DE69017673T2 - Verminderung von post-prandial grossen neutralen aminosäureplasmakonzentrationen. - Google Patents
Verminderung von post-prandial grossen neutralen aminosäureplasmakonzentrationen.Info
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Description
- Die Behandlung einiger Krankheiten, so z.B. der Parkinson-Krankheit, beinhaltet die Verabreichung eines Arzneimittels, das aus einer LNAA ("large neutral amino acid" - große neutrale Aminosure) besteht und das die Bluthirnschranke durchdringen muß, um seine Wirkung enffalten zu können. So können beispielsweise L-Dopa, Alphamethyldopa (Aldomet) und 5-Hydroxytryptophan, allesamt aus LNAA bestehend, bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit, von Bluthochdruck (Hypertonie) oder von Muskelkrärnpfen (Myoklonus) verabreicht werden. Patienten, die diese Arzneimittel einnehmen, können eine Variabilität in ihren Reaktionen auf diese Mittel zeigen und können unter nachteiligen Nebenwirkungen leiden, wie z.B. durch L-Dopa hervorgerufenen motorischen Fehlsteuerungen (Dyskinesie). Es wäre nützlich, über ein Mittel zu verfügen, mit dem sich die individuellen Reaktionen auf solche Arzneimittel kontrollieren und die nachteiligen Nebenwirkungen reduzieren ließen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Reduzierung von beim Menschen nach den Mahlzeiten auftretenden Schwankungen der LNAA- Konzentrationen im Plasma, insbesondere zur Reduzierung der Variabilität in der Reaktion des Einzelnen auf die Behandlung mit Arzneirnitteln, die selbst aus LNAA bestehen. Die Erfindung betrifft desweiteren Zusammensetzungen zur Verabreichung an Menschen zum Zwecke der Reduzierung von Schwankungen der LNAA-Konzentrationen im Plasma. So, wie in dieser Unterlage verwendet, zählen zu den LNAA Aminosäuren mit einer einzigen Aminogruppe und einer einzigen Carboxylgruppe, so beispielsweise Leucin, lsoleucin, Tyrosin, Valin, Phenylalanin und Tryptophan.
- Die vorliegende Erfindung enthält Kohlehydrate und Proteine in einem angemessenen Verhältnis von zwischen 4:1 und 6:1, um bei Verabreichung an Menschen Schwankungen der LNAA-Konzentrationen im Plasma zu reduzieren. Üblicherweise liegt das Kohlehydrat/Protein-Verhältnis in der Zusammensetzung bei 4:1. Jedoch kann das Kohlehydrat/Protein-Verhältnis zwischen ca. 4:1 und ca. 6:1 variieren, je nachdem, an wen eine solche Zusammensetzung verabreicht wird. Bei der Bestimmung des für den einzelnen Patienten jeweils angemessenen Kohlehydrat /Protein-Verhältnisses finden solche Eigenschaften wie Körpergewicht und Plasmaaminosäurereaktionen Berücksichtigung. Diese Erfindung betrifft desweiteren Verfahren der Verabreichung von Lebensmitteln oder Zusammensetzungen, die Schwankungen der LNAA-Konzentrationen im Plasma nach den Mahlzeiten minimieren. Die Gabe solcher Zusammensetzungen oder Lebensmittel, die speziell in Hinblick darauf ausgewählt werden, daß die in ihnen enthaltenen Kohlehydrate und Proteine in einem Verhältnis von ca. 4:1 bis ca. 6:1 vorliegen, ist wertvoll bei der Minimierung der Variabilität in den Reaktionen, die einige Menschen auf Arzneimittel zeigen, die selbst aus LNAA bestehen, wie z.B. L-Dopa. Besteht bei einem Patienten der Wunsch, Schwankungen der LNAA-Konzentrationen im Plasma für nur einen Abschnitt des 24-Stunden-Tages zu minimieren, dann kann nach der Methode dieser Erfindung verfahren werden, um die Zusammenstellung von Mahlzeiten und/oder Zwischenmahlzeiten, die während dieses Tagesabschnitts verzehrt werden, zu bestimmen.
- Einem Parkinson-Patienten, der mit L-Dopa behandelt wird und dessen Reaktionen auf das Arzneimittel schwanken und sich mit nachteiligen Wirkungen, wie z.B. Dyskinesie, in Verbindung bringen lassen, können beispielsweise Lebensmittel gegeben werden, die pro Tag 120-500 g Kohlehydrate und 40-100 g Proteine liefern.
- Die Abbildung zeigt in grafischer Darstellung die Auswirkungen, die die Gabe von Mahlzeiten mit einem Kohlehydrat/Protein-Verhältnis (pro Mahlzeit) von ca. 4:1 an einen Parkinson-Patienten hat, der mit L-Dopa behandelt wird. Die Zeiten, zu denen die einzelnen Mahlzeiten jeweils eingenommen wurden, sind mit einem "Δ". markiert.
- Die Tafel A zeigt in grafischer Darstellung die Toxizität von L-Dopa, dargestellt am Beispiel von Dyskinesie, und zeigt, in Abständen von jeweils einer Stunde, inwieweit solche motorischen Störungen mit der Verabreichung von L-Dopa einhergingen.
- Die Tafel B zeigt in grafischer Darstellung die Konzentration von BCAA ("branched-chain amino acid" - verzweigtkettiger Aminosäuren) im Plasma (z.B. Isoleucin, Leucin oder Valin) in Abständen von jeweils einer Stunde beim Menschen. Die BCAA sind die am häufigsten vorkommenden LNAA im Plasma und ihre Konzentrationen werden durch die Aufnahme von Kohlehydraten oder Proteinen am meisten beeinflußt; d.h., sie sind die wichtigsten Determinanten für die Aufnahme von LNAA-Arzneimitteln im Hirn. Die Fähigkeit der neuen Kost, Schwankungen der BCAA-Konzentration im Plasma zu minimieren, geht einher mit ihrer dämpfenden Wirkung auf Schwankungen des Plasma-LNAA-Spiegels.
- Die Tafel C zeigt in grafischer Darstellung die DOPA-Konzentration im Plasma (o- -o) und das DOPA/LNAA-Verhältnis im Plasma ( ) - in Abständen von jeweils einer Stunde - beim Menschen.
- Diese Erfindung geht von der Entdeckung aus, daß sich Schwankungen der Plasma-LNAA-Konzentrationen, insbesondere solche Schwankungen, die nach den Mahlzeiten auftreten, reduzieren oder kontrollieren lassen und daß sich als Folge die Variabilität in der individuellen Reaktion auf die Verabreichung eines Arzneimittels oder von Arzneimitteln, das/die aus LNAA besteht/bestehen, ebenfalls reduzieren oder kontrollieren läßt. Die Fähigkeit, Schwankungen der LNAA-Konzentrationen im Plasma und zugleich die Variabilität in der Reaktion auf ein aus LNAA bestehendes Arzneimittel zu reduzieren, ist besonders wertvoll bei der Behandlung von Menschen, die ein oder mehrere Arzneirnittel zur Behandlung einer Krankheit oder eines sonstigen Zustandes einnehmen, wie z.B. Parkinson-Patienten. Es ist jetzt möglich, die Behandlung von Menschen, die LNAA einnehmen, zu verbessern, da sich die nachteiligen Nebenwirkungen verbessern oder ausschalten lassen, mit der Folge, daß sich die Betroffenen in der Lage sehen, ihre Behandlung wie verschrieben fortzusetzen.
- Es ist bekannt, daß die LNAA-Konzentrationen im Plasma nach den Mahlzeiten stark schwanken können und daß diese Konzentrationen durch den Kohlehydrat- und Proteingehalt der eingenommenen Lebensmittel beeinflußt werden.
- Fernstrom u.a. berichten, daß der Plasma-Leucin-Spiegel nach einem proteinfreien, kohlehydratreichen Frühstück bei 60 nmol/ml und nach einem proteinreichen Frühstück bei 240 nmol/ml liege. Der Plasma-Valin-Spiegel schwanke unter diesen Bedingungen zwischen ca 100 nmol/ml und 50 nmol/n, und der Plasma-Isoleucin- Spiegel läge zwischen 30 nmol/ml und 60 nmol/ml. Am. J. Clin. Nutr. 32: S. 191 2- 1922 (1979). Eine kohlehydratreiche Mahlzeit löst die Ausschüttung von lnsulin aus und erleichtert den Austritt von LNAA aus dem Blutstrom in das umliegende Gewebe, wornit die Konzentrationen im Blutkreislauf absinken. Demgegenüber neigt eine proteinreiche Mahlzeit dazu, den Blut-LNAA-Spiegel zu erhöhen. Ein Teil der in den Proteinen enthaltenen LNAA passiert direkt die Leber, ohne aufgespalten zu werden, und geht in den großen Kreislauf über.
- Diese Schwankungen sind norrnalerweise wichtige Determinanten für die Konzentration einer der LNAA im Gehirn, nämlich der von Tryptophan, und somit der Bildung des Neurotransmitters Serotonin aus Tryptophan. Dies beruht auf der Tatsache, daß alle LNAA im Plasma um den Zugang zu einem allgemeinen Transportsystem zur Durchdringung der Bluthirnschranke konkurrieren müssen. Eine proteinreiche Mahlzeit tendiert dazu, das Tryptophan im Gehirn zu reduzieren, da sie einen - proportional gesehen - stärkeren Anstieg der Konzentrationen der anderen LNAA im Vergleich zu der Tryptophan- Konzentration bewirkt. Demgegenüber tendiert eine kohlehydratreiche Mahlzeit dazu, die Tryptophan- und Serotonin-Spiegel im Gehirn anzuheben, da in Reaktion auf die Kohlehydrate ausgeschüttetes lnsulin die übrigen LNAA-Spiegel senkt.
- Nach den Mahlzeiten auftretende Änderungen der LNAA-Konzentrationen im Plasma sind ebenso wichtige Determinanten für die Konzentrationen von aus LNAA bestehenden Arzneimitteln im Gehirn, welche mit anderen LNAA wegen des Transports durch die Bluthirnschranke konkurrieren müssen. Es gibt eine Reihe von Krankheiten, die mit Arzneirnitteln wie z.B. L-Dopa behandelt werden, die mit zirkulierenden LNAA ("large neutral amino acids") um den Durchgang vom Blutstrom in das Gehirn konkurrieren. L-Dopa und andere ebenso aus LNAA bestehende Arzneimittel wie z.B. Alphamethyldopa (Aldomet) und 5- Hydroxytryptophan müssen in das Gehirn eindringen, um ihre Wirkung entfalten zu können. Man weiß, daß die Konzentration eines dieser Arzneimittel, nämlich der von L-Dopa, im Gehirn in Abhängigkeit von dem Plasma/Dopa-Verhältnis (d.h. dem Verhältnis zwischen der Plasrna/Dopa-Konzentration und der Summe der Konzentrationen der übrigen LNAA) und nicht nur allein in Abhängigkeit der L-Dopa-Konzentration schwankt. Siehe Markovitz u.a., Science 197: S. 1014-1015 (1977). Patienten, die solche Arzneimittel einnehmen, können eine Variabilität in ihren Reaktionen auf diese Arzneimittel sowie nachteilige Wirkungen wie z.B. motorische Fehlsteuerungen (Dyskinesie) erfahren.
- Es konnte nun gezeigt werden, daß sich diese nach den Mahlzeiten auftretenden Schwankungen der Plasma-LNAA-Konzentrationen kontrollieren oder reduzieren lassen und daß sich als Folge daraus ebenso die Variabilität in den klinischen Reaktionen auf eine Behandlung mit aus LNAA bestehenden Arzneimitteln reduzieren oder eliminieren läßt.
- Diese Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Reduzierung von Schwankungen der Plasma-LNAA-Konzentrationen sowie Zusammensetzungen und Lebensmittelzusammensetzungen mit einem ausgewählten Kohlehydrat/Protein-Verhältnis zur Verwendung im Rahmen der Behandlung von Personen, die eine Variabilität in ihren Reaktionen auf Arzneimittel zeigen, die ihrerseits aus LNAA bestehen und die in das Gehirn eindringen müssen, um ihre Wirkung entfalten zu können, wie z.B. L-Dopa. Unter LNAA wie hier verwendet sind Aminosäuren zu verstehen, die eine einzige Amino- und eine einzige Carboxylgruppe beinhalten, so z.B. Leucin, Isoleucin, Valin, Tyrosin, Phenylalaninund Tryptophan. Mit Hilfe der Zusammensetzung dieser Erfindung lassen sich bei einem Menschen, der ein oder mehrere aus LNAA bestehende Arzneimittel einnimmt, die nach den Mahlzeiten auftretenden Schwankungen der LNAA- Konzentrationen reduzieren. (D.h., die LNAA-Konzentrationen nach den Mahlzeiten lassen sich so kontrollieren, daß sie weniger Schwankungen zeigen als in dem Falle, wo die behandelte Person ihre "übliche" Kost zu sich nimmt.
- In einer Verkörperung dieser Erfindung wird eine Zusammensetzung mit einem Kohlehydrat/Protein-Verhältnis von ca. 4:1 einer Person verabreicht. Je nach Person kann das Kohlehydrat/Protein-Verhältnis zwischen ca. 4:1 und ca. 6:1 liegen. Bei Personen mit einer herabgesetzten Insulinempfindlichkeit (d.h. sekundär zu Typ II Diabetes, Fettsucht oder erhöhte fettfreie Masse des Körpers), beispielweise, kann es sich als notwendig erweisen, eine höhere Gesamtmenge oder einen höheren Anteil an diätischen Kohlehydraten zu liefern, um den proteinbewirkten Anstieg der Plasma-LNAA auszugleichen oder um den Anteil an diätischem Protein zu reduzieren.
- In einer anderen Verkörperung dieser Erfindung können Nahrungsmittel für Mahlzeiten oder Zwischenmahlzeiten bereitet werden, die ein wirksames Kohlehydrat/Protein-Verhältnis liefern, um nach den Mahlzeiten auftretende Schwankungen der Plasma-LNAA-Konzentrationen zu minimieren. So können einem Einzelnen Nahrungsmittel gegeben werden, die ca. 120-500 g Kohlehydrate pro Tag oder 87-116 g Kohlehydrate pro Mahlzeit oder 20-27g Protein pro Mahlzeit liefern. So lassen sich Schwankungen der Plasma-LNAA- Konzentrationen beispielsweise durch ca. 250 g Kohlehydrate pro Tag und ca. 70 g Protein pro Tag minimieren. Die tatsächliche zu verabreichende Menge (oder der Mengenbereich) an Kohlehydraten und an Proteinen ist empirisch zu ermitteln durch Bestimmung des Anteils, der die optimale klinische Reaktion hervorruft (d.h. die stärkste Arzneimittelreaktion und die geringsten Nebenwirkungen). Bei Bedarf kann die jeweils optimale Menge an Kohlehydraten und an Proteinen durch Prüfung ihrer Wirkungen auf die Plasma-LNAA-Konzentrationen und -Verhältnisse bestätigt werden. Wie in dem Abschnitt "Beispiele" beschrieben, handelt es sich bei den gemessenen LNAA - aus praktischen Gründen - um Leucin, Isoleucin, Valin, Tyrosin, Phenylalanin und Tryptophan. Die Schwankungen nach den Mahlzeiten werden zwischen 1 und 5 Stunden nach Einnahme der Mahlzeit oder der Zwischenmahlzeit gemessen. Die Auswertung der so erhaltenen Werte ermöglicht es, ein angemessenes Kohlehydrat/Protein-Verhältnis für einen Menschen zu bestimmen (d.h. ein Verhältnis,.das sich als wirksam erweist bei der Reduzierung oder Eliminierung von Schwankungen der LNAA-Konzentrationen im Plasma und, gleichzeitig, bei der Reduzierung oder Eliminierung von Reaktionsschwankungen auf ein aus LNAA bestehendes Arzneimittel, wie z.B. L- Dopa). Zu Berechnungszwecken können die in den Nahrungsmitteln enthaltenen Kohlehydrate normiert werden im Sinne ihrer Fähigkeit, die Insulin-Freisetzung auszulösen (Nahrungsmittel mit einem hohen Glycen-Index sind u.a. Kartoffeln, Stärke oder Saccharose).
- Entsprechend dieser Erfindung lassen sich Zusammensetzungen oder Lebensmittel, die ein wirksamen Kohlehydrat/Protein-Verhältnis aufweisen, an Personen zur Minimierung der Variabilität in den klinischen Reaktionen auf die Behandlung mit aus LNAA bestehenden Arzneimitteln verabreichen. Arzneimittel wie L-Dopa (Levodopa), Aldomet (Alphamethyldopa) und 5-Hydroxytryptophan, beispielsweise, bestehen aus LNAA und müssen mit anderen LNAA um den Transport durch die Bluthirnschranke wettstreiten.
- Das nachfolgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung veranschaulichen, ohne diese jedoch in irgendeiner Weise zu beschränken.
- Bei dem Patienten handelte es sich um einen 59-Jährigen, der seit 12 Jahren an der Parkinson-Krankheit litt, die mit Sinimet (d.h. L-Dopa und einem peripheren Decarboxylaseinhibitor) plus einem Dopamin-Agonisten mehr schlecht als recht behandelt wurde, der ansonsten jedoch gesund war. Der Patient hatte Schwierigkeiten, die markanten Schwankungen der Symptome in den Griff zu bekommen. So war er beispielsweise zu einem Zeitpunkt am Tage mit Medikamenten überversorgt und litt unter sehr störenden anormalen Bewegungen oder motorischen Störungen (Dyskinesie); zu einem anderen Zeitpunkt wiederum, nicht viel später, war er beispielsweise medikamentös unterversorgt und litt unter Steifigkeit und Tremor. Zur Untersuchung der Plasma-Dopa- und -LNAA-Spiegel neben den klinischen Reaktionen auf L-Dopa nahm der Patient Testmahlzeiten zu sich, die speziell im Hinblick darauf zusammengestellt waren, nach den Mahlzeiten auftretende Schwankungen der LNAA-Plasma-Spiegel zu minimieren.
- Der Patient nahm drei Mahlzeiten zu sich, von denen eine jede Kohlehydrate und Proteine in einem Verhältnis von ca. 4:1 (87-116 g Kohlehydrate und 20-27g Protein zum Frühstück, zum Mittagessen und zum Abendessen) enthielt.
- Unter diesen Bedingungen zeigten sich beim Patienten keine Symptome einer Dopa-Toxizität (d.h. Dyskinesie) (siehe Abbildung Tafel A). Dyskinesie war früher für diese Patienten immer ein Problem. Plasmaproben wurden stündlich genommen und auf Dopa und LNAA analysiert. Die nach den Mahlzeiten vorliegenden LNAA-Konzentrationen von Leucin, Isoleucin und Valin schwankten um nur +/-15 %. Auch das Plasma/Dopa-Verhältnis schwankte um weniger als +/-20 % über den Tag. (Siehe Abbildung Tafel C.)
- Darüber hinaus ergaben weitere Untersuchungen, daß nach der Einnahme einer kohlehydratreichen jedoch proteinarmen Mahlzeit bei dem Patienten schwere motorische Störungen (Dyskinesie) auftraten. Im Gegensatz dazu zeigten sich bei dem Patienten nach Einnahme einer proteinreichen Mahlzeit Anzeichen einer medikamentösen Unterversorgung.
- Die Fachleute werden feststellen, oder sich anhand von Routineuntersuchungen vergewissern können, daß es viele äquivalente Verkörperungen zu der hier speziell beschriebenen spezifischen Verkörperung gibt. Solche Äquivalente sind als in dem Umfang der nachfolgenden Ansprüche mit enthalten zu verstehen.
Claims (8)
1. Eine Zusammensetzung zur Verabreichung an Menschen zur Reduzierung von
nach dem Essen auftretenden Schwankungen der LNAA-Konzentration ("large neutral amino
acids") im Plasma, gekennzeichnet durch ein Kohlehydrat/Protein-Verhältnis von 4:1 bis 6:1.
2. Die Zusammensetztung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte
LNAA der Gruppe bestehend aus Leucin, Isoleucin, Valin, Tyrosin, Phenylalanin und
Tryptophan angehören.
3. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es
sich bei ihr um ein Lebensmittel handelt.
4. Eine Zusammensetzung zur Verabreichung an Menschen im Rahmen der
Behandlung einer individuell auftretenden Variabilität in der Reaktion auf Arzneimittel
bestehend aus LNAA, gekennzeichnet durch ein Kohlehydrat/Protein-Verhältnis zwischen 4:1
und 6:1.
5. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß besagte
Arzneimittel der Gruppe bestehend aus L-dopa (levodopa), Aldomet (alphamethyldopa)
5-Hydroxytryptophan angehören.
6. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß
besagte LNAA der Gruppe bestehend aus Leucin, Isoleucin, Valin, Tyrosin, Phenylalalin und
Tryptophan angehören.
7. Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich bei ihr um ein Lebensmittel handelt.
8. Die Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 4 und 7, dadurch gekennzeichnet,
daß es sich bei der Variabilität um eine nach dem Essen auftretende Erscheinung handelt.
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