwendung von racemischer α-Acetamido-2-furanessigsäure (1,50 g, 8,2 mmol) und 4-Fluorbenzylamin (1,13 g, 9,0 mmol) wurde das gewünschte Produkt erhalten.
  • Ausbeute: 2,10 g (88%).
  • Rf 0,30 (96 : 4, Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 188-190ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,88 (s, COCH&sub3;), 4,27 (d, J = 5,5 Hz, CH&sub2;), 5,55 (d, J = 8,0 Hz, CH), 6,27 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 2ArH), 7,12- 7,27 (m, 2ArH), 7,61 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, NH), 8,75 (t, J = 5,5 Hz, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,28 (COCH&sub3;), 41,51 (CH&sub2;), 50,87 (CH), 107,52 (C&sub4;), 110,46 (C&sub3;), 114,90 (d, JCF = 21,1 Hz, C&sub3;'), 129,48 (d, JCF = 8,3 Hz, C&sub2;'), 135,23 (d, JCF = 3,2 Hz, C&sub1;'), 142,53 (C&sub5;), 151,08 (C&sub2;), 161,12 (d, JCF = 242,2 Hz, C&sub4;'), 167,95 (COOCH&sub3;), 169,13 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3230, 1620, 1500, 1360, 1320, 1260, 1210, 1140, 1000, 820, 780, 730 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 291 (M&spplus; + 1, 4), 165 (4), 140 (9), 139 (92), 138 (52), 124 (6), 109 (71), 97 (60), 96 (100). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 16 (D,L)-α-Acetamido-N-(2,5-difluorbenzyl)-2-furanacetamid
  • Unter Verwendung von 2,6-Difluorbenzylamin (1,30 g, 9,0 mmol) und racemischer α-Acetamido-2-furanessigsäure (1,50 g, 8,2 mmol) wurde das gewünschte Produkt erhalten.
  • Ausbeute: 1,60 g (64%).
  • Rf 0,38 (96 : 4, Chloroform/Methanol).
  • Smp.: 177-178ºC (aus Ethylacetat umkristallisiert).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,89 (s, COCH&sub3;), 4,31 (d, J = 5,5 Hz, CH&sub2;), 5,55 (d, J = 7,7 Hz, CH), 6,32 (s, C&sub4;H), 6,43 (s, C&sub3;H), 7,22-7,25 (m, 3ArH), 7,62 (s, C&sub5;H), 8,62 (d, J = 7,7 Hz, NH), 8,78 (t, J = 5,5 Hz, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,30 (COCH&sub3;), 35,98 (d, JCF = 5,8 Hz, CH&sub2;), 51,02 (CH), 107,81 (C&sub4;), 110,58 (C&sub3;), 115,06 (dd, JCF = 19,5, 25,6 Hz, C&sub3;' oder C&sub6;'), 115,16 (dd, JCF = 15,6, 24,7 Hz, C&sub3;' oder C&sub6;'), 116,52 (dd, JCF = 10,1, 23,9 Hz, C&sub4;'), 127,98 (dd, JCF = 9,2, 17,7 Hz, C&sub1;'), 142,69 (C&sub5;), 150,78 (C&sub2;), 155,89 (d, JCF = 239,0 Hz, C&sub2;' oder C&sub5;'), 158,18 (d, JCF = 238,8 Hz, C&sub2;' oder C&sub5;'), 168,38 (COCH&sub3;), 169,35 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3230, 1620, 1520, 1480, 1360, 1260, 1230, 1180, 1140, 1000, 860, 810, 730, 710 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 309 (M&spplus; + 1, 1), 266 (1), 222 (1), 165 (5), 140 (5), 139 (61), 138 (36), 127 (37), 97 (44), 96 (100). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 17 (D,L)-α-Acetamido-N-(2,6-difluorbenzyl)-2-furanacetamid
  • Unter Verwendung von 2,6-Difluorbenzylamin (1,30 g, 9,0 mmol) und racemischer α-Acetamido-2-furanessigsäure (1,50 g, 8,2 mmol) wurde das gewünschte Produkt erhalten.
  • Ausbeute: 190 g (73%).
  • Smp.: 237-239ºC (umkristallisiert aus Ethanol).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,86 (COCH&sub3;), 4,33 (d, J = 4,5 Hz, CH&sub2;), 5,53 (d, J = 8,3 Hz, CH), 6,17 (s, C&sub4;H), 6,38 (s, C&sub3;H), 7,05-7,10 (m, 2ArH), 7,36- 7,41 (m, 1ArH), 7,60 (s, C&sub5;H), 8,52 (d, J = 8,3 Hz, NH), 8,66 (t, J = 4,5 Hz, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,33 (COCH&sub3;), 30,74 (t, JCF = 4,4 Hz, CH&sub2;), 50,48 (CH), 107,24 (C&sub4;), 110,40 (C&sub3;), 111,61 (dd, JCF = 8,0, 25,1 Hz, C&sub3;', C&sub5;'), 113,67 (t, JCF = 10,5 Hz, C&sub1;'), 129,98 (t, JCF = 10,5 Hz, C&sub4;'), 142,50 (C&sub5;), 151,23 (C&sub2;), 180,98 (d, JCF = 248,1, C&sub2;' oder C&sub6;'), 161,10 (d, JCF = 248,1 Hz, C&sub2;' oder C&sub6;'), 167,59 (COCH&sub3;), 169,00 (CONH) ppm.
  • IR (KBr): 3230, 1620, 1530, 1460, 1360, 1320, 1260, 1220, 1160, 1140, 1030, 1000, 820, 780, 750, 740, 710 cm&supmin;¹.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 309 (M&spplus; + 1, 4), 265 (2), 165 (4), 147 (7), 140 (8), 139 (87), 138 (36), 127 (54), 97 (58), 96 (100). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 18 (D)-(-)-α-Acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid
  • Ausgehend von D-α-Acetamido-2-furanessigsäure (2,45 g, 13,38 mmol) und Benzylamin (1,43 g, 13,38 mmol) wurde das gewünschte Produkt erhalten. Ausbeute: 2,54 g (70%). Das Produkt wurde außerdem aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 2,30 g.
  • Smp.: 196-197ºC.
  • [α]²&sup6;D [c = 1, MeOH] = -78,3º. Zusatz von R-(-)-Mandelsäure zu einer CDCl&sub3;-Lösung des Produktes ergab nur ein Signal für die Acetamidmethyl- Protonen.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 272 (M&spplus;, 2), 184 (2), 165 (2), 140 (8), 139 (88), 138 (34), 97 (46), 96 (100), 91 (63). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 19 (L)-(+)-α-Acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid
  • Unter Verwendung von L-α-Acetamido-2-furanessigsäure (2,83 g, 15,46 mmol) und Benzylamin (1,65 g, 15,46 mmol) wurden 3,80 g des angereicherten gewünschten Produktes erhalten. ¹H-NMR-Analyse mit R-(-)Mandelsäure zeigte, daß das Produkt mit mehr als 80% der Titelverbindung angereichert war. Das reine L-Enantiomer wurde durch Umkristallisieren aus absolutem Ethanol erhalten.
  • Ausbeute: 1,60 g.
  • Smp.: 196-197ºC.
  • [α]²&sup6;D [c = 1, MeOH] = +79,0º.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 273 (M&spplus; + 1, 3), 229 (2), 214 (2), 184 (1), 165 (7), 157 (4), 140 (33), 139 (100), 138 (95), 97 (98), 96 (100), 91 (98). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 20 Trennung von (D,L)-α-Acetamido-2-furanessigsäure unter Verwendung von (R)-(+)-α-Methylbenzylamin und (S)-(-)-α-Methylbenzylamin
  • (R)-(+)-α-Methylbenzylamin (13,22 g, 0,11 mol) wurde zu einer Lösung (550 ml) von racemischer α-Acetamido-2-furanessigsäure (20,00 g, 0,11 mol) in absolutem Ethanol gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht in einem Gefrierschrank gekühlt. Der weiße Niederschlag (12,00 g), der sich beim Abkühlen abgetrennt hatte, wurde filtriert und die Mutterflüssigkeit eingedampft, wobei ein Salz erhalten wurde, das später verwendet wurde, um L-α-Acetamido-2-furanessigsäure zu erhalten. Das ursprüngliche Salz wurde aus absolutem Ethanol umkristallisiert (3-mal), um 4,00 g des reinen diastereomeren Salzes zu erhalten.
  • Smp.: 173-175ºC.
  • [α]²&sup6;D [c = 1, MeOH] -108º. Elementaranalyse:
  • Das gereinigte Salz wurde mit einer 5%igen wäßrigen NH&sub4;OH-Lösung behandelt, mit Ethylether extrahiert (3 · 50 ml) und dann mit einer 8,5%igen wäßrigen H&sub3;PO&sub4;-Lösung angesäuert und danach mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert, wodurch 2,45 g (25%) D-α-Acetamido-2-furanessigsäure erhalten wurden.
  • Smp.: 169-171ºC.
  • [α]²&sup6;D [c = 1, MeOH] = -184,2º. Elementaranalyse:
  • Das Salz, das nach Einengung der Hauptmutterflüssigkeit erhalten worden war, wurde mit 5%iger wäßriger NH&sub4;OH-Lösung hydrolysiert, wobei 10,10 g angereicherte L-α-Acetamido-2-furanessigsäure erhalten wurden. [[α]²&sup6;D (c = 1, MeOH] = +47,7º]. (S)-(-)-Methylbenzylamin (6,70 g, 0,055 mol) wurde zu einer Lösung von angereicherter L-α-Acetamido-2- furanessigsäure (10,10 g, 0,055 mol) in absolutem Ethanol (275 ml) gegeben. Der weiße Niederschlag des diastereomeren Salzes (8,10 g), das sich beim Abkühlen der Lösung in einem Gefrierschrank (1 h) abgetrennt hatte, wurde abfiltriert. Das Salz wurde aus absolutem Ethanol umkristallisiert (3 x), um 3,00 g des Salzes zu erhalten.
  • Smp.: 172-174ºC.
  • [α]²&sup6;D [c = 1, MeOH] = +106º. Elementaranalyse:
  • Das Salz aus der dritten Umkristallisation wurde mit einer 5%igen wäßrigen NH&sub4;OH-Lösung behandelt und mit Ethylether (3 · 50 ml) extrahiert und dann mit einer 8,5%igen wäßrigen H&sub3;O&sub4;-Lösung angesäuert und dann mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert, wobei 1,63 g (32%) L-α-Acetamido-2- furanessigsäure erhalten wurden.
  • Smp.: 169-171ºC.
  • [α]²&sup6;D [c = 1, MeOH] = +182º.
    • BEISPIEL 21 Enzymatische Trennung von D-(-)-α-Acetamido-2-furanessigsäure von DL-(±)-α-Acetamido-2-furanessigsäure
  • DL-(±)-α-Acetamido-2-furanessigsäure (2,00 g, 10,9 mmol) wurde in entionisiertem H&sub2;O (600 ml) suspendiert. Es wurde eine wäßrige LiOH (1 N)- Lösung tropfenweise zu dieser Suspension gegeben, bis die Säure sich aufgelöst hatte und der pH 7,2 war. Acylase 1, Qualität I (20 mg, Aktivität = 900 Einheiten/mg, Sigma Chemical Company, Cat. Nr. A 8376) wurde dann zu der obigen Lösung gegeben und das Gemisch wurde bei 34-37ºC (41 h) gerührt. Die Suspension wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wäßriger 1 N HCl auf pH 1,5 angesäuert. Das suspendierte Material wurde filtriert und das Filtrat wurde mit festem NaCl gesättigt und dann mit Ethylacetat (3 · 250 ml) extrahiert. Die kombinierten Ethylacetat-Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (10 ml) verrieben. Der weiße Feststoff (0,75 g), der zurückgeblieben war, wurde filtriert und war reine D-(-)-α-Acetamido-2- furanessigsäure; Smp. 168-169ºC, Misch-Smp. mit einer authentischen Probe 168-169ºC; : [α]D²&sup6; [c = 1, MeOH] = -184,3º.
    • BEISPIEL 22 Herstellung von D,L-α-Acetamido-2-furanessigsäure
  • Eine etherische ZnCl&sub2;-Lösung (1 N, 28 ml, 0,028 mol) wurde zu einer gerührten Lösung von Ethylacetamido-2-bromacetat (4,40 g, 0,019 mol) und Furan (11,23 g, 0,165 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben und bei Raumtemperatur rühren gelassen (5 h). Das Gemisch wurde dann mit H&sub2;O (50 ml) behandelt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und die flüchtigen Materialien wurden durch Destillation im Vakuum entfernt, wodurch etwa 4,00 g (97% hellbraunes halbfestes Material erhalten wurden. Eine TLC-Analyse zeigte einen Hauptpunkt bei Rf 0,30 (99 : 1, Chloroform/Methanol). Die gewünschte Verbindung D,L-Ethyl-α-acetamido-2-furanacetat, wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von 99 : 1 Chloroform/Methanol als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 3,60 g (87%) eines beigefarbenen Feststoffs erhalten wurden.
  • Smp.: 68-70ºC.
  • D,L-Ethyl-α-acetamido-2-furanacetat (4,00 g, 19 mmol) wurde in 90 : 10 Ethanol/Wasser (150 ml) gelöst und dann wurde KOH (2,00 g, 35 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur gerührt (48 h). Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit H&sub2;O verdünnt und dann mit Ethylether gewaschen (3 · 50 ml). Die wäßrige Schicht wurde dann mit einer wäßrigen 8,5%igen H&sub3;PO&sub4;-Lösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (3 · 150 ml). Die organischen Schichten wurden kombiniert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 2,65 g (76%).
  • Rf 0,37 (8 : 1 : 1, Isopropanol/NH&sub4;OH/H&sub2;O).
  • Smp.: 172-174ºC.
    • BEISPIEL 23 Synthese von (D,L)-2-Acetamido-4-pentensäure-N-benzylamid
  • 4-Methylmorpholin (0,55 g, 5,40 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-Acetamido-4-pentensäure (0,81 g, 5,18 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) bei -10 bis -15ºC unter N&sub2; gegeben. Nach Rühren (2 min) wurde Isobutylchlorformiat (0,75 g, 5,70 mmol) zugesetzt, was zum Ausfallen eines weißen Feststoffs führte. Die Reaktion wurde für weitere 2 min ablaufen gelassen und dann wurde eine Lösung von Benzylamin (0,61 g, 5,70 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) langsam bei -10 bis -15ºC zugesetzt. Nach Rühren (5 min) bei Raumtemperatur wurde das unlösliche Salz durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben und der zurückbleibende weiße Feststoff wurde filtriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde.
  • Ausbeute: 0,81 g (64%).
  • Rf 0,36 (4% Methanol/Chloroform).
  • Smp.: 118-120ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/Cyclohexan).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,83 (s, COCH&sub3;), 2,22-2,49 (m, CH&sub2;CH=CH&sub2;), 4,26 (d, J = 5,3 Hz, CH&sub2;Ph), 4,25-4,33 (m, CH), 4,99-5,09 (m, CH&sub2;CH=CH&sub2;), 7,21-7,29 (m, 5PhH), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, NH), 8,46 (br s, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,41 (COCH&sub3;), 36,24 (CH&sub2;CH=CH&sub2;), 41,91 (CH&sub2;Ph), 52,20 (CH), 117,15 (CH&sub2;CH=CH&sub2;), 126,54 (C&sub4;'), 126,99 (2C&sub2;' oder 2C&sub3;'), 128,04 (2C&sub2;' oder 2C&sub3;'), 134,25 (CH&sub2;CH=CH&sub2;), 139,22 (C&sub1;'), 169,02 (COCH&sub3;), 170,96 (CONH) ppm.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 246 (M&spplus;, 4), 205 (4), 163 (15), 140 (8), 106 (33), 91 (77), 70 (100). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 24 Synthese von (D,L)-2-Acetamido-N-benzyl-2-(1-morpholin)acetamid (Referenzverbindung)
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2-acetamido-2-(1-morpholin)acetat (0,59 g, 2,56 mmol), Benzylamin (0,28 g, 2,82 mmol) und Natriumcyanid (0,01 g, 0,26 mmol) in Methanol (5 ml) wurde für 18 h bei 50 bis 55ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (5 ml) verrührt. Der weiße Feststoff (0,35 g), der zurückblieb, wurde durch Filtration gesammelt und als die gewünschte Verbindung identifiziert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (2% Methanol/Chloroform) an SiO&sub2; gereinigt. Die Anfangsfraktionen lieferten eine Spurenmenge (0,09 g) (D,L)-2-Acetamido-N-benzyl-2-(N- benzylamin)acetamid. Eine fortgesetzte Elution gab zusätzliche Mengen (0,20 g) der Titelverbindung.
    • (D,L)-2-Acetamido-N-benzyl-2-(Nbenzylamin)acetamid:
  • Ausbeute: 0,09 g (11%).
  • Smp.: 135-138ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,83 (s, COCH&sub3;), 3,56 (d, J = 13,6 Hz, NHCH), 3,66 (d, J = 13,6 Hz, NHCH), 4,23 (d, J = 5,4 Hz, CH&sub2;), 4,89 (d, J = 8,0 Hz, CH), 7,05 - 7,38 (m, 10 PhH), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, NH), 8,51 (t, J = 5,4 Hz, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,63 (COCH&sub3;), 42,11 (CH&sub2;), 48,57 (NHCH&sub2;), 64,41 (CH), 126,65 (C&sub4;), 126,70 (C&sub4;'), 127,13, 128,00 128,13, 128,22, 139,24 (C&sub1; oder C&sub1;), 140,12 (C&sub1; oder C&sub1;'), 169,61 (COCH&sub3;), 169,90 (CONH) ppm.
    • (D,L)-2-Acetamido-N-benzyl-2-(1-morpholin)acetamid.
  • Ausbeute: 0,48 g (64%).
  • Rf 0,35 (4% Methanol/Chloroform).
  • Smp.: 171-172º (umkristallisiert aus Ethylacetat).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,86 (s, COCH&sub3;), 2,30-2,40 (m, CH&sub2;NCH&sub2;), 3,51 (br s, CH&sub2;OCH&sub2;), 4,18-4,33 (m, CH&sub2;), 5,07 (d, J = 8,9 Hz, CH), 7,18-7,25 (m, 5 PhH), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, NH), 8,58 (br s, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,39 (COCH&sub3;), 42,20 (CH&sub2;), 48,43 (CH&sub2;NCH&sub2;), 66,03 (CH), 69,24 (CH&sub2;OCH&sub2;), 126,76 (C&sub4;'), 127,13 (2C&sub2;' oder 2C&sub3;'), 128,23 (2C&sub2;' oder 2C&sub3;'), 139,42 (C&sub1;'), 168,02 (COCH&sub3;), 170,20 (CONH) ppm.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 292 (M&spplus; + 1, 1), 233 (8), 158 (19), 157 (100), 116 (26), 15 (100), 106 (29), 91 (72). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 25 Synthese von (D,L)-2-Acetamido-M-benzyl-2-(N-anilino)acetamid
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2-acetamido-2-(N-anilino)acetat (2,00 g, 8,47 mmol), Benzylamin (1,09 g, 10,00 mmol) und Natriumcyanid (0,04 g, 0,84 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde unter Rühren bei 45-50ºC (18 h) erwärmt. Der weiße Feststoff, der sich im Verlauf der Reaktion abtrennte, wurde filtriert und durch Umkristallisieren aus absolutem Ethanol gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 1,10 g (72%).
  • Smp.: 183-185ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,84 (COCH&sub3;), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, CH&sub2;), 5,67 (t, J = 8,1 Hz, CH), 6,04 (d, J = 8,1 Hz, NHPh), 6,59-6,64 (m, 1PhH), 6,70-6,72 (m, 2PhH), 7,06-7,11 (m, 2PhH), 7,20-7,33 (m, 5PhH), 8,41 (d, J = 8,1 Hz, NH), 8,72 (t, J = 5,8 Hz, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,46 (COCH&sub3;), 42,25 (CH&sub2;), 60,42 (CH), 113,21 (2C&sub2;), 117,22 (C&sub4;), 126,72 (C&sub4;'), 127,16 (2C&sub2;' oder 2C&sub3;'), 128,18 (2C&sub2;' oder 2C&sub3;'), 128,77 (2C&sub3;), 138,99 (C&sub1;'), 145,88 (C&sub1;), 168,65 (COCH&sub3;), 169,70 (CONH) ppm.
  • Massenspektrum, m/e (relative Intensität): 297 (M&spplus;, 2), 239 (7), 177 (3), 164 (28), 163 (100), 122 (20), 121 (100), 106 (47), 104 (65), 93 (63), 91 (77), 77 (49). Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 26 Synthese von (D,L)-2-Acetamido-N-benzyl-2-(methylamino)acetamid
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2-acetamido-2-(methylamino)acetat (1,50 g, 8,63 mmol), Benzylamin (1,11 g, 10,35 mmol) und Natriumcyanid (0,04 g, 0,82 mmol) in Methanol (20 ml) wurde bei 50 bis 55ºC gerührt (18 h). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und dann wurde der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie an SiO&sub2; unter Verwendung 2% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.
  • Ausbeute: 1,00 g (49%).
  • Rf 0,33 (3% Methanol/Chloroform).
  • Smp.: 115-117ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/Petrolether).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,87 (s, COCH&sub3;), 2,18 (s, NHCH&sub3;), 4,20-4,29 (m, CH&sub2;), 4,87 (d, J = 7,9 Hz, CH), 7,24-7,35 (m, 5PhH), 8,14 (d, J = 7,9 Hz, NH), 8,55 (br s, NH).
  • ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 22,52 (COCH&sub3;), 31,37 (NHCH&sub3;), 42,04 (CH&sub2;), 65,99 (CH), 126,68 (C&sub4;'), 127,12 (2C&sub2;' oder 2C&sub3;'), 128,18 (2C&sub2;' oder 2C&sub3;'), 139,28 (C&sub1;'), 169,51 (COCH&sub3;) 169,83 (CONH) ppm. Elementaranalyse:
    • BEISPIEL 27A Synthese von (D,L)-Ethyl-2-acetamido-2-(ethylamino)acetat
  • Eine kalte (-78ºC) Lösung von Ethyl-2-acetamido-2-bromacetat (2,10 g, 9,38 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde langsam in eine gekühlte (-78ºC) Tetrahydrofuran-Lösung (20 ml) von Methylamin (1,40 g, 31,04 mmol) über einen Zeitraum von 20 min gegeben. Die Reaktion wurde bei -78ºC (1 h) und dann bei Raumtemperatur (1 h) gerührt. Das ausgefallene Salz wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an SiO&sub2; unter Verwendung von 3% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung als hellgelbes Öl erhalten wurde.
  • Ausbeute: 0,90 (51%).
  • Rf 0,36 (4% Methanol/Chloroform).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,93 (t, J = 6,7 Hz, NHCH&sub2;CH&sub3;), 1,12 (t, J = 6,8 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 1,87 (s, COCH&sub3;), 2,48 (q, J = 6,7 Hz, NHCH&sub2;CH&sub3;), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, OCH&sub2;CH&sub3;), 5,05 (d, J = 7,1 Hz, CH), 7,09 (d, J = 7,1 Hz, NH).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 13,64 (NHCH&sub2;CH&sub3;), 14,55 (OCH&sub2;CH&sub3;), 22,53 (COCH&sub3;), 39,06 (NHCH&sub2;CH&sub3;), 61,38 (CH), 64,14 (OCH&sub2;CH&sub3;), 170,09 (COCH&sub3;), 170,20 (COOCH&sub2;CH&sub3;) ppm.
    • BEISPIEL 27B Synthese von (D,L)-2-Acetamido-N-benzyl-2-(ethylamino)acetamid
  • Eine Gemisch aus Ethyl-2-acetamido-2-(ethylamino)acetat (0,90 g, 4,79 mmol), Benzylamin (0,62 g, 5,75 mmol) und Natriumcyanid (0,03 g, 0,51 mmol) in Methanol (10 ml) wurde bei 50 bis 55ºC gerührt (18 h). Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde durch Flash- Säulenchromatographie an SiO&sub2; unter Verwendung von 3% Methanol/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde.
  • Ausbeute: 0,35 g, (29%).
  • Rf 0,34 (4% Methanol/Chloroform).
  • Smp.: 123-125ºC (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,93 (t, J = , NHCH&sub2;CH&sub3;), 1,81 (s, COCH&sub3;), 2,08 (br s, NHCH&sub2;CH&sub3;), 2,40-2,48 (m, NHCH&sub2;CH&sub3;), 4,22 (d, J = 5,5 Hz, CH&sub2;), 4,90 (d, J = 7,8 Hz, CH), 7,20-7,27 (m, 5PhH), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, NH), 8,48 (br.s, NH).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 15,14 (NHCH&sub2;CH&sub3;), 22,97 (COCH&sub3;), 37,65 (NHCH&sub2;CH&sub3;), 43,53 (CH&sub2;), 65,68 (CH), 127,50 (C&sub4;'), 127,44 (2C&sub2;' oder 2C&sub3;'), 128,64 (2C&sub2;' oder 2C&sub3;'), 137,73 (C&sub1;'), 169,75 (COCH&sub3;), 171,20 (CONH) ppm.
    • BEISPIEL 28
  • Unter Verwendung der hier beschriebenen Verfahren werden auch die folgenden Beispiele hergestellt:
  • (D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-3-furanacetamid,
  • (D,L)-α-Acetamido-N-(2-fluorbenzyl)-3-furanacetamid,
  • (D,L)-α-Acetamido-N-(3-fluorbenzyl)-3-furanacetamid,
  • (D,L)-α-Acetamido-N-(4-fluorbenzyl)-3-furanacetamid,
  • α-Acetamido-N-benzyl-2-aminoacetamid.
    • BEISPIEL 29
  • Unter Verwendung des hier beschriebenen Verfahrens kann auch die folgende Verbindung hergestellt werden:
  • worin R&sub3; 2-Pyridyl ist.
  • Pharmakologie: Die folgende Verbindungen wurden auf Antikonvalsium- Aktivität untersucht, wobei männliche Carworth Farms #1-Mäuse verwendet wurden:
  • N-Acetyl-D,L-alanin-N'-benzylamid,
  • N-Acetyl-D-alanin-N'-benzylamid,
  • N-Acetyl-L-alanin-N'-benzylamid,
  • N-Acetyl-D,L-phenylglycin-N'-methylamid,
  • N-Acetylglycin-N-benzylamid,
  • N-Acetyl-D,L-valin-N-benzylamid,
  • N-Acetyl-D,L-phenylglycin-N-benzylamid,
  • N-ACetyl-D-phenylglycin-N-benzylamid,
  • N-Acetyl-L-phenylglycin-N-benzylamid,
  • N-Acetyl-D,L-alanin-N-(3-methoxy)benzylamid,
  • N-Trimethylacetyl-D,L-alanin-N-benzylamid,
  • N-Acetyl-D,L-methionin-N-benzylamid,
  • N-Acetyl-D,L-alanin-N'-(3-fluor)benzylamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-benzyl-3-thiophenacetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-benzyl-2-thiophenacetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-benzyl-2-pyrrolacetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-benzyl-2-ethoxyacetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-benzyl-2-(5-methylfuran)acetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-benzyl-2-benzofuranacetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-benzyl-2-benzo[b]thiophenacetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-benzyl-2-(5-methylpyrrol)acetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-(2-fluorbenzyl)-2-furanacetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-(3-fluorbenzyl)-2-furanacetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-(4-fluorbenzyl)-2-furanacetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-(2,5-difluorbenzyl)-2-furanacetamid,
  • D,L-α-Acetamido-N-(2,6-difluorbenzyl)-2-furanacetamid,
  • D-(-)-α-Acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid,
  • L-(+)-α-Acetamido-N-benzyl-2-furanacetamid,
  • D,L-2-Acetamido-4-pentensäure-N-benzylamid,
  • D,L-2-Acetamido-N-benzyl-2(1-morpholin)acetamid (Referenzverbindung),
  • D,L-2-Acetamido-N-benzyl-2-(N-anilino)acetamid,
  • D,L-2-Acetamido-N-benzyl-2-(methylamino)acetamid,
  • D,L-2-Acetamido-N-benzyl-2-(ethylamino)acetamid,
  • D,L-2-Acetamido-N-benzyl-3-indolacetamid (Referenzverb indung).
  • Die Verbindung wurde in verschiedenen Dosiskonzentrationen (d. h. 10, 30, 100, 300 mg) gegeben und anschließend mit Phenytoin, Phenobarbital, Mephenytoin und Phenacemid verglichen (siehe Tabelle I). N-Acetyl-D,Lalanin-N'-benzylamid wurde auch getestet, und zwar mit 600 mg/ml. Dann wurden künstlich entweder durch Elektroschock oder durch Pentylentetrazol Anfälle induziert. Maximale Elektroschockanfälle (MES) wurden mit Wechselstrom (60 Perioden) mit einer Stärke von 50 mA (das 5- bis 7-fache, der, die zur Erreichung minimaler Elektroschockanfälle notwendig ist), der für 0,2 s über korneale Elektroden zugeführt wurde, erreicht. Ein Tropfen 0,9% Salzlösung wurde vor dem Anlegen der Elektroden in das Auge getropft, um so den Tod des Tiers zu verhindern. Schutz war in diesem Test als die Aufhebung der tonischen Extensionskomponente der hinteren Extremität bei einem Anfall definiert. Der Anfallschwellentest (sc Met) mit subkutanem Pentylentetrazol (Metrazol®) umfaßte die Verabreichung von 85 mg/kg Pentylentetrazol als 0,5%ige Lösung subkutan in die hintere Mittellinie. Von dieser Pentylentetrazol-Menge wird erwartet, daß sie bei mehr als 95% der Mäuse Anfälle erzeugt. Das Tier wurde 30 min beobachtet. Schutz war so definiert, daß nicht einmal ein Schwellenanfall beobachtet wurde (eine einzige Episode eines klonischen Krampfes mit einer Dauer von mindestens 5 s). Die Wirkungen der Verbindungen auf erzwungene und spontane motorische Aktivität wurden bei Mäusen unter Verwendung des Rotorod-Tests (Tox) oder in einigen Fällen, wie es hier angezeigt wird, durch einen Assay mit einem horizontalen Sieb (HS) beurteilt. Das Verfahren des Rotorod-Tests ist in J. Am. Pharm. Assoc., 46, 208-209 (1957) beschrieben.
  • Im Rotorod-Test wurde das Tier nach Verabreichung des Arzneimittels auf einen gerändelten Kunststoffstab mit einem Durchmesser von 1 inch gestellt, der sich mit 6 Upm drehte. Normale Mäuse können sich unbegrenzt auf einem Stab halten, der sich bei dieser Geschwindigkeit dreht. Eine neurologische Toxizität war so definiert, daß sich das Tier keine Minute auf dem Stab halten konnte. Im horizontalen Siebtest wurde vorher trainierten Mäusen die Verbindung verabreicht und sie wurden einzeln oben auf ein quadratisches (13 cm · 13 cm) Drahtsieb (Nr. 4 mesh) gestellt, welches an einem Metallstab montiert war. Der Stab wurde um 180º gedreht und die Anzahl der Mäuse, die an die Oberseite des Siebs zurückkehrten, wurde bestimmt. Die Unfähigkeit, innerhalb einer Minute nach oben zu klettern, wurde als "neurologische Störung" definiert. Dieses Verfahren ist in Pharmacol. Biochem. Behav. 6, 351-353 (1977) beschrieben.
  • Die Dosiswirkung der Verbindungen wurden unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren durch Verabreichung variierender Dosiskonzentrationen beurteilt, wobei normalerweise 8 Mäuse bei jeder Dosis behandelt wurden. Tabelle 1 beinhaltet eine Beurteilung der mittleren wirksamen Dosis (ED50) und der mittleren toxischen Dosis (TD50) repräsentativer Verbindungen. Mäuse wurden mit variierenden Dosen des Antikonvalsivums untersucht, um die Grenzen eines vollständigen Schutzes (oder Toxizität) und keines Schutzes (oder keiner Toxzizität) wie auch drei Punkte zwischen diesen Grenzen zu definieren. Die mittlere wirksame Dosis (ED50) wurde als die Dosis definiert, die den gewünschten Endpunkt bei 50% der Tiere erzeugte. Die mittlere Toxizitätsdosis (TD50) war die Dosis, die das Auftreten einer minimalen neurologischen Toxizität bei 50% der Tiere hervorrief. Die Resultate sind in Tabelle I angegeben. TABELLE I Vergleich der mittleren wirksamen Dosierung TABELLE I (Fortsetzung) Vergleich der mittleren wirksamen Dosierung
  • * 95% Vertrauensintervalle
  • ≠ ED50 wurde für dieses Substrat nicht errechnet
  • x TD50 wurde für dieses Substrat nicht errechnet
  • xx TD50-Wert wurde unter Verwendung des horizontalen Siebtests bestimmt
  • xxx Keine Aktivität wurde bei ≤ 300 mg/kg beobachtet

Claims (29)

1. Verbindung der Formel:
worin R Aryl, Arylniedrigalkyl, Hetereocyclus, heterocyclisches Niedrigalkyl ist, wobei R unsubstituiert ist oder mit mindestens einer elektronenanziehenden Gruppe oder mindestens einer elektronenabgebenden Gruppe substituiert ist;
R&sub1; Wasserstoff oder Niedrigalkyl, das unsubstituiert ist oder mit mindestens einer elektronenanziehenden oder einer elektronenabgebenden Gruppe substituiert ist, ist;
R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Z-Y, das unsubstituiert sein kann oder mit mindestens einer elektronenanziehenden Gruppe oder mindestens einer elektronenabgebenden Gruppe substituiert sein kann, sind, mit der Maßgabe, daß R&sub2; und R&sub3; nicht beide Wasserstoff sein können;
Z O, S NR&sub4; oder PR&sub4; ist;
Y Arylniedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl ist und Y unsubstituiert oder mit einer elektronenabgebenden Gruppe oder einer elektronenaziehenden Gruppe substituiert sein kann; oder
ZY zusammengenommen NR&sub4;NR&sub5;R&sub6;, NR&sub4;OR&sub5;, OPR&sub4;R&sub5;, PR&sub4;OR&sub5;, SNR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;R&sub5;, NR&sub4;SR&sub5;, SPR&sub4;R&sub5;, PR&sub4;SR&sub5;, NR&sub4;PR&sub5;R&sub6; oder PR&sub4;NR&sub5;R&sub6; ist;
R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Niedrigalkyl, Aryl, Arylniedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Niedrigalkinyl sind, wobei R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unsubstituiert oder mit einer elektronenanziehenden oder einer elektronenabgebenden Gruppe substituiert sein können; und n 1 bis 4 ist, oder worin
R Benzyl ist,
R&sub1; Methyl ist,
R&sub2; Wasserstoff ist,
R&sub3; 2-(5-Methylfuryl), 2-Benzofuryl, 2-Benzo[b]-thienyl, 2(5-Methylpyrrolyl) oder 2-Pyridyl ist; oder
worin
R 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2,5-Difluorbenzyl oder 2,6-Difluorbenzyl ist;
R&sub1; Methyl ist,
R&sub2; Wasserstoff ist,
R&sub3; Furyl ist und
n 1 ist;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n 1 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R&sub1; Methyl ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R Arylniedrigalkyl ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R Benzyl ist, das entweder unsubstituiert ist oder mit Fluor substituiert ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die elektronenanziehende Gruppe Halogen, Nitro, Niedrigalkanoyl, Aryloyl, Arylniedrigalkanoyl, Carboxy, Carbalkoxy, Carboxamido, Cyano, Sulfonyl, Sulfoxid, Heterocyclus, Guanidin oder quaternäres Ammonium ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die elektronenabgebende Gruppe Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Amino, Niedrigalkylamino, Di(niedrigalkyl)amino, Phenoxy, Thiol, Niedrigalkylmercapto oder Disulfid ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei einer der Reste R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff ist.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei einer der Reste R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff ist und der andere Z-Y ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei Z-Y Hydrazino, Niedrigalkylhydrazino, N-Phenylhydrazino, N-Hydroxylamino oder O-Hydroxylamino ist.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die
(D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-(5-methylfuran)acetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-benzofuranacetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-benzo[b]-thiophenacetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-(5-methylpyrrol)acetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-(2-fluorbenzyl)-2-furanacetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-(3-fluorbenzyl)-2-furanacetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-(4-fluorbenzyl)-2-furanacetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-(2,5-difluorbenzyl)-2-furanacetamid,
(D,L)-2-Acetamido-N-(2,6-difluorbenzyl)-2-furanacetamid,
(D,L)-2-Acetamido-4-pentensäure-N-benzylamid,
(D,L)-2-Acetamido-N-benzyl-2-(N-anilino)acetamid,
(D,L)-2-Acetamido-N-benzyl-2-(methylamino)acetamid oder
(D,L)-2-Acetamido-N-benzyl-2-(ethylamino)acetamid
oder das D- oder L- Stereoisomer davon ist.
12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei die Verbindung das D-Stereoisomer ist.
13. Antikonvulsivum-Zusammensetzung, die eine als Antikonvulsivum wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür umfaßt.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, die eine Einheitsdosierungsform hat, die 5 bis 1000 mg der Verbindung enthält.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1:
umfassend
a) Umsetzen eines Amins der Formel (II):
worin R, R&sub2; und R&sub3; dieselbe Bedeutung wie bei Formel (I) haben, mit einem Acylierungs-Derivat einer Verbindung der Formel (III):
worin R&sub1; dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, unter Amid- Bildungsbedingungen; oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und R&sub7; Niedrigalkyl, Aryl oder Arylniedrigalkyl ist, oder eines Acylierungs- Derivats davon mit einem Amin der Formel RNH&sub2;, worin R dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, unter Amid-Bildungsbedingungen; oder
c) Umsetzen eines Amids der Formel (IX):
worin R, R&sub1;, R&sub2; und n dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, mit einem Acylierungs-Derivat der Formel (X):
R&sub3;-L (X)
worin R&sub3; dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, aber kein Aryl, Heteroaromat oder mehrkerniger Aromat ist und L und L' unabhängig voneinander ein gute Abgangsgruppe wie z. B. Halogenid, Tosylate, Mesoylate, Brosylate und Benzyloxy sind, unter Substitutionsbedingungen;
und gegebenenfalls Entfernen von Schutzgruppen, wenn die vorhanden sind; und gegebenenfalls Einführen von Substituenten in die Verbindungen durch Substitutions- oder Umwandlungsreaktionen; und gegebenenfalls Trennen der Diastereomeren oder gegebenenfalls Bilden von pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei n 1 ist.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, wobei R&sub1; Methyl ist.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei R Arylniedrigalkyl ist.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 18, wobei R Benzyl ist, das entweder unsubstituiert oder mit Fluor substituiert ist.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 19, wobei die elektronenanziehende Gruppe Halogen, Nitro, Niedrigalkanoyl, Aryloyl, Arylniedrigalkanoyl, Carboxy, Carbalkoxy, Carboxamido, Cyano, Sulfonyl, Sulfoxid, Heterocyclus, Guanidin oder quaternäres Ammonium ist.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 19, wobei die elektronenabgebende Gruppe Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl, Amino, Niedrigalkylamino, Di(niedrigalkyl)amino, Phenoxy, Thiol, Niedrigalkylmercapto oder Disulfid ist.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 21, wobei einer der Reste R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff ist.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 22, wobei einer der Reste R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff ist und der andere Z-Y ist.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 22, wobei Z-Y Hydrazino, Niedrigalkylhydrazino, N-Phenylhydrazino, N-Hydroxylamino oder O-Hydroxylamino ist.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 19, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus:
(D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-(5-methylfuran)acetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-benzofuranacetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-benzo[b]-thiophenacetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-benzyl-2-(5-methylpyrrol)acetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-(2-fluorbenzyl)-2-furanacetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-(3-fluorbenzyl)-2-furanacetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-(4-fluorbenzyl)-2-furanacetamid,
(D,L)-α-Acetamido-N-(2,5-difluorbenzyl)-2-furanacetamid,
(D,L)-2-Acetamido-N-(2,6-difluorbenzyl)-2-furanacetamid,
(D,L)-2-Acetamido-4-pentensäure-N-benzylamid,
(D,L)-2-Acetamido-N-benzyl-2-(N-anilino)acetamid,
(D,L)-2-Acetamido-N-benzyl-2-(methylamino)acetamid oder
(D,L)-2-Acetamido-N-benzyl-2-(ethylamino)acetamid
und dem D- und L- Stereoisomer davon.
26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei die gebildete Verbindung das D-Stereoisomer ist.
27. Verfahren zur Herstellung eine Enantiomeren von Acetamido-N- benzyl-2-furanacetamid, das Umsetzen von racemischer α-Acetamido-2-furanessigsäure oder einem Acylierungs-Derivat davon mit einem der Stereoisomeren eines optisch aktiven Amins, das ein chirales Zentrum hat, unter Bedingungen, die zu Bildung des entsprechenden diastereomeren Salzes wirksam sind, Trennen der diastereomeren Salze unter Erhalt des gewünschten Salzes, Hydrolysieren des Salzes unter Bedingungen, die zur Bildung der gewünschten α-Acetamido-2-furanessigsäure wirksam sind, und Umsetzen des so gebildeten Produktes mit Benzylamin unter Amid-Bildungsbedingungen umfaßt.
28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei die racemische α-Acetamido-2- furanessigsäure durch Umsetzen von Furan mit einem Acylierungs-Derivat von 2-Acetamido-2-halogenessigsäure, in der die Halogen-Gruppe Brom oder Chlor ist, hergestellt wird.
29. Verwendung von Verbindungen nach den vorangehenden Ansprüchen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie und anderen ZNS-Erkrankungen.
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