DE69025287T2

DE69025287T2 - Filtermedien mit niedriger Adsorptionsfähigkeit für Proteine

Info

Publication number: DE69025287T2
Application number: DE69025287T
Authority: DE
Inventors: Thomas C Gsell; Isaac Rothman
Original assignee: Pall Corp
Current assignee: Pall Corp
Priority date: 1989-12-07
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1996-06-27
Anticipated expiration: 2010-12-01
Also published as: CA2028177C; EP0431494A2; GB9026533D0; KR910011327A; JP2559533B2; JPH04126531A; GB2240981A; US5019260A; EP0431494A3; EP0431494B1; DE69025287D1; GB2240981B; CA2028177A1

Description

Diese Erfindung betrifft poröse Medien, die eine geringe Affinität fhr amidhaltige Materialien aufweisen. Vor allem betrifft diese Erfindung mikroporöse polymere Medien, die verwendbar sind als Filtrationsmembranen mit modifizieren Oberflächen, die eine geringe Neigung zur Adsorption von proteinartigen Materialien wie auch bestimmten Hilfsmaterialien aufweisen.
In den medizinischen, pharmazeutischen und biologischen Bereichen, wie auch in den Lebensmittel- und Getränkeindustrien einschließlich solcher; die Herstellung, Forschung, klinische Tests und Verarbeitung einschließen, werden verbreitet Fluide getestet oder filtriert, die proteinartige Materialien enthalten. Viele der bei diagnostischen Tests oder bei der Filtration verwendeten Medien weisen eine hinreichende Leistungsfähigkeit auf in bezug auf die Retention von Materialien, die zurückgehalten werden sollen, wie festen oder gelatineartigen Materialien einschließlich biologischer Organismen, Zellfragmente und anderer teilchenförmiger Stoffe. Im allgemeinen weisen solche Medien, die zur Filtration von proteinartiges Material enthaltenden Fluiden verwendet werden, aufgrund eines geringen Druckabfalls durch die Membran hohe Flußraten auf, wenn sie anfänglich in Betrieb genommen werden. Viele dieser Materialien, wie Zelluloseester, weisen jedoch eine schlechte hydrolytische Stabilität auf und neigen zur langsamen Zersetzung, wenn sie kontinuierlich verwendet werden und insbesondere wenn sie den Bedingungen der Dampfsterilisierung ausgesetzt werden. Es gibt eine Tendenz bei manchen Medien, insbesondere Zelluloseestern, wie Zelluloseacetat und Zellulosenitrat, zur Zersetzung als Ergebnis der langen Einwirkung von Lösungsmitteln oder biologischen Materialien. Zusätzlich neigen einige diese Materialien zur Brüchigkeit, und Zellulosenitrat ist entflammbar.
Andere Medien, wie Polyamide, insbesondere Nylon, zeigen im allgemeinen eine gute hydrolytische Stabilität, relativ geringe Entflammbarkeit und gewünschte physikalische Eigenschaften, wie eine hohe Festigkeit und Flexibilität. Die Polyamide, insbesondere Nylon 66, zeigen eine hohe Retention von Materialien, die zurückgehalten werden sollen, in der Regel als Folge einer prazisen Herstellungssteuerung der absoluten Porengrößen. In vielen Anwendungen werden Polyamidmedien in Form von Membranen verwendet, die einen geringen Druckabfall durch die Membran zeigen. Betreffen diese Anwendungen jedoch die Filtration oder das Durchleiten von Lösungen, die proteinartige Materialien enthalten, so steigen die Druckdifferenzen durch die Filtrationsmedien oft während der Verwendung an, da der fortgesetzte Kontakt solcher Membranen mit proteinartigen Materialien zum Verstopfen der Membranporen durch sorbiertes proteinartiges Material führt. Die Leistungsfähigkeit wird somit verschlechtert. In vielen Fällen ist diese Blockierung irreversibel. Eine kostspielige Membran muß dann verworfen werden. Somit wird eine Membran, die in den meisten Hinsichten ganz geeignet für den gewünschten Zweck ist, durch eine unerwünschte Adsorption von proteinartigem Material nutzlos gemacht. In manchen Fällen kann das zurückgehaltene Protein gewünscht sein, es wird jedoch unverwendbar gemacht und kann somit einen kostenträchtigen Verlust darstellen. Bestimmte Filtrationsmedien neigen auch zur Adsorption bestimmter nicht proteinartiger Hilfsstoffe aus Lösungen, wie Färbe- und Duftstoffe in Nahrungsmitteln und Getränken, Polyphenolen in Bier und bestimmten Konservierungsstoffen in pharmazeutischen Zubereitungen. Somit ist Nylon, obwohl es viele der vorstehend aufgeführten positiven Eigenschaften aufweist, die es zu einem exzellenten Material für Anwendungen machen, in denen eine Flüssigkeit durch die Poren des Materials geleitet werden soll (beispielsweise in Filtrations- oder diagnostischen Anwendungen), auch ein Material, das eine Mfinität nicht nur für proteinartige Materialien aufweist, sondern auch für bestimmte Färbemittel, Polyphenole und polare Konservierungsstoffe. Somit würden Nylonfiltrationsmedien immer noch den Nachteil der starken Affinität für die vorstehend beschriebenen Hilfsstoffe aufweisen, auch wenn die Sorption proteinartiger Materialien behoben werden könnte. In der EP-A-0 186 758 ist eine poröse Membran beschrieben, deren gesamte Oberfläche mit einem vernetzten Polymer beschichtet ist. Im Patent wird als bevorzugtes Material ein poröses Polyvinylidenfluorid beschrieben, das direkt mit einem Polymer beschichtet ist, das aus einem vernetzten Hydroxyacrylat gebildet ist. Die Membran soll eine geringe Adsorptivität für Proteine aufweisen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines alternativen porösen Mediums mit einer geringen Affinität für Amidgruppen-enthaltende Materialien, insbesondere für proteinartige Materialien. Erfindungsgemäß wird ein poröses polymeres Medium bereitgestellt, wie es in den Patentansprüchen definiert ist. Darüber hinaus wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung solcher polymeren Materialien bereitgestellt. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen aufgenommen.
Erfindungsgemäß wird ein poröses polymeres Medium mit einer niedrigen Affinität für Amidgruppen-enthaltene Materialien bereitgestellt, urnfassend ein poröses Polyvinylidendifluoridsubstrat; und ein oberflächenmodifizierendes nicht vernetztes polymeres Material, in situ gebildet und kovalent gebunden an die Oberfläche des Polyvinylidendifluoridsubstrats, wobei sich das oberflächenmodifizierende polymere Material ableitet von einem Gemisch erster und zweiter Monomere, wobei das erste Monomer mindestens ein monofunktionelles ungesättigtes Monomer mit mindestens einer alkoholischen Hydroxylgruppe umfaßt und das zweite Monomer ein ungesättigtes Monomer umfaßt.
Erfindungsgemäß wird auch ein Verfahren zur Herstellung eines porösen polymeren Mediums mit einer niedrigen Affinität für Amidgruppen-enthaltende Materialien bereitgestellt, umfassend das Kontaktieren eines porösen Polyvinylidendifluoridsubstrats mit einer Lösung eines Gemisches erster und zweiter Monomere, wobei das erste Monomer mindestens ein ungesättigtes monofunktionelles Monomer mit mindestens einer alkoholischen Hydroxylgruppe umfaßt, das fähig ist zur Bildung eines Polymers mit einer niedrigen Affinität für Amidgruppen-enthaltendes Material, und wobei das zweite Monomer ein ungesättigtes Monomer umfaßt, und Bestrahlen des Polyvinyldifluoridsubstrats und der monomeren Verbindung mit ionisierender Strahlung, um die Polymerisation der monomeren Verbindung zur Bildung eines nicht vernetzten Materials an der Oberfläche des Substrats zu erreichen.
Diese Erfindung betrifft poröse polymere Medien, vorzugsweise in Form einer Membran und von mikroporöser Art, die verwendbar sind als Filtrationsmedien oder als diagnostische Medien. Erfindungsgemäß wird ein poröses, vorzugsweise mikroporöses, polymeres Medium mit einer niedrigen Affinität oder Sorptionsfähigkeit, insbesondere Adsorptionsfähigkeit, für Amidgruppen-enthaltene Materialien wie proteinartige Materialien bereitgestellt. Erfindungsgemäß wird auch ein poröses, vorzugsweise mikroporöses, polymeres Medium mit einer niedrigen Affinität für Amidgruppen-enthaltende Materialien und zusätzlich einer niedrigen Affinität für Hilfsstoffe, wie Färbemittel, Polyphenole und Konservierungsstoffe bereitgestellt, die entweder in die zu behandelnden oder zu analysierenden Lösungen eingetragen werden oder natürlich vorliegen.
Diese Medien schließen ein poröses, vorzugsweise mikroporöses polymeres Substrat oder eine Matrix ein, die typischerweise eine hohe Affinität oder Sorptionsfähigkeit für Amidgruppen-enthaltende Materialien, insbesondere proteinartige Materialien aufweist. Die Oberfläche des porösen polymeren Substrats ist modifiziert, um eine niedrige Affinität für Amidgruppenenthaltende Materialien, insbesondere proteinartige Materialien bereitzustellen. Die Oberflächenmodifizierung wird erreicht durch Pfropfen eines zweiten polymeren Materials, das reich an anhängenden Hydroxylgruppen ist und eine niedrige Affinität für Amidgruppen-enthaltende Materialien aufweist, auf die Oberfläche des polymeren Substrats.
Bei der ersten Verwendung zeigen die erfindungsgemäßen porösen polymeren Medien erwünschte Filtrationscharakteristiken, die denen des unbehandelten polymeren Substrats relativ ähnlich sind, aus dem sie hergestellt sind. Anders als viele chemisch behandelte poröse polymere Medien zeigen die erfindungsgemäßen Medien im allgemeinen niedrige Mengen extrahierbarer Verunreinigungen, die vergleichbar sind mit den niedrigen Mengen bei unbehandelten Membranen. Dies ist wichtig sowohl für die Hersteller als auch für die Verwender solcher Materialien, für die es unerwünscht ist, zusätzliche Behandlungsschritte vor der Verwendung anwenden zu müssen, um extrahierbare Materialien zu entfernen. Die erfindungsgemäß bereitgestellten Medien zeigen auch bei der ersten Verwendung Fluidflußverhalten, insbesondere in bezug auf Flußraten und Druckabfälle, die denen von unbehandelten Medien entsprechen oder im wesentlichen gleich sind, die aus dem gleichen polymeren Substrat hergestellt sind. Im Vergleich zum Verhalten unbehandelter poröser Substrate verändern sich die Fluidflußeigenschaften der erfindungsgemäßen porösen polymeren Medien jedoch nur graduell bei der Verwendung aufgrund des Blockierens der Medien mit proteinartigem Material. Aufgrund der niedrigen Affinität für proteinartiges Material eliminieren die erfindungsgemäßen porösen polymeren Medien in großem Umfang den unerwünschten Verlust an Proteinen aus einem Produktstrom. Die erfindungsgemäß hergestellten Medien zeigen eine niedrige Affinität für kleine molekulare Hilfsstoffe, wie Duftstoffe und Färbestoffe, Polyphenole und bestimmte polare, insbesondere kationische Konservierungsstoffe. Deshalb zeigen erfindungsgemäß hergestellte PVDF-Medien sowohl eine niedrige Affinität für die unmittelbar vorstehend beschriebenen Materialien und für Amidgruppen-enthaltende Materialien.
Das oberflächenmodifizierende Polymer oder zweite polymere Material, das an der Oberfläche des polymeren Substrats gebildet wird, ist ein nicht vernetztes polymeres Material mit anhängenden Hydroxylgruppen. Es wird gebildet und kovalent an das poröse polymere Substrat gebunden durch Behandeln des polymeren Substrats mit einer Lösung eines ge eigneten Hydroxylgruppen enthaltenden Monomers und eines anderen Monomers und nachfolgendes Bestrahlen des behandelten Substrats mit ionisierender Strahlung, vorzugsweise γ-Strahlung. Dies führt zur Polymerisation des Monomers und Pfropfen auf das polymere Substrat. Die verwendete ionisierende Strahlung schließt kurzweilige ultraviolette Strahlung oder γ-Strahlung ein, wobei letztere besonders bevorzugt ist. Bevorzugte Monomere zur Bildung der oberflächerunodifizierenden Polymere sind Hydroxylgruppen enthaltende Monomere des vinylischen Typs. Mindestens ein Hydroxylgruppen enthaltendes Monomer des vinylischen Typs oder erstes Monomer wird copolymerisiert mit einer geringeren Menge eines zweiten Monomers oder ethylenisch ungesättigten Monomers, dessen Homopolymere eine hohe Affinität für Arnidgruppen-enthaltende Materialien, insbesondere proteinartige Materialien, aufweisen.
Erfindungsgemäß werden poröse polymere Medien bereitgestellt, die eine niedrige Affinität oder Adsorptionsfähigkeit für Amidgruppen-enthaltende Materialien, wie proteinartige Materialien aufweisen, und ebenfalls Medien, die zusätzlich eine niedrige Affinität für Hilfsstoffe haben, die typischerweise kleine Moleküle sind, wie Färbestoffe und Duftstoffe, Polyphenole und bestimmte polare Konservierungsstoffe, die fähig sind zur Diffusion durch eine Beschichtung. Diese Medien schließen ein poröses polymeres Substrat oder eine Matrix ein, die an ihrer Oberfläche mit einem zweiten polymeren Material modifiziert wurde, das reich an anhängenden Hydroxylgruppen ist, um eine niedrige Affinität für Amidgruppen-enthaltene Materialien und insbesondere proteinartige Materialien bereitzustellen. Die Affinität des oberflächenmodifizierten polymeren Mediums für solche Amidgruppen-enthaltenden Materialien ist viel geringer als die eines polymeren Substrats, aus dem das Medium gebildet wird. Der Ausdruck "proteinartige Materialien", wie er hier verwendet wird, schließt Proteine und Aminosäuren ein und kann Substanzen einschließen mit sterisch zugänglichen Amidresten, oder Substanzen, in denen der Anteil von Amidresten zu anderen Resten hoch ist. Ausdrücke wie "Oberfläche", "polymere Substratoberfläche", "Membranoberfläche" oder entsprechende Ausdrücke, die in der Singularform oder Pluralform verwendet werden, sollen nicht nur die groben Oberflächen, d.h. die externen oder äußeren Oberflächen einschließen, wie solche, die von außen erkennbar sind, sondern auch die inneren Oberflächen oder solche Oberflächen, die die Poren des polymeren Substrats oder Mediums definieren, d.h. die Substrat- oder Membranoberfläche ist der Anteil des polymeren Substrats oder Membranmediums, der bei der Verwendung fähig ist zur Kontaktierung mit einem Fluid, insbesondere einer Flüssigkeit. Im Unterschied zur "polymeren Substratoberflächenfläche"; die sich auf die Fläche sowohl der inneren und äußeren Oberflächen bezieht, wird die freiliegende ebene Fläche des Materials hier als die "polymere Substratfläche" beschrieben.
Die erfindungsgemäß bereitgestellten Medien werden aus PVDF-Substraten hergestellt, die fähig sind zur Bildung von Radikalen an ihren Oberflächen, wenn sie ionisierender Strahlung ausgesetzt werden. Sie gehen keine nachteiligen Reaktionen mit den in den Monomerlösungen verwendeten Lösungsmitteln ein. Solche polymeren Substrate, die C-H- Bindungen aufweisen, die zur Entfernung von Wasserstoffatomen und zur Radikalbildung unter der Einwirkung ionisierender Strahlung fähig sind, sind besonders geeignet. Zur Verwendung als Filtrationsmedium, bei der eine Flüssigkeit durch das Medium geführt wird, werden diese Materialien, die erwünschte Flußeigenschaften aufweisen, im allgemeinen als polymere Substrate verwendet. Obwohl liquophile Substrate bevorzugt sind und hydrophile Substrate insbesondere bevorzugt sind, ist PVDF typischerweise vor der erfindungsgemäßen oberflächenmodifizierenden Behandlung hydrophob, wenn es als Substrat verwendet wird. Die gleiche Oberflächenmodifikation eines zweiten polymeren Materials, das eine niedrige Affinität für Amidgruppen-enthaltende Materialien verleiht, verleiht jedoch auch dem resultierenden oberflächenmodifizierten Medium Liquophilität, typischerweise Hydrophilität. Somit könnte ein PVDF-Medium erfindungsgemäß verwendet werden, das in gewisser Weise behandelt wurde, um es liquophil oder hydrophil zu machen, in Anbetracht der Kosten und der Verfügbarkeit solcher Materialien und der Tatsache, daß die erfindungsgemäße Oberflächenmodifikation dem Medium Hydrophilität verleiht, sind hydrophile PVDF-Substrate nicht notwendig.
Die Liquophilität, wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf die Benetzbarkeit des Substrats oder Membranmediums durch die Flüssigkeit(en) mit denen es kontaktiert ist. Die Benetzbarkeit oder Liquophilität einer festen Struktur; wie einer Membran, ist eine Funktion der kritischen Oberflächenenergie dieser Struktur und der Oberflächenspannung der verwendeten Flüssigkeit. Ist die kritische Oberflächenenergie mindestens so groß wie die Oberflächenspannung der Flüssigkeit, so wird die Flüssigkeit die Festkörperstruktur spontan benetzen. Beispielsweise wird eine mikroporöse Membran mit einer kritischen Oberflächenenergie von 72 dynes/cm oder mehr mit Wasser benetzt, das eine Oberflächenspannung von 72 dynes/cm aufweist, d.h. sie ist hydrophil.
Die Fähigkeit einer porösen Struktur (Substrat, Medium, Membran usw.) zur Benetzung durch eine Flüssigkeit kann bestimmt werden durch Plazieren eines Flüssigkeitstropfens auf der porösen Struktur. Der Kontaktwinkel stellt ein quantitatives Maß für die Benetzung dar. Ein sehr großer Kontaktwinkel zeigt eine schwache Benetzung an, während ein Kontaktwinkel von 0 vollständige oder perfekte Benetzung definiert. Die erfindungsgemäßen porösen Medien mit einer niedrigen Affinität für Amidgruppen-enthaltende Materialien können charakterisiert werden als vorzugsweise einfach oder spontan benetzbar durch die angewendete Flüssigkeit und durch einen kleinen Kontaktwinkel mit der angewendeten Flüssigkeit. Wird ein Tropfen einer Flüssigkeit oder von Flüssigkeiten, die mit den erfindungsgemäßen porösen Strukturen verwendet werden, auf ein spontan benetzbares oder liquophiles mikroporöses Medium gegeben, penetriert und benetzt der Flüssigkeitstropfen das Medium, wobei sich damit effektiv ein Kontaktwinkel von 0 ergibt.
Zu den porösen polymeren Substraten, die typischerweise erfindungsgemäß verwendet werden, gehören schmelzgesponnene Gewebe und vorzugsweise aufgrund ihrer feinen und uniformen Porenstruktur Membranen, die normalerweise eine hohe Affinität für Amidgruppen-enthaltende Materialien, insbesondere proteinartige Materialien aufweisen. Erfindungsgemäß werden typischerweise Materialien in der Form von zusammenhängende Phasen-Membranen, wie einer nicht-faserförmigen Membran verwendet.
Als Substrate verwendete Membranen haben typischerweise einen Porendurchmesser im Bereich von 0,01 - 10 µm, vorzugsweise 0,01 - 5 µm, besonders bevorzugt 0,01 - 3 µm. Der Porenwert für PVDF ist geeigneterweise 0,01 - 1 µm. Die erfindungsgemäßen porösen polymeren Medien haben Dicken von 0,0127 - 1,27 mm (0,0005 - 0,050 inch) und bei der Verwendung als Filtrationsmedien geeigneterweise Dicken von 0,0127 -0,51 mm (0,0005 - 0,020 inch), typischerweise 0,0254 - 0,254 mm (0,001 - 0,010 inch). Geeignete Dicken für PVDF sind 0,0254 - 0,254 mm (0,001 - 0,01 inch). Das Hohlraumvolumen (% Hohlraum) von Materialien, die primär als Filtrationsmedien verwendet werden sollen, beträgt geeigneterweise 30 - 95%, typischerweise 50 - 90%.
Erfindungsgemäß werden auch solche Medien eingeschlossen, in denen ein Trägergewebe zumindest teilweise das poröse polymere Medium durchdringt. Vorzugsweise ist das Trägergewebe vollständig im porösen polymeren Medium eingebettet. Geeignete Materialien zur Verwendung als Trägergewebe sind Polyester.
Das zweite polymere Material, das eine geringe Affinität für proteinartige Materialien aufweist, kann ein beliebiges polymeres Material sein, das in situ auf dem polymeren Substrat gebildet werden kann aus mindestens einem monofunktionellen ungesättigten Monomer; das reich an anhängenden Hydroxylgruppen ist oder an Gruppen, die fähig zur Umsetzung zu Hydroxylgruppen sind, insbesondere nach oder bei der Bildung des zweiten polymeren Materials, und das fähig ist zur Polymerisation und kovalenten Bindung an das Substrat unter der Einwirkung ionisierender Strahlung. Ausdrücke wie "monofunktionell", "funktionelle Gruppen", "Funktionalität" und ähnliche Ausdrücke, die hier verwendet werden zur Beschreibung von Monomeren, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, beziehen sich auf solche gesättigten funktionellen Gruppen, die als verantwortlich für die Polymerisation und Bindung an das polymere Substrat angesehen werden. Ohne an irgendeine spezielle Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß unter der Einwirkung von ionisierender Strahlung ungesättigte Bindungen in den Monomermolekülen an Polymerisations- und Pfropfreaktionen mit anderen Monomeren teilnehmen und bei Reaktionen, durch die ein nicht vernetztes Polymer gebunden an das Substrat gebildet wird. Besonders bevorzugt ist vinyhsche oder ethylenische Unsättigung. Erfindungsgemäß verwendbare Monomere zur Bildung der Medien mit einer niedrigen Affinität für Amidgruppen-enthaltende Materialien weisen nur eine einzige funktionelle Gruppe auf, d.h. eine einzige Gruppe mit Unsättigung. Während erfindungsgemäß solche Monomere bevorzugt sind, die eine einzelne Hydroxylgruppe aufweisen, können jedoch auch Verbindungen mit einer Mehrzahl von Hydroxylgruppen verwendet werden. Der Ausdruck "Hydroxyl" Gruppe bezeichnet solche OH-Gruppen, die charakteristisch sind für Alkohole. Sie schließen keine OH-Gruppen ein, die in Kombination mit anderen Gruppen vorliegen, wie die COOH (Carboxyl-)Gruppe in Carbonsäuren. Die anhängenden Hydroxylgruppen oder die zu deren Bildung fähigen Gruppen, die im Monomer und zweiten oder oberflächen-modifizierenden polymeren Material erforderlich sind, sind zu einem großen Teil verantwortlich für die erfindungsgemäßen geringen proteinsorbierenden Charakteristiken. Als zweite polymere Materialien sind solche Materialien geeignet, die im modifizierten Medium eine niedrige Adsorption für proteinartiges Material bereitstellen, wie sie mit dem nachstehend detaillierter beschriebenen Rinderserum-Albumin-Absorptionstest bestimmt wird. Nach diesem Test werden Polymere, die weniger als 100 µg/cm² an proteinartigem Material adsorbieren für erfindungsgemäße Zwecke als Polymere mit einer niedrigen Affinität für proteinartige Materialien beschrieben. Materialien, die weniger als 35 µg/cm² adsorbieren, sind bevorzugt, wobei solche Medien am meisten bevorzugt sind, die weniger als 5 µg/cm² adsorbieren. Auf der anderen Seite werden für erfindungsgemäße Zwecke solche Polymere, die mehr als etwa 100 µg/cm² an proteinartigem Material adsorbieren, als Polymere mit einer hohen Affinität für proteinartiges Material betrachtet.
Das zweite polymere Material, das die modifizierte Oberfläche des Mediums bildet, leitet sich ab von Monomeren, die Hydroxylgruppen aufweisen und solche Einheiten, die durch das Vorliegen eines polymerisierbaren ungesättigten Bausteins charakterisiert sind, vorzugsweise durch ethylenische oder vinylische Unsattigung. Bevorzugte Verbindungen können auch andere Gruppen einschließen, wie Carboxylatrest-Gruppen, beispielsweise Hydroxy- oder hydroxy-bildende substituierte Acrylat- und Methacrylatester. Als Monomere besonders bevorzugt sind Hydroxyalkylacrylate, in denen der "alkoholische" oder hydroxylhaltige Teil des Mole kuls (im Gegensatz zu dem Teil des Moleküls, der sich von einer Carbonsäure "ableitet") ein substituierter niedriger Alkylrest mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 - 3 Kohlenstoffatomen ist. Der Substituent ist vorzugsweise eine Hydroxylgruppe, obwohl ein Substituent verwendet werden kann, der fähig zur Umsetzung zur Bildung einer Hydroxylgruppe ist. Wird der letztere Typ von Monomer verwendet, so kann eine Umsetzung nach der Polymerisation durchgeführt werden, um den Substituenten in eine Hydroxylgruppe zu überführen. Gemische von Monomeren können ebenfalls verwendet werden. Die hydroxylhaltigen Monomere und/oder die hydroxylhaltigen monomeren Materialien, die daraus gebildet werden, und die am meisten bevorzugt sind, sind solche, an denen eine Hydroxylgruppe anhängt. Der Ausdruck "anhängend" bedeutet einen Rest, der nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das Teil des Polymerrückgrats bildet, sondern an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das vom Rückgrat entfernt ist, beispielsweise als ein verzweigendes Kohlenstoffatom.
Beispiele bevorzugter Monomere sind solche Verbindungen, wie 2-Hydroxyethylacrylat, 2-Hydroxyethylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat und 3- Hydroxypropylmethacrylat. Diese Verbindungen sind technisch erhältlich von ROHM AND HAAS CHEMICAL COMPANY unter der Marke ROCRYL und werden bezeichnet als ROCRYL 410, 400, 430 und 420. Die im allgemeinen technisch erhältlichen Hydroxypropylacrylat- und -methacrylatester sind Gemische der 3-Hydroxyprop-2-yl- und 2-Hydroxypropyl-Isomere. Obwohl unter Umständen das individuelle Ester-Isomer bevorzugt sein kann, sind für die meisten Anwendungen technische Gemische von 3- Hydroxyprop-2-yl- und 2-Hydroxypropylacrylat oder -methacrylat verwendbar. Alternativ können diese und andere zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignete Verbindungen erhalten werden entweder aus technischen Quellen, oder sie können hergestellt werden durch dem organischen Chemiker bekannte Umsetzungen und Techniken.
Das vorstehend beschriebene oberflächenmodifizierende polymere Material wird nicht allein verwendet, sondern in Kombination mit einem zusätzlichen oder zweiten Monomer; das in geringeren Mengen vorliegt. Als zusätzliche oder zweite Monomere oder Comonomere verwendbar sind Materialien, deren Homopolymere eine hohe Affinität für amidhaltige Materialien aufweisen. Diese Monomere sind ethylenisch oder vinylisch ungesättigt und fallen im allgemeinen unter eine der zwei Kategorien, ohne darauf beschränkt zu sein:
(1) sie sind ionisch oder in wäßriger Lösung einfach dissoziierbar oder
(2) sie enthalten hydrophobe Reste.
Beispiele der ersten Kategorie schließen ungesattigte Säuren, wie Carbonsäuren, beispielsweise Acrylsäuren und Methacrylsäuren, Sulfonsäuren, beispielsweise Vinylsulfonsäuren, und Phosphonsäuren, beispielsweise Vinyl- und Styrolphosphonsäuren, ein. Die zweite Kategorie schließt styrolische Materialien und Alkylester von ungesättigten Sauren ein, wie Alkylacrylate und -methacrylate, wobei der Alkylrest ein hydrophober Rest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ist.
Wie vorstehend angegeben, liegt das ungesättigte Comonomer oder zusätzliche Monomer in einer geringeren Menge relativ zu den anderen Komponenten vor; wie dem hydroxylhaltigen ungesättigten Monomer und dem verwendeten Lösungsmittel. Geeigneterweise beträgt das Verhältnis an Konzentration in Gewichtsteilen von hydroxylhaltigem Monomer zu zusätzlichem Monomer mindestens etwa 4 : 1, vorzugsweise mindestens etwa 10 : 1 und besonders bevorzugt etwa 20 : 1.
Die zweiten erfindungsgemäßen Monomere sind beschränkt auf solche ungesättigten Monomere, die als einzige Unsättigungseinheit eine einzelne ethylenisch ungesattigte Gruppe enthalten, oder auf Monomere, die keine Gruppen enthalten, welche mit den gleichen oder anderen Gruppen reagieren, die in der Polymerkette vorliegen. Die zusätzlichen Monomere, die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet sind, enthalten keine Gruppen (anders als die einzelne ethylenisch ungesättigte Gruppe, von deren Umsetzung mit der ungesättigten Gruppe des hydroxylhaltigen Monomers ausgegangen wird), die mit einer beliebigen Gruppe reagieren, insbesondere den Hydroxylgruppen der hydroxylhaltigen Monomere oder Polymere, die unter den Herstellungsbedingungen daraus gebildet werden. Diese Bedingungen schließen die Polymerisationsverfahren und -schritte ein und das Pfropfen wie auch das Trocknen, Verschweißen, Versiegeln und alle anderen Tätigkeiten, die bei der Filter- und Filtereinheitsherstellung angewendet werden. Es wird davon ausgegangen, daß unter Polymerisationsbedingungen das Gemisch von hydroxylhaltigen ungesättigten Monomeren und zusätzlichen Monomeren ein nicht-vernetztes Copolymer bildet, das auf die Oberfläche des PVDF-Substrats gepfropft wird.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Strukturmerkmalen können geeignete Monomere, die zur Bildung des oberflächenmodifizierenden polymeren Materials sowohl als Hauptkomponente oder als geringere Komponente verwendet werden, d.h. sowohl als erstes wie auch als zweites Monomer; zusätzlich charakterisiert werden durch ihre Eigenschaften, wie in ihrer Reaktion auf ionisierende Strahlung durch Bildung eines freien Radikals. Geeignete monomere Verbindungen sollten im wesentlichen vollständig, wenn nicht insgesamt, in den erfindungsgemäß verwendeten Lösungsmittelsystemen löslich sein. Ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem wird verwendet, das inert unter Polymerisationsbedingungen ist, die Löslichkeit maximiert und das polymere Substrat und das verwendete Monomer nicht nachteilig beeinflußt, während es eine zufriedenstellende Polymerisation ermöglicht. Bevorzugte Lösungsmittel schließen polare Lösungsmittel ein, insbesondere hydroxylierte Lösungsmittel, wie Wasser; niedere aliphatische Alkohole, wie Ethanol, und deren Gemische. Ist ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel erforderlich, um die Löslichkeit des Monomers oder der Monomere zu vervollständigen, so sind wassermischbare tertiäre Alkohole bevorzugt, wobei wäßriger tert.-Butylalkohol das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist. Geeignete Konzentrationen liegen im Bereich zwischen 5 und 40 Gewichts-% von tert.- Butylalkohol, wobei eine Konzentration von 15 bis 30% bevorzugt ist.
Lösungen der erfindungsgemäß verwendeten hydroxylhaltigen Monomerverbindung haben eine Konzentration des Monomers oder der Monomeren im Bereich von 0,1 bis 5 Gewichts-%, vorzugsweise 0,2 bis 3,0 Gewichts- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung. Im allgemeinen liegt die Konzentration des hydroxylhaltigen Monomers im Bereich von 1,5 bis 2,5 Gewichts-%, besonders bevorzugt 1,8 bis 2,25 Gewichts-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Lösung. Die Konzentration des zweiten oder oberflächenmodifizierenden polymeren Materials im Medium und somit die Konzentration der Monomeren in der Lösung, die zur Bildung des zweiten polymeren Materials verwendet wird, wird so ausgewählt, daß das poröse polymere Medium mit einer im wesentlichen geringeren Affinität zu proteinartigen Materialien bereitgestellt wird. Eine Konzentration, die ausreichend hoch ist, um zum "Verstopfen" des Substrats zu führen und die Flußeigenschaften der Medien nachteilig beeinflußt, muß vermieden werden.
Das spezielle, zur Sättigung des porösen polymeren Substrats verwendete Verfahren ist nicht besonders kritisch, solange das Substrat gründlich und uniform gesättigt wird. Dem Fachmann bekannte Verfahren können verwendet werden. Beispielsweise kann in einem Batch-Verfahren ein Teil des Substrats in eine Lösung der Monomerverbindungen, die zur Bildung des zweiten oder hydroxylhaltigen Polymers verwendet werden, für ausreichende Zeit eingetaucht werden, um das polymere Substrat zu 'sättigen' oder zu imprägnieren, d.h. die Poren des Substrats zu durchdringen. In manchen Fällen kann es erwünscht sein, eine gesamte aufgewickelte Rolle des Mediums in ein Gefäß einzutauchen, das die Monomerlösung enthält, oder alternativ kann eine monomerhaltige Lösung durch eine aufgewickelte Rolle des Mediums geführt werden. In einem kontinuierli chen Verfahren wird das Substrat für eine ausreichende 'Verweil'-Zeit durch die Lösung von Komponenten geführt, um das Substrat zu sättigen.
Das PVDF-Substrat muß vor der Sättigung oder Imprägnierung mit der monomerhaltigen Lösung benetzt werden. Das Benetzen kann erreicht werden durch Kontaktieren des hydrophoben Substrats mit einer Lösung, wie Wasser; die ein Netzmittel enthält, oder mit einer wassermischbaren Flüssigkeit, die eine geringere Oberflächenspannung als Wasser aufweist, wie einem niederen aliphatischen Alkohol, insbesondere Ethanol oder Butanol, wie tert.-Butanol, oder einem Gemisch von Ethanol oder Butanol (und insbesondere tert.-Butanol) und Wasser. In den Situationen, in denen die Flüssigkeit oder Lösung, die zur Benetzung des hydrophoben polymeren Substrats verwendet wird, mit dem Pfropf-Schritt in Wechselwirkung tritt, kann das Netzmittel durch Kontaktieren und Sättigen des Substrats mit dem Lösungsmittel, in dem die Polymerisation durchgeführt wird, wie Wasser; vom Substrat getrennt werden, sofern die zwei Lösungen im wesentlichen mischbar sind. Danach kann das Lösungsmittelgesättigte, vorzugsweise Wasser-gesättigte, hydrophobe Substrat mit der Monomerlösung in gleicher Weise kontaktiert werden, wie ein hydrophiles Substrat mit der Monomerlösung kontaktiert würde. Alternativ kann die verwendete Monomerlösung mit einem Lösungsmittelsystem hergestellt werden, wie einem wäßrigen Lösungsmittelsystem, das eine geringe Konzentration von einem wasserrnischbaren Lösungsmittel mit niedriger Oberflächenspannung, wie einem Alkohol, enthält, wobei der Alkohol keine negative Einwirkung auf den Pfropf-Schritt hat, so daß die Benetzung und Impragmerung des Substrats verbessert wird.
Das bevorzugte Verfahren zur Bestrahlung der Oberfläche des porösen oder mikroporösen polymeren Substrats, das auch zurückgehaltene Monomerlösung enthält, hängt in einem gewissen Maß von der Art der ionisie renden Strahlung ab, der die oberflächenbehandelte polymere Membran ausgesetzt wird. Wird das bevorzugte Verfahren, γ-Strahlung, verwendet, so ist es oft bevorzugt, die Membran als Ganzes zu behandeln, d.h. es wird beispielsweise eine aufgewickelte Rolle des mit einem Monomer behandelten polymeren Substrats in der Regel bestrahlt. Bei diesem Verfahren kann das Membranmaterial typischerweise vor der Bestrahlung abgewickelt werden, durch eine monomerhaltige Lösung geführt und dann wieder aufgewickelt werden. Alternativ kann die gesamte Rolle des Membranmaterials in die monomerhaltige Lösung eingetaucht werden. Wird die Polymerisation und das Pfropfen durch Bestrahlung mit ionisierender Ultraviolettstrahlung erreicht, so wird ein kontinuierliches Verfahren bevorzugt. In diesem Fall beinhaltet ein typisches Verfahren das Hindurchführen eines mikroporösen Membranmaterials durch eine monomerhaltige Lösung und das Hindurchführen des Monomer-behandelten porösen Membranmaterials durch eine Bestrahlungszone.
Ist die zur Bewirkung der Polymerisation verwendete Energiequelle γ- Strahlung, so wird im bevorzugten Verfahren die Rolle des polymeren Substrats, das mit Monomerlösung gesättigt ist, 'entgast', d.h. die Monomerlösung enthaltende Rolle wird in gewisser Weise behandelt, um die Luft zu entfernen, die in der Lösung vorliegt. Dies kann erreicht werden durch ein Verfahren, das das Ersetzen der Luft durch ein Inertgas, wie Helium, Argon, Krypton usw., beinhaltet, oder vorzugsweise durch Behandeln der die Monomerlösung enthaltenden Rolle bei vermindertem Druck. Danach kann die Rolle geeigneterweise in einer luftfreien Verpackung versiegelt werden, bis sie zur Bestrahlung bereit ist. Ist das verwendete PVDF trocken (ohne vorliegendes Monomer), so kann das Substrat in einem Bestrahlungsbehältnis vorgelegt werden, das Behältnis kann evakuiert und mit der Monomerlösung versetzt werden. Es scheint keinen signifikanten Unterschied zu machen, wenn die Lösung nicht vor der Einführung in das Behältnis entgast wird oder das Behältnis nach dem Eintragen der Monomerlösung entgast wird. Da die die Monomerlösung enthaltende polymere poröse Membran direkt in der Verpackung oder im Behältnis bestrahlt wird, wird eine Verpackung oder ein Behältnismaterial ausgewählt, das die γ-Strahlung nicht signifikant zurückhält, aber gegen deren abbauende Effekte resistent ist. Geeignete Verpakkungsmaterialien können viele Kunststoffe einschließen, dünne Metallbleche (nicht aus Blei) und Borosilicat-Glas.
Eine geeignete Dosierung von γ-Strahlung reicht aus, um die Polymerisation und Bildung von kovalenten Bindungen zwischen dem polymeren PVDF-Substrat und dem Polymer zu erreichen, das aus dem Gemisch von Monomeren gebildet wird, die jedoch unzureichend ist, um zu verursachen, daß das oberflächenmodifizierende Material die Poren der Medien blockiert in einem Ausmaß, daß die Flußeigenschaften des Membranmaterials verschlechtert werden. Anders ausgedrückt, ist der Druckabfall durch die behandelte oder modifizierte Membran nicht nennenswert größer als durch die des unbehandelten Substrats. Geeigneterweise wird eine Dosis von 0,2 bis 10 megarads verwendet. Geeigneterweise wird eine Bestrahlung mit von 5 bis 500 kilorads/h, vorzugsweise 5 bis 150 kilorads/h, besonders bevorzugt 5 bis 70 kilorads/h verwendet für eine typische Bestrahlungsdauer von 4 bis 60 Stunden. Eine Dosierungsrate von etwa 10 kilorads/h und eine Gesamtdosis von etwa 0,2 megarads ist besonders bevorzugt zum Pfropfen auf eine PVDF-Membran.
Ist die Energiequelle für die ionisierende Strahlung, die zur Bildung des zweiten polymeren Materials an der Oberfläche des Substrats verwendet wird, ultraviolette Strahlung, so werden die imprägnierten Medien typischerweise Ultraviolettstrahlung einer geeigneten Frequenz und Intensität ausgesetzt, um die Polymerisation der Monomerverbindung und das Pfropfen des Polymers an die Substratmedien zu erreichen. Diese variiert in gewissem Umfang, abhängig vom Monomer; dem Substrat und den verwendeten Bedingungen. Typischerweise schließt letzteres eine Emission im Bereich von 180 bis 420 nm ein. Die Lampenintensität beträgt typischerweise 100 bis 200 W/cm².
Jede UV-Quelle, die Licht in einem Wellenlängenbereich emittiert, der erfindungsgemaß geeignet ist und nicht gleichzeitig eine exzessive Menge an Wärme erzeugt, kann verwendet werden. Eine bevorzugte Quelle von UV-Strahlung ist eine ozonfreie Mitteldruck-Quecksilberlampe, wie die von der AMERICAN ULTRAVIOLETT COMPANY hergestellte Lampe Modell C10012A. Obwohl viele Bestrahlungsquellen und -anordnungen erfindungsgemäß verwendet werden können, ist eine Anordnung, von der die Effektivität gezeigt werden konnte, eine solche Anordnung, die ein Aluminiumgehäuse mit einem integrierten Reflektor-Design verwendet, wobei der Reflektor einen elliptischen Querschnitt hat. Bei der erfindungsgemäßen Verwendung wird die Quecksilberlampe im einen Brennpunkt der Ellipse angeordnet und die mit dem Substrat imprägnierte Oberfläche wird im anderen Brennpunkt oder in dessen Nachbarschaft angeordnet. Wie vorstehend angedeutet, hat der Abstand der Lampe von der Membran einen Einfluß auf die Polymerisation und das Pfropfen der acrylischen Monomere. Abhängig vom Typ der ultravioletten Lichtquelle oder der verwendeten Lampe ist ein geeigneter Abstand von der bestrahlten Oberfläche 1,27 bis 20,3 cm (1/2 bis 8 inches), vorzugsweise 1,9 bis 15,2 cm (3/4 bis 6 inches) und besonders bevorzugt etwa 11,4 cm (4½ inches).
Bei einem kontinuierlichen Betrieb hängt die Vorschubgeschwindigkeit des bewegten Mediums mindestens zum Teil von solchen Faktoren ab wie dem Abstand des imprägnierten Substrats von der ultravioletten Lichtquelle, der Temperatur in dem Gehäuse, in dem die Bestrahlung durchgeführt wird, und der Zusammensetzung des Lösungsmittelssystems. Eine bevorzugte Vorschubgeschwindigkeit ist eine solche, die die Gewinnung des oberflächenmodifizierten Produkts bewirkt. Sie beträgt typischerweise 1,52 bis 15,2 Meter pro Minute (5 bis 50 Feet pro Minute), vorzugsweise zwischen 6,1 und 9,1 Meter pro Minute (20 und 30 Feet pro Minute).
Vorschubgeschwindigkeiten in diesen Bereichen sind am wirksamsten zur Herstellung von Medien, die sehr einfach mit Wasser benetzt werden können. Die impragmerte Membran wird für einen Zeitraum von 0,5 bis 2 Sekunden, vorzugsweise etwa 1 Sekunde, bestrahlt.
Unabhängig von der verwendeten Bestrahlungstechnik müssen die oberflächenmodifizierten porösen polymeren Medien gründlich abgespült werden, um im wesentlichen das gesamte verbleibende Monomer und Polymer zu entfernen, das nicht an das polymere Substrat kovalent gebunden ist. Jede beliebige Technik, die diesen Zweck erfüllt und allgemein bekannt ist, wie das Batch-weise Einweichen der Membran mit anschließender Trocknung, Durchführen des Wasch- oder Lösungsmittels durch die poröse Membran oder Austausch von Wasser- oder Wasser/Alkohol-Gemischen, kann verwendet werden. Das bevorzugte Auswasch mittel ist Wasser; insbesondere deionisiertes Wasser; obwohl das gleiche Lösungsmittelsystem wie zur Bildung der Monomerlösung ebenfalls verwendet werden kann. Das Waschverfahren kann geeigneterweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Nach dem Waschen kann das Medium durch konventionelle Mittel getrocknet werden, die zum Verarbeiten solcher Medien verwendet werden. Beispiele geeigneter Techniken schließen die Verwendung eines geschlossenen Ofens, eines Infrarot-Ofens, eines Tunnelofens ein oder den Kontakt zwischen dem oberflächenmodifizierten Substrat und einer geheizten Metallwalze. Wird die Batch-Trocknung an kleineren Abschnitten des behandelten Mediums durchgeführt, so kann das Schrumpfen vermindert werden, indem man das Medium vor dem Trocknen an einem Rahmen befestigt. Alternativ zum Trocknen können die Medien naß gelagert und weiterverarbeitet werden.
Hydrophile poröse polymere Medien, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, zeigen eine hohe Fluid-Durchlässigkeit. Noch bemerkenswerter jedoch, wie in den Beispielen gezeigt, ist der Protein-Adsorptionslevel der Medien von 50% bis 1%, typischerweise 20% bis 1,5% des unbehandelten Substrats, bestimmt durch den Rinderserum-Albumin-Protein-Adsorptionstest.
Die Erfindung kann in verschiedenen Modifikationen und alternativen Formen verwirklicht werden, bestimmte spezielle Ausführungsformen davon sind in den nachstehenden Beispielen beschrieben.

BEISPIELE

Beispiel 1 - Herstellung einer Monomerlösung

Eine wäßrige Lösung von 3-Hydroxypropylacrylat (HPA) (ROCRYL 430 der Firma ROHM AND HAAS) wurde hergestellt durch Eintragen von 2 Teilen HPA in ein Lösungsmittelsystem, das 96 Gewichtsteile deionisiertes Wasser und 2 Gewichtsteile tert.-Butylalkohol enthielt. Die Lösung wurde gerührt, bis sie gleichmäßig gemischt war, so daß sie 2 Vol.-% HPA enthielt.
Die Beispiele 2 bis 4 erläutern das Verfahren des Pfropfens eines nichtvernetzten Polymers auf eine mikroporöse Membran und die Testverfahren. Die hergestellte Membran ist nicht die beanspruchte PVDF- Membran.

Beispiel 2 - Herstellung eines mikroporösen Nylonmediums mit einer niedrigen Affinität für proteinartiges Material

Eine Rolle mit den Maßen 61,0 m x 25,4 cm (200 Fuß x 10 Inches) von mikroporösem Nylon 66 (ULTIPOR N&sub6;&sub6;, erhältlich von PALL COR- POARATION) wurde mit der 2,0 Vol.-%igen Lösung von Hydroxypropylacrylat, hergestellt wie in Beispiel 1, kontaktiert. Das mikroporöse Nylonsubstrat in Rollenform wurde in die Monomerlösung eingetaucht und vollständig gesättigt. Es wurde kein Versuch unternommen, überschüssige Lösung auf der Rolle zu entfernen. Die gesättigte Rolle wurde in eine Bestrahlungskammer überführt und diese abgedichtet, ein Behältnis aus korrosionsbeständigem Stahl mit einer Wandstärke von 0,08 cm (0,030 Inch).
Die Rolle wurde γ-Strahlung mit einer Dosisrate von 25.000 rads/h für insgesamt 60 Std. ausgesetzt, was einer Gesamtdosis von 1,5 megarads entsprach. Die Rolle wurde sodann aus dem Gefäß entfernt und gewaschen, um verbleibendes Monomer und nicht gepfropftes Polymer durch 24-stündiges Zirkulieren von deionisiertem Wasser rund um die Rolle herum zu entfernen. Ein kleiner Abschnitt des Mediums wurde von der Rolle entfernt, in einen Rahmen geklammert und für 15 Min. bei 100 ºC getrocknet für nachfolgende Tests.

Beispiel 3 - Rinderserum-Albumin(BSA)-Protein-Adsorptionstest

Der BSA-Protein-Adsorptionstest wird nach einem standardisierten Verfahren durchgeführt. Bei diesem Verfahren wird eine Lösung, die 0,1 mg/mi von nicht-markiertem BSA und etwa 10&sup5; cpm/ml von ¹²&sup5;I-markiertem BSA enthält, in einer Phosphat-gepufferten Kochsalzlösung (PBS) hergestellt, die 0,2 g/l einbasiges Natriumphosphat und 8,77 g/l Natriumchlorid in deionisiertem Wasser enthielt.
Eine Probe des porösen Testmediums wurde in einen spritzenartigen Filterhalter gegeben. Die Fluidverbindung zwischen einem Reservoir mit der BSA-Testlösung und dem Spritzen-Typ-Filter wurde durch einen Abschnitt von Tygon (eingetragenes Warenzeichen)-Schlauch und eine in Reihe geschaltete peristaltische Pumpe erreicht. Vor dem Einführen der porösen Testmedium-Probe in den Filterhalter wurden die potentiellen nicht-spezifischen Protein-Bindungsstellen sowohl im Schlauch und im Filterhalter durch Rezirkulieren von 1,0 ml der BSA-Lösung durch den Schlauch und den Filterhalter mit einer Flußrate von 0,3 ml/min. für einen Zeitraum von 15 Min. blockiert. Nach dem Umlauf wurde die BSA-Lösung aus dem Schlauch und dem Filterhalter abgezogen. Verbleibende BSA-Lösung wurde aus dem Schlauch und dem Filterhalter durch Umlaufen von etwa 2,0 ml PBS durch den Schlauch und den Filterhalter mit einer Flußrate von etwa 0,3 ml/min. für einige Minuten bei Umgebungstemperatur entfernt.
Eine Scheibe des porösen polymeren Testmediums mit 13 mm Durchmesser wurde im blockierten Filterhalter angeordnet. Die ¹²&sup5;I-BSA-Lösung wurde dann vom Reservoir zum Filterhalter mit einer Flußrate von 0,8 ml/min./cm² überführt. Der Test wurde für einen Zeitraum von 5 Min. fortgeführt. Während dieser Zeit wurden 391 µg/cm² von BSA in den Filterhalter überführt. Das Testmedium wurde dann aus dem Filterhalter entfernt und auf Filterpapier trockengetupft. Die Menge an auf der Membranscheibe adsorbiertem Protein (BSA) wurde durch radioaktives Zählen in einem γ-Zähler bestimmt. Die in Tabelle 1 angegebenen Ergebnisse beziehen auf unbehandelte Membranen und Membranen, die entsprechend Beispielen 1 und 2 behandelt wurden, um ein poröses Medium mit einer geringen Affinität für proteinartiges Material bereitzustellen. Diese Ergebnisse geben die Menge von BSA an, die an der Membran adsorbiert sind, geteilt durch die effektive Filtrationsfläche. Tabelle 1 - BSA-Protein.Adsorption für oberflächenmodifizierte und nicht modifizierte Nylonmedien Produkt aus Beispielen 1 und 2 Unbehandelte Membran, verwendet in Beispiel 2

Beispiel 4 - Haltbarkeit von Polymerisations- und Pfropf-Behandlung

Entsprechend Beispielen 1 und 2 hergestellte poröse polymere Filtermembranen wurden extensivem Waschen mit Wasser bei 34 ºC mit den in Tabelle 2 angegebenen Flußraten unterworfen. Darauffolgend wurden die Membranen auf die BSA-Protein-Adsorption untersucht, wobei die nachstehend aufgeführten Ergebnisse erhalten wurden. Tabelle 2 - Haltbarkeit von oberflächenmodifiziertem polymerem Material Flußrate (l/min./m²) Gesamtmenge durchgeführtes Wasser (l/m²) BSA-Protein-Adsorption (µg/cm²) * [Messungen bezogen auf ft² waren 2 l/min./ft² und 80 l/ft²]
Die vorstehend angegebenen Ergebnisse legen nahe, daß ein Verfahren zur Bildung von gepfropften porösen polymeren Medien unter Verwendung von kovalent gebundenen Resten, die reich an Hydroxylgehalt sind, wie Hydroxypropylacrylat, verwendet in Beispielen 1 bis 3, zu einer Membran führt, die ein relativ permanent gebundenes Material mit niedriger Affinität in bezug auf das Waschen mit Wasser aufweist.

Beispiel 5 - Herstellung eines mikroporösen Polyvinylidendifluorid.Mediums mit einer geringen Affinität für proteinartiges Material unter Verwendung eines oberflächenmodifizierten Polymers, gebildet aus HPA und Methylmethacrylat

Ein Stück einer hydrophoben mikroporösen Polyvinylidendifluorid-Membran mit einer Porengröße von 0,65 µm, hergestellt (gegossen) von PALL CORPORATION auf einem nicht-gewebten Polyesterträger; wurde in eine Lösung eingetaucht, die 2,0 Gewichts-% HPA und 0,01 Gewichts-% Methylmethacrylat (erhalten von ROHM AND HAAS CORPORATION, Katalognr. 605486) und 98,0 Gewichts-% eines Gemisches aus 15 Gewichtsteilen tert.-Butylalkohol und 85 Gewichtsteilen Wasser enthielt. Im eingetauchten Zustand in die Lösung wurde die Membran γ-Strahlung aus einer &sup6;&sup0;Co-Quelle mit einer Rate von 10 kilorads/h für 20 Stunden ausgesetzt. Nach der Bestrahlung wurde die Membran aus der Lösung entfernt, unter fließendem deionisierten Wasser abgewaschen und in einem Luftofen bei 100 ºC für 10 Min. getrocknet.
Die getrocknete Membran wurde auf die Protein-Adsorptionsfähigkeit mit dem BSA-Adsorptionstest untersucht und zeigte eine Protein-Adsorptionsfähigkeit von 2,3 µg/cm². Diese ist nachstehend in Tabelle 3 zusammengefaßt.

Beispiel 6 - Herstellung eines mikroporösen Polyvinylidendifluorid-Mediums mit einer niedrigen Aflinität für proteinartiges Material unter Verwendung eines oberflächenmodifizierten Polymers, gebildet aus HPA und Methylmethacrylat

Ein Stück einer hydrophoben mikroporösen Polyvinylidendifluorid-Membran mit einer Porengröße von 0,65 pm, hergestellt (gegossen) von PALL CORPORATION auf einem nicht-gewebten Polyesterträger wurde, wie in Beispiel 8 beschrieben, behandelt, jedoch betrug die Konzentration des verwendeten Methylmethacrylats 0,1 Gewichts-%. Nach Waschen und Trocknen wurde die erhaltene Membran auf die Protein-Adsorptionsfähigkeit mit dem BSA-Adsorptionstest untersucht. Sie zeigte eine Protein-Adsorptionsfähigkeit von 1,2 µg/cm², die sogar geringer war als die des Mediums aus Beispiel 5, trotz der Tatsache, daß mehr von dem nicht-hydroxylierten Monomer verwendet wurde. Diese Informationen sind nachstehend in Tabelle 3 zusammengefaßt.

Beispiel 7 - Herstellung eines mikroporösen Polyvinylidendifluorid-Mediums mit einer niedrigen Affinität für proteinartiges Material unter Verwendung eines oberilächenmodifizierten Polymers, gebildet aus HPA und Methylmethacrylat

Ein Stück einer hydrophoben mikroporösen Polyvinylidendifluorid-Membran mit einer Porengröße von 0,65 µm, hergestellt von PALL CORPORA- TION auf einem nicht-gewebten Polyesterträger; wurde, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt, jedoch betrug die Konzentration des verwendeten Methylmethacrylats 0,5 Gewichts-%.
Nach Waschen und Trocknen wurde die erhaltene Membran auf die Protein-Adsorptionsfähigkeit mit dem BSA-Adsorptionstest untersucht. Sie zeigte eine Protein-Adsorptionsfähigkeit von 1,2 µg/cm², das gleiche Ergebnis wie für das Medium aus Beispiel 6. Dies zeigt, daß eine weitere Vergrößerung der Konzentration an verwendetem Methylmethacrylat keinen zusätzlichen Effekt bei der Verminderung der Protein-Adsorptionsfähigkeit hat. Diese Information ist nachstehend in Tabelle 3 zusammengefaßt.

Beispiel 8 - Herstellung eines mikroporösen Polyvinylidendifluorid-Mediums mit einer geringen Affinität für proteinartiges Material unter Verwendung eines oberflächenmodifizierten Polymers, gebildet aus HPA und Methylmethacrylsäure

Ein Stück einer hydrophoben mikroporösen Polyvinylidendifluorid-Membran mit einer Porengröße von 0,65 µm, hergestellt von PALL CORPORA- TION auf einem nicht-gewebten Polyesterträger; wurde wie in Beispiel 6 beschrieben behandelt, jedoch war das verwendete Comonomer Methacrylsäure (erhalten von ROHM AND HAAS CORPORATION, Katalognr. 6- 5646) anstelle von Methylmethacrylat.
Nach Waschen und Trocknen wurde die erhaltene Membran auf die Protein-Adsorptionsfähigkeit mit dem BSA-Adsorptionstest untersucht. Sie zeigte eine Protein-Adsorptionsfähigkeit von 2,3 µg/cm². Dies ist in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefaßt.

Beispiel 9 (Vergleichsbeispiel) -

Herstellung eines mikroporösen Polyvinylidendifluorid-Mediums unter Verwendung eines oberflächenmodifizierten Polymers, gebildet aus Acrylsäure und Diethylenglykoldimethacrylat

Eine kontinuierliche Länge einer hydrophoben PVDF-Membran mit einer Entfernungsrate von etwa 0,65 µm, hergestellt von PALL CORPORATION auf einem nicht-gewebten Polyester-Trägerband wurde mit einem 29,1 g/m² (2,7 g/ft²) nicht-gewebten Polypropylenmaterial durchschossen, das eine scheinbare Dichte von 0,1 g/cm³ aufwies. Das Medium wurde wie in Beispiel 5 beschrieben behandelt, jedoch wurde es statt der Behandlung des PVDF-Mediums mit einer HPA-Lösung kontaktiert, die 0,4 Gewichts-% Diethylenglykoldimethacrylat (DEGDMA) (ein Produkt von SARTOMER, in ihrem Katalog beschrieben als #SR-23 1), 0,6 Gewichts-% Acrylsäure (ein Produkt von ROHM AND HAAS, in ihrem Katalog beschrieben als #6-5290) und 99,0 Gewichts-% eines Gemisches aus 30 Gewichtsteilen tert.-Butylalkohol und 70 Gewichtsteilen Wasser enthielt. Die trockene Membran wurde mit Wasser in etwa 2 Sekunden benetzt, wenn ein kleines Stück (etwa 15,2 cm x 15,2 cm (6" x 6")) auf der Wasseroberfläche in einer offenen Schale plaziert wurde, was anzeigt, daß die Oberflächen der Membranporen mit hydrophilem Material bedeckt waren, was zur Hydrophilität der Membran führte. Bei der Untersuchung auf die Wasserflußeigenschaften wurde jedoch gefunden, daß die Membran zum Teil durch gepfropftes Polymer verstopft war; denn die Membran hatte eine Wasserdurchlässigkeit von 0,08 l/min./ft²/kg/cm² (5,4/min./ft²/psi), verglichen mit 0,109 l/min./ft²/kg/cm² (12,2 l/min./ft²/psi) für dieselbe Membran vor der Behandlung. Somit betrug der Verlust der Durchlässigkeit 55%. Bei der Untersuchung für die Protein-Adsorptionsfähigkeit nach dem BSA-Adsorptionstest hatte die Membran eine Protein-Adsorptionsfähigkeit von 119,9 µg/cm², wobei dieser Wert sogar größer ist als der der gleichen Membran vor der Behandlung. Dies zeigt, daß eine PVDF-Membran-Oberfläche, die mit Acrylsäure-Monomeren bevölkert ist, ohne Hydroxyl-Monomere einen hohen Level von Protein-Adsorption zeigt. Diese Information ist in Tabelle 3 zusammengefaßt. Tabelle 3 Membran aus Beispiel Comonomer Konzentration des Comonomers (%) Protein-Adsorptionsfähigkeit (µg/cm²) Methylmethacrylat Membran aus Beispiel Comonomer Konzentration des Comonomers (%) Protein-Adsorptionsfähigkeit µg/cm²) Methacrylsäure Acrylsäure

Claims

1. Poröses polymeres Medium mit einer niedrigen Affinität für Amidgruppen-enthaltende Materialien, umfassend ein poröses Polyvinylidendifluoridsubstrat; und ein oberflächenmodifizierendes polymeres Material mit einer niedrigen Affinität für Amidgruppen-enthaltende Materialien, in situ gebildet und kovalent gebunden an die Oberfläche des Polyvinylidendifluoridsubstrats, wobei das oberflächenmodifizierende polymere Material abgeleitet ist von einem Gemisch erster und zweiter Monomere, wobei das erste Monomer mindestens ein monofunktionelles ungesättigtes Monomer mit mindestens einer alkoholischen Hydroxylgruppe umfaßt und das zweite Monomer ein ungesättigtes Monomer umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenmodifizierende polymere Material nicht vernetzt ist.

2. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 1, wobei das zweite Monomer ein Monomer ist, dessen Homopolymer eine hohe Affinität für Amidgruppen-enthaltende Materialien aufweist.

3. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Gemisch der ersten und zweiten Monomere, von denen sich das oberflächenmodifizierende polymere Material ableitet, ethylenisch ungesättigte Verbindungen umfaßt.

4. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das oberflächenmodifizierende polymere Material ein Material umfaßt, das reich an anhängenden Hydroxylgruppen ist.

5. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das poröse Polyvinylidendifluorid mikroporös ist.

6. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das poröse Polyvinylidendifluoridsubstrat und das Medium mikroporös sind.

7. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Amidgruppen-enthaltende Material proteinartiges Material umfaßt.

8. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 7, wobei das Medium eine Adsorption von proteinartigem Material von weniger als 100 µg/cm² aufweist, gemessen durch den Rinderserum-Albumin-Adsorptionstest.

9. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 3, wobei das erste Monomer ein Hydroxyalkylacrylat oder -methacrylat ist.

10. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 9, wobei der Hydroxyalkylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält.

11. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 3, wobei das erste Monomer 2-Hydroxyethylacrylat, 2-Hydroxyethylmethacrylat, 3-Hydroxyprop-2-yl-acrylat, 3-Hydroxyprop-2-yl-methacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat, 2-Hydroxypropylmethacrylat ist oder ein Gemisch von mindestens zweien der vorstehenden Monomeren.

12. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 3, wobei das erste Monomer mindestens eines ist von 3-Hydroxyprop-2-yl-acrylat und 2-Hydroxypropylacrylat.

13. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 3, wobei das erste Monomer mindestens eines ist von 3-Hydroxyprop-2-ylmethacrylat und 2-Hydroxypropylmethacrylat.

14. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 3, wobei das erste Monomer Hydroxyethylmethacrylat ist.

15. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das erste Monomer ein Monomer ist, das fähig ist zur Polymerisation und Bildung eines Polymers und zur kovalenten Bindung an das poröse Polyvinylidendifluoridsubstrat unter der Einwirkung ionisierender Strahlung.

16. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Polyvinylidendifluoridsubstrat und das Medium mikroporös sind, das erste Monomer 2-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxyprop-2-ylmethacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat ist und das Medium eine Adsorption von proteinartigem Material von weniger als 100 µg/cm² aufweist, gemessen durch den Rinderserum Albumin-Adsorptionstest.

17. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das zweite Monomer einen ionischen oder dissoziablen Rest zusätzlich zum ungesättigten Rest enthält.

18. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 17, wobei das zweite Monomer eine Carbonsäure, Sulfonsäure oder Phosphonsäure umfaßt.

19. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 18, wobei das zweite Monomer eine ungesattigte Carbonsäure umfaßt.

20. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 19, wobei das zweite Monomer Acrylsäure oder Methacrylsäure umfaßt.

21. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das zweite Monomer einen hydrophoben Rest zusätzlich zum ungesättigten Rest einschließt.

22. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 21, wobei der hydrophobe Rest einen niederen Alkylrest umfaßt.

23. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 21, wobei das zweite Monomer ein Alkylacrylat oder -methacrylat umfaßt.

24. Poröses polymeres Medium nach Anspruch 21, wobei das zweite Monomer Methylmethacrylat umfaßt.

25. Verfahren zur Herstellung eines porösen polymeren Mediums nach Anspruch 1 - 24, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt: Kontaktieren eines porösen Polyvinylidendifluoridsubstrats mit einer Lösung eines Gemisches erster und zweiter Monomere, wobei das erste Monomer mindestens ein ungesättigtes monofunktionelles Monomer mit mindestens einer alkoholischen Hydroxylgruppe umfaßt, das fähig zur Bildung eines Polymers mit einer niedrigen Affinität für Amidgruppen-enthaltendes Material ist, und wobei das zweite Monomer ein ungesättigtes Monomer umfaßt und das zweite Monomer ein Monomer ist, dessen Homopolymer eine hohe Affinität für Amidgruppen-enthaltende Materialien aufweist; und Bestrahlen des Polyvinylidendifluoridsubstrats und der monomeren Verbindung mit ionisierender Strahlung, um Polymerisation der monomeren Verbindung zu erreichen zur Bildung eines nicht- vernetzten polymeren Materials auf der Oberfläche des Substrats zur Bildung des Mediums.

26. Verfahren zur Bildung eines porösen polymeren Mediums nach Anspruch 25, wobei die monofunktionelle monomere Verbindung mit mindestens einer Hydroxylgruppe eine ethylenisch ungesättigte Verbindung umfaßt und die Lösung eine Hauptmenge der monofunktionellen monomeren Verbindung einschließt und weiterhin eine geringere Menge des zweiten Monomers einschließt.

27. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, wobei die ersten und zweiten Monomere definiert sind wie in den Ansprüchen 1 - 24.