DE68920493T2 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 2'-Deoxy-beta-cytidin und Salze davon. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 2'-Deoxy-beta-cytidin und Salze davon.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2'- Desoxy-β-cytidin-Derivaten mit der nachfolgenden allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze:
- (worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe ist, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können).
- Nachfolgend werden "Derivate von 2'-Desoxy-β-cytidin" als "β- Cytidin-Derivat (I)" bezeichnet.
- Das β-Cytidin-Derivat (I) ist eine medizinisch wertvolle Verbindung, die antivirale und antitumorogene Eigenschaften aufweist und ein brauchbares Ausgangsmaterial zur Herstellung von "2',3'-Didesoxycytidin ist, das ein wirksames Medikament zur Behandlung von AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) ist.
- Bei herkömmlichen Verfahren zur Herstellung des β-Cytidin-Derivats [I] wird 2'-Desoxy-β-cytidin durch Abbau von natürlicher DNA (Desoxyribonucleinsäure) mit Enzymen hergestellt.
- Bei chemischen Syntheseverfahren wird O3,5-Bis(4-chlorbenzoyl)- 2-desoxy-D-ribofuranosylchlorid mit einem N-Acylcytosinquecksilbersalz kondensiert, um eine Mischung aus α- und β-Isomeren (1:1) zu erhalten, und anschließend wird das β-Isomer abgetrennt und die Schutzgruppen werden eliminiert, um 2'-Desoxy-β- cytidin zu erhalten [Journal of the American Chemical Society, 83, 4066 (1961)].
- Alternativ hierzu wird 2'-Desoxy-β-cytidin durch Eliminieren der Hydroxylgruppe in der 2'-Position des Cytidins hergestellt [Japanese TOKKYO-KOKAI-KOHO (Veröffentlichung der ungeprüften Patentanmeldung nach 18 Monaten) SHOWA 57 (1982)-16482 und Journal of the American Chemical Society, 105, 4059 (1983)].
- Beim herkömmlichen Verfahren zur Herstellung des oben genannten β-Cytidin-Derivats (I) ist das Verfahren zum Abbau natürlicher Desoxyribonucleinsäure zur industriellen Herstellung ungeeignet, da der Zugang zum Ausgangsmaterial beschränkt ist.
- Beim zuerst genannten chemischen Syntheseverfahren besteht der Nachteil, daß das verwendete Quecksilber giftig ist und nur eine Mischung des α-Isomers und des β-Isomers im Verhältnis von 1:1 erhalten wird.
- Beim zweiten chemischen Syntheseverfahren besteht der Nachteil, daß der gefährlich zu handhabende Wasserstoff verwendet werden muß, teure Katalysatoren notwendig sind und weiterhin giftige Zinnverbindungen verwendet werden. Deshalb sind diese Verfahren industriell ungeeignet.
- Weitere Beispiele zur chemischen Synthese von 2'-Desoxy-β-cytidin zeigen die EP-A-175004, die GB 1601020, die US 3868373 und die DE-A-1919307. Sie weisen jedoch alle den gleichen Nachteil wie das oben zuerst genannte chemische Syntheseverfahren auf, nämlich die Herstellung einer 1:1-Mischung von α- und β-Isomeren.
- Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß β-Cytidin-Derivate und ihre Salze mit hoher Selektivität für das β-Isomer und mit einer hohen Ausbeute durch das unten gezeigte Verfahren herstellbar sind.
- Weiterhin sind, falls notwendig, physiologisch verträgliche Salze des β-Cytidin-Derivats herstellbar.
- Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von 2'- Desoxy-β-cytidin der nachfolgenden allgemeinen Formel [I] und ihrer Salze bereitgestellt
- (worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe ist, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können und Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat von 1-α-Halogeno- 2-desoxyribose mit der nachfolgenden allgemeinen Formel [III]:
- (worin R¹ und R² unabhängig voneinander geschützte Hydroxylgruppen sind und Y ein Halogenatom ist) mit einem Cytosin-Derivat der nachfolgenden allgemeinen Formel [IV]:
- (worin R³ eine Hydroxyl-Schutzgruppe, R&sup4; eine Amin-Schutzgruppe und X wie oben definiert ist)
- in Gegenwart von Ammoniak oder eines Amins unter Verwendung von 1,1 bis 1,5 Cytosin-Derivat (IV)-Äquivalenten pro Ribose-Derivat (III)-Äquivalent und 0,5 bis 1,5 Ammoniak- oder Amin-Äquivalenten pro Cytosin-Derivat (IV)-Aquivalent oder in Abwesenheit von Ammoniak oder eines Amins unter Verwendung von 3 bis 5 Cytidin-Derivat (IV)-Äquivalenten pro Ribose-Derivat (III)- Äquivalent kondensieren läßt, um ein 3',5'-Di-substituiertes- 2'-desoxy-β-cytidin-Derivat der nachfolgenden allgemeinen Formel [II] zu erhalten:
- (worin R¹, R², R&sup4; und X wie oben definiert sind), und dann die Schutzgruppen eliminiert werden.
- Die Gruppen R¹ und R² des Ribose-Derivats [III] sind geschützte Hydroxylgruppen, bei denen die Schutzgruppen die gleichen wie die Schutzgruppe für die Saccharide sein können.
- Die bevorzugten Schutzgruppen sind eine Aralkylgruppe, wie eine Benzylgruppe oder eine Tritylgruppe; eine Acylgruppe wie eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Pivaloylgruppe oder eine Benzoylgruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe wie eine Ethoxycarbonylgruppe; oder eine Aryloxycarbonylgruppe wie eine Phenoxycarbonylgruppe. Andere leicht eliminierbare Schutzgruppen sind ebenfalls als Schutzgruppe verwendbar.
- Wenn die Schutzgruppen eine Phenylgruppe enthalten, kann die Phenylgruppe ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Alkoxylgruppe oder ähnliche Gruppierungen als Substituent aufweisen.
- Y ist ein Halogenatom wie ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom.
- Die Gruppen R³ und R&sup4; des Cytosinderivats [IV] sind eine Aminschutzgruppe und eine Hydroxylschutzgruppe, und sie können je unabhängig voneinander eine Aralkylgruppe wie eine Benzylgruppe oder eine Tritylgruppe; eine Acylgruppe wie eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Pivaloylgruppe oder eine Benzoylgruppe; eine Alkoxycarbonylgruppe wie eine Ethoxycarbonylgruppe; eine Aryloxycarbonylgruppe wie eine Phenoxycarbonylgruppe, oder eine Triorganosilylgruppe wie eine Trimethylsilylgruppe, eine t-Butyldimethylsilylgruppe oder eine Phenyldimethylsilylgruppe sein Diese Schutzgruppen sind nicht auf die oben genannten Gruppen beschränkt.
- X ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom wie ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom oder eine Alkylgruppe oder Alkenylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können und bevorzugt 1-6 Kohlenstoffatome enthalten.
- Als Lösungsmittel in der Reaktion sind die unten genannten aprotischen Lösungsmittel verwendbar:
- Ether wie Diethylether, Diisopropylether und Tetrahydrofuran; Kohlenwasserstoffe wie n-Pentan, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Toluol; Halogen enthaltende Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan; und Acetonitril.
- Die bevorzugtesten Lösungsmittel sind Chloroform, 1,2-Dichlorethan und Acetonitril.
- Eine derartige Kondensation von Ribose-Derivat [III] mit Cytosin-Derivat [IV] wird im aprotischen Lösungsmittel ohne Katalysatoren durchgeführt.
- Die Selektivität der Herstellung des β-Isomers wird durch die Verwendung von 3 bis 5 Cytosin-Derivat [IV]-Äquivalenten pro Ribose-Derivat [III]-Aquivalent erhöht: Das substituierte β- Cytidin-Derivat [II] ist mit einer Selektivität von 90% und darüber erhältlich.
- Wenn das Cytosin-Derivat [IV] in einer Menge von weniger als zwei Äquivalenten pro Ribose-Derivat [III]-Äquivalent verwendet wird, ist die Herstellung des α-Isomers erhöht, und die selektive Produktion des β-isomers ist herabgesetzt (außer es liegt ein Ammoniak oder ein Amin vor). Dies ist unerwünscht.
- Die Reaktionstemperatur der Kondensation hängt vom verwendeten Lösungsmittel ab, und die Kondensation wird bei Temperaturen von 0ºC bis 100ºC, bevorzugt bei 0ºC bis 50ºC durchgeführt.
- Die Reaktionszeit hängt von den verwendeten Lösungsmitteln und/oder der Reaktionstemperatur ab, und sie liegt im allgemeinen zwischen 30 Minuten bis 20 Stunden.
- Die Kondensation des Ribose-Derivats [III] mit dem Cytosin-Derivat [IV] ist ebenfalls in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Amins oder in Gegenwart von Ammoniak durchführbar.
- Amine der nachfolgenden allgemeinen Formel [V] sind verwendbar:
- R&sup5;nNH(3-n)
- worin R&sup5; eine Alkylgruppe wie eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe und eine Butylgruppe, eine Triorganosilylgruppe wie Trimethylsilyl, und n ein Ganzzahliges von 1 bis 3 sind. Die bevorzugten Katalysatoren sind beispielsweise Ammoniak, Triethylamin, Hexamethyldisilazan und ähnliche Verbindungen.
- Wenn Ammoniak oder ein Amin vorliegt, werden das Cytosin-Derivat [IV] in einer Menge von 1,1 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf das Ribose-Derivat [III], und Ammoniak oder Amin in einer Menge von 0,5 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf das Cytosin-Derivat [IV], verwendet, um die selektive Herstellung der Verbindung vom β-Typ stark zu erhöhen. Es ist möglich, das substituierte β-Cytidin-Derivat [II] mit einer Selektivität von 90% oder darüber für die Verbindung vom β-Typ zu erhalten.
- Die Reaktionstemperatur der Kondensation hängt von den in der Reaktion verwendeten Lösungsmitteln und Aminen ab, und die bevorzugte Temperatur liegt bei 0ºC bis 100ºC, bevorzugt bei 0ºC bis 50ºC. Die Reaktionszeit hängt von den Reaktionstemperaturen und von den in der Reaktion verwendeten Lösungsmitteln und Aminen ab, und die Reaktionszeit liegt bevorzugt zwischen 30 Minuten bis 20 Stunden.
- Das substituierte β-Cytidin-Derivat [II] (einschließlich des α-Isomers in einer gewissen Menge) wird in der Kondensation erhalten, und das β-Cytidin-Derivat [I] kann mit einer hohen Ausbeute von 75% und darüber, bezogen auf das Ribose-Derivat [III], dadurch erhalten werden, daß das substituierte β-Cytidin-Derivat [II] (einschließlich des α-Isomers) rekristallisiert wird, um das substituierte β-Cytidin-Derivat [II], das nur das β-Isomer enthält, zu erhalten, wobei anschließend die Schutzgruppe eliminiert wird. Weitere Salze des β-Cytidin-Derivats [I], die physiologisch verträglich sind, sind herstellbar.
- Die Salze des β-Cytidin-Derivats [I] sind unter Verwendung anorganischer Säuren wie Salzsäure, Hydrobromsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure und unter Verwendung organischer Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure und Benzoesäure herstellbar.
- Aus der obigen Beschreibung ist ersichtlich, daß das β-Cytidin- Derivat (I) mit hoher Selektivität für das β-Isomer mit einer hohen Ausbeute ohne Verwendung teurer Katalysatoren und gefährlicher Chemikalien herstellbar ist.
- Die Erfindung wird nachfolgend durch Ausführungsbeispiele und Vergleichsbeispiele weiter veranschaulicht; die Erfindung ist jedoch nicht hierauf beschränkt.
- 25,5 g (100 mMol) Bis(trimethylsilyl)-cytosin und 300 ml Chloroform werden in einen Kolben (ein Liter, Dreihalsflaschen, die mit Stickstoffgas ausgetauscht wurden) eingeführt und zur Mischung wurden 8,59 g (20 mMol) O3,5-Bis(4-chlorbenzoyl)-2- desoxy-α-D-ribofuranosylchlorid, gelöst in 300 ml Chloroform, unter Rühren zugegeben, um bei Raumtemperatur 1 Std. lang die Kondensation durchzuführen.
- Nach Abschluß der Reaktion wurde überschüssiges Cytosin durch Zugabe von 200 ml Wasser abgetrennt, und die abgetrennte organische Schicht wurde kondensiert, um 10,5 g O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-2'-desoxycytidin zu erhalten.
- Bei der Analyse dieser Verbindung durch HPLC (Umkehrphasensäule, Elutionsmittel 0,05 M NaH&sub2;PO&sub4;, UV 270 nm; in den nachfolgenden Beispielen wurde die Analyse unter den gleichen Bedingungen durchgeführt) wurde ein Verhältnis der Verbindung vom α-Typ zur Verbindung vom β-Typ von 9/91 erhalten.
- Durch Rekristallisierung des Vorprodukts bzw. Rohprodukts aus Ethanol wurden 8,57 g O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-2'-desoxy-β- cytidin, das keine Verbindung vom α-Typ enthält, erhalten. Die Ausbeute betrug 85% [zu O3,5-Bis(4-chlorbenzoyl)-2-desoxy-α-D- ribofuranosylchlorid].
- O3',5'-Bis( 4-chlorbenzoyl)-2'-desoxy-β-cytidin wurde mit Ammoniak enthaltendem Methanol behandelt, um die Schutzgruppe (4- Chlorbenzoylgruppe) zu eliminieren, und dann wurde konzentrierte Salzsäure zur Herstellung von rohem 2'-Desoxy-β-cytidin-HCl zugegeben, und das Rohsalz wurde aus Wasser-Methanol rekristallisiert, um 4,32 g 2'-Desoxy-β-cytidin-HCl zu erhalten. Die Ausbeute betrug 82% [zu O3,5-Bis(4-chlorbenzoyl)-2- desoxy-α-D-ribofuranosylchlorid].
- Schmelzpunkt 1 6 1 ~ 1 6 4 ºC
- Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) cm&supmin;¹
- 3380, 2940,1720,1660,1270,1085,1050,840,770
- ¹H-NMR Spektrum 200 MHz (200 MHz,D&sub2;O)
- δ (ppm) = 2,40 (2H,m,2' -H)
- 3,77 (2H,m,5' -H)
- 4,05 (1H,m,4' -H)
- 4,40 (1H,m,3' -H)
- 6,20 (2H,m,1' -H, 5-H)
- 8,07 (1H,d,J=8 Hz,6-H)
- Optische Drehung [α]²&sup0;D + 5 7 º (c=6,3,H&sub2;O)
- 6,64 g (26 mMol) Bis(trimethylsilyl)-cytosin, 3,23 g (20 mMol) Hexamethyldisilazan und 300 ml Chloroform wurden in einen Kolben (ein Liter, Dreihalskolben, ausgetauscht mit Stickstoffgas) eingeführt, und zur Mischung wurden 8,59 g (20 mMol) O3,5- Bis(4-chlorbenzoyl)-2-desoxy-α-D-ribofuranosylchlorid, aufgelöst in 300 ml Chloroform, unter Rühren zugegeben, um bei Raumtemperaturen 1 Std. lang die Kondensation durchzuführen.
- Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, um 10,8 g an rohem O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-2'-desoxycytidin zu erhalten.
- Bei Analyse dieser Verbindung durch HPLC wurde ein Verhältnis der Verbindung vom α-Typ zur Verbindung vom β-Typ von 8/92 erhalten.
- Das Vorprodukt wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt, um 8,81 g O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-2'- desoxy-β-cytidin, das keine Verbindung vom α-Typ enthält, zu erhalten. Die Ausbeute betrug 87% [zu O3,5-Bis(4-chlorbenzoyl)- 2-desoxy-α-D-ribofuranosylchlorid].
- O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-2'-desoxy-β-cytidin wurde mit Ammoniak enthaltendem Methanol zum Eliminieren der Schutzgruppe (4- Chlorbenzoylgruppe) behandelt, und dann wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben, um rohes 2'-Desoxy-β-cytidin-HCl herzustellen, und das Rohsalz wurde aus dem Wasser-Methanol rekristallisiert, um 4,38 g 2'-Desoxy-β-cytidin-HCl zu erhalten. Die Ausbeute betrug 83% [zu O3,5-Bis(4-chlorbenzoyl)-2-desoxy-α-D- ribofuranosylchlorid].
- Schmelzpunkt 1 6 1 ~ 1 6 4 ºC
- Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) cm&supmin;¹
- 3380,2940,1720,1660,1270,1085,1050,840,770
- ¹H-NMR Spektrum 200 MHz (200 MHz,D&sub2;O)
- δ (ppm) = 2,40 (2H,m,2' -H)
- 3,77 (2H,m,5' -H)
- 4,05 (1H,m,4' -H)
- 4,40 (1H,m,3' -H)
- 6,20 (2H,m,1' -H, 5-H)
- 8,07 (1H,d,J=8 Hz,6-H)
- Optische Drehung [α]²&sup0;D + 5 7 º (c=6,3,H&sub2;O)
- 11,0 g des Vorprodukts O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl )-2'-desoxycytidin wurden unter Wiederholung des gleichen wie im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von Hexamethyldisilazan 1,12 g (12 mMol) Triethylamin verwendet wurde.
- Bei Analyse der oben genannten Vorverbindung durch HPLC wurde ein Verhältnis der Verbindung vom α-Typ zur Verbindung vom β- Typ von 9/91 erhalten.
- Das Vorprodukt wurde in der gleichen Weise wie das in Beispiel 2 rekristallisiert, um 8,57 g O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-2'- desoxy-β-cytidin, das keine Verbindung vom α-Typ enthält, zu erhalten. Die Ausbeute beträgt 85% [zu O3,5-Bis(4-chlorbenzoyl)-2-desoxy-α-D-ribofuranosylchlorid].
- Nach Eliminieren der Schutzgruppe von O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-2'-desoxy-β-cytidin in gleicher Weise wie im Beispiel 2 wurde anschließend ein Salz der Salzsäure hergestellt, und das Salz wurde rekristallisiert, um 4,24 g 2'-Desoxy-β-cytidin-HCl zu erhalten. Die Ausbeute betrug 80% [zu O3,5-Bis(4-chlorbenzoyl)-2-desoxy-α-D-ribofuranosylchlorid].
- Schmelzpunkt 1 6 1 ~ 1 6 4 ºC
- Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) cm&supmin;¹
- 3380,2940,1720,1660,1270,1085,1050,840,770
- ¹H-NMR Spektrum 200 MHz (200 MHz,D&sub2;O)
- δ (ppm) = 2,40 (2H,m,2' -H)
- 3,77 (2H,m,5' -H)
- 4,05 (1H,m,4' -H)
- 4,40 (1H,m,3' -H)
- 6,20 (2H,m,1' -H, 5-H)
- 8,07 (1H,d,J=8 Hz,6-H)
- Optische Drehung [α]²&sup0;D + 5 7 º (c=6,3, H&sub2;O)
- 9,7 g des Vorprodukts O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-2'- desoxycytidin wurden unter Wiederholung des gleichen wie im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten mit der Ausnahme, daß anstelle von 25,5 g (100 mMol) 6,64 g (26 mMol) Bis(trimethylsilyl)cytosin verwendet wurden.
- Bei Analyse des oben genannten Vorprodukts durch HPLC wurde ein Verhältnis der Verbindung vom α-Typ zur Verbindung vom β-Typ von 41/59 erhalten.
- 12,7 g des Vorprodukts O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-N&sup4;-benzoyl- 2'-desoxycytidin wurden unter Wiederholung des gleichen wie im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Bis(trimethylsilyl)- Cytosins 22,9 g (80 mMol) N&sup4;-Benzoyl-O²-trimethylsilylcytosin verwendet wurden.
- Bei Analyse des oben genannten Vorprodukts mit HPLC wurde ein Verhältnis der Verbindung vom α-Typ zur Verbindung vom β-Typ von 10/90 erhalten.
- Das oben genannte Vorprodukt wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 1 gereinigt, um 9,85 g O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-N&sup4;- benzoyl-2'-desoxy-β-cytidin, das keine Verbindung vom α-Typ enthält, zu erhalten. Die Ausbeute beträgt 81% [zu O3'5-Bis(4- chlorbenzoyl)-2-desoxy-α-D-ribofuranosylchlorid].
- O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-N4-benzoyl-2'-desoxy-β-cytidin wurde mit Ammoniak enthaltendem Methanol behandelt, um die Schutzgruppen (Benzoylgruppe und 4-Chlorbenzoylgruppe) zu eliminieren; anschließend wurde konzentrierte Salzsäure zugegeben, um rohes 2'-Desoxy-β-cytidin-HCl zu erhalten, und das Rohsalz wurde aus Wasser-Methanol rekristallisiert, um 4,05 g 2'- Desoxy-β-cytidin-HCl zu erhalten. Die Ausbeute beträgt 77% [zu O3,5-Bis(4-chlorbenzoyl)-2-desoxy-α-D-ribofuranosylchlorid].
- Schmelzpunkt 1 6 1 ~ 1 6 4 ºC
- Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) cm&supmin;¹
- 3380,2940,1720,1660,1270,1085,1050,840,770
- ¹H-NMR Spektrum 200 MHz (200 MHz,D&sub2;O)
- δ (ppm) = 2,40 (2H,m,2' -H)
- 3,77 (2H,m,5' -H)
- 4,05 (1H,m,4' -H)
- 4,40 (1H,m,3' -H)
- 6,20 (2H,m,1' -H, 5-H)
- 8,07 (1H,d,J=8 Hz,6-H)
- optische Drehung [α]²&sup0;D + 5 7 º (c=6,3,H&sub2;O)
- 12,5 g des Vorprodukts O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-N&sup4;-benzoyl- 2'-desoxycytidin wurden unter Wiederholung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 2 erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle des im Beispiel 2 verwendeten Bis(trimethylsilyl)cytosins 7,46 g (26 mMol) N&sup4;-Benzoyl-O²-trimethylsilylcytosin verwendet wurden.
- Bei Analyse des oben genannten Vorprodukts durch HPLC wurde ein Verhältnis der Verbindung vom α-Typ zur Verbindung vom β-Typ von 10/90 erhalten.
- Das oben genannte Vorprodukt wurde unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 2 gereinigt, um 10,1 g O3' 5'- Bis(4-chlorbenzoyl)-N&sup4;-benzoyl-2'-desoxy-β-cytidin zu erhalten. Die Ausbeute beträgt 83% [zu O3,5-Bis(4-chlorbenzoyl)-2-desoxy- α-D-ribofuranosylchlorid].
- O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-N&sup4;-benzoyl-2'-desoxy-β-cytidin wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 4 behandelt, um die Schutzgruppen zu eliminieren, und ein Rohsalz der Salzsäure wurde hergestellt und dann gereinigt, um 4,16 g 2'-Desoxy-β-cytidin- HCl zu erhalten. Die Ausbeute beträgt 79% [zu O3,5-Bis(4-chlorbenzoyl)-2-desoxy-α-D-ribofuranosylchlorid].
- Schmelzpunkt 1 6 1 ~ 1 6 4 ºC
- Infrarot-Absorptionsspektrum (KBr) cm&supmin;¹
- 3380, 2940,1720,1660,1270,1085,1050,840,770
- ¹H-NMR Spektrum 200 MHz (200 MHz,D&sub2;O)
- δ (ppm) = 2,40 (2H,m,2' -H)
- 3,77 (2H,m,5' -H)
- 4,05 (1H,m,4' -H)
- 4,40 (1H,m,3' -H)
- 6,20 (2H,m,1' -H, 5-H)
- 8,07 (1H,d,J=8 Hz,6-H)
- Optische Drehung [α]²&sup0;D + 5 7 º (c=6,3,H&sub2;O)
- 12,1 g des Vorprodukts O3',5'-Bis(4-chlorbenzoyl)-N&sup4;-benzoyl- 2'-desoxycytidin wurden unter Wiederholung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 4 erhalten, mit der Ausnahme, daß anstelle von 22,9 g (80 mMol) 7,46 g (26 mMol) N&sup4;-Benzoyl-O²-trimethylsilylcytosin verwendet wurden.
- Beim Analysieren des oben genannten Vorprodukts durch HPLC wurde ein Verhältnis der Verbindung vom α-Typ zur Verbindung vom β-Typ von 53/47 erhalten.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von
2'-Desoxy-β-cytidin-Derivaten der nachfolgenden allgemeinen Formel [I]
(worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine
Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe ist, die mit einem
oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können) und
Salzen hiervon,
dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Derivat von 1-α-Halogeno-2-desoxyribose mit
der nachfolgenden allgemeinen Formel [III]:
(worin R¹ und R² unabhängig voneinander geschützte
Hydroxylgruppen sind und Y ein Halogenatom ist)
mit einem Cytosin-Derivat der nachfolgenden allgemeinen
Formel [IV]:
(worin R³ eine Hydroxyl-Schutzgruppe, R&sup4; eine
Amin-Schutzgruppe und X wie oben definiert ist)
in Gegenwart von Ammoniak oder eines Amins unter
Verwendung von 1,1 bis 1,5 Cytosin-Derivat (IV)-Äquivalenten
pro Ribose-Derivat (III)-Äquivalent und 0,5 bis 1,5
Ammoniak- oder Amin-Äquivalenten pro Cytosin-Derivat (IV)-
Äquivalent oder in Abwesenheit von Ammoniak oder eines
Amins unter Verwendung von 3 bis 5 Cytidin-Derivat (IV)-
Äquivalenten pro Ribose-Derivat (III)-Äquivalent
kondensieren läßt, um ein 3',5'-Di-substituiertes-2'-desoxy-β-
Cytidin-Derivat der nachfolgenden allgemeinen Formel [II]
zu erhalten:
(worin R¹, R², R&sup4; und X wie oben definiert sind) und dann
die Schutzgruppen eliminiert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Schutzgruppen in R¹
und R² Aralkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl- oder
Aryloxycarbonyl-Gruppen sind.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Gruppen R³ und
R&sup4; Aralkyl-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder
Triorganosilyl-Gruppen sind.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die
Kondensationsreaktion in einem aprotischen Lösungsmittel
durchgeführt wird.
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1989
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