DE68920022T2

DE68920022T2 - Indolessigsäure-derivate, verfahren zur herstellung sowie arzneimittel, die diese als aktive mittel enthalten.

Info

Publication number: DE68920022T2
Application number: DE68920022T
Authority: DE
Inventors: Heihachiro C O Zeria Phar Arai; Ikuo Ueda
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-07-05
Filing date: 1989-07-04
Publication date: 1995-07-20
Anticipated expiration: 2009-07-05
Also published as: WO1990000545A1; EP0382854A4; ATE115564T1; EP0382854A1; EP0382854B1; KR900701752A; US5177223A; DE68920022D1

Description

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Indolessigsäure-Derivat mit entzündungshemmender Wirkung, antirheumatischer Wirkung und Antiulcus- Wirkung und insbesondere ein Indolessigsäure-Derivat und ein Salz desselben, welche eine geringere Nebenwirkung als die von herkömmlichen, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffen aufweisen, ein Verfahren zur ihrer Herstellung und ein entzündungshemmendes Arzneimittel, antirheumatisches Arzneimittel und Antiulcus-Arzneimittel, von denen jedes eines derselben als aktiven Bestandteil enthält.

STAND DER TECHNIK

Entzündungshemmende Arzneistoffe werden in Steroidhormone, nicht- steroidale entzündungshemmende Arzneistoffe, antiphlogistische Enzyme und Immunsuppressionsmittel eingeteilt. Von diesen Arzneistoffen sind nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneistoffe äußerst wichtige Arzneistoffe, und sie sind in jüngerer Zeit in der ganzen Welt aktiv entwickelt worden. Jedoch bereiten derartige nicht-steroidale entzüdungshemmende Arzneistoffe auf dem klinischen Gebiet viele Probleme. Das kritischste Problem sind die Nebenwirkungen, wie Beschädigungen der Verdauungsorgane und der Nieren. Indometacin, das eine typische Verbindung vom Indolessigsäure-Typ ist und die stärkste entzündungshemmende Wirkung unter den nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffen aufweist, ist ein Arzneistoff erster Wahl als Arzneimittel für Rheumatismus. Obwohl Indometacin eine große Heilwirkung aufweist, besitzt es Nebenwirkungen, wie Beschädigungen des Gastrointestinalsystems und der Nieren, und bereitet so bei der Verwendung ein kritisches Problem. Solche Nebenwirkungen sind ernsthaft, da Indometacin den Rheumatikern über einen langen Zeitraum kontinuierlich verabreicht werden muß und eine große Menge an Indometacin als entzündungshemmender Arzneistoff verwendet werden muß. Da dieser Typ von entzündungshemmenden Arzneistoffen Heilwirkungen und Nebenwirkungen aufweist, die abhängig vom Patienten sehr verschieden sind, ist es notwendig, verschiedene Typen von Arzneistoffen zu verwenden.
Es besteht demgemäß ein Bedarf für einen entziindungshemmenden Arzneistoff, der verringerte Nebenwirkungen, wie Beschädigungen des Gastrointestinalsystems und der Nieren, aufweist und der eine ausgezeichnete anhaltende Wirkung besitzt.
Andererseits wird eine Gruppe von anticholinergen Arzneistoffen und Histamin-H2-Rezeptorblockern, wie Cimetidin, allgemein als Arzneistoffe verwendet, die auf dem klinischen Gebiet zur Steuerung der Magensäuresekretion wirksam sind.
Anticholinerge Arzneistoffe haben nachteilige Wirkungen auf die Steuerung der Magenausscheidungsbewegung und der Steuerung des Dursts, der Pupillenerweiterung und der Schweißabsonderung und weisen auch eine Grenze bei der Verwendung zur Hemmung der Verschlimmerung von Ulcus und der Verhütung eines Wiederauftretens desselben auf, selbst wenn die Arzneistoffe in Mengen verwendet werden, die eine wesentliche Hemmung der Magensäuresekretion gestatten. Cimetidin weist Nebenwirkungen wie eine unerwünschte zentrale Wirkung und eine Antiandrogen-Wirkung auf und bereitet insbesondere ein Problem bezüglich der Erniedrigung von schützenden Faktoren in der Magenmukosa, welche bei einer Heilbehandlung über einen langen Zeitraum beobachtet wird. Man sagt, daß dies hauptsächlich das Wiederauftreten von Ulcus verursacht, nachdem die Verwendung von Cimetidin beendet worden ist.
Es ist eine Nachfrage für eine Verbindung entstanden, welche wirksam die Sekretion von Magensäure steuert, die einen aggressiven Faktor darstellt, welche in der Lage ist, den schützenden Faktor (zytoprotektive Wirkung) zu verstärken, und auch eine ausgezeichnete Antiulcus-Wirkung aufweist.
In Anbetracht der oben erwähnten Situation betrieben die Erfinder mit Energie eine Forschung im Hinblick auf die Entwicklung eines ausgezeichneten entzündungshemmenden Arzneistoffs, antirheumatischen Arzneistoffs und anti-ulzerösen Arzneistoffs. Als Ergebnis haben die Erfinder gefunden, daß neue Indolessigsäure-Derivate, die durch die Formel (I) unten dargestellt werden, und Salze derselben eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung, antirheumatische Wirkung und Antiulcus-Wirkung besitzen und äußerst verringerte Nebenwirkungen aufweisen. Dies führte zur Vollendung der vorliegenden Erfindung.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt Indolessigsäure-Derivate bereit, die durch die folgende Formel (I) dargestellt werden, und Salze derselben:
[in der X eine Piperidinogruppe, 1-Pyrrolidinylgruppe oder 3-Hydroxy-1- pyrrolidinylgruppe bezeichnet; y
bezeichnet (worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bezeichnet, l 0, 1 oder 2 bezeichnet) oder
(worin R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Hydroxylgruppe bezeichnet; m 0, 1 oder 2 bezeichnet; und n 1, 2 oder 3 bezeichnet)]. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ein entzündungshemmendes Arzneimittel, antirheumatisches Arzneimittel und anti-ulzeröses Arzneimittel bereit, von denen jedes als aktiven Bestandteil eine der Verbindungen enthält.
In den Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung umschließen Beispiele für Niederalkylgruppen geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppen, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, tert-Butyl, Cyclopropylmethyl, n-Pentyl, Cyclopentyl, n- Hexyl, Cyclohexyl und dergleichen.
Beispiele für Salze der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung schließen Salze ein, die physiologisch statthaft sind, beispielsweise anorganische Säuresalze, wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und dergleichen; und organische Säuresalze, wie Acetate, Oxalate, Tatrate, Malate, Citrate, Maleate, Fumarate und dergleichen.
Typische Beispiele für die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung schließen die folgenden ein:
N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethyl-1-(4- chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
N-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethyl-1-(4- chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
N-[3-[3-(3-Hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethyl- 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl)carbamoyl]ethyl-1-(4- chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-[N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoyl)ethyl-1-(4- chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-[N-[3-[3-(3-Hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
1-Methyl-2-[N-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy)propyl]carbamoyl]ethyl-1- (4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
1-Methyl-2-[N-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl)carbamoyl)propyl-1-(4- chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-rnethyl-3-indolylacetat;
3-[N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy)propyl)carbamoyl]propyl-1-(4- chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy] propyl)carbamoylmethylthio]ethyl-1- (4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-[N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-[N-[3-[3-(3-Hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetat;
2-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy)propyl)carbamoylmethylsulfinyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-[N-[3-[3-(I-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy)propyl]carbamoylmethylsulfinyl)ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfonyl)ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-[N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy)propyl]carbamoylmethylsulfonyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-[N-[3-[3-(3-Hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfonyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetat;
1-Methyl-2-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
1-Methyl-2-[N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
1-Methyl-2-[N-[3-[3-(3-hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio)ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetat;
1-Methyl-2-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfinyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
1-Methyl-2-[N-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfinyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetat;
1-Methyl-2-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfonyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
1-Methyl-2-[N-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfonyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetat;
1-Methyl-2-[N-[3-[3-(3-hydroxy-1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfonyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetat;
3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio]propyl- 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
3-[N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio]propyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfinyl]propyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
3-[N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfinyl]propyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
3-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfonyl]propyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
3-[N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfonyllpropyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-Hydroxy-3-[N-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthiio]propyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-Hydroxy-3-[N-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio]propyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetat;
2-Hydroxy-3-[N-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfinyl]propyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-Hydroxy-3-[N-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy)propyl]carbamoylmethylsulfinyl]propyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3indolylacetat;
2-Hydroxy-3-[N-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfonyl)propyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat;
2-Hydroxy-3-[N-3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfonyl]propyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetat.
Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch das folgende Verfahren hergestellt werden: [worin Ya eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom,
(worin Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bezeichnet, R¹ und l jeweils das gleiche wie oben beschrieben bedeuten) oder
bezeichnet (worin R², m, n und Z jeweils das gleiche wie oben beschrieben bedeuten), A eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder einen aktiven Esterrest bezeichnet und X das gleiche wie oben beschrieben bedeutet].
D.h., eine Acetamidverbindung, die durch die Formel (II) ausgedrückt wird, wird mit einem Indolessigsäure-Derivat, das durch die Formel (III) ausgedrückt wird, umgesetzt, um eine Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung zu bilden.
Beispiele für Indolderivate (III) schließen Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, 4-Nitrophenylester und 2,4- Dinitrophenylester ein.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei -5 bis 150ºC in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Desoxidationsmittels in einem einzelnen oder gemischten Lösungsmittel bewirkt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, Acetonitril und Dimethylformamid besteht.
Ein tertiäres Amin, wie Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin oder dergleichen, ein Alkalicarbonat, Alkalihydroxid, Alkalihydrid oder ein basisches Harz können geeignet ausgewählt und als Desoxidationsmittel verwendet werden.
Wenn A in der Formel (III) eine Hydroxylgruppe ist, ist es vorzuziehen, ein Kondensationsmittel zu verwenden, wie beispielsweise 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder dergleichen.
Eine Acetamid-verbindung (II), die in dem oben beschriebenen Verfahren ein Ausgangsmaterial ist, kann z.B. durch die folgende Reaktion hergestellt werden:
[worin R eine Niederalkylgruppe oder eine Phenylgruppe bezeichnet, die substituiert sein kann, und X und Y jeweils das gleiche wie oben beschrieben bedeuten].
Mit anderen Worten wird eine Phenoxypropylamin-Verbindung (IV) mit einer Acetat-Verbindung (V) in einem Reaktionslösungsmittel umgesetzt, um eine Acetamid-Verbindung (II) zu bilden. Wie es der Fall verlangt, wird die Hydroxylgruppe der Verbindung (II) dann durch ein übliches Halogenierungsverfahren halogeniert, um eine Verbindung (II) zu bilden, in der Ya ein Halogenatom ist.
Die so gebildete Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch ein allgemeines Verfahren in ein gewünschtes Salzüberführt werden.
Es wird nun eine Beschreibung der pharmakologischen Wirkung, der Nebenwirkungen und der Toxizität der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung gegeben.

(a) Pharmakologische Wirkung [Carrageenan-Fußsohlenödem-Test]

Männliche Wistar-Ratten von denen jede ein Körpergewicht von ungefähr 100 bis 200 g aufwies, wurden in Gruppen aufgeteilt, von denen jede aus 10 Ratten bestand, und man ließ sie unter Wasserfütterung 24 Stunden fasten. Nachdem das Körpergewicht jeder Ratte gemessen worden war, wurde das Volumen der rechten Hinterpfote der Ratte unter Verwendung einer Apparatur zum Messen von Fußsohlenvoluinina gemessen. Die Ratten wurden dann in Gruppen aufgeteilt, so daß die Gruppen das gleiche Körpergewichtsmittel und Fußsohlenvolumenmittel aufwiesen. Eine Testverbindung wurde in einer wäßrigen Lösung von 5% Tragantgummi suspendiert und dann oral jeder der Ratten verabreicht. 0,1 ml einer physiologischen Kochsalzlösung mit 1% Carrageenan wurde hypodermal in die Fußsohle der rechten Hinterpfote jeder Ratte injiziert. Das Volumen wurde über 5 Stunden jede Stunde bei jeder Ratte gemessen. Eine Ödemrate wurde unter Verwendung der Zuwachsrate im Volumen, das nach der Behandlung gemessen wurde, zum Volumen, das vor der Behandlung gemessen worden war, gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Dosis Carrageenan-Ödem Verbindung Molekulargewicht Hemmrate bei Maximum (%) Beispiel Indometacin (Kontrollverbindung)
Man sieht aus Tabelle 1, daß die Verbindungen in den Beispielen 2 und 5 ED&sub5;&sub0;-Werte zeigten, die im wesentlichen gleich demjenigen bzw. dem zweifachen desjenigen von Indometacin waren, wenn sie in uMol/kg ausgedrückt werden. Was die Hemmrate beim Maximum während der Verabreichung von 84,0 uMol/kg betrifft, wiesen beide Verbindungen leicht höhere Werte als den von Indometacin auf.

[Test der Beschädigung der Magenmukosa]

Männliche Wistar-Ratten, von denen jede ein Körpergewicht von ungefähr 180 bis 200 g aufwies, wurden in Gruppen aufgeteilt, die aus 10 Ratten bestanden, und man ließ sie 24 Stunden fasten. Nachdem das Körpergewicht jeder Ratte gemessen worden war, wurde eine Testverbindung in einer wäßrigen Lösung von 5% Tragantgummi suspendiert und dann oral jeder Ratte verabreicht. Man ließ die Ratten wieder fasten, und nachdem fünf Stunden verstrichen waren, wurden sie durch Halswirbeldislokation getötet. Eine 1%-ige Formalinlösung wurde in die Magenhöhle jeder der Ratten injiziert, so daß diese halb fixiert war. Der Bauch jeder Ratte wurde entlang der größeren Krümmung des Magens aufgeschnitten, und der Ulcus-Index jeder Ratte wurde unter einem stereoskopischen Mikroskop gemessen und durch das Munchow-Verfahren bestimmt. Der Mann-Whitney-U- Test wurde auf die Verarbeitung der statistischen Daten angewendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Dosis Verbindung Molekulargewicht Ulcusindex Ulcusauftreten (%) Kontrolle Beispiel Indometacin (Kontrollverbindung) * p< 0,05 **p< 0,01
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich ist, zeigen die Verbindungen der Beispiele 2 und 5 im Vergleich zu Indometacin einen äußerst geringen Grad an Beschädigung der Magenmukosa. Insbesondere zeigt Indometacin ein 70%-iges Ulcus-Auftreten, während die Verbindung von Beispiel 5 kein Auftreten von Ulcus zeigt, selbst wenn die Dosis in Mol das 10fache derjenigen von Indometacin war.

[Test der Hemmung der Magensäuresekretion durch Histamin-Stimulierung]

Man ließ männliche SD-Ratten (Japan Charles River Co., Ltd.), von denen jede 180 bis 200 g wog, 24 Stunden vor einer Zöliotomie unter Etherverabreichung fasten. Ein Zufuhrrohr (fr. 3.5) zum Injizieren von Testmedikamenten wurde in das Duodenum eingeführt, und der Pylorus wurde abgebunden. Ein Polyethylenrohr (Innendurchmesser: 7 mm) wurde im vorderen Magen verwendet, und eine Magenfistel wurde angelegt. Nach mehrmaligem Waschen der Innenseite des Magens mit erwärmter physiologischer Kochsalzlösung (37ºC) wurde der Körper geschlossen. Ein Rohr mit einer Rippe wurde in die Schwanzvene eingeführt und mit einem Haftstreifen befestigt und mit einer Infusionspumpe (Harvard) verbunden. Die Ratten wurden in einen KN Ballmann II-Käfig (Natsume Seisakusho) eingeschlossen. Magensaft, der aus der Fistel floß, wurde jede Stunde mit einem Meßzylinder gesammelt. Eine Stunde nach der Operation beginnend wurde Histamin kontinuierlich mit einer Rate von 1,4 ml/Stunde durch die Schwanzvene injiziert. Dann wurden eine Stunde nach Beginn der Histamininjektion die in 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose (Na-CMC) suspendierten Testverbindungen verabreicht. Der Magensaft, der auf diese Weise in einem Zeitraum von 1 Stunde nach der Verabreichung der Chemikalie bis 4 Stunden danach extrahiert wurde, wurde unter Verwendung einer automatischen Titrationsapparatur (Kyoto Electronic) mit 0,1N NaOH titriert, so daß pH 7 eingestellt wurde, und die Menge des Magensafts wurde gemessen, um den Gesamtsäureausstoß zu erhalten.
Die Hemmrate (%) der Magensäuresekretion wurde aus der folgenden Gleichung berechnet, wobei die Ergebnisse in Tabelle 1 dargestellt sind.
Hemmrate (%) der Magensäuresekretion = 1 - Gesamtsäureausstoß der Testverbindungsgruppe/Gesamtsäureausstoß der Kontrollgruppe Tabelle 3 Testverbindung Dosis (mg/kg) Hemmrate der Magensäure-Sekretion (%) Beispiel Cimetidin (Kontrollverbindung)

[Akuter Toxizitätstest]

Eine Testverbindung wurde in einer wäßrigen Lösung von 5% Gummi Arabikum suspendiert und dann oral jeder 4 bis 5 Wochen alten männlichen ICR-Maus (Charles River Co., Ltd.), von denen jede ein Körpergewicht von 22 bis 30 g aufwies, in jeder aus 3 bis 4 Mäusen bestehenden Gruppe einmal in jeder der Dosen 25, 50, 75, 200 und 500 mg/kg verabreicht. Sie wurden eine Woche beobachtet.
Als Ergebnis starben alle Mäuse in der Gruppe, denen jeweils 25, 50 und 75 mg/kg Indometacin verabreicht worden war, innerhalb 48 bis 96 Stunden. Unterdessen wurde in allen Gruppen, in denen jeweils Verbindungen der Beispiele 2 und 5 verabreicht worden waren, eine Woche nach der Verabreichung ein Todesbeispiel beobachtet. Wie oben beschrieben, weist jede der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu Indometacin einen äußerst geringen Grad an Toxizität auf.
Jede der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird auf orale, intramuskuläre, subkutane oder intravenöse Weise oder auf für Suppositorien verwendete parenterale Weise verabreicht. Obwohl die Dosis jeder Verbindung von den Krankheitszuständen, dem Alter und dem Geschlecht eines Patienten abhängt, beträgt sie im allgemeinen 1 bis 1000 mg pro Tag für einen Erwachsenen, und es ist besonders vorzuziehen, 5 bis 300 mg einer Verbindung 1- bis 3mal täglich zu verabreichen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch normale Verfahren, die auf dem technischen Gebiet der Präparation verwendet werden, in Präparate wie Tabletten, Granula, Pulvermedikamente, Kapseln, Injektionsarzneimittel, Lösungen, Augentropfen, Nasentropfen, Suppositorien, Salben, Pflaster, Cremearzneimittel, Suspensionen, wäßrige Einreibemittel oder dergleichen formuliert. Beispiele für Additive, die im Präparat verwendet werden, umschließen Cellulose, Laktose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Stärke (Kartoffel, Mais, Reis, Weizen und dergleichen), Gelatine, Tragantgummi, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, synthetisches Aluminiumsilicat, Polyethylenglykol, Polyoxyethylen-gehärtetes Kastoröl, Polysorbat, Propylenglykol, Glycerin, Borsäure, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Natriumdehydroacetat, Wittepsole, Macrogol, Kakaobutter, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Alkohol, Wasser und dergleichen. Einige dieser Additive werden geeignet ausgewählt und verwendet.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend mit Bezug auf Beispiele in Einzelheit beschrieben.

(Beispiel 1)

N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethyl-1-(4- chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat

3, 6 g 2-Hydroxy-N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]acetamid und 1,5 ml Pyridin wurden in 50 ml trockenem Acetonitril gelöst, und 4 g 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetylchlorid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur allmählich über einen Zeitraum von 20 Minuten zu der resultierenden Lösung gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch man eine ölige Substanz erhielt. 30 ml gesättige wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden zu der öligen Substanz gegeben, gefolgt von 3 Extraktionen mit 50 ml Chloroform. Nach dem der so erhaltene Extrakt dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet worden war, wurde Chloroform unter reduziertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Kieselgel- Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Chloroform : Methanol = 20:1) gereinigt, wodurch man 6,4 g N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetat als ölige Substanz erhielt.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,33 - 1,67 (6H, br), 1,76 (2H, q), 2,20 - 2,50 (4H, br), 2,36 (3H, s), 3,25 (2H, s), 3,38 (2H, s), 3,72 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,88 (2H, t), 4,55 (2H, s), 6,13 (1H, br), 6,66 - 7,25 (7H, m), 7,38 (2H, d), 7,60 (2H, d)

(Beispiel 2)

N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethyl-1-(4- chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetatmaleat

6,4 g der in Beispiel 1 erhaltenen Indolessigsäure-Verbindung wurden in 50 ml Benzol gelöst, und eine Lösung, die durch Lösen von 1,4 g Maleinsäure in 50 ml Ether erhalten worden war, wurde zu der resultierenden Lösung gegeben. Nachdem überschüssiger Ether weiter zu der resultierenden Mischung gegeben worden war und man abgekühlt hatte, wurde die Lösungsmittelschicht durch Dekantieren entfernt. 50 ml Benzol wurden dann zum öligen Rückstand gegeben, gefolgt von Rühren unter Kühlen, wodurch man 6,5 g leicht gelbe Kristalle erhielt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert, wodurch man N- [3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl)carbamoylmethyl-1-(4- chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetatmaleat erhielt.
Schmelzpunkt: 92 bis 95ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3400 - 3800, 2940, 1745, 1663, 1580, 1480, 1360, 1165
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,5 - 2,1 (8H, br), 2,30 (3H, s), 3,0 - 3,7 (6H, br), 3,76 (3H, s), 3,7 - 4,1 (2H, m), 4,05 (2H, br), 4,55 (2H, s), 6,26 (2H, s), 6,50 - 7,26 (7H, m), 7,36 (2H, d), 7,58 (2H, d), 13,5 - 14,7 (2H, br)

(Beispiel 3)

366 mg Natriumhydrid (55%-ig) wurden in 6 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert, und 3 g Indometacin wurden unter Rühren zu der resultierenden Suspension gegeben. 2 g Kaliumiodid und 2,6 g N-[3- [3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]-2-chloracetamid wurden zu der resultierenden Mischung gegeben, und die Mischung wurde dann 3 Stunden unter Rühren bei 80 bis 90ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde in 80 ml Wasser gelöst. Die resultierende wäßrige Lösung wurde dann 2 Extraktionen mit 60 ml Ethylacetat unterzogen. Die erhaltene organische Lösungsmittelschicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde durch Auftrennung unter Verwendung von Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Chloroform : Methanol = 97:3) gereinigt, wodurch man 1,4 g ölige Substanz erhielt.
Die so erhaltene ölige Substanz wurde in 20 ml Benzol gelöst, und eine gesättigte Etherlösung von Maleinsäure wurde dann zu der resultierenden Lösung gegeben, bis keine öligen Niederschläge mehr erzeugt wurden. Nachdem die Lösungsmittelschicht durch Dekantieren abgetrennt worden war, wurden 20 ml Benzol zu der so erhaltenen öligen Substanz gegeben, gefolgt von Rühren unter Kühlen, wodurch man 1,6 g leicht gelbe Kristalle von N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetatmaleat erhielt.
Schmelzpunkt 92 - 95ºC

(Beispiel 4)

2-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio]ethyl-1- (4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat

4,2 g 2-(2-Hydroxyethyl-1-thio)-N-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propyl]acetamid und 5 ml wasserfreies Pyridin wurden in 70 ml trockenem Acetonitril gelöst, und 4,8 g 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetylchlorid wurden allmählich über eine Zeit von 20 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur zu der resultierenden Lösung gegeben. Die resultierende Mischung wurde dann eine Stunde bei der gleichen Temperatur und weiter eine Stunde bei 40 bis 50ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertein Druck abdestilliert, und 50 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden dann zu dem resultierenden Rückstand gegeben. Die resultierende Mischung wurde dann zwei Extraktionen mit 50 inl und 30 ml Chloroform unterzogen, und die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert worden war, wurde der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Chloroform : Methanol = 42:3) gereinigt, wodurch man 7,2 g 2-[N-[3-[3-(piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2- methyl-3-indolylacetat als ölige Substanz erhielt.
IR (Flüssigkeitsfilm) cm&supmin;¹: 3500 - 3400, 2950, 1730, 1655, 1590, 1530, 1488, 1452, 1262, 1220, 1160, 1103, 1038, 752
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,50 (6H, br), 1,99 (2H, q), 2,35 (3H, s), 2,25 - 2,55 (4H, br), 2,79 (2H, t), 3,20 (2H, s), 3,41 (2H, t), 3,45 (2H, s), 3,67 (2H, br), 3,81 (3H, s), 4,02 (2H, t), 4,28 (2H, t), 6,52 - 7,25 (7H, in), 7,42 (2H, d), 7,67 (2H, d)
Die so erhaltene ölige Substanz wurde in Isopropylether gelöst und dann kristallisiert, indem man sie 12 Stunden bei 5ºC stehen ließ.
Schmelzpunkt 81 - 83ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3300, 1730, 1679, 1640
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,34 - 1,48 (2H, m), 1,48 - 1,62 (4H, m), 1,99 (2H, m), 2,24 - 2,42 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,77 (2H, t), 3,21 (2H, s), 3,42 (2H, s), 3,48 (2H, g) 3,67 (2H, s), 3,83 (3H, s), 4,04 (2H, t), 4,26 (2H, t), 6,64 - 7,22 (8H, m), 7,46 (2H, d), 7,66 (2H, d)
Elementaranalyse-Wert (als C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub4;N&sub3;O&sub6;SCl):
C H N
experimenteller Wert 64,70 6,36 5,81
berechneter Wert 64,62 6,28 5,95

(Beispiel 5)

2-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio]ethyl-1- (4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetatmaleat

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde befolgt, mit der Ausnahme, daß 6 g der in Beispiel 4 erhaltenen Indolessigsäure-Verbindung verwendet wurden, wodurch man 6,5 g 2-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbainoylmethylthio)ethyl-1-(4- chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetatmaleat als amorphe Substanz erhielt.
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,53 - 2,25 (8H, br), 2,33 (3H, s), 2,82 (2H, t), 3,21 (2H, s), 3,33 - 3,70 (6H, m), 3,67 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,99 (2H, t), 4,26 (2H, t), 6,30 (2H, s), 6,65 - 7,30 (7H, m), 7,37 (2H, d), 7,63 (2H, d), 12,6 - 13,2 (2H, br)

(Beispiel 6)

6,5 g der in Beispiel 4 erhaltenen Indolessigsäure-Verbindung wurden in 20 ml Acetonitril gelöst, und eine Lösung, die man durch Lösen von 1,3 g Oxalsäuredihydrat in 80 ml Acetonitril erhalten hatte, wurde dann zu der resultierenden Lösung gegeben. Nachdem man die resultierende Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur und dann 20 Stunden bei 4ºC hat stehen lassen, wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und dann aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch man 5,5 g 2-[N-[3-[3- (Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]carbamoylinethylthio]ethyl-1-(4- chlorbenzoyl)-3-inethoxy-2-methyl-3-indolylacetatoxalat erhielt.
Schmelzpunkt 102 - 103ºC
IR (KBr) cm&supmin;¹: 3290, 2600 - 2200, 1735, 1675, 600
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35 (2H, m), 1,83 (4H, m), 1,98 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,58 (2H, br), 2,82 (2H, t), 3,25 (2H, s), 3,44 (2H, m), 3,59 (2H, br), 3,68 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,98 (2H, t), 4,12 (2H, s), 4,28 (2H, t), 6,64 - 7,48 (8H, m), 7,47 (2H, d), 7,66 (2H, d)
Elementaranalyse-Wert (als C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub4;N&sub3;O&sub6;SCl C&sub2;H&sub4;O&sub4; 2H&sub2;O):
C H N
experimenteller Wert 64,70 6,36 5,81
berechneter Wert 64,62 6,28 5,95

(Beispiel 7)

2-[N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylthio]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat

530 mg N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy)propyl]-2-(2- hydroxyethyl-1-thio)acetamid wurden in einer Lösungsmittelmischung gelöst, die 7 ml trockenes Acetonitril und 0,5 ml Pyridin enthielt, und 775 mg 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetylchlorid wurden dann auf einmal unter Eiskühlung zu der resultierenden Lösung gegeben. Nach der Zugabe wurde die resultierende Mischung 10 Minuten in einem Eisbad, 30 Minuten bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde bei 50 bis 60ºC gerührt, und die Reaktionslösung wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. 60 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden auf den so erhaltenen Rückstand gegossen, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und Chloroform wurde dann unter reduziertein Druck abdestilliert, wodurch man eine braune ölige Substanz erhielt. Die so erhaltene ölige Substanz wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Chloroform : Methanol = 6:1) unterzogen, wodurch man 332 mg 2-[N-[3-[3- (1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl)-carbamoylmethylthio)ethyl-1-(4- chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat als leicht gelbe ölige Substanz erhielt.
IR (Flüssigkeitsfilm) cm&supmin;¹: 1735, 1675
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60 - 2,20 (6H, m), 2,37 (3H, s), 2,40 - 3,10 (6H, m), 3,22 (2H, s), 3,25 - 4,45 (10H, m), 3,85 (3H, s), 6,60 - 7,80 (12H, m)

(Beispiel 8)

2-[N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoymethylsulfonyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat

(a) 1,3 g N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylinethyl)phenoxy]propyl]-2-(2- hydroxyethyl-1-thio)acetainid wurden in 8 ml Essigsäure gelöst, und 9,1 g einer wäßrigen Lösung von 31%-igem Wasserstoffperoxid wurde dann zu der resultierenden Lösung gegeben, gefolgt von Rühren unter Erwärmung bei einer äußeren Temperatur von 65ºC. Nachdem 1,5 Stunden verstrichen waren, wurden 10 ml Wasser zu der Mischung gegeben, die dann unter reduziertein Druck konzentriert wurde. 16 ml gesättigte wäßrige Natriuinhydrogencarbonat-Lösung wurden dann zu der verbleibenden Lösung gegeben, und die resultierende Mischung wurde dann einer Extraktion mit Chloroform unterzogen. Nachdem der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde Chloroform unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch man eine braune ölige Substanz erhielt. Die so erhaltene Substanz wurde dann einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Chloroform : Methanol = 4:1) unterzogen, wodurch man 377 mg N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl)-2-(2- hydroxyethyl-1-sulfonyl)acetamid als farblose ölige Substanz erhielt.
IR (Flüssigkeitsfilm) cm&supmin;¹: 3300, 1650, 1310, 1115
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 - 2,30 (6H, m), 2,65 - 3,25 (4H, m), 3,25 - 3,70 (m), 3,80 - 4,50 (m), 6,65 - 7,75 (5H, m)
(b) 370 mg N-[3-[3-(1-pyrrolidinylinethyl)phenoxy]propyl]-2-(2- hydroxyethyl-1-sulfonyl)acetamid wurden in einem Lösungsmittel gelöst, das 5 ml trockenes Acetonitril und 0,3 ml Pyridin enthielt, und 966 mg 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetylchlorid wurden dann bei Raumtemperatur zu der resultierenden Lösung gegeben, gefolgt von Rühren bei einer äußeren Temperatur von 50ºC. Nachdem 1,5 Stunden verstrichen waren, wurde die Reaktionslösung in eine Mischung gegossen, die 20 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 20 ml gesättigte wäßrige Natriumchlorid-Lösung enthielt. Nach Extraktion mit Chloroform wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wurde Chloroform unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch man eine braune ölige Substanz erhielt. Der so erhaltene Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Chloroform Methanol = 7:1) unterzogen, wodurch man eine gelbe ölige Substanz erhielt. Die so erhaltene gelbe ölige Substanz wurde dann einer Aluminiuinoxid-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsinittel; Chloroform : Methanol = 7:1) unterzogen, wodurch man 401 ing 2-[N-[3-[3- (1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfonyl]ethyl-1-(4- chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat als gelbe ölige Substanz erhielt.
IR (KBr) cm&supmin;¹: 1735, 1670, 1320, 1150 - 1110
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,55 - 2,15 (6H, m), 2,25 - 2,75 (4H, m), 2,35 (3H, s), 3,15 - 4,20 (15H, m), 4,55 (2H, t), 6,50 - 7,80 (12H, m)

(Beispiel 9)

2-[N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylmethylsulfinyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetat

(a) 918 mg N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylinethyl)phenoxy]propyl]-2-(2- hydroxyethyl-1-thio)acetamid wurden in 3 ml Essigsäure gelöst, und 549 ing einer wäßrigen Lösung von 31%-igem Wasserstoffperoxid wurden dann tropfenweise bei Raumtemperatur zu der resultierenden Lösung gegeben, gefolgt von Rühren bei der gleichen Temperatur. Nachdem 1,5 Stunden verstrichen waren, wurde die resultierende Mischung in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen, und dann wurde Natriumchlorid zu der Mischung gegeben, um sie zu sättigen. Nach Extraktion mit Butanol wurde der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, und n-Butanol wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch man 804 mg einer leicht braunen öligen Substanz erhielt. Die so erhaltene ölige Substanz wurde dann einer Aluininiumoxid-Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Chloroform Methanol = 7:1) unterzogen, wodurch man N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]-2-(2-hydroxyethyl-1-sulfinyl)acetamid als ölige Substanz erhielt.
IR (Flüssigkeitsfilm) cm1: 3275, 1650, 1025
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60 - 2,20 (6H, m), 2,30 - 2,75 (4H, m), 3,03 (2H, t), 3,20 - 4,25 (11H, m), 6,65 - 7,65 (5H, m)
(b) 637 mg N-[3-[3-(1-Pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]-2-(2- hydroxyethyl-1-sulfinyl)acetamid wurden in einer Mischung gelöst, die 7 ml Acetonitril und 1 ml Pyridin enthielt, und 1,3 g 1-(4-Chlorbenzoyl)- 5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetylchlorid wurden dann bei Raumtemperatur zu der resultierenden Lösung gegeben, gefolgt von Rühren bei einer äußeren Temperatur von 50ºC. Nachdem eine Stunde verstrichen war, wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert, und 15 ml gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurden auf die konzentrierte Lösung gegossen. Die resultierende Lösung wurde dann einer Extraktion mit Chloroform unterzogen, und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Chloroform wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, wodurch man eine braune ölige Substanz erhielt. Die so erhaltene ölige Substanz wurde dann einer Aluminiumoxid- Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsinittel; Chloroform : Methanol = 7:1) unterzogen, wodurch man 1,6 g einer braunen öligen Substanz erhielt. Die so erhaltene ölige Substanz wurde dann einer Kieselgel- Säulenchromatographie (Entwicklungslösungsmittel; Chloroform : Methanol = 7:1) unterzogen, wodurch man 280 mg 2-[N-[3-[3-(1-pyrrolidinylmethyl)phenoxy]propyl]carbamoylinethylsulfinyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5- inethoxy-2-methyl-3-indolylacetat als leicht gelbe ölige Substanz erhielt.
IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 1730, 1665, 1030
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,68 - 2,20 (6H, m), 2,38 (3H, s), 2,48 - 2,90 (4H, in), 2,90 - 4,28 (15H, m), 4,38 - 4,68 (2H, m), 6,70 - 7,88 (12H, m)

(Beispiel 10)

2-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy)propyl]carbamoylmethylsulfonyl] ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat

(a) Das gleiche Verfahren wie im Verfahren (a) in Beispiel 8 wurde befolgt, mit der Ausnahme, daß N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]- propyl]-2-(2-hydroxyethyl-1-thio) acetainid verwendet wurde, wodurch man N-[3-[3-(Piperidinoinethyl)phenoxy]propyl]-2-(2-hydroxyethyl-1- sulfonyl) acetamid erhielt.
(b) Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 wurde durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 477 ing der in (a) erhaltenen Acetamid-Verbindung, 540 mg 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetylchlorid, 119 mg wasserfreies Pyridin und 10 ml trockenes Acetonitril verwendet wurden, wodurch man 320 mg 2-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl]- carbamoylmethylsulfonyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetat als ölige Substanz erhielt.
IR (Flüssigkeitsfilm) cm&supmin;¹: 1735, 1660, 1325
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,34 - 1,79 (6H, m), 2,10 - 2,33 (2H, m), 2,48- 2,94 (7H, m), 3,16 - 4,40 (17H, m), 6,43 - 7,75 (11H, m)
(Beispiel 11)
2-[N-[3-[3-(Piperidinomethyl) phenoxy]propyl]carbamoylinethylsulfinyl]ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetat
(a) Das gleiche Verfahren wie im Verfahren (a) in Beispiel B wurde befolgt, mit der Ausnahme, daß N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]- propyl]-2-(2-hydroxyethyl-1-thio) acetamid verwendet wurde, wodurch man N-[3-[3-(Piperidinomethyl)phenoxy]propyl)-2-(2-hydroxyethyl-1- sulfinyl) acetamid erhielt.
(b) Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 4 wurde befolgt, mit der Ausnahme, daß 262 mg der in (a) erhaltenen Acetamid-Verbindung, 309 mg 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetylchlorid, 70 mg wasserfreies Pyridin und 5 ml trockenes Acetonitril verwendet wurden, wodurch man 168 mg 2-[N-[3-[3-(piperidinoinethyl)phenoxy]propyl] carbainoylmethylsulfinyl] ethyl-1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indolylacetat als ölige Substanz erhielt.
IR (CHCl&sub3;) cm&supmin;¹: 1730, 1670, 1030
NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,37 - 1,74 (6H, m), 1,84 - 2,19 (2H, in), 2,19- 2,55 (7H, m), 3,13 (2H, t), 3,30 - 4,21 (15H, m), 4,40 - 4,67 (2H, m), 6,65 - 7,84 (11H, m)
Arzneimittel-Herstellungsbeispiele geinäß der Erfindung werden nachstehend beschrieben.

(Tablette)

100 g der Verbindung von Beispiel 5, 126 g Laktose, 12 g Calciumcarboxymethylcellulose und 2 g Magnesiumstearat wurden gut gemischt und mit einer Tablettierungsmaschine unter Druck geformt, um Tabletten zu bilden.

(Granulat)

25 g der Verbindung von Beispiel 5 wurden in 170 ml Ethanol gelöst. 200 g Laktose, 250 g Maisstärke und 25 g Hydroxypropylcellulose wurden in einem Hochgeschwindigkeitsmischer gemischt, und die resultierende Mischung wurde dann zu der gesondert hergestellten Lösung gegeben und gut geknetet. Das so erhaltene geknetete Material wurde mit einer Extrusions-Granulierungsinaschine granuliert und dann 2 Stunden bei 40ºC luftgetrocknet, um Granula zu bilden.

(Kapseln)

100 g der Verbindung von Beispiel 2, 192 g Laktose und 6 g Hydroxypropylcellulose wurden gut gemischt, und 2 g Talkuin wurden zu der so erhaltenen Mischung gegeben. Die Mischung wurde dann in jede Kapsel eingeführt, um ein Kapsel-Medikament zu bilden.

(Injektion)

10 g der Verbindung von Beispiel 5 wurden in Polysorbat 80 gelöst, und die so erhaltene Lösung und 8 g Natriumchlorid wurden in destilliertem Wasser, das zur Injektion verwendet wird, gelöst, so daß das Gesamtvolumen 1 l betrug. Die so gebildete Lösung wurde filtriert und sterilisiert und dann in 1 ml-Ampullen gefüllt, um Injektionen zu bilden.

(Suppositorien)

100 g der Verbindung von Beispiel 7 wurden in 1900 g Wittepsole gelöst, und die resultierende Lösung wurde dann in einen Suppositoriumsbehälter gefüllt und abgekühlt, um Suppositorien zu bilden.

(Augentropfen)

0,3 g der Verbindung von Beispiel 5, 0,4 g Chlorbutanol, 602,0 g Polyoxyethylen-gehärtetes Kastoröl und 0,2 inl Ethanol wurden bei ungefähr 80ºC auf einem Wasserbad zur Bildung einer Lösung gerührt. Gereinigtes Wasser von ungefähr 80ºC wurde dann zu der so gebildeten Lösung gegeben. Nachdem die Auflösung bestätigt worden war, wurde die resultierende Mischung abgekühlt, und 1,0 g Borsäure wurden zu der Mischung gegeben. Gereinigtes Wasser wurde zu der Mischung gegeben, so daß das Gesamtvolumen 100 ml betrug, und eine geeignete Menge Borax wurde zu der resultierenden Lösung gegeben. Nachdem der pH-Wert der Lösung auf 7,0 eingestellt worden war, wurde die Lösung mittels eines 0,22 um-Membranfilters filtriert, in einen 10 ml-Augentropfenbehälter gegeben, verschlossen und dann durch Erwärmen sterilisiert, um Augentropfen zu bilden.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT

Jede der Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung weist ein äußerst verringertes Maß an Nebenwirkungen, wie beispielsweise Beschädigung des Nahrungsmittelkanals, welche große Probleme bei herkömmlichen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneistoffen, repräsentiert durch Indometacin, bereiten, einen niedrigen Grad an Toxizität und eine Hemmwirkung auf das Carrageenan-Ödem in einem Ausmaß auf, das im wesentlichen das gleiche wie bei Indometacin ist. Die Verbindungen weisen auch ausgezeichnete Antiulcus-Wirkungen auf. Sie sind deshalb als entzündungshemmende, antirheumatische und Antiulcus-Arzneistoffe sehr nützlich.

Claims

1. Indolessigsäure-Derivat und ein salz desselben, ausgedrückt durch die folgende Formel (1):

[in der

X eine Piperidinogruppe, 1-Pyrrolidinylgruppe oder 3-Hydroxy-1- pyrrolidinylgruppe bedeutet;

Y

(worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und 1 für 0, 1 oder 2 steht) oder

bedeutet (worin R² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit jeweils 1 bis

6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, in für 0, 1 oder 2 steht und n für 1, 2 oder 3 steht)].

2. Verfahren zur Herstellung eines Indolessigsäure-Derivats und eines Salzes desselben nach Anspruch 1, umfassend das Umsetzen einer Acetamid-Verbindung, die durch die folgende Formel (II) ausgedrückt wird:

[in der

Ya eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatoin,

(worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatoin bedeutet; und l 0, 1 oder 2 ist) oder

bedeutet (worin R² ein Wasserstoffatom, eine geradkettige, verzweigtkettige oder cyclische Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatoinen oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; in 0, 1 oder 2 ist; n 1, 2 oder 3 ist; und Z gleich wie das oben beschriebene ist)] und eines Indol-Derivats, das durch die folgende Formel (III) ausgedrückt ist:

[in der A eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder einen aktiven Esterrest bedeutet].

3. Entzündungshemmendes Arzneimittel, als aktiven Bestandteil ein Indolessigsäure-Derivat oder ein salz desselben nach Anspruch 1 enthaltend.

4. Antirheumatisches Arzneimittel, als aktiven Bestandteil ein Indolessigsäure-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 1 enthaltend.

5. Antiulcus-Arzneimittel, als aktiven Bestandteil ein Tndolessigsäure-Derivat oder ein Salz desselben nach Anspruch 1 enthaltend.