DE69019927T2

DE69019927T2 - Verfahren zur Herstellung von Ketonen.

Info

Publication number: DE69019927T2
Application number: DE69019927T
Authority: DE
Inventors: James Ian Grayson; Graham Heyes
Original assignee: Fine Organics Ltd
Current assignee: Evonik LIL Ltd
Priority date: 1989-12-08
Filing date: 1990-12-03
Publication date: 1995-12-07
Anticipated expiration: 2010-12-04
Also published as: EP0431871B1; JPH03279351A; DE69019927D1; EP0431871A2; GB8927864D0; EP0431871A3; JP2911226B2; ATE123486T1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Aminoalkyl-p-Hydroxyphenylketonen
Bestimmte Aminoalkyl-p-Hydroxyphenylketone sind wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung van Verbindungen mit einer pharmazeutischen Aktivität. Aminoalkyl-p-Hydroxyphenylketone, wie bspw. die Verbindungen, wie angegeben durch die allgemeine Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome, Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Arylradikale (die 2'Amino 4-Hydroxyacetophenone) angeben, können insbesondere durch bekannte Verfahren umgewandelt werden, bspw. durch die katalytische Hydrierung, zu Verbindungen, die angegeben werden durch die Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff (Octopamin) angeben oder R&sub1; Wasserstoff und R&sub2; das Methylradikal (Synephrin) angeben, wobei diese Verbindungen bekannte Pharmazeutika sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf die vorstehend angegebene Familie der Ketone. Operativ eng verwandte Derivate, wie bspw. die Derivate, die von denjenigen abgeleitet sind, bei welchen ein Wasserstoff einer Methylengruppe substituiert ist durch ein Alkylradikal mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkyl oder ein Arylradikal, werden jedoch ebenfalls in den Umfang der vorliegenden Erfindung einbezogen.
Die bekannte Houben-Hoesch Reaktion ist eine Variante der Friedel-Crafts Reaktion und umfaßt die Kondensation eines Phenolsubstrats mit einem Nitril in der Gegenwart eines Lewis Säurekatalystors, um ein Hydroxyarylketon zu ergeben. Dies wurde extensiv abgehandelt bspw. von W. Ruske in Olah, Friedel-Crafts Reactions Vol 3 (1964) und von P.E. Spoerri und A.S. Dubois in Organic Reactions Vol 5 (1949). Es ist bekannt, daß die Reaktion mit Poly-Hydroxybenzolen, wie bspw. Resorcinol und Phloroglucinol, sehr wirksam ist, wobei nur milde Bedingungen benötigt werden, wie bspw. ZnCl&sub2; in Ether, jedoch gehen diese Bedingungen mit Phenol fehl, weil dabei nur Phenylacetimidate gebildet werden. Phenol erfordert Aluminiumchlorid als Katalysator, um die Houben-Hoesch Reaktion zu erfahren und dann nur mit relativ aktiven Nitrilen, wie bspw. Trichloracetonitril. Wenn ein weniger reaktives Nitril, wie bspw. Aminoacetonitril, für eine Reaktion mit Phenol benötigt wird, dann werden nachhaltigere Bedingungen benötigt. M. Asscher beschreibt in dem U.S. Patent 2 585 988 (1952) und in Receuil travaux chimigues Pays-Bas, 68, 960 (1949) und 71, 933 (1952) die Kondensation von Phenol, Anisol oder Benzylphenylether mit Aminoacetonitrilen, wobei auf die Aminogruppe verschiedene Substituenten einen Einfluß haben. Es wird berichtet, daß die Reaktion nicht mit aminosubstrituierten Propionitrilen oder höheren Nitrilen arbeitet. Asscher fand heraus, daß die gewöhnlichen Bedingungen von ZnCl&sub2;/Ether oder AlCl&sub3; in Ether oder Chlorbenzol kein oder nur wenig Produkt ergaben; die Reaktion ist jedoch in nitroaromatischen Lösungsmitteln gut vorangeschritten, wie bspw. Nitrobenzol, o-Nitrotoluol oder o-Nitroanisol. Die von Asscher beschriebene Reaktion kann durch das folgende Reaktionsschema zusammengefaßt werden:
bei welchem Ph das Phenylradikal angibt.
In Asscher's US Patent 2 585 988 wird die Reaktion mit Nitrobenzol und Chlorbenzol als Lösungsmittel beansprucht (Patentanspruch 1). Im Beispiel 3 desselben Patents wird jedoch die Reaktion von Phenol und N-Methylaminoacetonitril in dem Lösungsmittel Chlorbenzol beschrieben, wobei sich nur eine Ausbeute von 19 % der Verbindung der allgemeinen Formel I ergibt (R1 = Me, R2 = R3 = H). Für die Reaktion von Aminacetonitrilhydrochlorid und Phenol mit Aluminiumchlorid in Nitrobenzol wird eine isolierte Ausbeute von 51 % für die freie Basis des Aminoketons der generellen Formel I (R1 = R2 = R3 = H) angegeben. Asscher verwendet auch Wasserstoffchloridgas als einen Promoter für die Reaktion und bestimmt die otimale Menge an verwendetem AlCl&sub3; mit 2.25 Mol je Mol des Ausgangsnitrils.
Bei dem Versuch, die Arbeiten von Asscher zu wiederholen, ergaben sich eine Anzahl von Problemen. Zuerst wird die Verwendung von Nitrobenzol nicht empfohlen, weil anders als Asscher gefunden wurde, daß das Reaktionsgemisch nicht homogen ist und ein Aufschäumen ein Problem ergeben kann, wenn Wasserstoffchloridgas zugelassen wird. Dies rührt daher, daß Aminonitril und Aluminiumchlorid nicht einen lösbaren Komplex in Nitrobenzol bilden und daher das Nitrobenzol in einem großen Überfluß vorhanden sein muß, um dieses Schäumen zu kontrollieren. Nitrobenzol ist auch wegen seiner Giftigkeit mit einem TWA von 1 ppm ungeeignet. Die Verwendung von Gemischen von Nitrobenzol, Aluminiumchlorid und Phenol ist auch als gefährlich angesehen worden (Chem. Eng. News 1953, 31, 4915). Wir können eine Ausbeute von nur 45 - 50 % erreichen, wenn die Reaktion von Aminoacetonitril und Phenol unter den von Asscher beschriebenen Bedingungen wiederholt wird, wobei das gebildete Aminoketon eine Reinheit von < 95 % durch die nichtwässrige Titration hat. Die Verwendung allein von Chlorbenzol wurde ebenfalls als ungeeignet befunden, da keine Verbindung der allgemeinen Formel I gefunden wurde. Das Reaktionsgemisch ist auch nicht homogen in Chlorbenzol.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues oder verbessertes Verfahren für die Herstellung von Aminoalkyl-p-Hydroxyphenylketonen bereitzustellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung eines Aminoalkyl-p-Hydroxyphenylketons bereitgestellt, bestehend aus der Reaktion von Phenol mit einem Nitril, in der Gegenwart eines Lewis Säurekatalysators, um dessen Kondensation zu bewirken, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die Reaktion in einem Medium durchgeführt wird, welches ein Nitroalkan-Losemittel für die Reaktanten enthält.
Ein bevorzugtes, jedoch nicht beschränkendes Merkmal der Erfindung ist die Herstellung von 2'Amino-4-Hydroxyacetophenonen, wobei das Nitril durch die allgemeine Formel angegeben wird:
R&sub1;R&sub2;N-CH&sub2;-CN
worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome, Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylradikale oder Arylradikale angeben, wobei Wasserstoffatome oder Methylradikale besonders bevorzugt sind.
Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung können die erzeugten Nitrile und die Aminoalkyl-p-Phenylketone in der Form einer starken anorganischen Säure sein, wobei zu verstehen ist, daß damit der Rahmen der vorliegenden Erfindung ausgedrückt wird.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der überraschenden Entdeckung, daß Nitroalkane für diese Reaktion unerwartet viel bessere Lösemittel sind, wobei sie weniger giftig sind, eine bessere Ausbeute ergeben und auch ein homogenes Reaktionsmedium sicherstellen. Die Nitroalkane können auch mit einem halogenisierten Kohlenwasserstoff-Lösemittel verdünnt sein, welches als ein inertes Verdünnungsmittel wirkt, wodurch die Menge der Nitroalkane verringert und damit die Reaktion weniger gefährlich gestaltet wird. Dies ist trotz der Tatsache, daß chlorinierte Kohlenwasserstoffe als solche ungeeignet sein können als alleinige Lösemittel für die Reaktion, weil sie nicht die Bildung eines löslichen Komplexes des Ausgangs-Aminonitrils mit Aluminiumchlorid erlauben. Die Menge des benötigten Nitroalkans beschränkt sich auf nur ein Moläquivalent auf der Basis von Aluminiumchlorid, was beträchtlich geringer ist als die 2.2 Moläquivalente von Nitrobenzol, die in dem US Patent verwendet werden.
Das verwendete Nitroalkan ist vorzugsweise ein niedrigeres aliphatisches Nitroalkan, wünschenswert eines, das kommerziell erhältlich ist,wie bspw. Nitromethan, Nitroethan, 2-Nitropropan oder 1-Nitropropan. Die Menge des benötigten Nitroalkans ist nur 1 Mol je Mol Aluminiumchlorid. Vorzugsweise werden 1.0 - 2.5 Mol Nitroalkan je Mol Aluminiumchlorid verwendet, am meisten bevorzugt 1.2 - 1.6 Mol.
Wie vorstehend angegeben wird das Nitroalkan vorzugsweise mit einem chlorinierten Kohlenwasserstoff gemischt, wie bspw. Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol oder 1,2-Dichlorbenzol. Die Menge des chlorinierten Kohlenwasserstoffs beträgt vorzugsweise 1 - 3 Teile je Teil Nitroalkan, wobei die Teile Gewichtsteile sind.
Die Menge des Phenols beträgt vorzugsweise wenigstens 1 Mol je Mol Aminoacetonitrilhydrochlorid, und vorzugsweise 1.1 bis 1.5 Mol.
Die Menge des verwendeten Aluminiumchlorids beträgt vorzugsweise 2.0 bis 2.5 Mol je Mol Aminoacetonitril-Hydrochlorid. Die Menge des verwendeten Wasserstoffchloridgases beträgt vorzugsweise 1 - 2 Teile je Teil Aminoacetonitril-Hydrochlorid.
Die bevorzugte Reaktionstemperatur ist 10 - 30ºC, und die bevorzugte Reaktionszeit nach der Hinzufügung von Wasserstoffchloridgas ist 3 - 18 Stunden.
Das Aufarbeitungsverfahren wie angegeben in dem US Patent 2 585 988 und wie beansprucht im Patentanspruch 2 dieses Patents ist bei dem vorliegenden Verfahren nicht erforderlich. Es ist daher nicht erforderlich, das Hydrochlorid der durch die Reaktion erzeugten Verbindung mit einer wässrigen Lösung einer organischen Hydroxysäure oder ihres Salzes, wie bspw. eines Laktats, Tartrats oder Citrats, zu reagieren, um die Aluminiumionen in Lösung beizubehalten, und dann das Aminoketon als seine freie Base abzuscheiden. Statt dessen kann das Reaktionsgemisch nach einer geeigneten Ausgleichsperiode, die bspw. zwischen 1 Stunde und 48 Stunden oder mehr betragen kann, mit Wasser gemischt werden, um das Produkt abzuscheiden, welches meistens genügend rein für eine weitere Verarbeitung sein kann, bspw. durch eine Hydrierung, welches aber auch, falls erforderlich, weiter gereinigt werden kann durch Standardverfahren, wie bspw. durch eine Rekristallisation.
Das Verfahren der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter beschrieben.

Beispiel 1

2'Amino-4-Hydroxyacetophenon-Hydrochlorid.
Eine Suspension von Aminoacetonitril-Hydrochlorid (50 g) und Phenol (62,6 g) in Nitromethan (250 g) wurde bei 15 - 20ºC umgerührt, und es wurde Aluminiumchlorid (175 g) während des Umrührens und Kühlens hinzugefügt. Wasserstoffchloridgas (78 g) wurde über eine Dauer von 3 Stunden hinzugefügt, während die Temperatur bei 15ºC beibehalten wurde. Die erhaltene klare Lösung wurde für 18 Stunden bei 20ºC stehen gelassen und wurde dann langsam in 400 ml Wasser eingegossen, wobei durch Kühlung ein Ansteigen der Temperatur auf mehr als 30ºC verhindert wurde. Das Abscheideprodukt 2'-Amino-4-Hydroxyacetophenon-Hydrochlorid wurde abgefiltert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute von 2'-Amino-4-Hydroxyacetophenon-Hydrochlorid betrug 72.7 g (71.8 %) mit einer Reinheit von 97 % durch die nichtwässrige Titration.

Beispiele 2 - 9

Diese wurden im wesentlichen wie das Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die verwendeten Lösemittel und erhaltenen Ausbeuten die Angaben wie in der folgenden Tabelle erfuhren, wobei alle Gewichtsangaben in Gramm sind. TABELLE Beisp. Lösungsmittel Verdünnungsmittel Ausbeute Reinheit Nitroethan 2-Nitropropan Nitromehtan kein 1,2-Dichlorbenzol Chlorbenzol 1,2-Dichlorethan Dichlormethan

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Aminoalkyl-p-Hydroxyphenylketons, bestehend aus der Reaktion von Phenol mit einem Nitril, angegeben durch die allgemeine Formel

R&sub1;R&sub2;N-CH&sub2;-CN

worin R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome, Alkylradikale mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Arylradikale oder Cycloalkylradikale, in der Gegenwart eines Lewis Säurekatalysators, angeben, um eine Kondensation davon zu bewirken, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß die Reaktion in einem Medium durchgeführt wird, welches ein Nitroalkan-Lösemittel für die Reaktanten enthält.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Nitril dasjenige ist, welches durch die allgemeine Formel angegeben ist und bei welcher R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome oder Methylradikale angeben.

3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem das verwendete Nitroalkan ein niedrigeres aliphatisches Nitroalkan ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, bei welchem das Nitroalkan Nitromethan, Nitroethan, 2-Nitropropan oder 1-Nitropropan ist.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem der Lewis Säurekatalysator Aluminiumchlorid ist und die Menge des Nitroalkans 1.0 - 2.5 Mol Nitroalkan pro Mol Aluminiumchlorid beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, bei welchem die Menge des Nitroalkans 1.2 - 1.6 Mol Nitroalkan je Mol Aluminiumchlorid beträgt.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem das Nitroalkan mit Chlorkohlenwasserstoff verdünnt ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, bei welchem der Chlorwasserstoff Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol oder 1,2-Dichlorbenzol ist.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, bei welchem die Menge des Chlorkohlenwasserstoffs 1 - 3 Teile je ein Teil Nitroalkan ist, wobei die Teile Gewichtsteile sind.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem das Nitril Aminoacetonitril-Hydrochlorid ist und die Menge des Phenols 1.1 - 1.5 Mol je Mol Aminoacetonitril-Hydrochlorid beträgt.