DE69012316T2 - Behandlung von Beatmungsabhängigkeit mit Wachstumshormon. - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft die Behandlung einer Abhängigkeit von einer mechanischen Beatmung bei einem Säugetier, welche die Verabreichung von Wachstumshormon (GH) an das Säugetier umfaßt. Die Erfindung betrifft die Notfallmedizin und die Behandlung einer Rückenmarksverletzung, einer chronischen obturierenden Lungenerkrankung und/oder einer Sepsis, die zu einer Beatmungsabhängigkeit führt.
• Ein wesenfliches Problem in der Notfallmedizin ist das Auftreten einer Lungenfunktionsstörung. Oft erfordert eine solche Funktionsstörung, daß den Patienten eine mechanische Beatmungshilfe verabreicht wird. Eine weitere Schwierigkeit, die bei solchen Patienten auftritt, ist die Unmöglichkeit, sie von der Beatmung abzusetzen. Das "Absetzen" eines Patienten von einer Beatmungshilfe reicht von einem einfachen bis zu einem äußerst komplexen Vorgang. Der Zeitpunkt der Beendigung einer Beatmungshilfe ist kritisch und es wurden Kriterien als Entscheidungshilfe erstellt (Hodgkin et al., Crit. Care Med. 2:96 (1974)). Die Optimierung von zahlreichen Faktoren wird als notwendig erachtet, bevor mit dem Absetzen begonnen wird. Zu solchen Faktoren zählen die Korrektur von Anämien, einer geringen Herzleistung einer Störung im Flüssigkeitsgleichgewicht, von Arrhythmien, Fieber, Elektrolytanomalien, einer Infektion und einer Säure-Basen-Störung. Es sind spezifische atmungsphysiologische Parameter erforderlich, um eine angemessene mechanische Leistung anzuzeigen: Vitalkapazität (> 10-15_ml/kg); forciertes Exspirationsvolumen (> 10 ml/kg/sek); Höchstinspirationsdruck (-20 bis -30_cm, H&sub2;O); und spontanes Ruheatemminutenvolumen (< 10_l/Min).
• Die gleichzeitige Verwendung einer intermittierenden Zwangsbeatmung (IMV) ermöglicht eine Zunahme der Muskelkraft und Verbesserung der Lungenfunktion des Patienten, während der Übergang allmählich vollzogen wird.
• Trotz der Fortschritte in der Atmungsbehandlung ist es oft schwierig, Patienten mit Brustkorbverletzungen, Lungeninfektionen, neuromuskulären Störungen, chronischer obturierender Lungenerkrankung oder großer Schwäche, die durch Sepsis kompliziert wird, von mechanischen Beatmungshilfen abzusetzen. Mit dem früheren Absetzen von einer solchen Hilfe sind große wirtschaftliche Einsparungen aufgrund der hohen Kosten einer langanhaltenden intensiven Versorgung verbunden.
• Lungenprobleme, die mit der Grundkraanheit in Zusammenhang stehen, werden durch katabolische Reaktionen auf eine Infektion und Verletzung, Muskelschwund nach einer pharmakologischen Paralyse und Bettruhe und die Schwierigkeiten, die mit einer geeigneten Ernährungshilfe bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung eines entsprechenden Gasaustausches in Zusammenhang stehen, kompliziert (Pingleton et al., J.A.M.A., 257:3094-99 (1987)). Das Absetzen von einer mechanischen Beatmungshilfe kann besonders während der Verabreichung einer vollstandig parenteralen Ernährung (IPN) schwierig sein. Der deuffiche Anstieg der CO&sub2;-Produktion, der mit der hohen Glucosebelastung von TPN in Zusammenhang steht, kann eine Atemnot herbeiführen. Die Verwendung von intravenösen Fettemulsionen, die mit einem respiratorischen Quotient von 0,7 (im Vergleich zu 1,0 für Glucose) oxidiert sind, wurde als Mittel zur Verringerung der CO&sub2;-Produktion bei Patienten vorgeschlagen, die TPN erhalten, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Atmungsfunktion (Askanazi et al., Anasthesiology 54:373-377 (1981)).
• Eine Mangelernährung ist bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankung häufig; bei 40% der Patienten mit chronischer obturierender Lungenerkrankung (COPD) tritt ein fortschreitender Gewichtsverlust auf (Goldstein et al., Clin. Chest Med. 2:141-151(1986)). Die Entwicklung einer Mangelernährung verschlechtert die bereits bestehenden Funktionsstörungen von COPD wie verringerte Atemmuskelkraft und verminderte Zwerchfellmasse. Daher muß ein Gleichgewicht zwischen der aggressiven Ernährungshilfe, die zur Verbesserung der Atemmuskelfunktion erforderlich ist, und der so erzeugten metabolischen Anforderung, welche die respiratorische Belastung erhöht, hergestellt werden. Goldstein et al. (ibid.) fänden heraus, daß zu Beginn eines Gewichtsverlustes COPD-Patienten präventiv wieder ernährt werden müssen. Patienten mit einem langfristigen Gewichtsverlust und COPD im Endstadium sind nicht imstande, eine erhöhte metabolische Belastung zu ertragen und können daher die Atem- und Skelettmuskel nicht durch Wiederernährung verbessern. Eine Ideallösung für dieses Problem wird noch gesucht.
• In einer Studie, in der 6 COPD-Patienten mit Mangelernährung untersucht wurden, entdeckten Suchner et al. (Anasthesiology 69:A421, 1988), daß die Behandlung mit GH (30_ug/Tag s.c.) zusätzlich zu TPN zu keiner Verbesserung in der Muskelfunktion führte, obwohl die Stickstoffretention und die fettfreie Masse des Körpers noch zunahmen. Die Autoren schlossen, daß die GH-Therapie in Verbindung mit TPN die mit der Wiederernährung in Zusammenhang stehenden Komplikationen bei COPD-Patienten zumindest verringern kann.
• Viele Patienten, die nicht von der Beatmung abgesetzt werden können, weisen eine verringerte Stärke der thorakalen und extrathorakalen Muskulatur auf, die zu einem schlechten Inspirationsdruck, einer verminderten Bewegung des Brustkorbes und einer Unfähigkeit, die Lungen mit Luft zu füllen, führt. Solche Probleme werden bei Patienten mit Rückenmarksverletzungen beobachtet, die aufgrund einer akuten Denervierung der Brust- und Bauchmuskel an Quadriplegie leiden. Ferner komplizieren Pneumonie und Lungenembolie häufig den klinischen Verlauf von Quadriplegikern während der akuten Erholung von ihrer Verletzung. Ein fortschreitender Gewichtsverlust, eine Atrophie der Skelettmuskel und eine erhöhte Stickstoffexkretion folgen auf eine Rückenmarkransektion (Copper etal. J. Clin. Endocrinol. 10:858-870, 1950) mit einem Muskelverlust, der bei Quadriplegikern am größten ist (Shizgal etai., J. Parent. Ent. Nutr. 10:364-368, 1986). Eine häufige Überernährung von Patienten mit Rückenmarksverletzungen bewirkt Zunahmen im Körperfett (Greenway et al., Paraplegia 2:301-317, 1970).
• Bei Patienten ohne eine solche neurologische Schädigung bewirkte die Verwendung von IMV (Luce et al., Chest 72:678-685, 1981) oder einer Ernährungshilfe (Pingleton et al., J.A.M.A. 257:3094-99 (1987); Wilson et al., Am. Rev. Respir. Dis. 131:672-77 (1986)) eine Stärkung der Brustmuskeln. Kelly et al., Amer. Rev. Respir. Dis. 130:33-37 (1984), berichtete von einer Korrelation zwischen der Wiederherstellung der fettfreien Masse des Körpers (durch Ernährungshilfe) und Verbesserungen in der Lungenfunktion.
• In Hinblick auf den anhaltenden Bedarf einer Behandlung der Lungenfunktionsstörung, insbesondere der Lungenfunktionsstörung, die eine mechanische Beatmungshilfe erfordert, entwickelte der Erfinder die folgende Erfindung.
• Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Wachstumshormons in der Herstellung eines Mittels zur Verringerung der Beatmungsabhängigkeit bei einem Säugetier. Die Erfindung kann daher zur Verringerung der Beatmungsabhängigkeit bei einem Säugetierpatienten verwendet werden und umfaßt die Verabreichung einer Menge von Wachstumshormon an den Patienten, die zur Verbesserung, Heilung oder Verhinderung der Beatmungshilfe wirksam ist. Die Erfindung kann somit einer frühere Entfernung der Beatmungshilfe bei dem Patienten ermöglichen.
• Unter dem Begriff "Wachstumshormon" wird entweder ein natürliches oder rekombinantes Hypophysen-Wachstumshorrnon (GH) unabhängig von der Quelle verstanden. Der Begriff ist nur darin begrenzt, daß das Material die biologische Aktivität des Hypophysen-Wachstumshormons bei einem Empfänger zeigen muß. Daher betrifft er auch physiologisch aktive Äquivalente, Varianten mit Sequenzänderungen in einer oder mehreren Aminosäuren, Fragmente oder Teile des vollständigen GH-Moleküls. In dem Begriff enthalten ist das natürlich vorkommende GH, das durch Techniken, die in der Wissenschaft allgemein bekannt sind, aus Leichen isoliert wird. Typische Techniken zur Isolierung von menschlichem GH sind von Lewis et al., U.S.-A-2.974.088 (1961), und Reisfeld et al., Endocrinology 71:559 (1962), offenbart. Die Isolierung von GH vom Hypophysenvorderlappen des Rindes ist in Li et al., J. Biol. Chem. 159:353 (1945), und Wilhelmi et al., J. Biol. Chem. 176:735 (1948), offenbart. Ebenso enthalten ist das rekombinante GH; die Herstellung des rekombinanten GH ist in Goedell et al., Nature 281:544-548 (1979), offenbart. In einem Ausführungsbeispiel enthält das rekombinante GH einen zusätzlichen Methioninrest am N-Terminus, der bei dem natürlichen GH nicht vorgefunden wird. In einem anderen Ausführungsbeispiel kann das GH die "reife" Form sein, d.h. denselben N-Terminus wie das natürliche GH auf-weisen.
• Eine bevorzugte Form von GH der vorliegenden Erfindung ist menschliches GH. Andere bevorzugte Formen sind rekombinantes menschliches GH und rekombinantes menschliche Methionyl-GH.
• Die exakte GH-Menge, die für jeden Patienten erforderlich ist, hängt vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, der Art der begleitenden Behandlung, falls vorhanden, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Im allgemeinen liegen tägliche GH-Dosierungen im Bereich von etwa 0,05 bis 0,3_mg pro kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0,07 bis 0,15_mg/kg/d in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses wirksam. In einer alternativen Methode kann das GH, vor allem wenn es in einer Form mit verzögerter Freisetzung formuliert ist, weniger oft verabreicht werden, d.h. jeden zweiten oder jeden dritten Tag.
• Die GH-Behandlung der vorliegenden Erfindung kann durch jedes Mittel über jeden Weg oder in jeder pharmazeutischen Zusammensetzung, die den gewünschten Zweck erzielt, verabreicht werden. Mengen und Dosierungsschemen für die Verabreichung von GH können vom Fachmann einfach bestimmt werden. Zum Beispiel kann die Verabreichung über den parenteralen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären, intrapulmonalen, intraperitonealen, intranasalen, transdermalen oder bukkalen Weg erfolgen. Die Verabreichung kann alternativ oder gleichzeitig über den oralen Weg erfolgen.
• Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln, Pulversäckchen oder flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Verabreichung oder steriler Flüssigkeit für Formulierungen wie Lösungen oder Suspensionen zum parenteralen Gebrauch verwendet werden. Wenn die Zusammensetzung oral zu verabreichen ist, muß das GH magensaftresistent überzogen sein, um eine Magenverdauung oder Zersetzung des GH zu verhindern. Wie in der Wissenschaft bekannt, ermöglichen magensaftresistente Überzüge die Freisetzung einer signifikanten Menge des Arzneimittels erst wenn die Dosierungsform in den Dünndarm gelangt. Zusammensetzungen fllr magensaftresistente Überzüge sind in der Wissenschaft allgemein bekannt und können im allgemeinen in drei Gruppen unterteilt werden: 1) Mischungen von Fetten und Fettsäuren; 2) Schellack und Schellackderivate; und 3) Zelluloseacetatphthalate. Diese letzte Gruppe von Verbindungen ist bevorzugt, aber es sind alle magensaftresistenten Überzüge, die bekannt sind und allgemein in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, für die Ausführung dieser Erfindung geeignet.
• Mit dem Begriff "Atmungsfunktionsstörung" soll eine klinisch offensichtliche Veränderung in irgendeinem einer Reihe von physiologischer Parameter bezeichnet werden, die mit der normalen Lungenfunktion und Atmung bei Säugetieren zusammenhängen. Solche Parameter umfassen: Atemvolumen, Vitalkapazität, forciertes Exspirationsvolumen, Höchstinspirationsdruck, spontanes Ruheatemminutenvolumen, VO&sub2;, VCO&sub2;, respiratorischen Quotient, inspiratorische Muskelkraft, Lungenelastizität und Zwerchfellausdehnung, sind aber nicht auf diese beschränkt.
• Mit "Ursache" der Atmungsfunktionsstörung werden körperliche Verletzungen oder natürlich auftretende Erkrankungen bezeichnet.
• Mit "körperlichen Verletzungen" werden alle einer Reihe von Verletzungen bezeichnet, die sich aus einer Rückenmarksverletzung (Quadriplegie, Paraplegie, Hemiplegie) oder einem chirurgischen Eingriff ergeben, sind aber nicht darauf beschränkt. Zu solchen Verletzungen können Brustbeinftakturen, Rippenfrakturen, instabiler Brustkorb, Zwerchfellverletzung oder Nervenverletzung mit Zwerchfellparalyse zählen.
• Mit natürlich auftretenden Erkrankungen werden alle einer Reihe von Erkrankungen bezeichnet, einschließlich: Lungenerkrankungen wie die chronische obturierende Lungenerkrankung, Pneumonie und andere Lungenentzündungen, Asthma, Emphysem, Tuberkulose; Bindegewebserkrankungen wie Skierodermie; Sepsis; neurologische Erkrankungen wie Schlag, Guillan-Barre-Syndrom, entmyelinisierende Viruserkrankungen (Z.B. Poliomyelitis), indirekte neuromuskuläre Wirkungen von Krebs, angeborene und andere Läsionen des Rückenmarks, Diphtherie-Neuropathie, Myasthenia gravis, Botulismus; durch Medikamente herbeigeführte Schwäche; Muskeldystrophien wie myotonische Dystrophie und Duchenne-Dystrophie; und Brustkorbverformungen wie Kyphoskollose, sind aber nicht darauf beschränkt.
• Der bevorzugte Tierproband der vorliegenden Erfindung ist ein Säugetier. Unter dem Begriff "Säugetier" wird ein Lebewesen verstanden, das zu der Klasse der Säuger gehört. Die Erfindung ist besonders zur Behandlung von Menschen geeignet.
• Mit dem Begriff "behandeln" ist die Verabreichung von GH an Probanden zu Zwecken gemeint, welche die Prävention, Verbesserung oder Heilung einer Lungenfunktionsstörung oder einen Beitrag zur Beschleunigung des Absetzens einer mechanischen Beatmung umfässen können.
BEISPIEL
• Das folgende Beispiel dient der Veranschaulichung aber nicht Einschränkung des Verfahrens zur Anwendung der vorliegenden Erfindung. Andere geeignete Modifikationen und Anpassungen der verschiedenen Bedingungen und Pararneter, die normalerweise in der klinischen Therapie vorgenommen werden und für den Fachmann offensichtlich sind, liegen im Umfang und Bereich der Erfindung.
• Ein Patient mit akuter Quadriplegie, der nicht von der Beatmung abgesetzt werden konnte, wurde in dem Versuch, die Stärke des Zwerchfells und der zugehörigen Atmungsmuskulatur zu verbessern, mit Wachstumshormon behandelt.
Krankheitsgeschichte
• Ein 37 Jahre alter Mann, der zuvor gesund war, wurde mit schlaffen Gliedmaßen und Empfindungslosigkeit unter dem C4-5 Wert in die Unfallstation eingeliefert, nachdem er von einer 30 Fuß hohen Leiter gefallen war. Die radiologischen Befunde zeigten unter anderem eine Fraktur des Ruckenmarks beim C6-7 Wert und den Hinweis auf eine Dehnungsverletzung beim C4-5 Wert. Das Atemvolumen des Patienten war von einem normalen Wert von 600-700_ml auf etwa 200_ml verringert. Er wurde intubiert und an eine mechanische Beatmung angeschlossen.
• Am Tag 24 des Spitalaufenthalts wurde der Patient nach einer hinteren Assimilation der C3-T3 Wirbel auf einer mechanischen Beatmung von 10-12 Atemzügen/min gehalten, mit einem positiven Endexpirationsdruck von 10_cm H&sub2;O. Es wurde einer parenterale und enterale Ernährung verabreicht, um ihn mit etwa 1800-2000 kcal/d, ausreichend Protein und anderen Nährstoffen zu versorgen. Nach weiteren Komplikationen wurde am Tag 50 eine Gastrostomie zur Ernährung inseriert.
• Während dieser Periode erzielte der Patient schlechte Inspirationsdruckwerte von -10-15_cm H&sub2;O (normal: -80_cm H&sub2;O) in Verbindung mit Atemvolumen von durchschnittlich etwa 300_ml und Vitalkapazitäten von etwa 500_ml (normal: 3000_-_4000_ml).
• Da frühere Studien darauf hingewiesen haben, daß die Verabreichung von GH an katabolische Patienten die Proteinzunahme erhöht und ein positives Stickstoffgleichgewicht erzielt (Ziegler et al., Ann. Surg. 206:616 (1988)), wurde der Patient als Kandidat für diese Studie der GH-Therapie gewählt. Die Kontrollstudienwoche wurde am 62. Tag des Spitalsaufenthalts begonnen. Subkutane Injektionen von 10_mg/d rekombinantem menschlichen Wachstumshormon (Protropin) begannen am Tag 69.
Methoden
• Der Grundenergiebedarf wurde geschätzt, und es wurde eine flüssige Standard-Ernährungsformel durch Gastrostomie verabreicht, um diesen Bedarf zu decken. Später wurde eine orale Ernährung hinzugefügt. Während der Studie wurde Harn (24 Std.) gesammelt. Die Zeichen bestehenden Lebens und Blutuntersuchungen wurden wie angegeben klinisch durchgeführt, und zusätzlich wurden Blutproben in wöchentlichen und später zweiwöchentlichen Abständen erhalten. Die Lungenfunktionen (Inspirationsdruck, Atemvolumen und Vitalkapazität) wurden 2-3 mal pro Woche gemessen.
• Harn- und Blutsubstratkonzentrationen wurden unter Verwendung von Standardtechniken bestimmt. Die Aufnahme von Stickstoff, Kalium und Phosphor wurde aus Standardtabellen der Nährstoffzusammensetzung und aus der Bestimmung der Zusammensetzung der Magensonden-Ernährung durch den Hersteller geschätzt. Das Gleichgewicht wurde als Aufnahme minus Ausscheidung gemessen (wobei der Stickstoffverlust im Stuhl mit 1,3 g/d angenommen wurde). Blut- und Harnwerte von jeder Studienwoche wurden gemittelt. Die Daten wurden als Mittelwert + SEM ausgedrückt und statistisch mit nicht gepaarten t-Tests und, wenn angebracht, ANOVA analysiert.
Ergebnisse 1. Lungenfunktion (Tabelle 1)
• Während der Kontrollwoche wurde der Patient intermittierend mit 6 Atemzügenlmin zwangsbeatmet. Die Messungen der Lungenmechanik zeigten ein verringertes Atemvolumen von 200_ml, eine Vitalkapazität von 425_ml und einen Inspirationsdruck von -19_cm H&sub2;O. Innerhalb von 3 Tagen der GH-Behandlung erhöhten sich die Vitalkapazität und das Atemvolumen, und diese Reaktion hielt 4 Wochen an. Während der zweiten Woche wurde der Patient an einen kontinuierlichen positiven Atemwegsdruck (CPAP, 5_cm H&sub2;O) angeschlossen, und die Zeitspanne, die eine spontane Beatmung vertragen wurde, nahm allmählich zu. In der dritten GH-Woche verbesserte sich die Zwerchfellfunktion. Der Inspirationsdruck stieg auf Werte zwischen -22 und -26_cm H&sub2;O. Am 30. Tage der GH-Behandlung wurde der Patient von der Beatmung abgesetzt.
2. Metabolismus (Tabelle 2)
• Die Nahrungsaufnahme blieb über die ersten 2 Wochen verhältnismäßig stabil, nahm aber allmählich in der 3. Woche zu, verbunden mit einem zunehmenden Appetit. Während der ersten Studienwoche befand sich der Patient in einem Stickstoffgleichgewicht oder leicht negativem Gleichgewicht. Mit dem Beginn der GH-Therapie entwickelte sich sofort ein positives Stickstoffgleichgewicht und hielt die gesamte Studiendauer an. Kalium bewegte sich aus einem negativen in ein neutrales Gleichgewicht. Die Phosphorausscheidung nahm in der ersten Woche der GH-Therapie ab und stieg dann allmählich mit zunehmender Aufnahme an. Der Prozentsatz an Phosphor, der während GH zurückgehalten wurde, stieg allmählich im Vergleich zu der Kontrollwoche.
• Bei der Behandlung stiegen die Konzentrationen von freien Fettsäuren, Glucose, Insulin, Präalbumin, retinolbindendes Globulin und Transferrin. Die Werte des insulinähnlichen Wachstumsfaktors-1 (IGF-1) stiegen um mehr als das Fünffache. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt.
Diskussion
• Bei Patienten, die nicht von der Beatmung abgesetzt werden können, wird üblicherweise eine verringerte Stärke der thorakalen und extrathorakalen Muskeln vorgefunden, die einen schlechten Inspirationsdruck, eine verringerte Bewegung des Brustkorbes und eine Unfähigkeit, die Lunge mit Luft zu füllen, zur Folge bat. In dieser Studie wurden diese Problem mit der Denervierung der thorakalen und abdominalen Muskeln infolge einer Rückenmarksverletzung in Zusammenhang gebracht. Die zusätzliche Verletzung der Lunge entstand durch Pneumonie und Lungenembolie, die während den ersten wenigen Wochen nach der Verletzung auftraten. Diese Faktoren verhinderten gemeinsam, daß das Zwerchfell und die extrathorakalen Muskeln die fehlende Funktion der Brustwandmuskulatur ausglichen.
• Bei Quadriplegie-Patienten tritt ein großer Muskelschwund aufgrund der Denervierung auf. Der Energiebedarf ist gleichzeitig geringer; diese Patienten werden häufig überernährt, woraus sich Zunahmen im Körperfett ergeben (Cox et al., J. Trauma 25:419-423, 1985; Greenway et al., Paraplegia 7:301-317, 1970). Bei dem Patienten dieser Studie wurde der vorhergesagte Kalorienbedarf von 1400_kcal/d im allgemeinen während der GH-Verabreichung überschritten. Der Patient nahm während der Studie 8_kg an Körpergewicht zu. Aufgrund der Annahme eines konstanten Energieverbrauchs von 1400_kcal/ld während der Studie, wurde ein positives Kaloriengleichgewicht von etwa 22_000 kcal während der GH-Behandlung berechnet. Dies könnte für 3_kg Fettgewebe verantwortlich sein.
• Der Patient nahm etwa 100_g Stickstoff bei der GH-Behandlung zu, was 625_g Protein darstellt, welches für 2,5_kg fettfreies Gewebe verantwortlich sein könnte. Die verbleibende Gewichtszunahme von 2,5_kg wird dem Wasser zugeschrieben. Dies stimmt mit Berichten überein, daß Patienten mit Rückenmarksverletzungen zur Flüssigkeitsretention neigen (Greenway et al., Paraplegia 7:301-317, 1970) und mit der geringen Flussigkeitsretention, die mit der GH-Behandlung in Zusammenhang steht (Cox et al., J. Trauma 25:419-423, 1985).
• Der Beweis, daß ein Teil des zurückgehaltenen Stickstoffs, vermutlich Protein, in die Skelettmuskulatur aufgenommen wurde, stammt von dem Befund, daß die Kreatininausscheidung, ein allgemeiner Indikator der Muskelmasse, von 457_mg/d während der Kontrollperiode auf 814_mg/d während der letzten Behandlungswoche anstieg. Es wird vermutet, daß dies vielmehr die Wirkung von GH auf die Skelettmuskelmasse als auf den Kreatininmetabolismus widerspiegelt, da ähnliche Veränderungen nicht bei stabilen Patienten (ohne Rückenmarksverletzung) beobachtet wurden, die GH über denselben Zeitraum erhielten. Die erhöhte Retention von Kalium und Phosphor, die auch Bestandteile der Skelettmuskel sind, bestätigt diesen Schluß.
• Die Verbesserung des Atemvolumens und der Vitalkapazität und die Fähigkeit, ohne mechanische Hilfe zu atmen, zeigen auch eine Zunahme der Muskelkraft. Dies stellt wahrscheinlich eine Wirkung von 6H auf die Funktion dieser Muskel dar, die innerviert geblieben sind. Die Wirkung von GH oder von IGF-1 auf denervierte Muskel ist unbekannt. Von IGF-1 ist bekannt, das es proteinstimulierende Wirkungen auf gezüchtete Zellen ausübt. Es ist daher wahrscheinlich, daß in dem Muskelgewebe unter der Stelle der Rückenmarksverletzung Protein synthetisiert wurde.
• Bei diesem Patienten wurde zu Beginn vermutet, daß es Monate und bis zu mehr als einem Jahr dauern würde, um ihn von der Beatmung abzusetzen. Diese Ergebnisse waren daher dramatisch und sprechen stark für diese Therapieform als neuartige Methode zur Absetzung anderer Patienten, die von der Beatmung abhängig sind. Die Therapie von Patienten mit der obengenannten Funktionsstörung, aber nicht ausschließlich dieser, unter Verwendung von Verfahren die den obengenannten ähnlich aber nicht auf diese beschränkt sind, stellt die genannte Zielsetzung dieser Erfindung dar. TABELLE 1 LUNGENFUNKTION Woche der Wachstumshormonbehandlung Parameter* Kontrolle Atemvolumen (cc) Vitalkapazität (c Inspirationedruck(cc Zwerchfellausdehnung (mm): linke Zwerchfellhälfte rechte Zwerchfellhälfte * Werte stellen den wöchentlichen Mittelwert dar. Wenn der Patient schlief, wurden das Atemvolumen, die Vitalkapazität und der Inspirationsdruck nicht für die Berechnung des wöchentlichen Mittelwerts herangewgen. Wenn der Patient Schlafmittel erhielt, wurde der Inspirationsdruck nicht für die Berechnung des wöchentlichen Mittelwerts herangezogen. TABELLE 2 Stickstoff² Kalium³ Phosphor&sup4; Studienwoche Kalorienaufnahme Aufnahme Gleichgewicht Auscheidung ¹ In Einheiten von kcal/Tag. ² In Einheiten von g/Tag. ³ In Einheiten von mEq/Tag. &sup4; In Einheiten von mg/Tag. * nur 3 Tage TABELLE 3 METABOLISCH Woche der Behandlung mit Wachstumshormon Parameter Temperatur (ºC) Pulsfrequenz (bpm) Glucose (mg/dl) Harnstoff-Stickstoff im Blut (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) Freie Fettsäuren (uEq/l) Alkalische Phosphatase (E/l) Albumin (g/dl) Prälbumin (mg/dl) Retinolbindendes Protein (mg/dl) Transferrin (mg/dl) Insulin (uE/ml) Wachstumshormon (ng/ml)

Claims (10)

1. Verwendung von Wachstumshormon in der Herstellung eines Mittels zur Verringerung der Beatmungsgerätabhängigkeit bei einem Säugetier.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Säugetier ein Mensch ist.

3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin das Hormon ein menschliches Wachstumshormon ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, worin das Hormon aus rekombinanter DNA hergestellt wird.

5. Verwendung nach Anspruch 4, worin das Wachstumshormon ein rekombinantes menschliches Methionyl-Wachstumshormon ist.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Mittel die Verabreichung des Wachstumshormons in einer Dosierung im Bereich von 0,05 bis 0,3 mg/kg/Tag ermöglicht.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Mittel zur subkutanen, transdermalen, intravenösen, oralen, nasalen oder rektalen Verabreichung des Wachstumshormons angepaßt ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Beatmungsgerätabhängigkeit das Ergebnis einer verminderten Atemmuskulaturstärke oder das Ergebnis einer verminderten Lungenelastizität ist.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Beatmungsgerätabhängigkeit das Ergebnis einer physischen Verletzung, wie einer Rückenmarkverletzung ist, die einen Zustand einer Quadriplegie hervorrufen kann, oder die Verletzung eine Folge eines chirurgischen Eingriffs ist.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Beatmungsgerätabhängigkeit das Ergebnis einer natürlich auftretenden Erkrankung wie einer chronischen obturierenden Lungenerkrankung oder Sepsis ist.