DE68918944T2 - Künstliche rezeptor-analoge. - Google Patents

Künstliche rezeptor-analoge.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue synthetische Analoga von Galabiosiden, die u. a. als synthetische biologische Rezeptoren verwendbar sind.
  • Die Adhäsion an Zelloberflächen-Kohlehydrate gilt als wichtig für das bakterielle Wachstum und möglicherweise für die Expression von Pathogenizität und wird durch proteinartige Anhängsel, die Pili oder Fimbriae genannt werden, vermittelt. Auch wurde gezeigt, daß Glycolipide, Glycoproteine und einfache Glycoside als spezifische biologische Rezeptoren für Lectine und Antikörper wirken. Die Spezifität und Stärke der Bindung hängt von der Gegenwart von sowohl hydrophilen (z. B. Hydroxyl-Gruppen) wie hydrophoben (z. B. CH-Gruppen) Flächen im Zucker-Molekül ab.
  • Um mögliche Affinitätsunterschiede zu untersuchen, haben die Anmelder eine Anzahl von Galabiose-Glycosiden hergestellt und untersucht und ihre Eigenschaften als Inhibitoren erforscht. So wurde eine Reihe von Galabiosid-Analoga hergestellt und als Inhibitoren der Agglutinierung menschlicher roter Blutzellen durch genetisch wohldefinierte Bakterien eingesetzt, nämlich Mutanten (HB101/pPAP5) von uropathogenen E. coli, die ein galabiosespezifisches Adhesin tragen, denen jedoch andere zucker-bindende Adhesine in den Pili fehlen, weswegen die Mutanten als standardisiertes Modell für den Wildtyp verwendet werden.
  • Die Untersuchungen zeigten, daß beliebige Änderungen bei den meisten Hydroxy-Gruppen (z. B. Entfernung der Hydroxy-Gruppe, ihr Ersatz durch Atome wie Fluor, Substitution unter Bildung von z. B. Alkoxy-Gruppen) zu einer drastischen Verringerung oder einem vollständigen Verlust der Fähigkeit des Glycosids zur Inhibierung der Agglutinierung von roten Blutzellen mittels der oben erwähnten uropathogenen E. coli Mutanten führte. Es wurde daraus geschlossen, daß die Positionen, bei denen die Veränderungen diese negativen Effekte hatten, in irgendeiner Weise entweder an essentiellen Wasserstoff- Bindungs-Wechselwirkungen (entweder als H-Donatoren oder H- Akzeptoren) mit dem bakteriellen Adhesin oder an intramolekularer Wasserstoff-Bindung beteiligt waren.
  • Die Untersuchungen ergaben jedoch, daß Veränderungen in der 3'-Position (bedeutet die 3-Position der nicht-reduzierenden Galactose-Einheit) zu einer erhöhten Inhibitor-Aktivität führen konnten. Auch führten Veränderungen in der Natur der Aglycon-Einheit hin zu höherer Lipophilie zu einer erhöhten Inhibitor-Aktivität.
  • Aufgrund der oben skizzierten Beobachtungen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • worin R&sub1; darstellt: C&sub1;&submin;&sub2;&sub4;-Alkyl; C&sub2;&submin;&sub2;&sub4;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub2;&sub4;- Alkinyl; Tri(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)silylethyl; Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro, Halogen oder Phenoxy; Mono- oder Dihalogen-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl; Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl;
  • eine Gruppe der Formel (II) oder (IIa)
  • R&sub3;-(CH&sub2;n-S(O)m-CH&sub2;CH&sub2;- (II)
  • (R&sub3;-(CH&sub2;)n-S(O)m-Ch&sub2;)&sub2;CH-CH&sub2;- (IIa)
  • worin R&sub3; H, Carboxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Hydroxy, Amino oder ein Träger ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 24 ist, und m 0 oder 2 ist;
  • eine Gruppe der Formel (III) oder (IIIa)
  • Phe-S(O)m-CH&sub2;CH&sub2;- (III)
  • (Phe-S(O)m-CH&sub2;)&sub2;CH-CH&sub2;- (IIIa)
  • worin m wie oben definiert ist und Phe jeweils eine Phenylgruppe ist, die wahlweise mit Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro, Halogen oder Phenoxy monosubstituiert ist;
  • eine Gruppe der Formel (IV)
  • R&sub4;CH&sub2;CH(CH&sub2;R&sub5;)CH&sub2;- (IV)
  • worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig Halogen sind;
  • eine Gruppe Q-(CH&sub2;)n-n worin Q ein Träger ist und n wie oben definiert ist;
  • R&sub2; darstellt:
  • eine Mono- oder Disaccharid-Einheit, die über eine glycosidische Bindung verbunden ist; C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl; C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;- Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkinyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyloxymethyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkanoyl; α-Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-alkanoyl; Naphthyl-, Heterocyclyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-alkoxy, wobei die Naphthyl-, Heterocyclyl- oder Phenylgruppe mit Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro, Halogen oder Phenoxy substituiert sein kann; Tri(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)silylethyl; Tri(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)silyl; Tri(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)silylethoxymethyl; Halogen; ω-Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl; Tetrahydropyranyl; Benzyloxymethyl; C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl; eine Monoterpenyl-Einheit; Benzoyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro, Halogen oder Phenoxy; der Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure; oder eine Gruppe der Formel (V)
  • R&sub6;-C(O)-N(R&sub7;)-CH(R&sub8;)-CH&sub2;- (V)
  • worin R&sub6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl ist, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro, Halogen oder Phenoxy monosubstituiert ist;
  • R&sub7; H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, und
  • R&sub8; H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl ist,
  • Z -O-, -S-, -SO&sub2;- oder -CH&sub2;- ist,
  • X -O-, -S-, -SO&sub2;-, -CH&sub2;- oder -NR&sub3;- ist, wobei R&sub3; H ist oder eine der obigen Bedeutungen von R&sub2; hat, und R&sub3; und R&sub1; gegebenenfalls unter Bildung eines Rings verbunden sind, und
  • Y -O- oder -NR&sub3;- ist, wobei R&sub3; H ist oder eine der Bedeutungen von R&sub2; wie oben hat, und wobei R&sub3; und R&sub2; gegebenenfalls unter Bildung eines Rings verbunden sind.
  • J. Kihlberg et al, Carbohydr. Res., 152, 113 (1986) beschreibt gewisse modifizierte Galabiose-Derivate, die sich jedoch von den vorliegenden Verbindungen darin unterscheiden, daß die vorliegenden Verbindungen in der 3-Position der nicht-reduzierenden Zuckereinheit (bezeichnet als die 3'- Position) der Galabiose modifiziert sind, wohingegen die bekannten Verbindungen in der 3-Position der reduzierenden Zuckereinheit in der Galabiose modifiziert sind.
  • WO 81/02 520 beschreibt bestimmte Glycosid-Derivate der unmodifizierten Galabiose, bei denen die an die 1-Position gebundenen Gruppen Kohlehydrat- oder Nicht-Kohlehydrat- Gruppen sein können. Es wurde jedoch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen unerwartet potentere Agglutinations-Inhibitoren sind als die bekannten Verbindungen, vgl. die nachstehenden Tabellen 1 und 2.
  • EP-A-01 32 242 beschreibt bestimmte Galabiose-Derivate, die in der 3'-Position modifiziert sind. Die speziell durch Beispiele in dieser Referenz beschriebenen Verbindungen haben jedoch durchwegs weitere Kohlehydrat-Einheiten in der 1- Position der Galabiose-Einheit. Außerdem wurde von diesen 1- glycolysierten Galabiose-Verbindungen nur gezeigt, daß sie mit dem exozellulären Toxin aus Shigella dysenteriae in Wechselwirkung treten können.
  • US-A-46 75 392 beschreibt u. a. bestimmte zwei-zähnige Galabiose-Derivate mit einem schwefelhaltigen Verbrückungs- Element. Im Gegensatz zu Verbindungen der vorliegenden Erfindung leiten sich jedoch die bekannten Verbindungen alle von unmodifizierter Galabiose oder einfachen O-Acyl-Derivaten davon ab.
  • Da Verbindungen der Formel I eine erhöhte inhibierende Wirkung gegen die Adhäsion von Bakterien an Rezeptoren auf Gewebeoberflächen ausüben, stellen pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der oben definierten allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, der hinsichtlich der Bakterien/Rezeptor- Weselwirkungen inert ist, enthalten, einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
  • Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein diagnostischer Kit, der eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält, wobei der Kit beim Nachweis des Vorliegens von Bakterien in Proben von z. B. Körperflüssigkeiten wie Urin, insbesondere dem Nachweis von uropathogenen E. coli- Stämmen, verwendbar ist.
  • Noch einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen, insbesondere uropathogenen E. coli-Infektionen dar.
  • Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zum Nachweis der Gegenwart von Bakterien, insbesondere von uropathogenen E. coli, in einer flüssigen Probe, umfassend das Inkontaktbringen der Probe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I und anschließend Nachweis der Bakterien, die an den Verbindungen der Formel I hängengeblieben sind.
  • In noch einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die bei der Therapie oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen, insbesondere uropathogenen E. coli-Infektionen, verwendbar ist.
  • Im Kontext dieser Erfindung bezeichnen die Begriffe "C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl" und C&sub1;&submin;&sub2;&sub4;-Alkyl" Alkyl-Gruppen mit 1 bis 4 oder 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, die linear, verzweigt oder cyclisch sein können wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Cyclohexyl, Hexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl, Octadecyl etc. Der Begriff "C&sub2;&submin;&sub2;&sub4;-Alkenyl" bezeichnet mono-ungesättigte Alkyl-Gruppen mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen, die linear oder verzweigt sein können, vorzugsweise linear, und in denen die Doppelbindung an irgendeiner Stelle in der Kette vorliegen kann, beispielsweise Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Hexenyl, Decenyl, Hexadecenyl, Octadecenyl. Der Begriff "C&sub2;&submin;&sub2;&sub4;- Alkinyl" bezeichnet eine Alkyl-Gruppe mit 2 bis 24 Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung enthält, z. B. Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl etc. Der Begriff "Halogen" bezeichnet Cl, Br, I und F, vorzugsweise Cl und Br.
  • Eine Mono- oder Di-Halogen-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-Gruppe kann an einer beliebigen Position substituiert sein, und falls sie mit 2 Halogenatomen substituiert ist, können die Halogenatome gleich oder verschieden sein.
  • Der Begriff "Träger" für Q bezeichnet eine beliebige organische oder anorganische polymere oder makromolekulare Struktur, an die der Aglycon-Teil der O-glycosidischen Verbindung der Formel I entweder kovalent oder durch z. B. hydrophobe Wechselwirkung gebunden ist. Beispiele solcher Träger sind Reste von Proteinen, Polysaccharide, plastische Polymere und anorganische Materialien. Protein-Reste werden vorzugsweise durch nukleophile Gruppen in den Proteinen gebunden, z. B. Gruppen wie Amino-, Hydroxy- und Mercapto- Gruppen. Die Proteine selbst können beliebige aus einer breiten Vielzahl von Proteinen sein, insbesondere biologisch kompatible Proteine wie Globuline, Albumine wie Rinderserum- Albumin, Fibrine, Polylysin, Fissurella-Schnecken-Haemocyanin (Keyhole-Limpet-Haemocyanine KLH) usw. Die Polysaccharide, an die die O-glycosidischen Verbindungen gebunden sind, können aus einer breiten Vielzahl von Polysacchariden gewählt werden. Der Aglycon-Teil der Verbindung der Formel I kann durch Hydroxy-Gruppen an gewöhnliche Polysaccharide wie Cellulose, Stärke oder Glycogen, durch Amino-Gruppen an Aminosaccharide wie Chitosan oder aminierte Sepharose, und durch Mercapto-Gruppen von thio-modifizierten Polysacchariden gebunden sein. Beispiele von Kunststoffen, an die der Aglycon-Teil der Verbindungen der Formel I gebunden sein kann, sind aminierter Latex, thioliertes, aminiertes oder hydroxyliertes Polystyrol und Polyvinylalkohol. Die in Frage stehenden Kunststoffe-können in der Form von z. B. Kügelchen oder Filmen vorliegen. Beispiele von anorganischen Stoffen, an die der Aglycon-Teil der Verbindungen der Formel I gebunden sein kann, sind Siliciumoxid-Materialien wie Silicagel, Zeolith, Diatomeenerde oder die Oberfläche von verschiedenen Gläsern oder Silica-Gel-Arten wie thioliertes oder aminiertes Glas, wobei das Silicagel oder Glas in Form von z. B. Kügelchen vorliegen kann. Ein weiteres Beispiel eines anorganischen Materials ist Aluminiumoxid.
  • Der Begriff "Mono- oder Disaccharid-Einheit" für R&sub2; kann ein beliebiges natürlich vorkommendes Monosaccharid oder Disaccharid, das aus zwei solchen Monosaccharid-Einheiten besteht, sein, wobei die Monosaccharid-Einheiten ausgewählt werden aus D-Glycosamin, D-Galactosamin, D-Glucose, D- Mannose, D-Galactose, D-Gulose, D-Ribose, D-Arabinose, D- Fructose etc.
  • Der Begriff "C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkanoyl" bezeichnet den Acyl-Rest einer Alkansäure, die sich von einem C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkan gemäß der obigen Definition von C&sub1;&submin;&sub2;&sub4;-Alkyl ableitet, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Hexanoyl, Octanoyl, Dodecanoyl, Hexadecanoyl, Octadecanoyl etc.
  • Der Begriff "Heterocyclyl" bezeichnet einfache oder kondensierte 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppen, die 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N enthalten, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2- Imidazolyl, 5-Isoxazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Furanyl, 2- oder 5-Pyrimidinyl, 5-[1,3]-Oxazinyl oder 5-[1,3]-Thiazinyl.
  • Der Begriff "Acyl-Rest einer natürlich vorkommenden Aminosäure" bezeichnet des Acyl-Rest der D-Aminosäuren, die in Proteinen in der Natur vorkommen, z. B. Alanoyl, Valoyl, Leucoyl, Isoleucoyl, Prolinoyl, Phenylalanoyl, Tryptophanoyl, Methionoyl, Glycoyl, Seroyl, Threonoyl, Cysteinoyl, Tyrosoyl, Asparagoyl, Glutamoyl, Lysoyl, Arginoyl, Histidoyl und die Acyl-Reste von Asparaginsäure und Glutaminsäure, wobei der Acyl-Rest sich sowohl auf die Carboxy-Gruppe in Nachbarschaft der Aminofunktion wie auch auf die Carboxy-Gruppe am Ende der jeweiligen Seitenketten, vorzugsweise aber auf Carboxy- Gruppen in Nachbarschaft der Aminofunktionen bezieht.
  • In den Verbindungen der Formel I ist Z vorzugsweise -O-.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist Y vorzugsweise -O-.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist X vorzugsweise -O- oder -S-, insbesondere -S-.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R&sub2; und Y zusammen (C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl)&sub2;N- darstellen, wobei die zwei C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl-Gruppen gegebenenfalls unter Bildung eines Rings verbunden sind, wie beispielsweise Tetrahydropyridinyl.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R&sub1; C&sub1;&submin;&sub2;&sub4;-Alkyl; Tri (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)silylethyl; Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Amino oder Nitro; eine Gruppe der Formel II oder IIa, worin R&sub3; H, Carboxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder ein Träger ist und n und m wie zuvor definiert sind; eine Gruppe der Formel III oder IIIa, worin m wie oben definiert ist, und jede Phenyl-Gruppe gegebenenfalls mit Amino oder Nitro monosubstituiert ist; oder eine Gruppe Q-(CH&sub2;)n- ist, wobei Q ein Träger und n wie oben definiert ist.
  • In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R&sub2; eine Mono- oder Disaccharid-Einheit, die über eine glycosidische Bindung verbunden ist; C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;- Alkyloxymethyl; Tetrahydropyranyl; oder Benzyloxymethyl.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen in denen R&sub2; ein 2-Acetamido-2-deoxy-β-D-glactopyranosyl-Rest; ein 2- Deoxy-2-phthalamido-β-D-galactopyranosyl-Rest; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxymethyl; Tetrahydropyranyl; oder Benzyloxymethyl- Rest ist.
  • Weitere Typen von bevorzugten Verbindungen sind dimere Verbindungen, die eine Galabiose-Einheit an jedem Ende einer Spacer (Abstandshalter)-Kette enthalten. Beispiele solcher Verbindungen sind solche, in denen R&sub2;-Y OH, CH&sub3;O-, CH&sub3;CH&sub2;O- oder (CH&sub3;)&sub2;CHO- darstellt und R&sub1;X eine zweiwertige Kette der Formel -OCH&sub2;CH&sub2;S(CH&sub2;)pSCH&sub2;CH&sub2;O darstellt, worin p 1 bis 12, vorzugsweise 3, 6 oder 9 ist, wobei die Kette eine in der 3'- Position auf die spezifizierte Weise modifizierte Galabiose- Einheit an jedem Ende hat. Die Verbindungen können durch die allgemeine Formel VI definiert werden:
  • worin R&sub9; und R&sub9;' unabhängig CH&sub3;O-, CH&sub3;CH&sub2;O- oder (CH&sub3;)&sub2;CHO- sind und p eine Ganzzahl von 1 bis 12, vorzugsweise 3, 6 oder 9 ist.
  • Der Vorteil solcher Verbindungen ist, daß sie die Möglichkeit an jedem Molekülende enthalten, an einer Adhesin-Reaktion an der Oberfläche von Bakterien teilzunehmen. Somit könnte das Molekül zwei Adhesin-Stellen auf der Oberfläche des selben Bakteriums blockieren und dadurch vermutlich den Bindungs- Koeffizienten dramatisch erhöhen, könnte jedoch theoretisch auch zwei Bakterien zusammenbinden und dadurch zur Immobilisierung der Bakterien beitragen.
  • Beispiele von bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind solche, die nachstehend erwähnt werden, wobei die Bezeichnung "Galabiose" den Zuckerrest der folgenden Struktur bezeichnet:
  • worin die Gruppe R&sub2;Y (der 3'-Substituent) die Einheit zur Linken des Begriffs Galabiose ist und die Einheit -XR&sub1; (das Aglycon) die Einheit ist, die rechts vom Begriff "Galabiose" angegeben ist:
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub2;COOCH&sub3;
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;COOCH&sub3;
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub5;CH&sub3;
  • GalNAcβO-galabiose-OCH&sub2;CH[CH&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub5;CH&sub3;]&sub2;
  • GalNAcβO-galabiose-OCH&sub2;CH[CH&sub2;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&sub5;CH&sub3;]&sub2;
  • GalNAcβO-galabiose-OCH&sub2;CH[CH&sub2;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;]CH&sub2;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&sub0;COOCH&sub3;
  • GalNAcβO-galabiose-OPh-p-NH&sub2;
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;SPh-p-NH&sub2;
  • GalNAcβO-galabiose-S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;COOCH&sub3;
  • GalNAcβO-galabiose-OCH&sub3;
  • GalNAcβO-galabiose-OCH&sub2;CH&sub3;
  • GalNAcβO-galabiose-OCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;Si(CH&sub3;)&sub3;
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CO-BSA
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CO-KLH
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CO-Latex
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CO-Glas
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CO-Silicagel
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CO-Polystyrol
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CO-Sepharose
  • GalNAcβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CO-Dextran
  • GalNPhthβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub2;COOCH&sub3;
  • GalNPhthβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;COOCH&sub3;
  • GalNPhthβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub5;CH&sub3;
  • GalNPhthβO-galabiose-OCH&sub2;CH[CH&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub5;CH&sub3;]&sub2;
  • GalNPhthβO-galabiose-OCH&sub2;CH[CH&sub2;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&sub5;CH&sub3;]&sub2;
  • GalNPhthβO-galabiose-OCH&sub2;CH[CH&sub2;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3; ] CH&sub2;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub1;&sub0;COOCH&sub3;
  • GalNPhthβO-galabiose-OPh-p-NH&sub2;
  • GalNPhthβO-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;SPh-p-NH&sub2;
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  • GalNPhthβO-galabiose-OCH&sub3;
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  • CH&sub3;OCH&sub2;O-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CO-Polystyrol
  • CH&sub3;OCH&sub2;O-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CO-Sepharose
  • CH&sub3;OCH&sub2;O-galabiose-O(CH&sub2;)&sub2;S(CH&sub2;)&sub1;&sub0;CO-Dextran
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  • Anmerkung zu den Abkürzungen:
  • GalN = D-Galactosamin; Gal = D-Galactose; Ac = Acetyl; Phth = Phthaloyl; Ph = Phenyl; 2-THP = Tetrahydropyranyl; p = para- Position; BSA = Rinderserum-Albumin; KLH = Keyhole-Limpet- Haemocyanin; Latex, Glas, Polystyrol, Sepharose und Dextran = Partikel, Filme und Schichten.
  • Andere interessante Aglycon Einheiten -XR&sub1; sind -S-CH&sub2;CH&sub3;, -O-CH&sub2;CH[CH&sub2;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;]&sub2;, -S-CH&sub2;CH[CH&sub2;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;]&sub2; und CH&sub2;-CH&sub2;CH[CH&sub2;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;]&sub2; und jede dieser Gruppen kann mit jeder der R&sub2;Y-Galabiose Einheiten, die in den obigen Verbindungen aufgelistet sind, kombiniert werden, nämlich GalNAcβO-galabiose-, GalNPhthβO-galabiose-, GalαO-galabiose-, CH&sub3;O-galabiose-, CH&sub3;CH&sub2;O-galabiose-, (CH&sub3;)&sub2;CHO-galabiose-, CH&sub2;=CHCH&sub2;O-galabiose-, PhCH&sub2;O-galabiose-, (CH&sub3;)&sub2;N-galabiose-, CH&sub3;OCH&sub2;O-galabiose-, 2-THPO-galabiose-, PhCH&sub2;OCH&sub2;O- galabiose-, [(CH&sub3;)&sub3;C](CH&sub3;)&sub2;SiO-galabiose- und (CH&sub3;)&sub3;Si(CH&sub2;)&sub2;OCH&sub2;O-galabiose.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch verschiedene allgemeine Methoden hergestellt werden, die im allgemeinen den Schutz von allen oder den meisten Hydroxyl-Gruppen, die keine chemische Modifikation eingehen sollen, erfordern.
  • Da die chemische Modifikation der Galabiose-Struktur nur in einerseits der anomeren Position (oder 1-Position) und andererseits in der 3-Position der nicht-reduzierenden Galactose-Einheit (oder der 3'-Position) ausgeführt wird, können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, indem man entweder zuerst die gewünschte Modifikation an der Galactose ausführt, gefolgt von der Erzeugung einer 1-4 glycosidischen Bindung zu einer weiteren unmodifizierten Galactose-Einheit, die bereits an die gewünschte Gruppe -XR&sub1; in der 1-Position gebunden sein kann, oder andernfalls der Synthese dann eine Glycosidierung zur -XR&sub1;-Gruppe in der 1- Position der unmodifizierten Galactose-Einheit folgt.
  • Wenn eine einzige Galactose-Einheit modifiziert wird, wird vorzugsweise nach einer ersten Strategie a) mit einer Einheit begonnen, die β-glycosidisch an eine Aglycon-Gruppe wie Methoxy gebunden ist, um Regioselektivität zur Verfügung zu stellen und zu verhindern, daß die 1-Hydroxy-Gruppe an irgendwelchen Reaktionen teilnimmt.
  • Der erste Schritt ist der Schutz der 4- und 6-Hydroxy-Gruppe, vorzugsweise mittels einer Acetal-Bildung durch Benzaldehyd oder einem entsprechenden Acetal davon wie Dimethoxytoluol. Die letztere Reaktion wird vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril und mit einem Säure-Katalysator wie p-Toluolsulfonsäure ausgeführt. Als ein Ergebnis des Schutzes sind die zwei verbleibenden ungeschützten Hydroxy-Gruppen die in den 2- und 3-Positionen. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Y Sauerstoff ist, wird das 4,6-geschützte Galactose-Derivat dann mit einer Verbindung R&sub2;-L (worin L eine Abgangs-Gruppe ist) basekatalysiert umgesetzt. Die Reaktion kann in einem aprotischen polaren oder apolaren Lösungsmittel wie etwa einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether etc.), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Methylenchlorid, Chloroform etc.), Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Pyridin ausgeführt werden. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen -80ºC und +150ºC, vorzugsweise zwischen -40ºC und 100ºC ausgeführt werden. Die Reaktion begünstigt die Substitution in der 3-Position über die Substitution in der 2-Position aufgrund des β-orientierten Aglycon, doch ein etwaiges unerwünschtes 2-substituiertes Produkt kann leicht, beispielsweise durch Säulenchromatographie, entfernt werden.
  • Danach wird die 4,6-schützende Acetal-Gruppe entfernt, vorzugsweise durch Behandlung mit I&sub2;-Methanol bei Rückflußtemperatur. Diese Behandlung entfernt selektiv die Benzylidinacetal-Gruppe, ohne andere Schutzgruppen anzugreifen. Das resultierende 3-modifizierte und 2,4,6- ungeschützte Galactose-Derivat wird dann an den 2-, 4- und 6- Positionen durch Behandlung mit Benzylbromid unter basischen Bedingungen in einer an sich bekannten Weise vor einer Behandlung mit einer wäßrigen Säure zur Entfernung der anomeren Schutzgruppe geschützt, bevor die Glycosid-Synthese in einer an sich bekannten Weise ausgeführt wird.
  • Nach einer anderen Methodik b) wird die einzelne Galactose- Einheit in 3-Position modifiziert, wenn alle anderen Hydroxy- Gruppen selektiv geschützt sind. Ein solches selektives 3- ungeschütztes Galactose-Derivat als Ausgangsverbindung kann in einer 4-stufigen Synthese erhalten werden, bei dem eine 1- glycosidierte, aber anderweitig ungeschützte Galactose mit 2 Äquivalenten 2,2-Dimethoxypropan in einem Säure-Medium umgesetzt wird, so daß eine Verbindung gebildet wird, in der die 3- und 4-Hydroxy-Gruppen in einem cyclischen Acetal geschützt sind, und die 6-Hydroxy-Gruppe mit einer 2- Methoxypropan-2-yl-Gruppe geschützt wird, wodurch nur die 2- Hydroxy-Gruppe ungeschützt bleibt. Eine Reaktion mit Benzylbromid in einem basischen Medium gefolgt von Behandlung mit einer wäßrigen Säure ergibt ein Galactose-Derivat, das in 2-Position benzyliert und in 1-Position glycosidiert ist, jedoch sonst ungeschützt ist. Seine Reaktion mit Benzaldehyd wie oben ergibt ein Derivat, das in den 2-, 4- und 6- Positionen geschützt, jedoch in der 3-Position ungeschützt ist. Danach wird die 3-Position wie oben mit R&sub2;-L modifiziert, gefolgt von Entfernung der Benzylacetal-Gruppe wie oben und Benzylierung und Deglycosidierung wie oben vor der Glycosid-Synthese mit einer weiteren Galactose-Einheit.
  • Noch eine weitere Methodik c) nutzt die Tatsache, daß die Reaktion zwischen R&sub2;-L und einem Galactose-Derivat, das in den 3- und 4-Positionen ungeschützt ist, ebenfalls bezüglich der 3-Position über die 4-Position selektiv ist. Zu diesem Zweck wird 1-glycosidierte Galactose mit einem Äquivalent 2,2-Dimethoxypropan oder Aceton umgesetzt, was ein Galactose- Derivat ergibt, das mit einer cyclischen Gruppe in den 3- und 4-Positionen geschützt, jedoch in den 2- und 6-Positionen ungeschützt ist. Benzylierung der 2- und 6-Hydroxy-Gruppen auf normale Weise, gefolgt von Entfernung der cyclischen Acetal-Gruppe durch Behandlung mit einer wäßrigen Säure ergibt ein Galactose-Derivat, bei dem die 2- und 6-Hydroxy- Gruppen benzyliert, jedoch die 3- und &sup4;-Hydroxy-Gruppen ungeschützt sind. Eine Reaktion dieser Verbindung mit R&sub2;-L in einem basischen Milieu wie oben ergibt hauptsächlich die 3- modifizierte Verbindung, worin Y O ist, und ein etwaiges 4- modifiziertes Nebenprodukt kann leicht durch beispielsweise Säulenchromatographie entfernt werden. Benzylierung der verbleibenden ungeschützten 4-Hydroxy-Gruppe, gefolgt von Entfernung des Aglycon in der 1-Position durch Behandlung mit einer wäßrigen Säure eröffnet den Weg zur Glycosid-Synthese mit einer weiteren Galactose-Einheit. Die Benzylierung mit Benzylbromid kann in einem protischen Lösungsmittel wie Toluol, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, ausgeführt werden. Die in der Reaktion verwendeten Basen (und im selben Typ der obigen Reaktionen) sind vorzugsweise starke Basen wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydrid.
  • Nach einer Glycosid-Synthese mit einer weiteren Galactose- Einheit können die Benzyl-Schutzgruppen in den 2-, 4- und 6- Positionen der Galabiose-Produkte durch katalytische Hydrierung in z. B. Essigsäure oder Ethanol/Perchlorsäure, vorzugsweise über einem Katalysator wie Palladium auf Kohle, ausgeführt werden.
  • Falls gewünscht wird, an einem bereits hergestellten Galabiosid zu arbeiten, kann dies ausgeführt werden, indem man von einem 1-4-Galabiosid ausgeht, das in den 2-, 3- und 6-Positionen der reduzierenden Galactose-Einheit benzoyliert wird und in den 2-, 3-, 4- und 6-Positionen in der nichtreduzierten Galactose-Einheit (den 2'-, 3'-, 4'- und 6'- Positionen) benzyliert wird, wobei diese Verbindung bekannt ist. Zunächst werden die Benzyl-Schutzgruppen in der nichtreduzierenden Galactose-Einheit durch Hydrierung über Pd/C auf bekannte Weise entfernt, was die Ausgangsverbindung, die im folgenden GG genannt wird, ergibt. Danach wird die Verbindung GG wie in der obigen Strategie a) mit zwei Äquivalenten 2,2-Dimethoxypropan oder Aceton und anschließender Behandlung mit Natriummethoxid in Methanol bei 20ºC (gefolgt von Neutralisierung) zur Entfernung der Benzoyl-Gruppen in der reduzierenden Galactose-Einheit umgesetzt. Danach verfährt man wie in Strategie b) oben, d. h. Reaktion mit Benzylbromid in Base, Hydrolyse in wäßriger Essigsäure und Umsetzung mit Benzaldehyd, was das 3- ungeschützte Galabiose-Derivat ergibt, das dann mit R&sub2;-L wie oben umgesetzt wird, gefolgt von Entfernung der Schutzgruppen wie oben. Falls das Aglycon in der anomeren Position nicht das gewünschte ist, kann das Aglycon auf gewöhnliche Weise entfernt und die resultierende 3-modifizierte Galabiose einer Glycosid-Synthese in der gewöhnlichen Weise unterworfen werden.
  • Nach einer weiteren Methodik nutzt man die Eigenschaften der obigen Strategie c), bei der die Derivatisierung in 3- Position über die Derivatisierung in 4-Position dominiert. Bei diesem Verfahren wird die Ausgangsverbindung GG mit Aceton in einem Säure-Medium behandelt, was zu einem Schutz der nicht-reduzierenden Galactose-Einheit in den 3- und 4- Positionen führt. Behandlung mit Natriummethoxid wie oben zur Entfernung der Benzoyl-Gruppen in der reduzierenden Galactose-Einheit, gefolgt von Behandlung mit Benzylbromid wie oben, ergibt ein Galabiose-Derivat, das als Acetal in den 3'- und 4'-Position geschützt, jedoch überall sonst benzyliert ist, und diese Verbindung wird dann in der 3'- und 4'-Position mittels einer wäßrigen Säure von den Schutzgruppen befreit und mit R&sub2;-L wie oben behandelt, wodurch eine Modifikation der 3-Hydroxy-Gruppe über die Modifikation in der 4'-Position dominiert. Schließlich werden die Benzyl-Schutzgruppen durch Hydrogenolyse wie oben entfernt.
  • Verbindungen in denen Z -O-, -S- und -SO&sub2;- ist und in denen X -O-, -S-, -SO&sub2;- und -NR&sub3;- ist, können nach Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur gut beschrieben sind. Verbindungen, in denen Z und/oder X -CH&sub2;- ist, nämlich die sogenannten C-Disaccharide bzw. C-Glycoside können nach allgemeinen Prinzipien hergestellt werden, die beschrieben sind von S. A. Babirad, Y. Wang & Y. Kishi, J. Org. Chem. (1987), 52, 1370-1372, und R. Bihousky, C. Selick & I. Giusti, J. Org. Chem. (1988), 53, 4026-4031.
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit, stark an Adhesine in Bakterien gebunden zu werden, können erfindungsgemäße Verbindungen zu diagnostischen Zwecken als diagnostische Geräte oder Kits verwendet werden. In einer Ausführungsform könnte ein diagnostisches Gerät aus einem Eintauchstab oder einer Mikrotiterplatte mit Verbindungen der Formel I, die auf der Oberfläche des Streifens oder in den Kavitäten der Mikrotiterplatte entweder kovalent oder beispielsweise durch hydrophobe Wechselwirkung immobilisiert sind, bestehen. Eine typische Weise zur Verwendung solcher diagnostischer Geräte wäre das Inkontaktbringen des Eintauchstabs oder der Mikrotiterplatte mit einer bakterienhaltigen Probe, wie z. B. einer Urinprobe, um die Adhäsion der Bakterien an die auf der Oberfläche der Vorrichtung immobilisierten Verbindungen zu gestatten. Diesem Verfahrensschritt würde dann ein Waschschritt folgen, um alle Spuren der Probe von der Vorrichtung zu entfernen außer den an die Oberfläche anhaftenden Bakterien. Danach würden die anhaftenden Bakterien mit einer antikörperhaltigen Lösung (z. B. monoklonale Antikörper) gegen die in Frage kommenden Bakterien behandelt werden. Die Antikörper wären vorzugsweise auf irgendeine Weise markiert, entweder radioaktiv oder enzymatisch. Im Fall einer radioaktiven Markierung würde der Eintauchstab oder die Mikrotiterplatte dann nach dem Waschen auf Radioaktivität getestet werden und im Fall des Auftretens von Radioaktivität auf der Oberfläche der Vorrichtung würde dies das Vorliegen der Bakterien anzeigen. Im Fall einer enzymatischen Markierung würde dem Antikörper- Reaktionsverfahren ein Nachweisverfahren folgen, bei dem ein Reagens in Kontakt mit dem Gerät gebracht wird, und falls gebundene markierte Antikörper vorliegen, wird dies z. B. zu einer Farbreaktion führen, die auf das Vorliegen von Bakterien hinweist.
  • In einer weiteren Ausführungsform könnte das Vorliegen von Bakterien in einer Probe mittels einer Agglutinations- Reaktion getestet werden, wobei z. B. kleine Latex-Partikel, die mit einer erfindungsgemäßen Verbindung überzogen sind, mit der Probe, die auf Bakterien getestet wird, in Kontakt gebracht werden. Wenn Bakterien in der Probe vorliegen, werden die Bakterien selbst an die Oberflächen verschiedener Latex-Partikel binden und dadurch zur Bildung eines Niederschlags führen, der dann leicht entweder visuell oder durch optische Mittel detektiert werden könnte.
  • Ein diagnostischer Kit könnte beispielsweise die oben erwähnten diagnostischen Eintauchstäbchen oder Mikrotiterplatten zusammen mit den nötigen Antikörper- Lösungen, Latex-Suspensionen, Farbreagenzien, Testlösungen usw. umfassen.
  • Weitere mögliche Ausführungsformen solcher diagnostischer Werkzeuge wären Testkarten wie der Typ, der für Bluttests verwendet wird, bei dem notwendigen Komponenten in einer Gel- Schicht auf der Karte enthalten sind.
  • Bezüglich der Behandlung oder Prophylaxe gegen bakterielle Infektionen liegt ein wichtiger Verwendungsaspekt in Verbindung mit Epithel-Zellen und der Eingangstür verschiedener Infektionen. Beispiele solcher "Eingangstüren" sind die Schleimhautmembranen des Auges, der Nase, der Oberhöhle, der Kehle, des Atemtrakts, des Gastrointestinaltrakts, des Urinaltrakts und der Fortpflanzungsorgane. Die Behandlung oder Prophylaxe kann durch direkte Aufbringung der Verbindungen der Formel I in einer pharmazeutisch annehmbaren Form wie z. B. als Suspension, als Aerosol, als Salbe, Gel oder Lösung auf die Schleimhautmembranen erhalten werden. Auf den Schleimhautmembranen werden die aktiven Verbindungen an Bakterien binden und dadurch die Infektionsfähigkeit des Organismus verringern. Die Verbindung der Formel I kann jedoch auch denkbar als systemisches Mittel für die intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Die Zusammensetzung zu dieser Verwendung kann in Form einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension von entweder Verbindungen in fester Form oder Verbindungen, die in verschiedene der oben beschriebenen Träger inkorporiert sind, vorliegen. Die Verbindungen der Formel I können außerdem in Form von Nasen- oder Oral-Sprays verabreicht werden.
  • Andere Verwendungen der Verbindung der Formel I schließen eine Spülung des Urinaltrakts, Darmtrakts etc. ein.
  • Im Hinblick auf das oben Gesagte betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische oder diagnostische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel, enthalten.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Sirupen, injizierbaren Lösungen, injizierbaren Emulsionen, Implantaten oder Suppositorien vorliegen. Der Arzneimittelträger kann ein beliebiger allgemein auf diesem Gebiet verwendeter Arzneiträger sein. Für feste Zusammensetzungen können herkömmliche nichttoxische feste Arzneiträger verwendet werden einschließlich z. B. pharmazeutisch reinem Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glucose, Saccharose, Magnesiumcarbonat oder dgl. Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können z. B. durch Auflösung, Dispergieren etc. der aktiven Verbindung und eines optionalen pharmazeutischen Hilfsmittels in einem Arzneiträger wie Wasser, Kochsalzlösung, wäßriger Dextrose, Glycerin, Ethanol etc. unter Bildung einer Lösung oder Suspension gelöst oder dispergiert werden. Falls gewünscht, können die zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auch kleinere Mengen nicht-toxischer Additive wie Benetzungs- oder Emulgiermittel, pH-Puffer usw., beispielsweise Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin etc. enthalten. Die aktive Verbindung kann auch als Suppositorium unter Verwendung von z. B. Polyalkylenglykol wie Propylenglykol als Arzneiträger formuliert werden. Die tatsächliche Herstellung solcher Dosierungsformen ist wohlbekannt oder wird den Fachleuten offensichtlich sein, vergleiche z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. Auflage, 1975.
  • Zur intravenösen Injektion werden die Verbindungen (gegebenenfalls gebunden an einen Träger) in einem wäßrigen Medium, das auf den gewünschten pH gepuffert ist, gelöst und behandelt, um die Isotonizität zu kontrollieren.
  • Da die Verbindungen der Formel I in Verbindung mit den Schleimhautmembranen nützlich sind, können die Verbindungen auch in Form eines Aerosols verabreicht werden. Wenn sie als Aerosol verabreicht wird, wird die aktive Verbindung vorzugsweise in einer feinverteilten Form zusammen mit einem Tensid und einem Treibmittel gegeben.
  • Die Dosierungen, in denen die Verbindungen der Formel I verabreicht werden, können in breitem Umfang je nach der beabsichtigten Verwendung, ob zur Prophylaxe einschließlich Desinfektion oder Therapie, dem zu bekämpfenden Infektionstyp, dem Alter und Zustand des Patienten usw. variieren, werden jedoch im Milligramm-Bereich erwartet. Im Gegensatz zu dem, was mit den meisten heutzutage verwendeten Pharmazeutika der Fall ist, dürfte jedoch der Dosierungsspiegel nicht so essentiell sein, da man erwartet, daß die toxischen Wirkungen der Verbindungen der Formel I vernachlässigbar sind, da die Verbindungen eng den natürlichen Rezeptoren, die in großen Mengen im menschlichen oder tierischen System vorliegen, ähneln.
  • Eine weitere mögliche Verwendung ist ein Desinfektionsmittel wie eine Flüssigkeit (zur Reinigung von z. B. chirurgischen Wunden) oder Papiertücher, die spezielle Rezeptoren für bestimmte Bakterien einschließen, wie z. B. für Bakterien, die verschiedene Infektionskrankheiten übertragen.
  • Die Erfindung wird weiter durch die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele erläutert:
    • Beispiel 1
  • Methyl-4,6,O-benzyliden-3- (A) und 2-O-Methyl-β-D- galactopyranosid (B).
  • Natronlauge (1,25 M, 20 ml) wurde zu C (1,00 g, 3,55 mMol), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,24 g, 0,70 mMol) und Methyljodid (0,64 ml, 10,3 mMol) in Dichlormethan (60 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß unter kräftigem Rühren 48 h gekocht und drei Portionen Methyljodid (jeweils 0,64 ml, 10,3 mMol) nach 6, 24 bzw. 32 h zugegeben. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (40 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie (Ethylacetat) des Rückstands ergab A (340 mg, 32%) und B (227 mg, 22%). Verbindung A hatte einen Schmelzpunkt von 216 bis 217ºC, [α]25/D = +25º (c = 0,79, Chloroform).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3; plus 1 Tropfen D&sub2;O): δ 5,56 (s, 1H, PhCH), 4,37 (dd, 1H, J 12,3 und 1,3 Hz, H-6), 4,33 (dd, 1H, J 3,5 und 1,1 Hz, 4-H), 4,27 (d, 1H, J 7,8 Hz, H-1), 4,11 (dd, 1H, J 12,3 und 1,8 Hz, H-6), 3,94 (dd, 1H, J 9,8 und 7,8 Hz, H-2, verschoben auf δ 5,31 bei Acetylierung), 3,59 (s, 3H, MeO), 3,53 (s, 3H, MeO), 3,45 (q, 1H, J 1,5 Hz, H- 5), 3,34 (dd, 1H, J 9,8 und 3,2 Hz; H-3).
  • Analyse
  • berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub6;:
  • C 60,8; H 6,8;
  • gefunden:
  • C 60,7; H 6,8;
  • Verbindung B hatte einen Schmelzpunkt von 169 bis 171ºC, [α]25/D = 29º (c = 0,69 Chloroform),
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3; plus 1 Tropfen D&sub2;O): δ 5,56 (s, 1H, PhCH), 4,35 (dd, 1H, J 12,4 und 1,6 Hz, H-6), 4,23 (d, 1H, J 7,6 Hz, H-1), 4,21 (dd, 1H, J 4,1 und 1,3 Hz, H-4), 4,08 (dd, 1H, J 12,4 und 2,1 Hz, H-6), 3,66 (dd, 1H, J 9,6 und 4,1 Hz, H-3, verschoben auf δ 4,82 bei Acetylierung), 3,63 (s, 3H, MeO), 3,58 (s, 3H, MeO), 3,45 (q, 1H, J 1,6 Hz, H- 5) 3,32 (dd, 1H, J 9,6 und 7,6 Hz, H-2).
  • Analyse
  • berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;O&sub6;:
  • C 60,8; H 6,8;
  • gefunden:
  • C 60,4; H 6,7.
    • Methyl-2,4,6-tri-O-benzyl-3-O-methyl-β-D-galactopyranosid (D)
  • Pd/C (10%, 150 mg) wurde zu einer Lösung von A (245 mg, 0,83 mMol) in Essigsäure (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 h bei Atmosphärendruck hydriert, dann durch Celite filtriert und konzentriert. Gefriertrocknen einer Lösung des sirupartigen Rückstands in Wasser (5 ml) ergab amorphes Methyl-3-O-methyl-β-D-galactopyranosid, das in trockenem N,N- Dimethylformamid (5 ml) gelöst wurde. Natriumhydrid (50% in Öl, 180 mg, 3,74 mMol) wurde zu der Lösung bei 0ºC zugegeben, gefolgt von Benzylbromid (445 ul, 3,74 mMol) nach 10 min, und die Mischung wurde bei 60ºC 30 min gerührt. Methanol (305 ul) wurde zugegeben und nach 30 min wurde die Mischung mit Ether (40 ml) verdünnt, mit Wasser (4 · 10 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie (Ethylacetat-Heptan, 1 : 5) des Rückstands ergab D (340 mg, 86%), Schmelzpunkt 56 bis 58ºC,
  • [α]25/D = 16º (c = 0,78, Chloroform).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 4,25 (d, 1H, J 7,7 Hz, H-1), 3,91 (bd, 1H, J 2,9 Hz, H-4), 3,70 (dd, 1H, J 9,7 und 7,7 Hz, H- 2) 3,53 (s, 3H, MeO), 3,50 (s, 3H, MeO), 3,26 (dd, 1H, J 9,7 und 2,9 Hz, H-3).
  • Analyse
  • berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;O&sub6;:
  • C 72,8; H 7,2;
  • gefunden:
  • C 72,8; H 7,2.
    • 2,4,6-Tri-O-benzyl-3-O-methyl-D-galactopyranose (E)
  • Eine Lösung von D (3,56 g, 7,45 mMol) in Essigsäure-M wäßrige Salzsäure (7 : 2, 90 ml) wurde 1 h bei 100ºC gerührt, dann mit Dihlormethan (250 ml) verdünnt, mit gesättigtem wäßrigen Nariumhydrogencarbonat (3 · 100 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie (Ethylacetat-Heptan, 1 : 3) des Rückstands ergab 6 (2,39 g, 69%), Schmelzpunkt: 56-25,
  • [α]25/D = +5º (c = 0,55 Chloroform).
  • Analyse
  • berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;0&sub6;:
  • C 72,4; H 6,9;
  • gefunden:
  • C 71,9; H 7,0.
    • Methyl-2,3,6-tri-O-benzoyl-4-O-(2,4,6-tri-O-benzoyl-3-O-methyl-α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (F)
  • Eine Mischung von Methyl-2,3,6-tri-O-benzoyl-β-D- galactopyranosid (AA) (954 mg, 1,89 mMol) (vgl. Garegg, P. J. und S. Oscarsson, Carbohydr. Res., 137 (1985), 270-275), Silbertrifluormethansulfonat (727 mg), 2,83 mMol) und Molekularsieb (4 Å, 1,2 g) wurde über Nacht bei 0,1 Torr getrocknet. Trockenes Toluol (27 ml) und 2,4,6- Trimethylpyridin (374 ul, 2,83 mMol) wurden unter Rühren zugegeben und die Mischung auf -40ºC unter Stickstoff gekühlt. Eine Lösung von frisch hergestelltem 2,4,6-Tri-O- benzyl-3-O-methyl-D-galactopyranosylchlorid (ca. 1,5 mMol) in trockenem Toluol (4,5 ml) wurde unter Lichtschutz zugegeben, und die Mischung ließ man wieder auf Raumtemperatur kommen, dann wurde sie durch Celite filtriert und mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt 11. Die Lösung wurde mit M wäßriger Salzsäure (20 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Säulenchromatographie (Ethylacetat-Heptan, 1 : 5) des Rückstands ergab E (640 mg, 45%) als Sirup und lieferte 20 (496 mg). Verbindung E hatte [α]25/D +42º (c = 0,43, Chloroform).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,76 (dd, 1H, J 10,4 und 7,7 Hz, H- 2), 5,20 (dd, 1H, J 10,4 und 2,8 Hz, H-3), 4,90 (d, 1H, J 3,6 Hz, H-1'), 4,62 (d, 1H, J 7,7 Hz, H-1), 4,39 (bd, 1H, J 2,8 Hz, H-4), 4,32 (dd, 1H, J 9,8 und 4,7 Hz, H6 oder H6'), 4,10 (bs, 1H, H-4'), 4,05 (bt, 1H, J 6,8 Hz, H-5 oder H- 5'), 3,98 (dd, AB-Typ, 1H, J 10,3 und 3,6 Hz, H-2'), 3,90 (dd, AB-Typ, 1H, J 10,3 und 2,6 Hz, H-3'), 3,55 (s, 3H, MeO), 3,54 (s, 3H, MeO), 3,36 (dd, 1H, J 9,5 und 8,5 Hz, H6 oder H6'), 2,84 (dd, 1H, J 8)3 und 4,9 Hz, H-5 oder H-5').
  • Analyse
  • berechnet für C&sub5;&sub6;H&sub5;&sub6;O&sub1;&sub4;:
  • C 70,6; H 5,9;
  • gefunden:
  • C 70,4; H 6,1.
    • Methyl-4-O-(3-O-methyl-α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (11)
  • Eine Lösung von F (628 mg, 0,660 mMol) in Dichlormethanmethanolischem 0,1 M Natriummethoxid (1 : 1, 16 ml) wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt, dann neutralisiert (Duolite (H&spplus;) Harz) und konzentriert. Pd/C (10%, 400 mg) wurde zu der Lösung des rohen Methyl-4-O-(2,4,6-tri-O-benzyl-3-O-methyl-α- D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid in Essigsäure (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 h bei Atmosphärendruck hydriert, dann durch Celite filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie (Ethanol-Dichlormethan, 1 : 3) des Rückstands ergab nach Gefriertrocknung amorphes 11 (210 mg, 86%),
  • [α]25/D = +121º (c = 1,4, Wasser).
  • ¹-NMR-Daten (D&sub2;O): δ 4,93 (d, 1H, J 3,6 Hz, H-1'), 4,36 (d, 1H, J 7,9 Hz, H-1), 4,30 (t, 1H, J 6,4 Hz, H-5'), 4,28 (bd, 1H, J 3,2 Hz, H-4'), 4,01 (bd, 1H, J 2,9 Hz, H-4), 3,85 (dd, 1H, J 10,0 und 3,6 Hz, H-2'), 3,71 (dd, 1H, J 10,4 und 2,9 Hz, H-3), 3,57 (dd, 1H, J 10,0 und 3,2 Hz, H-3'), 3,56 (s, 3H, MeO-1), 3,51 (dd, 1H, J 10,4 und 7,9 Hz, H-2), 3,42 (s 3H, MeO-3').
    • Beispiel 2 3-Butylthio-2-butylthiomethylpropyl-2,3,6-tri-O-acetyl-4-O-3,4,6-tet-ra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (G)
  • Eine Mischung von 3-Brom-2-Brommethylpropyl-2,3,6-tri-O- acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl)-β-D- galactopyranosid (220 mg, 0,259 mMol; Carbohydr. Res., 161 (1987) 225-233), Butylmercaptan (70 mg, 83 ul, 0,78 mMol), Cäsiumcarbonat (202 mg, 0,621 mMol) und trockenes N,N- Dimethylformamid (2,5 ml) wurde über Nacht gerührt und dann im wesentlichen genauso aufgearbeitet wie für ähnliche Verbindungen in der oben angegebenen Referenz beschrieben wurde. Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Ethylacetat-Heptan 3 : 2) ergab 23 (141 mg, 63%),
  • [α]25/D = +72º (c = 1, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,58 (dd, 1H, J 1,2 und 3,3 Hz, H- 4'), 5,38 (dd, 1H, J 3,3 und 11,0 Hz, H-2'), 5,20 (dd, 1H, J 3,6 und 11,1 Hz, H-3'), 5,16 (dd, 1H, J 7,7 und 10,9 Hz, H-2), 4,99 (d, 1H, J 3,7 Hz, H-1'), 4,80 (dd, 1H, J 2,8 und 10,8 Hz, H-3), 4,45 (d, 1H, J 7,8 Hz, H-1), 2,55-2,70, 2,45-2,55 (m, 4H jeweils, CH&sub2;S), 1,50-1,63, 1,34-1,47 (m, 4H jeweils, SCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 0,91 (t, 6H, J 7,3 Hz, CH&sub3;).
  • Analyse
  • berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub6;&sub0;O&sub1;&sub8;S&sub2;:
  • C 52,5; H 7,0;
  • gefunden:
  • C 52,6; H 6,9.
    • 3-Butylsulfonyl-2-butylsulfonylmethylpropyl-2,3,6-tri-O-acetyl-4-O-(-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (H)
  • Verbindung G (368 mg, 0,424 mMol) wurde in trockenem Ethylacetat (15 ml) gelöst, m-Chlorperbenzoesäure (488 mg, 2,12 mMol) wurde zugegeben und die Mischung 1 h gerührt. Die Mischung wurde durch Aluminiumoxid (8,5 g, 5 · 4 ml CH&sub2;Cl&sub2;) filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand chromatographiert (SiO&sub2;, Ethylacetat/Heptan 3 : 2), was H ergab (364 mg, 92%),
  • [α]25/D = +61º (c = 1, CDCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,57 (dd, 1H, J 1,1 und 3,3 Hz, H- 4'), 5,39 (dd, 1H, J 3,4 und 11,0 Hz, H-2'), 5,21 (dd, 1H, J 3,6 und 11,0 Hz, H-3'), 5,15 (dd, 1H, J 7,8 und 10,9 Hz, H-2), 4,97 (d, 1H, J 3,4 Hz, H-1'), 4,79 (dd, 1H, J 2,7, 11,0 Hz, H-3), 4,51 (d, 1H, J 7,8 Hz, H-1), 3,30-3,45, 3,14-3,25 (m, je 2H, CH&sub2;SO&sub2;), 3,00-3,09 (m, 4H, CH&sub2;SO&sub2;), 1,78-1,90, 1,42-1,55 (m, je 4H, SO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;), 0,973 (t, 3H, J 7,4 Hz, CH&sub3;), 0,969 (t, 3H, J 7,4 Hz, CH&sub3;).
  • Analyse
  • berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub6;&sub0;O&sub2;&sub2;S&sub2;:
  • C 48,9; H 6,5;
  • gefunden:
  • C 48,4; H 6,4.
    • 3-Butylsulfonyl-2-butylsulfonylmethylpropyl-4-O-α-D-galactopyranosyl-β-D-galactopyranosid (27)
  • Verbindung H (32 mg, 0,034 mMol) wurde im wesentlichen wie für ähnliche Verbindungen in Carbohydr. Res. 161 (1987) 225- 233 beschrieben deacetyliert und gereinigt, wodurch 27 entstand (215 mg, 94%),
  • [α]25/D = +58º (c = 1,3, Me&sub2;SO-d&sub6;).
  • ¹H-NMR-Daten (D&sub2;O): δ 4,82 (d, 1H, J 3,8 Hz, H-1'), 4,13 (d, 1H, J 7,2 Hz, H-1), 0,90 (t, 6H, J 7,3 Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
  • ¹³C-NMR-Daten (Me&sub2;SO-d&sub6;): 3 104,1, 100,6, 77,1, 74,5, 72,7, 71,1, 70,8, 69,6, 69,2, 68,8, 68,7, 60,4, 59,1, 52,23, 52,19, 51,6, 51,4, 29,0, 23,32, 23,26, 20,9 (2C), 13,4 (2C).
    • Beispiel 3 Ethyl-1-thio-2,3,6-tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (I)
  • 1,2,3,6-Tetra-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D- galactopyranosyl)-β-D-galactopyranose (244 mg, 0,360 mMol; Carbohydr. Res. 113 (1983), 219-224) und Ethanthiol (40,0 ul, 33,6 mg, 0,541 mMol) wurden in trockenem Dichlormethan (1,4 ml) gelöst und Bortrifluoridetherat (220,3 ul, 255 mg, 1,77 mMol) wurde bei -60ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei -14ºC über Nacht gehalten, Dichlormethan (2,7 ml) zugegeben und die Mischung mit Wasser (6 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (6 ml) und Wasser (6 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Ethylacetat-Heptan, 1 : 1) des Rückstands ergab I (54 mg, 22%, Rf 0,19) als Sirup, Ethyl-1- thio-2,3,6-tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D- galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid [Iα, 14 mg, 6%, Rf 0,24; [α]25/D = +137º (c = 1, CHCl&sub3;)] und unumgesetztes Ausgangsmaterial (110 mg, 45%, Rf 0,13). I hatte einen [α]29/D = +69º (c = 0,7, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,57 (dd, 1H, J 3,2 und 1,3 Hz, H- 4'), 5,37 (dd, 1H, J 11,1 und 3,2 Hz, H-3'), 5,30 (dd, 1H, J 10,2 und 9,9 Hz, H-2), 5,21 (dd, 1H, J 11,1 und 3,6 Hz, H- 2'), 5,02 (d, 1H, J 3,6 Hz, H-1'), 4,89 (dd, H, J 10,2 und 2,7 Hz, H-3), 4,46-4,53 (m, 2H, H-4 und H-5 oder -5'), 4,48 (d, 1H, J 9,9 Hz, H-1), 4,07-4,19 (m, 4 H, H-6,6'), 3,83 (t, 1H, J 6,7 Hz, H-5 oder -5'), 2,64-2,85 (m, 2 H, SCH&sub2;), 1,30 (t, 3H, J 7,5 Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
  • Analyse
  • berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub0;O&sub1;&sub7;S:
  • C 49,4; H 5,9;
  • gefunden:
  • C 49,8; H 6,0.
    • Ethyl-1-thio-4-O-(α-D-glactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (28)
  • Verbindung I (80,7 mg, 0,118 mMol) wurde in Methanol- Dichlormethan (9 : 2, 11 ml) gelöst und methanolisches Natriummethoxid (0,5 ml, 0,2 M) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h stehen gelassen und dann neutralisiert (Duolite-H&spplus;-Harz), filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie (SiO&sub2;, CMH: 65 : 35 : 6) des Rückstands und Gefriertrocknen des Produkts ergab 28 (35 mg, 83%) als amorphen Feststoff,
  • [α]25/D = +67º (c = 1, D&sub2;O).
  • ¹H-NMR-Daten (D&sub2;O): δ 4,93 (d, 1H, J 3,7 Hz, H-1'), 4,57 (d, 1H, J 9,7 Hz, H-1), 4,33 (t, 1H, J 6,4 Hz, H-5'), 4,05 (d, 1H, J 2,9 Hz, H-4'), 4,01 (d, 1H, J 3,1 Hz, H-4), 3,74 (dd, 1H, J 9,8 und 3,1 Hz, H-3), 3,54 (t, 1H, J 9,8 Hz, H-2), 2,65-2,84 (m, 2 H, SCH&sub2;), 1,26 (t, 3H, J 7,4 Hz, CH&sub2;CH&sub3;).
    • Beispiel 4 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2,3,6-tri-O-benzoyl-β-D-galactopyranosid (K)
  • Benzoylchlorid (193 ul) wurde zu einer Lösung von I (116 mg, 0,414 mMol) in trockenem Aceton (0,8 ml) und trockenem Pyridin (132 ul) bei -78ºC zugetropft. Nach 8 h wurde Methanol (0,1 ml) zugegeben, und man ließ die Temperatur über Nacht ansteigen. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (5 ml) verdünnt, mit Wasser (2 · 5 ml) gewaschen, getrocknet Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Toluol-Ethylacetat, 50 : 1 → 10 : 1 Gradient) des Rückstands ergab K (129 mg, 53%),
  • [α]25/D = +49º (c = 1,02, Chloroform).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,75 (dd, 1H, J 7,9 und 10,3 Hz, H- 2), 5,34 (dd, 1H, J 3,2 und 10,3 Hz, H-3), 4,75 (d, 1H, J 7,9 Hz, H-1), 4,70 (dd, 1H, J 6,6 und 11,4 Hz, H-6), 4,62 (dd, 1H, J 6,5 und 11,4 Hz, H-6), 4,35 (brd, 1H, H-4), 4,07
  • (brt, 1H, H-5), 4,03 (m, 1H, OCH&sub2;CH&sub2;), 3,62 (m, 1H, OCH&sub2;CH&sub2;), 1,01-0,81 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Si), -0,09 (s, 9H, -Si(CH&sub3;)&sub3;).
  • Analyse
  • berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;O&sub9;Si:
  • C 64,8; H 6,1;
  • gefunden:
  • C 64,5; H 6,0.
    • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2,3,6-tri-O-benzoyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-ben-zyl-α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (L)
  • Eine Lösung von 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-α,β-D- galactopyranosylchlorid (4,3 g, 7,7 mMol) in trockenem Toluol (48 ml) wurde unter Ausschluß von Licht und unter Stickstoff zu einer Lösung von K (2,21 g, 3,73 mMol), Silbertrifluormethansulfonat (1,64 g, 6,38 mMol), Tetramethylharnstoff (0,90 ml, 7,50 mMol) und Molekularsieb (4 Å, 2,7 g) in trockenem Toluol (35 ml) bei -40ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 22 h gerührt, filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Heptan- Ethylacetat, 6 : 1) des Rückstands ergab L (4,0 g, 96%), [α]25/D = +56º (c = 1,00, CDCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,76 (dd, 1H, J 7,9 und 10,7 Hz, H- 2), 5,22 (dd, 1H, J 3,1 und 10,7 Hz, H-3), 4,93 (d, 1H, J 3,5 Hz, H-1'), 4,86 (d, 1H, J 7,9 Hz, H-1), 4,21 (dd, 1H, J 2,7 und 10,2 Hz, H-3'), 3,62 (dt, 1H, J 6,5 und 10,2 Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 3,37 (brt, 1H, H-6'), 2,87 (dd, 1H, J 4,9 und 8,2 Hz, H-6'), 0,83-1,02 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Si), -0,08 (s, 9H, Si(CH&sub3;)&sub3;).
    • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2,3,6-tri-O-benzoyl-4-O-(α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (M)
  • Eine Lösung von L (1,95 g, 1,75 mMol) in Essigsäure (20 ml) wurde über 10% Pd/C (447 mg) 4 h 15 min hydriert (50 psi). Die Mischung wurde durch Celite filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie des Rückstand (SiO&sub2;&sub1; Dichlormethan- Methanol, 16 : 1) ergab M (1,11 g, 85%), [α]25/D = +71º (c = 0,94, CDCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,70 (dd, 1H, J 7,8 und 10,6 Hz, H- 2), 5,21 (dd, 1H, J 2,9 und 10,6 Hz, H-3), 5,13 (d, 1H, J 3,7 Hz, H-1'), 4,84 (dd, 1H, J 6,6 und 11,4 Hz, H-6), 4,76 (d, 1H, J 7,8 Hz, H-1), 4,65 (dd, J 7,7 und 11,4 Hz, H-6), 4,49 (d, 1H, J 2,9 Hz, H-4), 3,62 (dt, 1H, J 6,6 und 9,9 Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 0,86-0,96 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Si), -0,08 (s, 9H, Si(CH&sub3;)&sub3;).
    • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2,3,6-tri-O-benzoyl-4-O-(3-O-allyl-α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (N)
  • Eine Lösung von M (734 mg, 0,973 mMol) in trockenem Benzol (16 ml) wurde mit Dibutylzinnoxid (290,6 mg, 1,17 mMol) behandelt und unter azeotroper Entfernung von Wasser während 45 h (Badtemperatur 120ºC) am Rückfluß gehalten. Tetrabutylammoniumbromid (157 mg, 0,492 mMol) und Allylbromid (1,60 ml, 18,5 mMol) wurden zugegeben und die Mischung weitere 8 h (Badtemperatur 90ºC) am Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde konzentriert, und Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Heptan-Ethylacetat, 1 : 1) des Rückstands ergab N (594 mg, 77%),
  • [α]25/D = +81º (c = 1,00, CDCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,92-6,06 (m, 1H, CH&sub2;CRCH&sub2;), 5,70 (dd, 1H, J 7,8 und 10,6 Hz, H-2), 5,34-5,42 (m, 1H, CH&sub2;CH-), 5,30 (dd, 1H, J 2,9 und 10,6 Hz, H-3), 5,24-5,30 (m, 1H CH&sub2;CH-), 5,09 (d, 1H, J 3,8 Hz, H-1'), 4,82 (dd, 1H, J 6,7 und 11,3 Hz, H-6), 4,77 (d, 1H, J 7,8 Hz, H-1), 4,71 (dd, 1H, J 7,6 und 11,3 Hz, H-6), 4,48 (d, 1H, J 2,9 Hz, H- 4), 4,21-4,24 (m, 2H, -CHCH&sub2;O-), 4,17 (dd, 1H, J 1,3 und 3,1 Hz, H-4'), 3,98 (dd, 1H, J 3,8 und 9,9 Hz, H-2'), 3,78 (dd, 1H, J 3,1 und 9,9 Hz, H-3'), 3,58-3,68 (dt, 1H, J 6,5 und 10,1 Hz, -OCH&sub2;CH&sub2;-), 3,29 (dd, 1H, J 3,9 und 11,9 Hz, H- 6'), 3,21 (dd, 1H, J 5,2 und 11,9 Hz, H-6'), 0,82-1,02 (m, 2H, -CH&sub2;CH&sub2;Si), -0,07 (s, 9H, Si(CH&sub3;)&sub3;).
    • 3-(Trimethylsilyl)ethyl-4-O-(3-O-allyl-α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (O)
  • Verbindung N (577 mg, 0,69 mMol) wurde mit methanolischem Natriummethoxid (0,57 M, 1 ml) in Methanol (50 ml) bei Raumtemperatur 20 h behandelt. Die Lösung wurde mit Duolite (H&spplus;)-Harz neutralisiert, filtriert und konzentriert. Flash- Chromatographie (SiO&sub2;, Dichlormethan-Ethanol, 5 : 1) des Rückstands ergab O (331 mg, 99%), [α]25/D = +77º (c = 0,33, Methanol)
  • ¹³C-NMR-Daten (CD&sub3;OD): δ 138,2, 118,9, 106,1, 104,1, 80,6, 80,4, 77,6, 76,3, 74,4, 74,1, 73,3, 71,5, 70,0, 69,6, 64,2, 62,5, 20,8, 0,2.
    • 2-Trimethylsilyl)ethyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-(3-O-allyl-2,4,6-tri-O--benzyl-α-D-galactopyransyl)-β-D-galactopyranosid (P)
  • Zu einer Lösung von O (172 mg, 0,36 mMol) in trockenem N,N- Dimethylformamid (10 ml) wurde Natriumhydrid in Mineralöl (219 mg, 4,3 mMol, 50%) und Benzylbromid (0,59 ml, 4,96 mMol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h 15 min gerührt und Methanol (7 ml) zugegeben, um überschüssiges Natriumhydrid zu zerstören. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die wäßrige Schicht mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Heptan- Ethylacetat, 9 : 1) des Rückstands ergab P (312 mg, 85%), [α]25/D = +31º (c = 1,01, CDCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 7,15-7,39 (m, 30 H, 6 · C&sub6;H&sub5;-), 5,90-6,02 (m, 1H, CH&sub2;CRCH&sub2;-), 5,31-5,38 (m, 1H, CH&sub2;CH-), 5,13-5,17 (m, 1H, CH&sub2;CH-), 5,00 (d, 1H, J 3,4 Hz, H-1'), 4,32 (d, 1H, J 7,6 Hz, H-1), 1,02-1,08 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Si), 0,02 (s, 9H, Si(CH&sub3;)&sub3;).
    • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-(2,4,6-tri-O- benzyl-α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (Q)
  • Eine Mischung von P (293 mg, 0,286 mMol) und Palladium(II)chlorid (29 mg) in Methanol (4 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Celite filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Heptan- Ethylacetat, 7 : 1 → 5 : 1 Gradient) des Rückstands ergab Q (258 mg, 92%), [α]25/D = +49º (c = 0,99, CDCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,09 (d, 1H, J 3,2 Hz, H-1'), 4,33 (d, 1H, J 7,5 Hz, H-1), 4,19 (dd, 1H, J 3,2 und 10,3 Hz, H- 2'), 4,03 (d, 1H, J 2,9 Hz, H-4), 3,98 (brd, 1H, H-4'), 3,82 (dd, 1H, J 3,4 und 10,3 Hz, H-3'), 3,64 (dd, 1H, J 7,5 und 10,0 Hz, H-2)&sub1; 3,39 (dd, 1H, J 2,9 und 10,0 Hz, H-3), 1,00-1,07 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Si), 0,01 (s, 9H, Si(CH&sub3;)&sub3;).
    • 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-deoxy-2-phthalimido-β-D-galctopyranosylchlorid
  • Eine Lösung von 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-deoxy-2-phthalimidoα,β-D-galactopyranosid (506 mg, 1,06 mMol) in trockenem Chloroform (1,7 ml) und α,α-Dichlormethylmethylether (1,7 ml) wurde mit Bortrifluoridetherat (610 ul) 19 h bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit eiskaltem Wasser und eiskalter gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und konzentriert, was eine quantitative Ausbeute des Chlorzuckers ergab.
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 7,76-7,90 (m, 4 H, C&sub6;H&sub4;), 6,17 (d, 1H, J 9,3 Hz, H-1), 5,80 (dd, 1H, J 3,4 und 11,2 Hz, H-3), 5,56 (brd, 1H, J 3,4 Hz, H-4), 4,74 (dd, 1H, J 9,3 und 11,2 Hz, 4,18-4,24 (m, 3H, H-5, H-6a und H-6b), 2,23, 2,08, 1,86 (3 s, je 3H, OAc)
    • 2-Trimethylsilyl)ethyl-2,3,6-tri-O-benzyl-4-O-(2,4,6-tri-O-benyl-3-O-(3,4 6-tri-O-acetyl-2-deoxy-2-phthalimido-β-D-galactopyranosyl)-α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (R)
  • Eine Lösung von 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-deoxy-2-phthalimido-β-D- galactopyranosylchlorid (480 mg, 1,06 mMol) in trockenem Dichlormethan (6 ml) wurde unter Ausschluß von Licht und unter Stickstoff zu einer Lösung von Q (496 mg, 0,505 mMol), Silbertrifluormethansulfonat (517 mg, 2,0 mMol), sym-Collidin (275 ul, 2,0 mMol) und Molekularsieb (4 Å, 2,0 g) in trockenem Dichlormethan (16 ml) bei -78ºC gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 22 h gerührt, filtriert und konzentriert. Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Heptan- Ethylacetat, 3 : 1) des Rückstands ergab R (460 mg, 65%). Weitere Fraktionen mit unreinem R (75 mg) wurden gesammelt und das Ausgangsmaterial Q (58 mg, 12%) wurde wiedergewonnen,
  • [α]25/D = +21º (c = 0,98, CDCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,92 (dd, 1H, J 3,4 und 11,5 Hz, H- 3'') 5,71 (d, 1H, J 8,3 Hz, H-1''), 5,53 (d, 1H, J 3,4 Hz, H-4''), 5,04 (d, 1H, J 11,2 Hz, PhCH&sub2;-), 4,88 (d, 1H, J 11,0 Hz, PhCH&sub2;-), 4,79 (d, 1H, J 3,4 Hz, H-1'), 4,73 (d, 1H, J 11,0 Hz, PhCH&sub2;-), 4,66 (d, 1H, J 12,7 Hz, PhCH&sub2;-), 4,66 (dd, J 8,3 und 11,5 Hz, H-2''), 4,62 (d, 1H, J 11,2 Hz, PhCH&sub2;-), 4,46 (d, 1H, J 12,7 Hz, PhCH&sub2;-), 4,29 (d, 1H, J 7,5 Hz, H- 1), 4,24 (d, 1H, J 2,9 Hz, H-4), 3,84 (d, 1H, J 3,0 Hz, H- 4'), 3,64 (dd, 1H, J 7,5 und 10,2 Hz, H-2), 3,32 (dd, 1H, J 2,9 und 10,2 Hz, H-3), 2,11, 1,97, 1,83 (3 s, je 3H, 3 OAc), 1,04-1,12 (m, 2 H, CH&sub2;CH&sub2;Si), 0,04 (s, 9H, Si(CH&sub3;)3).
    • 2-Trimethylsilyl)ethyl-4-O[3-O-(2-acetamido-2-deoxy-β-D-galactopyranosyl)-α-D-galactopyranosyl]-β-D-galactopyranosid (U)
  • Entfernung der Schutzgruppen von Verbindung R, gefolgt von N- Acetylierung, kann auf die gewöhnliche Weise unter Bildung von U ausgeführt werden. Die acetylierten Derivate S und T können hergestellt werden, um die Interpretation der NMR- Spektren zu erleichtern.
    • Beispiel 5 2-Trimethylsilyl)ethyl-3-O-allyl-β-D-galactopyranosid (V)
  • Eine Lösung von Verbindung J (649 mg, 2,32 mMol) in trockenem Benzol (40 ml) wurde mit Dibutylzinnoxid (693 mg, 2,8 mMol) behandelt und unter azeotroper Entfernung von Wasser während 24 h 30 min (Ölbadtemperatur 110ºC) refluxiert. Tetrabutylammoniumbromid (373 mg, 1,16 mMol) und Allylbromid (3,82 ml, 44,2 mMol) wurden zugegeben und die Mischung weitere 3 h (Ölbadtemperatur 90ºC) refluxiert. Die Mischung wurde konzentriert und Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Heptan- Ethylacetat 1 : 2) des Rückstands ergab V (517 mg, 70%), [α]25/D = 8,5º (c = 0,96, CDCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,89-6,03 (m, 1H, CH&sub2;CHCH2-), 5,21-5,38 (m, 2H, CH&sub2;-CH-), 4,28 (d, 1H, J 7,8 Hz, H-1), 4,19-4,24 (m, 2H, CHCH&sub2;O-), 3,55-3,65 (m, 1H, -OCH&sub2;CH&sub2;-), 3,52 (brt, 1H, H-5), 3,40 (dd, 1H, J 3,4 und 9,5 Hz, H-3), 0,92-1,11 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Si), 0,02 (s, 9H, Si(CH&sub3;)&sub3;).
    • 2-Trimethylsilyl)ethyl-3-O-allyl-2,4,6-tri-O-benzyl-β-D-galactopyranosid (X)
  • Zu einer Lösung von V (507 mg, 1,58 mMol) in trockenem N,N- Dimethylformamid (10,6 ml) wurde Natriumhydrid (0,31 g, 6,63 mMol, 50%) und Benzylbromid (1,31 ml, 11,0 mMol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt und Methanol (10 ml) zugegeben, um überschüssiges Natriumhydrid zu zerstören. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht mit Wasser zweimal gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Toluol) des Rückstands ergab X (859 mg, 92%),
  • [α]29/D = -13º (c = 1, CDCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,86-6,01 (m, 1H, CH&sub2;CRCH&sub2;-), 5,32 (br dd, 1H, CH&sub2;CH-), 5,17 (br dd, 1H, CH&sub2;CH-), 4,93 (d, 1 H, J 11,8 Hz, PhCH&sub2;), 4,91 (d, 1H, J 11,0 Hz, PhCH&sub2;), 4,76 (d, 1H, J 11,0 Hz, PhCH&sub2;), 4,60 (d, 1H, J 11,8 Hz, PhCH&sub2;), 4,47 (d, 1H, J 11,75 Hz, PhCH&sub2;), 4,41 (d, 1H, J 11,75 Hz, PhCH&sub2;), 4,35 (d, 1H, J 7,7 Hz, H-1), 4,17-4,22 (m, 2H, -CHCH&sub2;O-), 4,00 (dt, 1H, J 8,4 und 9,4 Hz, OCH&sub2;CH&sub2;), 3,86 (d, 1H, J 2,9 Hz, H-4), 3,74 (dd, 1H, J 7,7 und 9,7 Hz, H- 2), 3,42 (dd, 1H, J 2,9 und 9,7 Hz, H-3), 1,03 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Si), 0,15 (s, 9H, Si(CH&sub3;)&sub3;).
  • Analyse
  • berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub6;O&sub6;Si:
  • C 71,1; H 7,8;
  • gefunden:
  • C 69,7; H 7,7.
    • 3-O-Allyl-2,4,6-tri-O-benzyl-D-galactopyranose (Y)
  • Verbindung X (842 mg, 1,43 mMol) wurde in Dichlormethan (7,2 ml) unter Stickstoff gelöst, Trifluoressigsäure (14,3 ml) wurde bei 0ºC zugegeben und die Mischung bei 0ºC 25 min gerührt. n-Propylacetat (43 ml) und Toluol (87 ml) wurden zugegeben und dann bei etwa 6 Torr entfernt. Eine zweite Portion Toluol (57 ml) wurde zugegeben und entfernt. Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Heptan-Ethylacetat, 2 : 1) des Rückstands ergab Y (625 mg, 89%).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,84-6,02 (m, 1H, CH&sub2;CHCH&sub2;-), 5,17-5,39 (m, 2H, CH&sub2;CH-), 5,26 (brd, 1H, H-1α), 4,63 (brd, 1H, H-1β), 3,98 (dd, 1H, J 3,6 und 9,8 Hz, H-2α), 3,94 (brd, 1H, H-4α), 3,87 (brd, 1H, H-4β), 3,80 (dd, 1H, J 2,8 und 9,8 Hz, H-3α), 3,70 (dd, 1H, J 7,4 und 9,7 Hz, H- 2(3), 3,44 (dd, 1H, J 2,9 und 9,7 Hz, H-3β).
  • Analyse
  • berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;O&sub6;:
  • C 73,4; H 7,0;
  • gefunden:
  • C 73,3; H 7,2.
    • 3-O-Allyl-2,4,6-tri-O-benzyl-D-galactopyranosylchlorid (Z)
  • Verbindung Y (505 mg, 1,03 mMol) in trockenem Dichlormethan (8 ml) wurde mit N,N-Dimethylformamid (0,55 ml) und Oxalylchlorid (0,55 ml) bei Raumtemperatur während 45 min behandelt. Die Mischung wurde mit eiskaltem Toluol (40 ml) verdünnt, dann schnell mit eiskaltem Wasser (6 ml) und eiskalter gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (6 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, was rohes Z in quantitativer Ausbeute ergab.
    • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-2,3,6-tri-O-benzoyl-4-O(3-O-allyl-4,6-tri-O--benzyl-α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (ZA)
  • Eine Lösung aus rohem Z (520 mg, 1,02 mMol) in trockenem Toluol (11 ml) wurde unter Ausschluß von Licht und unter Stickstoff zu einer Lösung von K (509 mg, 0,859 mMol), Silbertrifluormethansulfonat (449 mg, 1,75 mMol), Tetramethylharnstoff (207 ul, 1,75 mMol) und Molekularsieb (4 Å, 0,6 h) in trockenem Toluol (8 ml) bei -45ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 h gerührt, filtriert und konzentriert. Wiederholte Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Heptan-Ethylacetat, 7 : 1, dann 3 : 1) des Rückstands ergab ZA (698 mg, 75%), [α]25/D = +47º (c = 1, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,92-6,06 (m, 1H, CH&sub2;CHCH&sub2;-), 5,73 (dd, 1H, J 7,8 und 10,6 Hz, H-2), 5,39 (m, 1H, CH&sub2;CH-), 5,20 (m, 1H, CH&sub2;CH-), 5,20 (dd, 1H, J 3,5 und 10,6 Hz, H- 3), 4,71 (d, 1H, J 7,8 Hz, H-1), 3,61 (dt, 1H, J 6,6 und (10,0 Hz, -OCH&sub2;CH&sub2;-), 0,82-1,02 (m, 2 H, -CH&sub2;CH&sub2;Si-), -0,08 (s, 9H, Si(CH&sub3;)&sub3;).
  • Analyse
  • berechnet für C&sub6;&sub2;H&sub6;&sub8;O&sub1;&sub4;Si:
  • C 69,9; H 6,4;
  • gefunden:
  • C 68,8; H 6,4.
    • 2-Trimethylsilyl)ethyl-2,3,6-tri-O-benzoyl-4-O-(3-O-propyl-α-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (ZB)
  • Verbindung ZA (211 mg, 0,198 mMol) wurde bei Atmosphärendruck in Essigsäure über 10% Pd/C über 7 h hydriert. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Heptan-Ethylacetat, 1 : 3) des Rückstands ergab ZB (113 mg, 72%), [α]29/D = +84º (c = 1, CDCl&sub3;).
  • ¹H-NMR-Daten (CDCl&sub3;): δ 5,71 (dd, 1H, J 7,7 und 10,6 Hz, H- 2), 5,30 (dd, 1H, J 2,9 und 10,6 Hz, H-3), 5,09 (d, 1H, J 3,7 Hz, H-1'), 4,83 (dd, 1H, J 6,6 und 11,2 Hz, H-6), 4,77 (d, 1H, J 7,7 Hz, H-1), 4,73 (dd, 1H, J 7,5 und 11,2 Hz, H- 6), 4,48 (d, 1H, J 2,9 Hz, H-4), 4,18 (brd, 1H, H-4'), 4,11 (brt, 1H, H-5), 3,70 (dd, 1H, J 3,1 und 9,9 Hz, H-3'), 1,68 (m, 2H, CH&sub3;CH&sub2;CH2-), 0,97 (t, 3H, J 7,3 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 0,32-1,02 (m, 2H, -CH&sub2;CH&sub2;Si), -0,07 (s, 9H, Si(CH&sub3;)3).
  • Analyse
  • berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub5;&sub2;O&sub1;&sub4;Si:
  • C 61,8; H 6,6;
  • gefunden:
  • C 61,4; H 6,6.
    • 2-(Trimethylsilyl)ethyl-4-O-(3-O-propyl-α-D-galactopyranosyl)-β-D-galactopyranosid (ZC)
  • Eine Lösung von ZB (67,0 mg, 0,082 mMol) in Methanol (11 ml) wurde mit methanolischem Natriummethoxid (0,57 M, 150 ul) 7 h behandelt. Die Mischung wurde mit Duolite (H&spplus;)-Harz neutralisiert, filtriert und konzentriert. Säulenchromatographie (SiO&sub2;, Dichlormethan-Ethanol, 4 : 1) des Rückstands ergab ZC (38 mg, 95%), [α]25/D = +77º (c = 1,1, Me&sub2;SO-d&sub6;).
  • ¹H-NMR-Daten (Me&sub2;SO-d&sub6;): δ 4,81 (d, 1H, J 3,6 Hz, H-1'), 4,12 (d, 1H, J 7,4 Hz, H-1), 1,54 (m, 2H, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 0,89 (t, 3H, J 7,4 Hz, -CH&sub2;CH&sub3;), 0,81-1,02 (m, 2H, CH&sub2;CH&sub2;Si), 0,01 (s, 9H, Si(CH&sub3;)&sub3;).
  • ¹³C-NMR-Daten (Me&sub2;SO-d&sub6;): δ 102,9, 100,4, 77,8, 77,1, 74,3, 73,1, 71,0, 70,8, 70,0, 67,5, 65,6, 65,1, 60,2, 59,2, 22,7, 17,8, 10,5, -1,4.
    • Beispiel 6 Tests der Inhibierung der Hämagglutination
  • Bakterienstamm HB101/pPAP5. Plasmid pPAP5 trägt den pap-Gen- Cluster, der aus dem uropathogenen E. coli-Isolat J96 isoliert wurde. Der Klon produziert P-Pili, die die Agglutination von menschlichen Erythrozyten durch Bindung an die galabiose-haltigen P-Blutgruppen-Antigene, die auf der Erythrozyten-Oberfläche vorliegen, vermitteln. Die galabiosebindende Eigenschaft beruht im PapG-Gen-Produkt, das an der Spitze des P Pilus als Nebenkomponente vorliegt.
    • Hämagglutinations (HA)-Reaktionen
  • HA einer 1%igen menschlichen P-Erythrozyten-Suspension in Phosphat gepufferter Kochsalzlösung wurde auf agar-gezüchtete Organismen durch Suspendieren der Bakterien auf ein Klett von 490 (ca. 1 · 10&sup9; Bakterien/ml) bestimmt. Eine Probe der Bakterien-Suspension (25 ul) wurde seriell in Mikrotiterplatten mit einem Gehalt von 25 ul PBS in jeder Kavität verdünnt. Ein gleiches Volumen Erythrozyten- Suspension wurde zugegeben und nach der Mischung wurden die Platten bei 4ºC 18 h inkubiert. Der HA-Endpunkt wurde definiert als die Verdünnung in der letzten Kavität, bevor Erythrozyten-Knöpfe sich bildeten. Der Titer wurde als der Kehrwert der Endpunktverdünnung ausgedrückt.
    • HA-Inhibierung
  • Der HA-Titer der zu testenden Stämme wurde wie oben beschrieben bestimmt und die Zellen wurden so verdünnt, daß jeder Stamm einen Titer von 64 ergab. Die Konzentration jedes der Analoga 1 bis 25 wurde auf 100 mMol eingestellt und 25 ul jedes Analogon wurde seriell in Mikrotiterplatten mit einem Gehalt von 25 ul PBS in jeder Kavität verdünnt. Die Bakterien-Suspension (25 ul; HA-Titer = 64) wurde dann zu jeder Kavität zugegeben. Nach 30 min Inkubation bei Raumtemperatur wurden menschliche Erythrozyten (1% Suspension) durch sanftes Mischen zugegeben und die Platten bei 4ºC über Nacht inkubiert. Der Endpunkt wurde als die größte Verdünnung des Analogon (minimale Konzentration), die eine 50%ige Inhibierung der HA (IC&sub5;&sub0;) ergab, definiert.
  • Für die Verbindungen 1 bis 25 zeigen die untenstehenden Tabellen 1 und 2 die experimentell bestimmten IC&sub5;&sub0;-Werte und die relative Potenz in Prozent, bezogen auf Verbindung 1, die daraus berechnet wurde, ebenso wie das berechnete ΔΔG&sup0; für die Bindung. Schema 1 zeigt in einer kondensierten Form für jede Verbindung teilweise die relative Potenz in Bezug auf Verbindung 1 und teilweise die Natur der Modifikation, die in der angegebenen Position ausgeführt wurde. Das Schema ist so zu verstehen, wie auch aus den Tabellen offensichtlich wird, daß für die jeweilige Verbindung die in den verschiedenen Feldern angegebenen Modifikationen in der angegebenen Position ausgeführt wurden, wobei das Molekül sonst unmodifiziert war, d. h. daß alle anderen Positionen in Bezug auf das Mutter-Galabiosid unverändert waren.
  • Die in den Tabellen angegebenen IC&sub5;&sub0;-Werte sind Mittelwerte aus 3 aufeinanderfolgenden Ansätzen. Das Verhältnis des IC&sub5;&sub0;- Werts für einen Inhibitor und Verbindung 1 ist die relative Gleichgewichtskonstante Krel. Dieser Wert wurde für die Berechnung des Unterschieds der freien Energiewerte (ΔΔG&sup0;) unter Verwendung der Gleichung ΔΔG&sup0; = -RTlnKrel verwendet. Es sollte betont werden, daß die hier getroffenen Schlußfolgerungen über die Natur des Adhesin-Rezeptors auf der Annahme beruhen, daß alle Inhibitoren ähnliche Gesamtkonformationen haben, die auf eine ähnliche Weise auf der Rezeptorseite angeordnet sind, und daß nur ein Typ von Galabiose-spezifischen Rezeptoren im Adhesin vorliegt. Außerdem wird angenommen, daß etwaige Metall-Ionen, die in den bei der Agglutination verwendeten Puffern vorliegen, keinen deutlichen Einfluß auf die Protein-Zucker-Bindung haben, in Analogie zu dem, was zuvor festgestellt worden war.
  • Aus Tabelle 1 ist offensichtlich, daß die Modifikation der 3'-Position durch Einführung einer Methyl-Gruppe am Sauerstoffatom (vgl. Verbindung 11) einen deutlichen Anstieg der inhibitorischen Potenz des Methylgalabiosids hervorruft, wohingegen die verschiedenen Modifikationen, die in den anderen Positionen ausgeführt wurden, entweder in einer klaren Verringerung der inhibitorischen Potenz resultieren oder dazu führen, daß die inhibitorische Potenz beinahe vollständig verschwindet. Diese Ergebnisse weisen daher stark darauf hin, daß erfindungsgemäße Verbindungen verbesserte bakterienbindende Galabioside von potentiellem Wert für die Diagnose und Therapie von Harnwegsinfektionen darstellen.
  • Bezüglich der Verbindungen 18 bis 26, die in der anomeren Position modifiziert waren, ist klar, daß das Aglycon vor allen Dingen in der β-Form vorliegen muß (vgl. Verbindung 23) und daß eine erhöhte Lipophilie einen deutlichen Anstieg der inhibitorischen Potenz bei den sonst unmodifizierten Galabiosiden verursacht. Insbesondere zeigte die dimere Verbindung 25 eine sehr hohe inhibitorische Potenz. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Aglycon-Einheiten des in Formel I bezeichneten Typs den Anstieg in der inhibitorischen Potenz, der durch die in der Formel I definierten Modifikationen in der 3'-Position erhalten wurde, weiter verstärken. Tabelle 1 Inhibierung durch Galα1-4Galα1βOMe (1) und Analoga der Agglutination menschlicher Erythrozyten durch E. coli Verbindung Relative Potenz Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindung Relative Potenz Tabelle 2 Inhibierung durch Galα1-4Galα1-4GalβOMe (1) und Glycosid-Analoga der Agglutination von menschlichen Erythrozyten durch E. coli Verb. Inhibitorische Potenz Tabelle 2 (Fortsetzung) Verb. Inhibitorische Potenz
  • a) Separates Inhibierungsexperiment, bei dem die Referenz-Verbindung 1 eine IC&sub5;&sub0; = 0,0434 mMol zeigte Schema 1 Relative inhibitorische Potenz von Galabiose-Analoga

Claims (15)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin R&sub1; darstellt: C&sub1;&submin;&sub2;&sub4;-Alkyl; C&sub2;&submin;&sub2;&sub4;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub2;&sub4;- Alkinyl; Tri(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)silylethyl; Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, Nitro, Halogen oder Phenoxy; Mono- oder Dihalogen-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl; Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl;
eine Gruppe der Formel (II) oder (IIa)
R&sub3;(CH&sub2;)n-S(O)m-CH&sub2;CH&sub2; (II)
(R&sub3;(CH&sub2;)n-S(O)m-CH&sub2;)&sub2;CH-CH&sub2;- (IIa)
worin R&sub3; H, Carboxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Hydroxy, Amino oder ein Träger ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 24 ist, und m 0 oder 2 ist;
eine Gruppe der Formel (III) oder (IIIa)
Phe-S(O)m-CH&sub2;CH&sub2;- (III)
(Phe-S(O)m-CH&sub2;)&sub2;CH-CH&sub2; (IIIa)
worin m wie oben definiert ist und Phe jeweils eine Phenylgruppe ist, die wahlweise mit Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro, Halogen oder Phenoxy monosubstituiert ist;
eine Gruppe der Formel (IV)
R&sub4;CH&sub2;CH(CH&sub2;R&sub5;)CH&sub2;- (IV)
worin R&sub4; und R&sub5; unabhängig Halogen sind;
eine Gruppe Q-(CH&sub2;)n-, worin Q ein Träger ist und n wie oben definiert ist; und
R&sub2; darstellt:
eine Mono- oder Disaccharid-Einheit, die über eine glycosidische Bindung verbunden ist; C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl; C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;- Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub1;&sub8;-Alkinyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;--Alkyloxymethyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;- Alkanoyl; α-Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-alkanoyl; Naphthyl-, Heterocyclyl- oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkoxy, wobei die Naphthyl-, Heterocyclyl- oder Phenylgruppe mit Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro, Halogen oder Phenoxy substituiert sein kann; Tri(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)silylethyl; Tri(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)silyl; Tri(C&sub1;&submin;&sub4;alkyl)silylethoxymethyl; Halogen; ω-Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl; Tetrahydropyranyl; Benzyloxymethyl; C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl; eine Monoterpenyl-Einheit; Benzoyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, Nitro, Halogen oder Phenoxy; der Acylrest einer natürlich vorkommenden Aminosäure; oder eine Gruppe der Formel (V)
R&sub6;-C(O)-N(R&sub7;)-CH(R&sub8;)-CH&sub2; (V)
worin R&sub6; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl ist, das gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Nitro, Halogen oder Phenoxy monosubstituiert ist;
R&sub7; H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, und
R&sub8; H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl ist,
Z -O-, -S-, -SO&sub2;- oder -CH&sub2;- ist,
X -O-, -S-, -SO&sub2;-, -CH&sub2;- oder -NR&sub3;- ist, wobei R&sub3; H ist oder eine der obigen Bedeutungen von R&sub2; hat, R&sub3; und R&sub1; gegebenenfalls unter Bildung eines Rings verbunden sind, und
Y -O- oder -NR&sub3;- ist, wobei R&sub3; H ist oder eine der Bedeutungen von R&sub2; wie oben hat, wobei R&sub3; und R&sub2; gegebenenfalls unter Bildung eines Rings verbunden sind.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z -O- ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin Y -O- ist.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X -O- oder -S- ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub2; und Y zusammen (C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl)&sub2;N- sind, wobei die zwei C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen gegebenenfalls unter Bildung eines Rings, wie z. B. Tetrahydropyridinyl, miteinander verbunden sind.
6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R&sub1; darstellt: C&sub1;&submin;&sub2;&sub4;-Alkyl; Tri(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)silylethyl; Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Amino oder Nitro; eine Gruppe der Formel (II) oder (IIa), worin R&sub3; H, Carboxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder ein Träger ist, und n und m wie oben definiert sind; eine Gruppe der Formel (III) oder (IIIa), worin m wie oben definiert ist, und jede Phenylgruppe gegebenenfalls mit Amino oder Nitro monosubstituiert ist; oder eine Gruppe Q-(CH&sub2;)n-, worin Q ein Träger ist und n wie oben definiert ist.
7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 6, worin R&sub2; darstellt: eine Mono- oder Disaccharid-Einheit, die durch eine glycosidische Bindung verbunden ist; C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyloxymethyl; Tetrahydropyranyl; oder Benzyloxymethyl.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, 6 oder 7, worin R&sub2; ein 2-Acetamido-2-deoxy-β-D-galactopyranosyl- Rest; ein 2-Deoxy-2-phthalamido-β-D-galactopyranosyl- Rest; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxymethyl; Tetrahydropyranyl oder Benzyloxymethyl ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin -XR&sub1; ist: -S-CH&sub2;CH&sub3;, -O-CH&sub2;CH[CH&sub2;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;]&sub2;&sub1; -S-CH&sub2;CH[CH&sub2;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;]&sub2;, und -CH&sub2;-CH&sub2;CH[CH&sub2;SO&sub2;(CH&sub2;)&sub3;CH&sub3;]&sub2;.
10. Verbindung der Formel (VI)
worin R&sub9; und R&sub9; unabhängig CH&sub3;O-, CH&sub3;CH&sub2;O- oder (CH&sub3;)&sub2;CHO- sind und p eine ganze Zahl von 1 bis 12, vorzugsweise 3, 6 oder 9, ist.
11. Diagnostische Vorrichtung oder Kit, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 10 in im wesentlichen immobilisierter Form.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger.
13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe.
14. Verfahren zum Nachweis des Vorliegens von Bakterien in einer Probe, umfassend das Inkontaktbringen der Probe mit einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, gefolgt von Detektion der Bakterien, die an die Verbindungen der Formel (I) anhängen.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von bakteriellen Infektionen.
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