FI93016C - Synteettiset reseptorianalogit - Google Patents
Synteettiset reseptorianalogit Download PDFInfo
- Publication number
- FI93016C FI93016C FI910653A FI910653A FI93016C FI 93016 C FI93016 C FI 93016C FI 910653 A FI910653 A FI 910653A FI 910653 A FI910653 A FI 910653A FI 93016 C FI93016 C FI 93016C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cha
- alkyl
- galabiosis
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 108010031480 Artificial Receptors Proteins 0.000 title description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- -1 silylethyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001055 monoterpenyl- group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 45
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- DKXNBNKWCZZMJT-ZYAMEUKBSA-N (2r,3r,4s,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DKXNBNKWCZZMJT-ZYAMEUKBSA-N 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 17
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 16
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 16
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 16
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 15
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 4
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 235000005459 Digitaria exilis Nutrition 0.000 description 3
- 240000008570 Digitaria exilis Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010575 Pueraria lobata Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- KHPBIDXUMROING-CDJGBBOYSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3r,4r,5r,6r)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxane-3,5-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPBIDXUMROING-CDJGBBOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 102100022108 Aspartyl/asparaginyl beta-hydroxylase Human genes 0.000 description 2
- 108010037833 Bacterial Adhesins Proteins 0.000 description 2
- PALAREOKXKXFFE-KQQDEHDTSA-N CCCO[C@H]1[C@H]([C@H](O[C@@H]([C@@H]1O)O[C@H]2[C@H](O[C@@]([C@@H]([C@H]2O)O)(CC)O[Si](C)(C)C)CO)CO)O Chemical compound CCCO[C@H]1[C@H]([C@H](O[C@@H]([C@@H]1O)O[C@H]2[C@H](O[C@@]([C@@H]([C@H]2O)O)(CC)O[Si](C)(C)C)CO)CO)O PALAREOKXKXFFE-KQQDEHDTSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000901030 Homo sapiens Aspartyl/asparaginyl beta-hydroxylase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N N-acetyl-D-galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-KEWYIRBNSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003550 alpha-D-galactosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- WBIYPBVOZKARHM-PROCLVDHSA-N (2r,3r,4r,5r,6r)-6-(hydroxymethyl)-2-methoxy-5-[(2r,3r,4s,5s,6r)-4-methoxy-3,5-bis(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)O[C@H](CO)[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](OC)[C@@H](OCC=2C=CC=CC=2)[C@@H](COCC=2C=CC=CC=2)O1 WBIYPBVOZKARHM-PROCLVDHSA-N 0.000 description 1
- CIZGMRXJTIATPU-PBVUBXADSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-chloro-4-methoxy-3,5-bis(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxane Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](COCC=2C=CC=CC=2)OC1Cl)OCC=1C=CC=CC=1)OC)CC1=CC=CC=C1 CIZGMRXJTIATPU-PBVUBXADSA-N 0.000 description 1
- OKASTERWVSPUKF-PBVUBXADSA-N (3r,4s,5s,6r)-4-methoxy-3,5-bis(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](COCC=2C=CC=CC=2)OC1O)OCC=1C=CC=CC=1)OC)CC1=CC=CC=C1 OKASTERWVSPUKF-PBVUBXADSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMXFNCKPYCAIQW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxy-3-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1OC WMXFNCKPYCAIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC(C=2C=NC=CC=2)=N1 CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000566146 Asio Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182476 C-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000000700 C-glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930182473 O-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- YRXSTYGMBJFQAY-UYTYNIKBSA-N [(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4-diacetyloxy-6-chloro-5-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@@H](Cl)[C@@H]1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O YRXSTYGMBJFQAY-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- WXFFEILSURAFKL-RIFZOBPSSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-4,5-dibenzoyloxy-3-hydroxy-6-methoxyoxan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@H]1O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC)OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXFFEILSURAFKL-RIFZOBPSSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003978 glutamoyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005064 octadecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56911—Bacteria
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
1 93016
Synteettiset reseptorianalogit Syntetiska receptoranaloger
Oheinen keksintö kohdistuu galabiosidien uusiin synteettisiin analogeihin, joita voidaan käyttää mm. synteettisinä biologisina reseptoreina.
Tarttumista solupinnan hiilihydraatteihin pidetään tärkeänä bakteerien kasvulle sekä mahdollisesti patogeenisyyden ilmentymiselle/ ja se tapahtuu värekarvoiksi tai ripsuiksi kutsuttujen, proteiinipitoisten lisäkkeiden välityksellä. Samoin ollaan osoitettu, että glykolipidit, glykoproteiinit ja yksinkertaiset glykosidit toimivat lesitiinien ja vasta-aineiden spesifisinä biologisina reseptoreina. Sitoutumisen spesifisyys ja voimakkuus riippuvat sekä sokerimolekyylissä läsnäolevista hydrofiilisista alueista (esim. hydroksyyliryhmistä) että sen hydrofobisista alueista (esim. CH-ryhmistä).
Mahdollisten affiniteettierojen tutkimiseksi hakijat ovat valmistaneet ja tutkineet lukuisia galabioosin glykosideja sekä selvittäneet niiden ominaisuuksia inhibiittoreina. Niinpä keksinnön puitteissa valmistettiin joukko galabioosianalogeja, ja niitä käytettiin ihmisen punaieten verisolujen yhteenlii-mautumisen inhibiittoreina, joka yhteenliimautuminen oli aiheutettu geneettisesti hyvin määritetyillä bakteereilla, nimittäin uropatogeenisen E._coli-bakteerin mutanteilla (HB101/pPAP5), jotka käsittävät värekarvoissaan galabioosille spesifistä adhesiinia, eivät kuitenkaan muihin sokereihin sitoutuvia adhesiineja, joten näitä mutantteja käytettiin villin kannan standardimallina.
• · Nämä tutkimukset osoittivat, että useimpien hydroksiryhmien millainen muutos tahansa (esim. hydroksiryhmän poistaminen, sen korvaaminen jollakin atomilla kuten fluorilla, sen substi-tuoiminen esimerkiksi siten, että saadaan alkoksiryhmä) johti siihen, että glykosidin kyky inhiboida punaisten verisolujen 2 93016 yhteenliimautumista edellä mainittujen uropatogeenisten E. co-Li-mut ant ti e n vaikutuksesta heikkeni huomattavasti tai hävisi kokonaan. Tämän perusteella vedettiin se johtopäätös/ että ne asemat, joissa näillä muutoksilla oli tällaisia negatiivisia vaikutuksia, osallistuivat jollakin tavalla joko olennaisiin, vetysidoksiin liittyviin vuorovaikutuksiin (joko H: n luovuttajana tai H: n vastaanottajana) bakteerin adhesiinin kanssa tai ne osallistuivat molekyylin sisäisiin vetysidoksiin.
Tutkimukset paljastivat kuitenkin, että 3' -asemassa (jolla tarkoitetaan ei-pelkistävän galaktoosiyksikön 3-asemaa) tapahtuneet muutokset saattoivat aiheuttaa inhiboivan aktiivisuuden kasvua. Inhiboiva aktiivisuus kasvoi samoin aglykoniryhmän luonteen muuttuessa lipofiilisyydeltään suuremmaksi.
Edellä kuvattuihin havaintoihin perustuen oheisen keksinnön kohteena on yhdiste, jolla on yleinen kaava I: missä
Ri on Ci-C3«-alkyyli; Ca-Ca*-alkenyyli; Ca-Ca*-alkynyyli; tri(Ci-CU-alkyyli)silyylietyyli; aryyli, joka on valinnaisesti substituoitunut hydroksilla, ami nolla, Ci-CU-alkyylillä, Ci-C^-alkoksilla, nitrolla, halogeenilla tai fenoksilla; mono-tai di-halogeeni-Ci-C^-alkyyli; fenyyli-Ci-C«-alkyyli; ryhmä, jolla on kaava II tai IIa
Rs-(CHa)n-S(O)m-CHaCHa- II
(Rs - (CHa ) »-S (O) m-CHa ) aCH-CHa- Ha missä R3 on H, karboksi, karboksi-Ci-C^-alkyyli, hydroksi, amino tai kantaja, n on alueella 1-24 oleva kokonaisluku ja m on 0 tai 2; li 3 93016 ryhmä, jolla on kaava III tai lila
Phe-S(0)m-CHaCHa- III
(Phe-S(O)m-CHa)aCH-CHa- Ula missä m on edellä esitetyn määritelmän mukainen ja kukin
Phe on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti substituoitunut yhdellä hydroksilla, aminolla, Ci-CU-alkyylillä, Ci-CU-al- koksilla, nitrolla, halogeenilla tai fenoksilla,
ryhmä, jolla on kaava IV
R^CHaCH(CHaRs)CHa- IV
missä R« ja Rs ovat toisistaan riippumatta halogeeni, ryhmä Q-(CHa)r»-, missä Q on kantaja ja n on edellä esitetyn määritelmän mukainen; ja
Ra on glykosidisidoksella liittynyt mono- tai disakkaridiryh-mä; Ci-Cie-alkyyli; Ca-Cie-alkenyyli; Ca-Cis-alkynyyli; Ci-Cie-alkyylioksimetyyli; C1-C1e-alkanoyyli; a-hydroksi-Ci-Cxe-alkanoyyli; naftyyli-, heterosyklyyli- tai fenyyli-Ci-Ce-alkoksi, jossa naftyyli-, heterosyklyyli- tai fenyyli-ryhmä voivat olla substituoituneet hydroksilla, aminolla, Ci-C*-alkyylillä, Ci-C«-alkoksilla, nitrolla, halogeenilla tai fenoksilla; tri(Ci-C^-alkyyli)silyylietyyli; tri(Ci-C«)-alkyy-li)silyyli; tri(Ci-C«-alkyyli)silyylietoksimetyyli; halogeeni; w-hydroksi-Ci-C^-alkyyli; tetrahydropyranyyli; bentsyylioksi-metyyli; C3-Ce-sykloalkyyli, monoterpenyyliryhmä; bentsoyyli, joka on valinnaisesti substituoitunut yhdellä hydroksilla, aminolla, Ci-C*-alkyylillä, Ci-C*-alkoksilla, nitrolla, halogeenilla tai fenoksilla; luonnossa esiintyvän aminohapon asyylijäännös; tai ryhmä, jolla on kaava V
Re-C(O) -N(R-7 ) -CH(Re) -CHa- V
\ missä R« on Ci-C«-alkyyli; tai fenyyli, joka on valinnai sesti substituoitunut yhdellä hydroksilla, aminolla, Cx-c«-alkyylillä, C»-CU-alkoksilla, nitrolla, halogeenilla tai fenoksilla; R7 on H tai Cx-C^-alkyyli ja R» on H, Ci-C-a-alkyyli tai hydroksi-Ci-C«-alkyyli, 4 93016 Z on -O-, -S-, -SOa- tai -CHa-, X on -O-, -S-, -SOa-, -CHa- tai -NRs-, missä Ra on H tai sillä on jokin edellä ryhmälle Ra esitetty merkitys, ja Ra ja Ri ovat valinnaisesti liittyneet renkaaksi, ja Y on -O- tai -NRa-, missä Ra on edellä esitetyn määritelmän mukainen ja Ra ja Ra ovat valinnaisesti liittyneet renkaaksi.
Koska kaavan I mukaisten yhdisteiden inhiboiva aktiivisuus, jonka kohteena on bakteereiden tarttuminen kudosten pinnoilla oleviin reseptoreihin, on parantunut, niin keksinnön eräs piirre kohdistuu farmaseuttisiin koostumuksiin, jotka sisältävät yleisen kaavan I mukaista yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, joka on inerttiä bakteereiden ja re-septoreiden välisten vuorovaikutusten suhteen.
Keksinnön erään muun piirteen kohteena on diagnostinen reagens-sipakkaus, joka sisältää yhtä tai useampaa yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, ja jota reagenssipakkausta voidaan käyttää bakteereiden läsnäolon ilmaisemiseksi esimerkiksi ruumiinnesteistä kuten virtsasta saaduista näytteistä, erityisesti uropatogeenisten E. coli-kantojen ilmaisemiseksi.
** Edelleen oheisen keksinnön eräs piirre kohdistuu yleisen kaa van I mukaisiin yhdisteisiin, joita käytetään bakteeri-infektioiden, erityisesti uropatogeenisten E. coli-bakteereiden aiheuttamien infektioiden hoitoon tai ennaltaehkäisyyn.
Edelleen keksinnön eräänä piirteenä on menetelmä bakteereiden, erityisesti uropatogeenisten E. coli-bakteereiden, läsnäolon ilmaisemiseksi nestemäisestä näytteestä siten, että näyte saatetaan kosketukseen yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, minkä jälkeen kaavan I mukaisiin yhdisteisiin tarttuneet bakteerit ilmaistaan.
II .
9301 6
Edelleen erään lisäpiirteen mukaisesti keksinnön kohteena on yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttö sellaisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jota koostumusta voidaan käyttää bakteeri-infektioiden, erityisesti uropatogee-nisten E. coli-bakteereiden aiheuttamien infektioiden hoitamiseksi tai ennaltaehkäisemiseksi, sekä menetelmä bakteeri-infektioiden, erityisesti uropatogeenisten E. coli-bakteereiden aiheuttamien infektioiden käsittelemiseksi tai estämiseksi siten, että tällaista käsittelyä tarvitsevalle potilaalle annetaan kaavan I mukaista yhdistettä tai sellaista farmaseuttista koostumusta, joka käsittää kaavan I mukaista yhdistettä.
Oheisessa kuvauksessa käsitteillä "Ci-CU-alkyyli" ja C1-C24-alkyyli" tarkoitetaan vastaavasti 1-4 tai 1-24 hiiliatomia käsittäviä aikyyliryhmiä, jotka voivat olla suora- tai haara-ketjuisia tai syklisiä, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert. -butyyli, sykloheksyyli, heksyyli, oktyyli, dodekyyli, heksadekyyli, oktadekyyli, jne. Käsitteellä "Ca-Ca«-alkenyyli" tarkoitetaan yhden tyydyttymättömän sidoksen käsittäviä aikyyliryhmiä, joissa on 2-24 hiiliatomia, ja jotka voivat olla suora- tai haaraketjuisia, niiden ollessa edullisesti suoraketjuisia, ja joissa kaksoissidos voi esiintyä missä paikassa ketjua tahansa, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita vinyyli, 1-propenyyli, 2-propenyyli, heksenyyli, dekenyyli, heksadekenyyli, oktadekenyyli. Käsitteellä " Ca-Ca-*-alkynyyli" tarkoitetaan koimoissidoksen käsittävää aikyyliryhmää, jossa on 2-24 hiiliatomia, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita etynyyli, 1-propenyyli, 2-propenyyli, 2-butynyyli, jne. "Halogeenilla" tarkoitetaan alkuaineita Cl, Br, I ja F, edullisesti Cl ja Br.
• • · >
Mono- tai di-halogeeni-Ci-C«-alkyyliryhmä voi olla substituoi-tunut mistä asemastaan tahansa, ja jos se on substituoitunut 2 halogeeniatomilla, niin nämä halogeeniatomit voivat olla samanlaisia tai erilaisia.
93016 6
Symbolin Q yhteydessä mainitulla "kantajalla· tarkoitetaan mitä tahansa orgaanista tai epäorgaanista, polymeeri- tai makromolekyylirakennetta, johon kaavan I mukaisen O-glykosidi-yhdisteen aglykoniosa on kiinnittynyt joko kovalenttisesti tai esimerkiksi hydrofobisen vuorovaikutuksen seurauksena. Esimerkkeinä tällaisista kantajista voidaan mainita proteiineista peräisin olevat jäännökset, polysakkaridit, muovipolymeerit sekä epäorgaaniset materiaalit. Proteiinijäännökset ovat sitoutuneet edullisesti proteiineissa olevien nukleofiilisten ryhmien, kuten esimerkiksi amino-, hydroksi- ja merkaptoryh-mien välityksellä. Itse proteiini voi olla puolestaan mikä tahansa monista erilaisista proteiineista, erityisesti jokin biologisesti yhteensopiva proteiini kuten globuliini, albumiini kuten naudan seerumin albumiini, fibriini, polylysiini, " avainreikä"-etanan hemosyaniini (KLH) tai muu vastaava. Polysakkaridi, johon O-glykosidiset yhdisteet ovat kiinnittyneet, voi olla mikä tahansa monista erilaisista polysakkarideista. Kaavan I mukaisen yhdisteen aglykoniosa voi olla sitoutunut hydroksiryhmien välityksellä tavallisiin polysakkarideihin kuten selluloosaan, tärkkelykseen tai glykogeeniin, aminoryh-mien välityksellä aminosakkarideihin kuten kitosaaniin tai aminoituun sefaroosiin sekä merkaptoryhmien välityksellä tio-muokattuihin polysakkarideihin. Esimerkkeinä muoveista, joihin kaavan I mukaisten yhdisteiden aglykoniosa on voinut kiinnittyä, voidaan mainita aminoitu lateksi, tioloitu, aminoitu tai hydroksyloitu polystyreeni sekä polyvinyylialkoholi. Kyseeseen tulevat muovit voivat olla esimerkiksi helminä tai kalvona. Esimerkkeinä epäorgaanisesta materiaalista, johon kaavan I mukaisen yhdisteen aglykoniosa on voinut kiinnittyä, voidaan mainita piioksidimateriaalit kuten silikageeli, zeoliitti, piimää tai erilaisten lasi- tai silikageelityyppien kuten tioloidun tai aminoidun lasin pinta, jolloin silikageeli tai lasi voivat olla esimerkiksi helminä. Eräs muu esimerkki epäorgaanisesta materiaalista on alumiinioksidi.
7 93016
Symbolin Ra yhteydessä mainittu "mono- tai disakkaridiryhmä" voi olla mikä tahansa luonnossa esiintyvä monosakkaridi tai tai kahdesta tällaisesta monosakkaridiyksiköstä koostuva disak-karidi, jotka monosakkaridiyksiköt on valittu D-glykosamiinin, D-galaktosamiinin, D-glukoosin, D-mannoosin, D-galaktoosin, D-guloosin, D-riboosin, D-arabinoosin, D-fruktoosin ja muiden vastaavien joukosta.
Käsitteellä Ci-Cie-alkanoyyli" tarkoitetaan Ci-Cie-alkaanista saadun alkaanihapon asyylijäännöstä, edellä Ci-Ca*-alkyylille esitetyn määritelmän puitteissa, esimerkiksi asetyyliä, propi-onyyliä, butanoyyliä, heksanoyyliä, oktanoyyliä, dodekanoyy-liä, heksadekanoyyliä, oktadekanoyyliä ja muita vastaavia.
Käsitteellä "heterosyklyyli" tarkoitetaan yksinkertaisia tai yhteenliittyneitä, 5- tai 6-jäsenisiä aromaattisia heterosyk-lisiä ryhmiä, jotka sisältävät 1-4 atomien O, S ja N joukosta valittua heteroatomia, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita 2-, 3- tai 4-pyridinyyli, 2- tai 3-tienyyli, 2-, 4- tai 5-ti- atsolyyli, 2-, 4- tai 5-oksatsolyyli, 2-imidatsolyyli, 5-isok-satsolyyli, 5-isotiatsolyyli, 2-furanyyli, 2- tai 5-pyrimidi-nyyli, 5-[1,3]-oksatsinyyli tai 5-[ 1, 3]-tiatsinyyli.
Käsitteellä "luonnossa esiintyvän aminohapon asyylijäännös" tarkoitetaan luonnossa esiintyvissä proteiineissa läsnäolevien D-aminohappojen asyylijäännöstä, joista esimerkkeinä voidaan mainita alanoyyli, valoyyli, leukoyyli, isoleukoyyli, prolino-yyli, fenyylialanoyyli, tryptofanoyyli, metionoyyli, glokoyy-li, seroyyli, treonoyyli, kysteinoyyli, tyrosoyyli, asparago-yyli, glutamoyyli, lysoyyli, arginoyyli, histidoyyli sekä asparagiinihapon ja glutamiinihapon asyylijäännökset, asyyli-jäännöksen viitatessa sekä aminofunktion vieressä sijaitsevaan karboksiryhmään että vastaavien sivuketjujen päässä sijaitsevaan karboksiryhmään, edullisesti kuitenkin aminofunktioiden vieressä sijaitseviin karboksiryhmiin.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä Z on edullisesti -0-.
8 93016
Toisessa suoritusmuodossa Y on edullisesti -0-.
Edelleen eräässä muussa suoritusmuodossa on edullista, että X on -O- tai -S-, erityisesti -S-.
Muita edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa Ra ja Y ovat yhdessä (Ci-Ce-alkyyli)aN-, missä kaksi Ci-Ce-aikyyliryhmää ovat valinnaiset! liittyneet renkaaksi, esimerkiksi tetrahydropyri-dinyyliksi.
Muita edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa Ri on Ci-Ca«-alkyy-li, tri(Ci-C«-alkyyli)silyylietyyli; aryyli, joka on valinnaisesti substituoitunut aminolla tai nitrolla; kaavan II tai Ha mukainen ryhmä, missä Ra on H, karboksi, karboksi-Ci-C«-alkyy-li tai kantaja, ja n ja m ovat esitettyjen määritelmien mukaisia; kaavan III tai lila mukainen ryhmä, missä m on esitetyn määritelmän mukainen ja kukin fenyyliryhmä on valinnaisesti substituoitunut yhteen kertaan aminolla tai nitrolla; tai ryhmä (Q-(CHa)«-, missä Q on kantaja ja n on edellä esitetyn määritelmän mukainen.
Edelleen eräässä suoritusmuodossa Ra on glykosidisidoksella kytkeytynyt mono- tai disakkaridiryhmä; Ci-Cie-alkyyli; Ci-Cia-aikyylioksimetyyli; tetrahydropyranyyli; tai bentsyyli-oksimetyyli.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa Ra on 2-aseta-mido-2-deoksi-3-D-galaktopyranosyylij äännös; 2-deoksi-2-ftaa- liamido-3-D-galaktopyranosyylijäännös; Ci-C«-aikyyli; Ci-Ce- alkyylioksimetyyli; tetrahydropyranyyli; tai bentsyylioksimetyyli.
Muun tyyppisiä edullisia yhdisteitä ovat sellaiset dimeeriset yhdisteet, jotka sisältävät galabioosiryhmän väliketjun kummassakin päässä. Esimerkkeinä näistä yhdisteistä voidaan mainita ne, joissa Ra-Y on OH, CHaO-, CHaCHaO- tai (CHa)aCHO- ja n , 93016
RiX- on kaavan -OCHaCHaS(CHaJ^SCHaCHaO- mukainen kaksiarvoinen ketju, missä p on 1-12, edullisesti 3, 6 tai 9, tämän ketjun käsittäessä kummassakin päässään galabioosiryhmän, jota on muokattu sen 3' -asemasta mainitulla tavalla. Nämä yhdisteet voidaan määritellä yleisellä kaavalla VI: HO oh missä Re ja R»' ovat toisistaan riippumatta OH, CHaO-, CHaCHaO- tai (CHa)aCHO-, ja p on alueella 1-12 oleva kokonaisluku, edullisesti 3, 6 tai 9.
Tällaisten yhdisteiden etuna on se, että molekyylin kumpikin pää voi osallistua bakteereiden pinnalla tapahtuvaan adhesii-nireaktioon. Täten molekyyli kykenee salpaamaan kaksi saman bakteerin pinnalla olevaa adhesiinikohtaa, jolloin sitoutumis-kerroin kasvaa todennäköisesti hyvin paljon, mutta ne voivat ilmeisestikin myös sitoa kaksi bakteeria toisiinsa bakteereiden liikkuvuutta tällä tavalla rajoittaen.
Jäljempänä on esitetty esimerkkejä edullisista keksinnön mukaisista yhdisteistä, joissa nimitys "galabioosi· käsittää sokeri jäännöksen osana seuraavaa rakennetta: MO oh (3'-substituentti f (aglykoni) “o (galabioosi) ja missä ryhmä RaY- (3' -substituentti) on käsitteen "galabioosi" vasemmalla puolella oleva osa ja ryhmä -XRx (aglykoni) on käsitteen "galabioosi" oikealla puolella oleva osa.
10 93016
GalNAc30-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)aCOOCHs
GalNAc0O-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)loCOOCHs
GalNAc0O-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)isCHs
Gal NAc0O-galabi oosi-OCHaCH[CHaS(CHa)1SCH3]a
GalNAc0O-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)isCH3]a
GalNAc0O-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)7CH3 ]CHaSOa(CHa)ioCOOCHs
GalNAc0O-galabioosi-OPh-p-NHa
GalNAc 0 O-galabi oos i-O(CHa)aSPh-p-NHa
GalNAc0O-galabioosi-S(CHa)ioCOOCHs
GalNAc0O-galabioosi-OCH3
GalNAc0O-galabioosi-OCHaCH3
Gal NAc0 O-gal abi oosi -OCHaCH (CH3)a
GalNAc0O-galabioosi-O(CHa)aSi(CH3)3
GalNAc 0 O-galabi oos i-0(CHa)aS(CHa)ioCO-BSA
GalNAc00-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)10CO-KLH
Gal NAc00-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)ioCO-lateksi
GalNAc0O-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)ioCO-lasi
Gal NAc0O-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-silikageeli
GalNAc0O-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)ioCO-polystyreeni
GalNAc0O-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)ioCO-sefaroosi
Gal NAc 0 O-galabi oos i-O(CHa)aS(CHa)ioCO-deks traani
Gal NPht h0 O-gal abi oos i -O (CHa) aS (CHa) aCOOCHs Gal NPht h0 O- gal abi oos i -0(CHa) aS (CHa) ioCOOCHs Gal NPhth0O-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)1sCHa Gal NPht h0 O-gal abi oos i -OCHaCH [ CHaS (CHa) 1 »CHs ] a Gal NPhth0 0-galabi OOS i-OCHaCH[CHaSOa(CHa)isCH3]a GalNPhth0O-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)tCHs]CHaSOa(CHa)ioCOOCHs
GalNPhth0O-galabioosi-OPh-p-NHa GalNPhth0O-galabioosi-0(CHa)aSPh-p-NHa . GalNPhth0O-galabioosi-S(CHa)ioCOOCHs GalNPhth0 O-galabi oos i-OCH 3 GalNPhth0O-galabi oos i-OCHaCH3 GalNPhth0O-galabi oos i-OCHaCH(CH 3)a GalNPhth0O-galabioosi-O(CHa)aSi(CH3)3 GalNPhth0O-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)aoCO-BSA
9301 6 11
GalNPhthB O-galabi oos i-O(CHa)aS(CHa)xoCO-KLH GalNPhthBO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)xoCO-lateksi GalNPhthBO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)xoCO-lasi GalNPhth0O-galabioosi-O(CHa)aS(CHa) xoCO-silikageeli GalNPhthB O-galabi oos i-O(CHa)aS(CH a)χoCO-polys tyreeni GalNPhth0 O-galabi oos i-O(CHa)aS(CHa)xoCO-sefaroosi GalNPhthBO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)xoCO-dekstraani
Gal αΟ-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)aCOOCHa GalaO-galabi oos i-0(CHa)aS(CHa)ioCOOCHa GalaO-galabi oos i-O(CHa)aS(CHa)isCH3 GalaO-galabioosi-OCHaCH[CHaS(CHa)χ»CHa]a GalaO-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)xsCHa)a
GalaO-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)?CHa]CHaSOa(CHa)xoCOOCHa
GalaO-galabioosi-OPh-p-NHa
GalaO-galabioosi-0(CHa)aSPh-p-NHa
GalaO-galabioosi-S(CHa)xoCOOCHa
GalaO-galabioosi-OCHa
GalaO-galabioosi-OCHaCHs
GalaO-galabioosi-OCHaCH(CHs)a
GalaO-galabioosi-O(CHa)aSi(CHa)a
GalaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)10CO-BSA
GalaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)10CO-KLH
GalaO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)ioCO-lateksi
GalaO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)ioCO-lasi
GalaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-silikageeli
GalaO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)xoCO-polystyreeni
GalaO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)ioCO-eefaroosi
GalaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-dekstraani CHaO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)aCOOCHa CHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCOOCHa CHaO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)isCHa CHaO-galabioosi-OCHaCH[CHaS(CHa)isCHa]a CHaO — galabi oosl—OCHaCH[CHaSOa(CHa)xsCHa]a CHaO-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)tCH3]CHaSOa(CHa)xoCOOCHa CH30-galabioosi-OPh-p-NHa 9301 6 12 CH30-galabioosi-0(CHa)aSPh-p-NH* CH30-galabioosi-S(CHa)10COOCH3 CH30-galabioosi-0CH3 CH30-galabioosi-OCHaCH3 CHaO-galabioosi-OCHaCH(CH3) a CHaO-galabioosi-OiCHa)aSi(CHsJs CH30-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)10CO-BSA CH30-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)10CO-KLH CHsO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-lateksi CH30-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioC0-lasi CH30-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-silikageeli CH3O-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-polystyreeni CHsO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)i0CO-sefaroosi CH30-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioC0-dekstraani CHsCHaO-galabiOOSi-0(CHa)aS(CHaCOOCHs CH3CH2O-galabioosi-0(CHa)10COOCH3 CH3CHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)13CH3 CHaCHaO-galabioosi-OCHaCH[CHaS(CHa)xsCHs]a CHsCHaO-galabioosi-OCHaCHiCHaSOa(CHa)»sCHsJa CHsCHaO-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)tCHsjCHaSOa(CHa)xoCOOCHs CH3CHaO-galabioosi-OPh-p-NHa CH3CHaO-galabioosi-0(CHa)aSPh-p-NHa CHsCHaO-galabioosi-SiCHa)loCOOCHs CHsCHaO-galabioosi-OCHa ... CHsCHaO-galabioosi-OCHaCHs CHsCHaO-galabioosi-OCHaCH(CHa) a CH3CHaO-galabioosi-0(CHa)aSi(CH3)3 CH3CHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)loC0-BSA CHsCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)10CO-KLH CHsCHaO-gal abi oosi -0(CHa) aS (CHa) ioCO-lateksi CHsCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-lasi CH3CHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-silikageeli CHsCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-polystyreeni CH3CHa0-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioC0-sefaroosi CH3CHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-dekstraani 11 13 9301 6 (CH3)aCHO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)aCOOCHa (CH 3)aCHO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCOOCHa (CHa)aCHO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)x»CHa (CHa)aCHO-galabioosi-OCHaCH[CHaS(CHa)x »CHa]a ( CHa)aCHO-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)x »CHa]a (CHa)aCHO-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)tCH3]CHaSOa(CHa)xoCOOCHa (CHa)aCHO-galabioosi-OPh-p-NHa (CHa)aCHO-galabioosi-0(CHa)aSPh-p-NHa (CHa)aCHO-galabioosi-OS(CHa)xoCOOCHa (CH3)aCHO-galabioosi-OCHa (CHa)aCHO-galabioosi-OCHaCHa (CHa)aCHO-galabioosi-OCHaCH(CHa)a (CHa)aCHO-galabioosi-0(CHa)aSi(CHa)3
(CHa)aCHO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-BSA
(CHa)aCHO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-KLH
(CHa)aCHO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-lateksi (CHa)aCH0-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)ioCO-lasi (CHa)aCHO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-silikageeli (CHa)aCHO-galabioosi-O(CHa) aS(CHa)xoCO-polystyreeni (CHa)aCHO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-sefaroosi (CHa)aCHO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-dekstraani CHa=CHCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)aCOOCHa CHa=CHCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCOOCHa CHa=CHCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xsCHa CHa=CHCHaO-galabioosi-OCHaCH[CHaS(CHa)xsCHa]a CHa =CHCHaO-galabiOOSi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)x »CHa]a CHa=CHCHaO-galabiOOSi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)^CHa]CHaSOa(CHa)xoCOOCHa
CH 3 =CHCH aO-galabi oos i-OPh-p-NHa CHa=CHCHaO-galabioosi-0(CHa)aSPh-p-NHa CHa=CHCHaO-galabioosi-S(CHa)xoCOOCHa CHa=CHCHaO-galabioosi-OCHa CHa=CHCHaO-galabioosi-OCHaCHa CHa=CHCHaO-galabiOOSi-OCHaCH(CHa) a CHa=CHCHaO-galabioosi-0(CHa)aSi(CHa)a CHa=CHCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-BSA
93016 14 CH2=CHCHa0-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-KLH CHa=CHCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-lateksi CHa=CHCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-lasi CHa=CHCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-silikageeli CHa=CHCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-polystyreeni CHa =CHCHa0-galabiOOSi-O(CHa)aS(CHa)xoCO-sefaroosi CHa =CHCH aO-galabi oos i-O(CHa)a S(CHa)ioCO-dekstraani
PhCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)aCOOCH»
PhCHa0-galabioOSi-0(CHa)aS(CHa)10COOCH3 PhCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xsCHa PhCHaO-galabioosi-OCHaCH[CHaS(CHa)x»CHsJa PhCHaO-galabi oosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)X »CHs]a
PhCHaO-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)-rCHs]CHaSOa(CHa)xoCOOCHs
PhCHaO-galabioosi-OPh-p-NHa
PhCHaO-galabioosi-0(CHa)aSPh-p-NHa
PhCHaO-galabioosi-S(CHa)xoCOOCHs
PhCHaO-galabioosi-OCH3
PhCHaO-galabioosi-OCHaCHs
PhCHaO-galabioosi-OCHaCH(CH3)a
PhCHaO-galabiOOSi-0(CHa)aSi(CHs)s
PhCHaO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)xoCO-BSA
PhCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-KLH
PhCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-latekei
PhCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-lasi
PhCHaO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)xoCO-silikageeli
PhCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-polystyreeni
FhCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-sefaroosi
PhCHaO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)xoCO-dekstraani (CHa)aN-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)aCOOCHs (CH3)aN-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCOOCHs (CHs)aN-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)x»CHs (CHs)aN-galabioosi-OCHaCH[CHaS(CHa)xsCHsJa (CHa)aN-galabi oos i-OCHaCH[CHaSOa(CHa)x »CHa J a (CHa ) aN-galabioosi -OCHaCH (CHaSOa (CHa ) -,CHs ] CHaSOa (CHa) xoCOOCHs (CHa)aN-galabioosi-OPh-p-NHa
Il : 15 9301 6 (CH a)2N-galabioosi-0(CHa)aSPh-p-NHa (CHa)aN-galabioosi-OS(CHa)xoCOOCHa (CH3)2N-galabioosi-OCH3 (CHa)2N-galabioosi-OCH2CHa (CH3)aN-galabioosi-OCHaCH(CHa)2 (CHa)aN-galabioosi-0(CHa)aSi(CH3) a
(CH3)2N-galabioosi-0(CH2)2S(CH2)xoCO-BSA
(CH3)2N-galabi00si-0(CH2)2S(CH2)xoCO-KLH
(CHa)2N-galabioosi-0(CH2)2S(CHa)xoCO-lateksi (CHa)2N-galabioosi-0(CH2)2S(CH2)xoCO-lasi (CHa)2N-galabioosi-0(CH2)2S(CH2)ioCO-silikageeli (CHa)2N-galabioosi-0(CH2)2S(CH2)xoCO-polystyreeni (CHa)2N-galabioosi-0(CH2)2S(CHa)ioCO-sefaroosi (CHa)2N-galabioosi-0(CH2)2S(CH2)ioCO-dekstraani CHa0CH20-galabioosi-0(CH2)aS(CH2)2COOCH3 CHa0CHa0-galabioosi-0(CH2)aS(CH2)xoCOOCHa CHaOCH20-galabioosi-0(CH2)2S(CHa)isCHa CHaOCH20-galabioosi-OCH2CH[CHaS(CHa)1sCHa]2 CHaOCH20-galabioosi-OCH2CH[CH2SO2(CHa)isCHa]a CH30CH20-galabioosi-0CH2CH(CH2S02(CH2)vCHa]CH2SO2(CH2)10COOCH3 CHaOCHaO-galabioosi-OPh-p-NHa CHa0CH20-galabioosi-0(CH2)2SPh-p-NHa CH3OCHaO-galabioosi-S(CH2)xoCOOCHa CHaOCHaO-galabi 00s i-OCH a CHaOCHaO-galabioosi-OCHaCHa CHa0CH20-galabioosi-0CH2CH(CHa)2 CHa0CH20-galabioosi-0(CH2)2S1(CHa)a
CHa0CH20-galabioosi-0(CH2)2S(CHa)xoCO-BSA
CHa0CH20-galabioosi-0(CH2)2S(CHa)xoCO-KLH
CHaOCHaO-galabioosi-0(CH2)2S(CH2)xoCO-lateksi CH3OCH20-galabioosi-0(CH2)aS(CH2)xoCO-lasi CHa0CH20-galabioosi-0(CHa)2S(CH2)xoCO-silikageeli CHa0CH20-galabioosi-0(CH2)2S(CHa)xoCO-polystyreeni CHaOCH20-galabioosi-0(CH2)aS(CH2)xoCO-sefaroosi CH30CHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CH2)xoCO-dekstraani 16 9301 6 2-THPO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)aCOOCHa 2-THPO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCOOCHa 2-THP0-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)x»CHa 2-THPO-galabioosi-OCHaCH[CHaS(CHa)x»CHa]a 2-THPO-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)x»CHa]a 2-THPO-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)7CHa JCHaSOa(CHa)xoCOOCHa 2-THPO-galabioosi-OPh-p-NHa 2-THP0-galabioosi-0(CHa)aSPh-p-NHa 2-THPO-galabi oos i-S(CHa)xoCOOCHa 2-THPO-galabioosi-OCHa 2-THPO-galabioosi-OCHaCHa 2-THPO-galabioosi-OCHaCH(CHa) a 2-THPO-galabioosi-0(CHa) aSi(CHa)a
2-THPO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)10CO-BSA
2-THPO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-KLH
2 -THPO-galabi oos i-O(CHa) a S(CHa)ioCO-1ateks i 2-THPO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-1asi 2-THP0-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-silikageeli 2-THP0-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-polystyreeni 2-THPO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioC0-sefaroosi 2-THP0-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioC0-dekstraani
PhCHa0CHa0-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)aCOOCHa PhCHaOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCOOCHa PhCHa0CHa0-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)x»CHa ' PhCHaOCHaO-galabioosi-OCHaCH[CHaS(CHa)isCHa]a
PhCHaOCHaO-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)x»CHa]a PhCHaOCHaO-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)TCHa]CHaSOa(CHa)xo-COOCHa
PhCHaOCHaO-galabioosi-OPh-p-NHa PhCHaOCHaO-galabioosi-O(CHa)aSPh-p-NHa PhCHaOCHaO-galabioosi-S(CHa)xoCOOCHa PhCHaOCHaO-galabioosi-OCHa PhCHaOCHaO-galabiOOSl-OCHaCHa PhCHaOCHaO-galabioosi-OCHaCH(CHa) a PhCHaOCHaO-galabioosi-0(CHa)aSi(CHa)a PhCHa0CHa0-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-BSA
ii 9301 6 17
PhCHa OCHaO-galabi oos i-O(CHa) a S (CH a)i oCO-KLH PhCH aOCH a O-galabi oos i-0(CHa) a S(CHa)i oCO-1ateksi PhCHaOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)aoCO-lasi PhCHaOCHaO-galabioosi-O(CHa)aS(CHa)ioCO-silikageeli PhCHaOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-polystyreeni PhCHaOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-sefaroosi PhCHaOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-dekstraani [(CHaC](CH3) aSiO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)aCOOCHa [(CHaC](CHa) aSiO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)10COOCH3 [(CHaC](CHa)aSiO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)isCHa [(CHaC](CHa)aSiO-galabioOSi-OCHaCH[CHaS(CHa)1sCHa]a [(CHaC](CHa)aSi0-galabioOSi-0CHaCH[CHaSOa(CHa)isCHa]a [ (CHaC] (CHa)aSi0-galabioOSi-0CHaCH[CHaS0a(CHa)-7CHa]CHaS0a-(CHa)loCOOCHa [(CHaC](CHa)aSiO-galabioosi-OPh-p-NHa [(CHaC](CHa)aSi0-galabiOOSi-0(CHa)aSPh-p-NHa [(CHaC](CHa)aSiO-galabioosi-S(CHa)loCOOCHa [(CHaC](CHa)aSiO-galabioosi-OCHa [(CHaC](CHa)aSiO-galabioosi-OCHaCHa [(CHaC] (CH3) aSiO-galabiOOSi-OCHaCH(CHa)a ((CHaC](CHa)aSi0-galabioOSi-0(CHa)aSi(CHa)a [(CHaC](CHa)aSiO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)10CO-BSA ((CHaC](CHa)aSiO-galabioOSi-O(CHa)aS(CHa)1oCO-KLH ((CHaC](CHa)aSiO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-lateksi [ (CHaC](CHa)aSiO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)1oCO-1asi [ (CHaC](CHa)aSiO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-silikageeli [ (CH3C](CHa)aSiO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)loCO-polystyreeni ( (CHaC](CHa)aSiO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-sefaroosi [ (CHaC)(CHa)aSiO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-dekstraani (CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabiOOSi-0(CHa)aS(CHa)aCOOCHa (CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabiOOSi-0(CHa)aS(CHa)loCOOCHa (CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabiOOSi-0(CHa)aS(CHa)isCHa (CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabiOOSi-OCHaCH[CHaS(CHa)isCHa]a (CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)1sCHa]a 9301 6 18 (CHs )aSi(CHa)aOCHaO-galabiOOSi-OCHaCH[CHaSOa(CHa)-rCHa JCHaSOa-(CHa)loCOOCHa (CH3)sSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-OPh-p-NHa (CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-0(CHa)aSPh-p-NHa (CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-S(CHa)10COOCH3 (CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-OCHa (CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-OCHaCHa (CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-OCHaCH(CHa)a (CHa)aSi(CHa)a0CHa0-galabioOSi-0(CHa)aSi(CHa)a
(CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)10CO-BSA
(CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-KLH
(CHa) aSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-lateksi (CHa)aSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)loCO-lasi (CHa) aSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-silikageeli (CHa) aSi(CHa)aOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)loCO-polystyreeni (CHa) aSi(CHa) aOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)xoCO-sefaroosi (CHa) aSi(CHa) aOCHaO-galabioosi-0(CHa)aS(CHa)ioCO-dekstraani
Lyhenteistä huomautetaan:
Gal N = D-galaktosamiini; Gal * D-galaktoosi; Ac « asetyyli; Phth = ftaloyyli; Ph * fenyyli; 2-THP = tetrahydropyranyyli; p = para-asema; BSA - naudan seerumin albumiini; KLH = avainrei-käetanan hemosyaniini; lateksi/ lasi, polystyreeni, sefaroosi ja dekstraani = hiukkasia, kalvoja ja kerroksia.
• ·
Muita mielenkiintoisia aglykoniryhmiä -XRi ovat -S-CHaCHa, -O-CHaCH[CHaSOa(CHa)aCHa)a, -S-CHaCH[CHaSOa(CHa)aCHa]a Sekä -CHa-CHaCH[CHaSOa(CHa)aCHa)a ja kukin näietä ryhmistä voi esiintyä yhdessä kunkin edellä luetelluissa yhdisteissä mainitun Ra-Y-galabioosiryhmän eli ryhmien GalNAcPO-galabioosi-, GalNPhthPO-galabioosi-, GalαΟ-galabioosi-, CHaO-galabioosi-, CHaCHaO-galabioosi-, (CHa)aCHO-galabioosi-, CHa=CHCHaO-gala-bioosi-, PhCHaO-galabioosi-, (CHa)aN-galabioosi-, CHaOCHaO-galabioosi-, 2-THPO-galabioosi-, PhCHaOCHaO-galabioosi-, [ (CHa)aC](CHa)aSiO-galabioosi- ja (CHa)aSi(CHa)aOCHaO-gala-bioosi- kanssa.
Il 9301 6 19
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa useiden yleisten menetelmien mukaisesti, joissa kaikissa menetelmissä on yleensä suojattava ne kaikki hydroksyyliryhmät, joiden ei tarvitse muuntua kemiallisesti.
Koska galabioosirakenteen kemiallinen muokkaaminen toteutetaan vain toisaalta anomeerisessa asemassa (eli 1-asemassa) sekä toisaalta ei-pelkistävän galaktoosiyksikön 3-asemässa (eli 3' -asemassa), niin keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa joko siten, että ensin toteutetaan toivottu muokkaus galaktoosissa, minkä jälkeen 1-4-glykosidisidos muodostetaan toiseen, muokkaamattomaan galaktoosiyksikköön, joka saattaa olla jo liittynyt 1-asemastaan toivottuun ryhmään -XRi, tai mikäli näin ei ole, synteesissä toteutetaan sitten glykosidaa-tio muokkaamattoman galaktoosiyksikön 1-asemassa olevaksi -XRi-ryhmäksi.
Yhden galaktoosiyksikön muokkaamiseksi voidaan käyttää ensimmäistä menettelytapaa a), jossa lähdetään edullisesti yksiköstä, joka on sitoutunut 0-glykosidisidoksella aglykoniryhmään, esimerkiksi nietoksiin, regioselektiivisyyteen pääsemiseksi sekä sen estämiseksi, ettei 1-hydroksiryhmä osallistu mihinkään reaktoon.
Ensimmäisenä vaiheena on 4- ja 6-hydroksiryhmien suojaaminen, edullisesti muodostamalla asetaali bantsaidehydillä tai sen vastaavalla asetaalilla kuten dimetoksitolueenilla. Viimeksimainittu reaktio toteutetaan edullisesti polaarisessa aproot-tisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä happokatalyyttiä kuten p-tolueenisulfonihappoa käyttäen. Tämän suojauksen seurauksena jäljelle jää kaksi suojaamatonta hydroksiryhmää 2- ja 3-asemiin. Niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Y on happi, valmistamiseksi tämä 4, 6-suojattu galaktoosijohdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen Ra-L kanssa (L on irtoava ryhmä) emäskatalyyttiä käyttäen. Reaktio voidaan toteuttaa aproottisessa, polaarisessa tai apolaarisessa liuottimessa 20 9 3 0 1 6 kuten eetterissä (esim. tetrahydrofiraanissa, dietyylieette-rissä, jne), aromaattisessa hiilivedyssä (esim. tolueenissa), halogenoituneessa hiilivedyssä (esim. metyleenikloridissa, kloroformissa, jne), dimetyyliformamidissa, dimetyylisuifoksidissa tai pyridiinissä. Reaktio voidaan toteuttaa alueella -80 +150 'C olevassa lämpötilassa, edullisesti -40 - +100 *C:ssa. Reaktio johtaa herkemmin 3-aseman substitutioon kuin 2- aseman substitutioon 8-suuntautuneesta aglykonista johtuen, mutta mahdollinen epätoivottu 2-substituoitunut tuote voidaan poistaa helposti esimerkiksi pylväskromatografisesti.
Tämän jälkeen poistetaan 4,6-suojaava asetaaliryhmä, edullisesti käsittelemällä Is: 11a metanolissa palautusjäähdytyksen lämpötilassa. Tämä käsittely poistaa selektiivisesti bentsyly-diiniasetaaliryhmän muihin suojaaviin ryhmiin vaikuttamatta. Sitten tuloksena oleva 3-muokattu ja 2,4,6-suojaamaton galak-toosijohdannainen suojaataan 2-, 4- ja 6-asemistaan käsittelemällä bentsyylibromidilla emäksisissä olosuhteissa sinänsä tunnetulla tavalla ennen käsittelyä hapon vesiliuoksella ano-meerisen suojaavan ryhmän poistamiseksi ennen glykosidisyntee-siä sinänsä tunnetulla tavalla.
Toisessa menettelytavassa b) yksi galaktoosiyksikkö muokataan 3- asemastaan sitten, kun kaikki muut hydroksiryhmät on suojattu selektiivisesti. Tällainen lähtöyhdisteeksi sopiva, selektiivisesti 3-suojaamaton galaktoosijohdannainen voidaan saada 4- vaiheisella synteesillä, jossa 1-glykosidoitu mutta muutoin suojaamaton galaktoosi saatetaan reagoimaan kahden 2, 2-dimetok-sipropaaniekviValentin kanssa happamassa väliaineessa sellaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa yhdisteessä 3- ja 4-hyd-roksiryhmat ovat suojassa syklisessä asetaalissa, ja 6-hydrok- “ siryhmä on suojattu 2-metoksipropaani-2-yyliryhmällä, jolloin vain 2-hydroksiryhmä jää suojaamatta. Reaktio bentsyylibromi-din kanssa emäksisessä väliaineessa, ja sitä seuraava käsittely hapon vesiliuoksella tuottavat galaktoosijohdannaisen, joka on bentsyloitunut 2-asemastaan ja glykosidoitunut 1-asemästään, ollen muuten suojaamaton. Tämän johdannaisen reaktio n 9301 6 21 bentsaldehydin kanssa edellä kuvatulla tavalla tuottaa johdannaisen, joka on suojattu 2-, 4- ja 6-asemistaan, mutta jonka 3-asema on suojaamaton. Sitten 3-asema muokataan yhdisteellä Ra-L edellä kuvatulla tavalla, mitä seuraa bentsyyliasetaali-ryhmän poistaminen edellä kuvatulla tavalla sekä bentsylaatio ja deglykosidaatio edellä kuvatulla tavalla ennen glykosidin synteesiä toisen galaktoosiyksikön kanssa.
Edelleen eräässä muussa menettelytavassa c) käytetään hyväksi sitä tosiseikkaa, että yhdisteen Ra-L ja sellaisen galaktoosi-johdannaisen, jonka 3- ja 4-asemat ovat suojaamattomat, välinen reaktio on myös selektiivinen 3-aseman suhteen 4-asemaan verrattuna. Tätä tarkoitusta varten 1-glykosidoitu galaktoosi saatetaan reagoimaan yhden 2,2-dimetoksipropaani- tai asetoni ekvivalentin kanssa, jolloin saadaan galaktoosi johdannainen, jonka 3- ja 4-asemat on suojattu syklisellä ryhmällä, mutta jonka 2- ja 6-asemat ovat suojaamattomat. 2- ja 6-hydroksiryhmien bentsylointi tavalliseen tapaan ja sitä seuraava syklisen asetaaliryhmän poistaminen käsittelemällä hapon vesiliuoksella tuottaa galaktoosijohdannaisen, jossa 2- ja 6-hydroksiryhmät ovat bentsyloituneet, mutta 3- ja 4-hydroksiryhmät ovat suojaamattomia. Tämän yhdisteen ja yhdisteen Ra-L välinen reaktio edellä kuvatussa emäksisessä ympäristössä tuottaa etupäässä 3- muokkautunutta yhdistettä, jossa Y on O, ja mahdollinen 4- muokkautunut sivutuote voidaan poistaa helposti esimerkiksi .· pylväskromatografisesti. Jäljellä olevan suojaamattoman 4-hyd- roksiryhmän bentsylointi ja sitä seuraava aglykonin poisto 1-asemasta hapon vesiliuoksella käsittelemällä johdattelevat glykosidisynteesiin toisen galaktoosiyksikön kanssa. Bentsylointi bentsyylibromidilla voidaan toteuttaa proottisessa liuottimessa kuten tolueenissa, dimetyyliformamidissa tai ·· metyleenikloridissa, edullisesti plautusjäähdytyksen lämpöti lassa. Tässä reaktiossa (ja edellä mainituissa samantyyppisissä reaktioissa) käytetyt emäkset ovat edullisesti vahvoja emäksiä, joista voidaan mainita kaliumhydroksidi tai natrium-hydridi.
22 9301 6
Toisen galaktoosiyksikön kanssa toteutetun glykosidisynteesin jälkeen 2-, 4- ja 6-asemien suojaavat bentsyyliryhmät voidaan poistaa galabioosituotteista katalyyttisella hydraukeella esimerkiksi etikkahapossa tai etanolin ja perkloorihapon seoksessa, käyttäen edullisesti katalyyttina hiileen sidottua palladiumia.
Mikäli on toivottavaa muokata jo olemassa olevaa galabiosidia, niin tämä voidaan toteuttaa lähtemällä 1-4-galabiosidista, johon kuuluvan pelkistävän galaktoosiyksikön 2-, 3- ja 6-ase-mat ovat bentsoyloituneet ja johon kuuluvan ei-pelkistävän galaktoosiyksikön 2-, 3-, 4- ja 6-asemat (2'-, 3' -, 4'- ja 6'- asemat) ovat bentsoyloituneet, mainitun yhdisteen ollessa tunnettu. Ensimmäiseksi suojaavat bentsyyliryhmät poistetaan ei-pelkistävästä galaktoosiyksiköstä hydrogenolyysillä käyttäen Pd/C-katalyyttiä tunnetulla tavalla, jolloin saadaan lähtöyh-diste, josta käytetään seuraavassa lyhennettä GG. Sitten, edellä esitetyn menettelytavan a) mukaisesti, yhdisteet GG saatetaan reagoimaan kahden 2, 2-dimetoksipropaani- tai asetoni ekvivalentin kanssa, mitä seuraa käsittely natriummetoksi- • · dilla metanolissa 20 ’ C: n lämpötilassa (mitä seuraa neutra lointi) bentsoyyliryhmien poistamiseksi pelkistävästä glukoosi yksiköstä. Tämän jälkeen menetellään samoin kuin edellä kuvatussa menettelytavassa b), eli sitten toteutetaan reaktio bentsyylibromidin kanssa emäksessä, hydrolyysi etikkahapon • ; vesiliuoksessa ja reaktio bentsaldehydin kanssa, jolloin saa daan 3-suojaamatonta galabioosijohdannaista, joka saatetaan sitten reagoimaan yhdisteen Ra-L kanssa edellä kuvatulla tavalla, mitä seuraa suojaavien ryhmien poistaminen edellä kuvatulla tavalla. Mikäli anomeerisen aseman aglykoni on ole toivottu, niin tämä aglykoni voidaan poistaa tavalliseen tapaan ja tuloksena saadulla 3-muokatulla galabioosilla toteutetaan glykosidisynteesi tavalliseen tapaan.
Eräässä muussa lähestymistavassa käytetään hyväksi edellä kuvatun menettelytavan a) niitä ominaisuuksia, että johdannainen muodostuu helpommin 3-asemaan kuin 4-asemaan. Tässä mene-
Il .
23 93016 telmässä lähtöyhdistettä GG käsitellään asetonilla happamassa väliaineessa, jolloin ei-pelkistävä galaktoosiyksikkö suojautuu 3- ja 4-asemastaan. Edellä kuvatulla tavalla toteutettu käsittely natriummetoksidilla bentsoyyliryhmien poistamiseksi pelkistävästä galaktoosiyksiköstä, ja sitä seuraava, edellä kuvatulla tavalla toteutettu käsittely bentsyylibromidilla tuottaa galabioosijohdannaisen, jonka 3'- ja 4'-aseemat ovat suojautuneet asetaalina, mutta jonka kaikki muut asemat ovat bentsyloituneet, minkä jälkeen suojaavat ryhmät poistetaan tämän yhdisteen 3'- ja 4'-asemista hapon vesiliuoksella ja sitä käsitellään yhdisteellä Ra-L edellä kuvatulla tavalla, jolloin 3-hydroksiryhmä muokkautuu 4'-asemaa helpommin. Lopuksi suojaavat bentsyyliryhmät poistetaan hydrogenolyyttisesti edellä kuvatulla tavalla.
yhdisteet, joissa Z on -O-, -S- ja -SO»- ja joissa X on -O-, -S-, -SOa- ja -NRs-, voidaan valmistaa kirjallisuudessa hyvin kuvattujen menetelmien mukaisesti. Yhdisteet, joissa Z ja/tai X on -CHa-, eli niinkutsutut C-disakkaridit ja C-glykosidit, vastaavasti, voidaan valmistaa noudattamalla niitä yleisiä pe- • · riaatteita, jotka on kuvattu julkaisuissa S. A. Babirad, Y. Wang & Y. Kishi, J. Or g. Chem. , (1987), 52, 1370-1372, sekä R.
Bihousky, C. Selick & I. Giusti, J. Orq. Chem. . (1988), 53, 4026-4031.
.. Sen ansiosta, että keksinnön mukaiset yhdisteet kykenevät tarttumaan voimakkaasti bakteereissa esiintyviin adhesiinei-hin, näitä yhdisteitä voidaan käyttää diagnostisissa sovellutuksissa diagnostisina välineinä tai reagenssipakkauksina. Erään suoritusmuodon mukaisesti diagnostinen väline voisi käsittää upotettavan liuskan tai mikrotiitterilevyn, jonka
> » I
liuskan pintaan tai levyn kuoppiin on immobilisoitu kaavan I mukaisia yhdisteitä joko kovalenttisesti tai esimerkiksi hydrofobisen vuorovaikutuksen avulla. Tyypillinen tapa käyttää tällaisia diagnostisia välineitä on se, että upotettava liuska tai mikrotiitterilevy saatetaan kosketukseen bakteereita sisältävän näytteen, esimerkiksi virtsanäytteen kanssa, jolloin 9301 6 24 bakteerit tarttuvat välineen pinnalle immobilisoituihin yhdisteisiin. Tätä toimenpidettä seuraa huuhtelu, jolla välineestä poistetaan kaikki näytejäämät lukuunottamatta pintaan tarttuneita bakteereja. Tämän jälkeen tarttuneita bakteereja käsitellään liuoksella, joka sisältää kyseisiä bakteereita vastaan kehitettyjä vasta-aineita (esim. monoklonaalisia vasta-aineita). Nämä vasta-aineet on edullisesti merkitty jollakin tavalla, joko radioaktiivisesti tai entsymaattisesti. Radioaktiivisen merkinnän tapauksessa upotettavan liuskan tai mikrotiitte-rilevyn radioaktiivisuus analysoidaan huuhtelemisen jälkeen, ja siinä tapauksessa, että välineen pinnalla esiintyy radioaktiivisuutta, se osoittaa bakteereiden läsnäolon. Entsymaat-tisen merkinnän tapauksessa vasta-aineen kanssa tapahtuneen reaktion jälkeen toteutetaan ilmaiseminen siten, että reagens-si saatetaan kosketukseen välineen kanssa, ja mikäli läsnä on sitoutunutta merkittyä vasta-ainetta, se aiheuttaa esimerkiksi bakteereiden läsnäolon osoittavan värireaktion.
Eräässä muussa suoritusmuodossa bakteereiden läsnäolo näytteessä voidaan määrittää agglutinaatioreaktiolla, jossa esimerkiksi keksinnön mukaisella yhdisteellä pinnoitetut pienet lateksihiukkaset saatetaan kosketukseen näytteen, josta halutaan määrittää bakteerit, kanssa. Mikäli näytteessä on läsnä bakteereita, ne sitoutuvat useiden lateksihiukkasten pintaan, jolloin muodostuva sakka voidaan ilmaista joko näköhavainnon perusteella tai optisella välineellä.
Diagnostinen reagenssipakkaus voi esimerkiksi käsittää edellä mainittuja upotettavia liuskoja tai mikrotiitterilevyjä sekä tarvittavia vasta-aineliuoksia, lateksisuspensioita, värire-agenssia, määritysliuoksia jne.
• 4 » « Tällaisen diagnostisen apuvälineen eräänä muuna mahdollisena suoritusmuotona tulevat kysymykseen verikokeissa käytetyn tyyppiset määrityskortit, joissa tarvittavat komponentit on sisällytetty kortilla olevaan geelikerrokseen.
Il as 93016
Mitä tulee bakteeri-infektioiden hoitoon tai ennaltaehkäisyyn, eräs tärkeä piirre on käyttö epiteelisolujen ja erilaisten infektioiden sisäänpääsyreittien yhteydessä. Esimerkkeinä tällaisista sisäänpääsyreiteistä voidaan mainita silmän, nenän, suuontelon, nielun, hengityselimistön, ruuansulatuskanavan, virtsatien sekä sukupuolielinten limakalvot. Hoito tai ennaltaehkäisy voidaan toteuttaa levittämällä näille limakalvoille suoraan kaavan I mukaisia yhdisteitä farmaseuttisesti hyväksyttävässä muodossa, joka on esimerkiksi suspensio, aerosoli, voide, geeli tai liuos. Limakalvolla aktiiviset yhdisteet sitoutuvat bakteereihin, jolloin näiden organismien in-fektiokyky heikkenee. Kuitenkin on selvää, että kaavan I mukaista yhdistettä voidaan myös käyttää systeemisenä aineena siten, että sitä annetaan laskimon, lihaksen tai vatsaontelon sisäisenä tai ihon alaisena injektiona. Tällä tavalla käytettävä koostumus voi olla joko kiinteiden yhdisteiden tai sellaisten yhdisteiden, jotka on sisällytetty johonkin edellä kuvattuun erilaiseen kantajaan, liuoksena, emulsiona tai suspensiona. Lisäksi kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa nenä- tai suusuihkeina.
• ·
Muista kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttömuodoista voidaan mainita virtsatien, suoliston, jne. huuhtelut.
Edellä kuvattu huomioon ottaen oheinen keksintö kohdistuu näin ollen myös farmaseuttisiin tai diagnostisiin koostumuksiin, jotka käsittävät yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä, jo(t)ka on valinnaisesti yhdistetty farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan tai täyteaineeseen.
Tämä farmaseuttinen koostumus voi olla tabletteina, kapseleina, pillereinä, siirappeina, injektoitavina liuoksina, injektoitavina emulsioina, istutteina tai peräpuikkoina. Täyteaine voi olla mitä tahansa alalla tavallisesti käytettyä täyteainetta. Kiinteissä koostumuksissa voidaan käyttää tavanomaisia ei-toksisia kiinteitä täyteaineita, joista esimerkkeinä voi-daaan mainita farmaseuttista laatua oleva mannitoli, laktoosi, 26 9 3 0 1 6 tärkkelys, magnesiumstearaatti, natriurnsakariini, talkki, selluloosa, glukoosi, sakkaroosi, magnesiumkarbonaatti tai muut vastaavat. Nestemäiset, farmaseuttisesti annosteltavat koostumukset voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että aktiivista yhdistettä ja valinnaista farmaseuttista apuainetta liuotetaan, dispergoidaan, jne. täyteaineeseen, joka voi olla vettä, suolaliuosta, dekstroosin vesiliuosta, glyserolia, etanolia tai muuta vastaavaa liuoksen tai suspension muodostamiseksi. Toivottaessa tämä farmaseuttinen koostumus voi myös sisältää pieniä määriä ei-toksisia lisäaineita kuten kostuttavia tai emulgoivia aineita, pH-puskureita ja muita vastaavia, esimerkiksi natriumasetaattia, sorbitaanimonolauraattia, trie-tanoliamiinia, jne. Aktiivisesta yhdisteestä voidaan myös valmistaa peräpuikkoja käyttämällä täyteaineena esimerkiksi po-lyalkyleeniglykokeita kuten propyleeniglykolia. Tällaisten annosmuotojen varsinainen valmistus on hyvin tunnettua tai ilmeistä alan asiantuntijalle, katso esimerkiksi teos Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. painos, 1975.
• ·
Laskimon sisäistä injektointia varten yhdisteet (jotka on valinnaisesti sidottu kantajaan) liuotetaan vesipitoiseen väliaineeseen, joka on puskuroitu toivottuun pH-arvoon, ja jota käsitellään isotonisuuden säätämiseksi.
,·: Koska kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää limakal voilla, niin yhdisteitä voidaan antaa myös aerosolina.
Aerosolina annettaessa aktiivista yhdistettä annetaan edullisesti hienojakoisena yhdessä pinta-aktiivisen aineen ja ponneaineen kanssa.
Annoskoko, jona kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan, saattaa vaihdella laajalla alueella riippuen aiotusta käytöstä eli siitä, käytetäänkö yhdistettä ennaltaehkäisyyn, desinfektio mukaan lukien, vain hoitoon, torjuttavan infektion tyypistä, potilaan iästä ja tilasta ja muista vastaavista tekijöistä, „ 93016 tämän annoskoon ollessa kuitenkin yleensä mllllgrammatasolla. Kuitenkin päinvastoin kuin useimpien nykyään käytössä olevien farmaseuttisten tuotteiden tapauksessa, kyseinen annoskoko ei ole kovin olennainen, koska kaavan I mukaisten yhdisteiden toksiset vaikutukset oletetaan mitättömiksi, sillä nämä yhdisteet muistuttavat läheisesti luonnollisia reseptoreita, joita on läsnä suurina määrinä ihmis- tai eläinjärjestelmässä.
Eräänä muuna mahdollisena suoritusmuotona on desinfektioväline kuten fluidi (esimerkiksi kirurgisten haavojen puhdistamiseksi) tai paperipyyhkeet, jotka sisältävät tiettyjen bakteerei-den, esimerkiksi erilaisia tarttuvia tauteja välittävien bak-teereiden spesifisiä reseptoreita.
Keksintöä kuvataan edelleen seuraavilla, keksintöä rajoittamattomilla esimerkeillä.
Esimerkki 1
Metyyli-4,6-0-bentsylideeni-3- (A) ja 2-0-metyyli-3-D-galakto-pyranosidi (B)
• I
Natriumhydroksidin vesiliuosta (1,25 M; 20 ml) lisättiin seokseen, joka sisälsi yhdistettä C (1,00 g, 3,55 mmol), tetrabu-tyyliammoniumvetysulfaattia (0,24 g, 0,70 mmol) sekä metyyli-jodidia (0,64 ml, 10,3 mmol) dikloorimetaanisea (60 ml). Seos-ta keitettiin palautus j äähdyttäen ja samalla voimakkaasti sekoittaen 48 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin kolme annosta me tyyli jodi di a (kukin annos 0,64 ml, 10,3 mmol) 6, 24 ja 32 tunnin kuluttua, vastaavasti. Vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla (40 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pylväskro-'* matografisesti (etyyliasetaatti) tuotti yhdistettä A (340 mg, 32 %) ja yhdistettä B (227 mg, 22 %). Yhdisteen A sp. oli 216-217 *C, [a]29 = +25* (c - 0,79, kloroformi).
D
93016 28 1H-NMR tiedot (CDCls, + 1 tippa DaO): δ 5,56 (s, 1 H, PhCH), 4,37 (dd, 1 H, J 12,3 ja 1,3 Hz, H-6), 4,33 (dd, 1 H, J 3, 5 ja
1,1 Hz, H-4), 4,27 (d, 1 H, J 7,8 Hz, H-l), 4,11 (dd, 1 H, J
12.3 ja 1,8 Hz, H-6), 3,94 (dd, 1 H, J 9,8 ja 7,8 Hz, H-2, siirtynyt arvoon δ 5,31 asetyloituna), 3,59 (s, 3 H, MeO), 3,53 (s, 3 H, MeO), 3,45 (q, 1 H, J 1, 5 Hz, H-5), 3,34 (dd, 1 H, J 9, 8 ja 3, 2 Hz, H-3).
Analyysi
Laskettu yhdisteelle CisHaoOe: C, 60,8; H, 6,8
Havaittu: C, 60,7; H, 6, 8
Yhdisteen B s. p. oli 169...171 * C, [a]Js * -29* (c * 0,69, kloroformi), 1H-NMR tiedot (CDCls, + 1 tippa DaO): δ 5,56 (s, 1 H, PhCH), 4,35 (dd, 1 H, J 12,4 ja 1,6 Hz, H-6), 4,23 (d, 1 H, J 7, 6 Hz,
H-l), 4,21 (dd, 1 H, J 4, 1 ja 1,3 Hz, H-4), 4,08 (dd, 1 H, J
12.4 ja 2,1 Hz, H-6), 3,66 (dd, 1H, J 9,6 ja 4,1 Hz, H-3, siirtynyt arvoon δ 4,82 asetyloituna), 3,63 (s, 3 H, MeO), 3,58 (s, 3 H, MeO), 3,45 (q, 1 H, J 1,6 Hz, H-5), 3,32 (dd, 1 H, J 9, 6 ja 7, 6 Hz, H-2).
Analyysi
Laskettu yhdisteelle CisHaoOe: C, 60,8; H, 6,8
Havaittu: C, 60, 4; H, 6, 7
Metyyli-2, 4, 6-tri-O-bentsyyli-3-O-metyyli-0-D-galaktopyrano- s i di (D) ·· Pd/C: tä (10 %, 150 mg) lisättiin liuokseen, joka sisälsi yh distettä A (245 mg, 0,83 mmol) etikkahapossa (10 ml). Seosta hydrattiin 3 tunnin ajan ilmakehän paineessa, minkä jälkeen se suodatettiin Celite: n läpi ja väkevöitiin. Siirappimaisesta jäännöksestä tehtiin veteen (5 ml) liuos, jonka pakastuskui-vaaminen tuotti amorfista metyyli-3-0-metyyli-B-D-galaktopy-
II
29 9 3 0 1 6 ranosidia, joka liuotettiin kuivaan N, N-dimetyyliformamidiin (5 ml). Tähän liuokseen lisättiin 0 *C: n lämpötilassa natrium-hydridiä (50 % öljyssä, 180 mg, 3,74 mmol), sitten 10 minuutin kuluttua bentsyylibromidia (445 μΐ, 3,74 mmol) ja seosta sekoitettiin 60 * C: n lämpötilassa 30 minuuttia. Siihen lisättiin metanolia (305 μΐ) ja 30 minuutin kuluttua seos laimennettiin eetterillä (40 ml), pestiin vedellä (4x10 ml), kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pylväskromatografisesti (etyyliasetaatti-heptaani, 1: 5) tuotti yhdistettä D (340 mg, 86 %), sp. 56-58 ‘C, [a]*s = “16* (c = 0,78, kloroformi).
1H-NMR tiedot (CDCs): δ 4,25 (d, 1 H, J 7, 7 Hz, H-l), 3,91 (bd, 1H, J 2, 9 Hz, H-4), 3,70 (dd, 1 H, J 9,7 ja 7,7 Hz, H-2), 3,53 (s, 3H, MeO), 3,50 (s, 3H, MeO), 3,26 (dd, 1 H, J 9, 7 ja 2, 9 Hz, H-3 ).
Analyysi
Laskettu yhdisteelle CaeHs^Oe: C, 72,8; H, 7,2
Havaittu: C, 72,8; H, 7,2 • a 2, 4, 6-tri-0-bentsyyli-3-0-metyyli-D-galaktopyranoosi (E)
Liuosta, joka sisälsi yhdistettä D (3,56 g, 7,45 mmol) etikka-hapon ja kloorivedyn M vesiliuoksen seoksessa (7:2, 90 ml), .. sekoitettiin 1 tunnin ajan 100 * C: ssa, laimennettiin sitten dikloorimetaanilla (250 ml), pestiin natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella (3 x 100 ml), kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pylväskromatografisesti (etyyliasetaatti-heptaani, 1:3) tuotti yhdistettä 6 (2,39 g, 69 %), sp. 56-25 [a]*s * + 5‘ (c * 0,55, kloroformi) • ·
Analyysi
Laskettu yhdisteelle CaaHsaOe: C 72, 4; H 6, 9
Todettu: C 71,9; H 7,0.
30 9301 6
Metyyli-2, 3,6-tri-0-bentsoyyli-4-0-(2,4, 6-tri-O-bentsoyyli-3-O-metyyli-a-D-galaktopyranosyyli)-8-D-galaktopyranosidi (F)
Seosta, joka sisälsi metyyli-2, 3,6-tri-O-bentsoyyli-B-D-galak-topyranosidia (AA) (954 mg, 1,89 mmol) [katso julkaisu Garegg, P. J. ja S. Oscarsson, Carbohydr. Res. , 137 (1985), 270-275], hopeatrifluorimetaanisulfonaattia (727 mg, 2,83 mmol) sekä molekyyliseuloja (4 Ä, 1,2 g), kuivattiin yön yli 0,1 torr: in paineessa. Seokseen lisättiin sekoittaen kuivaa tolueenia (27 ml) ja 2, 4, 6-trimetyylipyridiiniä (374 μΐ, 2,83 mmol) ja seos jäähdytettiin -40 ’ C: n lämpötilaan typellä. Siihen lisättiin valolta suojaten juuri valmistettu liuos, joka sisälsi 2,4,6-tri-O-bentsyyli-3-O-metyyli-D-galaktopyranosyylikloridia (noin
1,5 mmol) kuivassa tolueenissa (4,5 ml) ja seoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila, minkä jälkeen se suodatettiin Celite: n läpi ja laimennettiin dikloorimetaanilla (100 ml) 11. Liuos pestiin kloorivedyn M vesiliuoksella (20 ml) ja natrium-vetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella (20 ml), kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pylväskromatografisesta (etyyliasetaatti-heptaani, 1: 5) tuotti yhdistettä E
• « (640 mg, 45 %) siirappina ja otettiin talteen 20 (496 mg).
Yhdisteellä E oli [a]*s = +42’ (c * 0,43, kloroformi).
XH-NMR tiedot (CDCla): 6 5, 76 (dd, 1 H, J 10,4 ja 7,7 Hz, H-2), 5,20 (dd, 1 H, J 10,4 ja 2,8 Hz, H-3), 4,90 (d, 1 H, J .·; 3,6 Hz, H-1' ), 4,62 (d, 1 H, J 7, 7 Hz, H-l), 4,39 (bd, 1 H, J
2,8 Hz, H-4), 4,32 (dd, 1 H, J 9, 8 ja 4, 7 Hz, H6 tai H6' ), 4,10 (bs, 1 H, H-4'), 4,05 (bt, 1 H, J 6,8 Hz, H-5 tai H-5' ), 3,98 (dd, AB-tyyppi, 1 H, J 10,3 ja 3,6 Hz, H-2'), 3,90 (dd, AB-tyyppi, 1 H, J 10,3 ja 2,6 Hz, H-3'), 3,55 (s, 3 H, MeO), 3,54 (s, 3 H, MeO), 3,36 (dd, 1 H, J 9, 5 ja 8, 5 Hz, H6 tai • « H6' ), 2,84 (dd, 1 H, J 8, 3 ja 4, 9 Hz, H-5 tai H-5').
Analyysi
Laskettu yhdisteelle CseHseOic C, 70,6; H, 5,9
Havaittu: C, 70,4, H, 6, 1 li , 31 9301 6
Metyyli-4-0- (3-O-metyyli-a-D-galaktopyranosyyli) -fJ-D-galakto-pyranosidi (11)
Liuosta/ joka sisälsi yhdistettä F (628 mg, 0, 660 mmol) di-kloorimetaanista ja natriummetoksidin 0,1 M metanoliliuoksesta tehdyssä seoksessa (1:1, 16 ml), sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa, neutraloitiin sitten [Duolite (H-)-hartsilla] ja väkevöitiin. Pd/C: tä (10 %, 400 mg) lisättiin liuokseen, joka sisälsi raakaa metyyli-4-O-(2, 4, 6-tri-0-bentsyyli-3-0-metyyli-α-D-galaktopyranosyyli) -fi-D-galaktopyranosidia etikkahapossa (10 ml). Seosta hydrattiin 5 tuntia ilmakehän paineessa, sitten se suodatettiin Celite: n läpi ja väkevöitiin. Jäännöksen pylväskromatografinen käsittely (etanoli-dikloorimetaani, 1: 3) tuotti pakastekuivaamisen jälkeen amorfista yhdistettä 11 (210 rng, 86 %), [a]** = +121* (c = 1,4, vesi).
*H-NMR tiedot (DaO): 6 4, 93 (d, 1 H, J 3, 6 Hz, H-l' ), 4,36 (d, 1 H, J 7, 9 Hz, H-l), 4,30 (t, 1H, J 6, 4 Hz, H-5' ), 4,28 (bd, 1 H, J 3, 2 Hz, H-4' ), 4,01 (bd, 1 H, J 2,9 Hz, H-4), 3,85 (dä, 1 H, J 10,0 ja 3,6 Hz, H-2' ), 3,71 (dd, 1 H, J 10,4 ja 2,9 Hz, H-3), 3,57 (dd, 1 H, J 10,0 ja 3,2 Hz, H-3'), 3,56 (s, 3 H, MeO-1), 3,51 (dd, 1 H, J 10,4 ja 7,9 Hz, H-2), 3,42 (s, 3 H,
MeO-3' ).
Ph tcl
OR
c R-R‘*H D R.OMe, R *H
A R = H, R » Me E j^r .h oh
b R = Me, R'«H
32 9 3 0 1 6 ho ro yor
KO»\<· Wc°- V ^ ^ OR
or ro o f Κ(Χ\-^>Λ^ΟΜο
G R'fc OR
F R«Bz,R*-Bzl 11 R-R-H
Esimerkki 2 3-butyylitio-2-butyylitiometyylipropyyli-2,3, 6-tri-O-asetyy-li-4-0-(2,3,4, 6-tetra-O-asetyyli-a-D-galaktopyranosyyli)-8-D-galaktopyranosidi (G)
Seosta, joka sisälsi 3-bromi-2-bromimetyylipropyyli-2, 3, 6-tri-O-asetyyli-4-O-(2, 3, 4, 6-tetra-O-asetyyli-a-D-galaktopyranosyy-li)-β-D-galaktopyranosidia [220 mg, 0, 259 mmol; Carbohydr. Res. , 161 (1987) 225-233), butyylimerkaptaania (70 mg, 83 μΐ, 0,78 mmol), sesiumkarbonaattia (202 mg, 0,621 mmol) ja kuivaa N, N-dimetyyliformamidia (2,5 ml), sekoitettiin yön yli ja käsiteltiin sitten olennaisesti samalla tavalla kuin edellä mainitussa viitteessä samankaltaisten yhdisteiden tapauksessa. Pylväskromatografia (SiOa, etyyliasetaatti-heptaani 3: 2) tuotti yhdistettä 23 (141 mg, 63 %), (a)*5 « +72* (c = 1, CHC13).
lH-NMR tiedot (CDCla): 6 5, 58 (dd, 1 H, J 1,2 ja 3,3 Hz, H-4' ), 5,38 (dd, 1 H, J 3, 3 ja 11,0 Hz, H-2'), 5,20 (dd, 1 H, J 3, 6 ja 11,1 Hz, H-3' ), 5,16 (dd, 1H, J 7, 7 ja 10,9 Hz), H-2), 4,99 (d, 1 H, J 3, 7 Hz, H-l'), 4,80 (dd, 1 H, J 2,8 ja 10,8 Hz, H-3), 4,45 (d, 1 H, J 7, 8 Hz, H-l), 2, 55-2, 70, 2, 45-2,55 (m, 4 H kukin, CHaS), 1, 50-1, 63, 1, 34-1,47 (m, 4 H kukin, SCHaCHaCHa), 0,91 (t, 6 H, J 7, 3 Hz, CHa).
Il :
Analyysi
Laskettu yhdisteelle CaeHeoOieSa: C, 52,5; H, 7,0
Havaittu: C, 52, 6; H, 6, 9 33 93016 3-butyylisulfonyyli-2-butyylisulfonyylimetyylipropyyli-2,3,6-tri-O-asetyyli-4-O-(2, 3, 4, 6-tetra-O-asetyyli-a-D-galaktopyra-nosyyli)-β-D-galaktopyranosidi (H)
Yhdistettä G (368 mg, 0,424 mmol) liuotettiin kuivaan etyyliasetaattiin (15 ml), liuokseen lisättiin m-klooriperbentsoe-happoa (488 mg, 2,12 mmol) ja seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan. Seos suodatettiin alumiinioksidin (8,5 g, 5x4 ml CHaCla) läpi. Liuotin poistettiin ja jäännös käsiteltiin kromatografisesta (SiOa, etyyliasetaatti-heptaani 3: 2), jolloin saatiin yhdistettä H (364 mg, 92 %), [oi]as = +61* (° = 1, CDCls).
1H-NMR tiedot (CDCls): 6 5, 57 (dd, 1 H, J 1,1 ja 3, 3 Hz, H-4' ), 5,39 (dd, 1 H, J 3, 4 ja 11,0 Hz, H-2' ), 5,21 (dd, 1 H, J 3, 6 ja 11,0 Hz, H-3' ), 5,15 (dd, 1 H, J 7, 8 ja 10,9 Hz, H-2), 4,97 (d, 1 H, J 3, 4 Hz, H-l'), 4,79 (dd, 1 H, J 2,7, 11,0 Hz, H-3), 4,51 (d, 1 H, J 7,8 Hz, H-l, 3, 30-3, 45, 3,14-3,25 (m, 2 H kukin, CHaSOa), 3,00-3,09 (m, 4 H, CHaSOa), 1, 78-1, 90, 1, 42-1, 55 (m, 4 H kukin, SOaCHaCHaCHa), 0, 973 (t, 3 H, J 7, 4 Hz, CHs), 0, 969 (t, 3 H, J 7, 4 Hz, CHs).
Analyysi
Laskettu yhdisteelle CseHeoOaaSa: C, 48, 9; H, 6, 5
Havaittu: C, 48, 4; H, 6, 4 3-butyy1i s ui fonyyli-2-butyy1i s uif onyy1i metyylipropyy1i-4-O-a-D-galaktopyranosyyli-8-D-galaktopyranosidi (27)
Yhdiste H (32 mg, 0,034 mmol) deasetyloitiin ja puhdistettiin olennaisesti tavalla, joka on kuvattu samankaltaisten yhdis-. teiden yhteydessä julkaisussa Carbohydr. Res. , 161 (1987) 225-233, jolloin saatiin yhdistettä 27 (215 mg, 94 %, (ajas = + 58' (c = 1,3, MeaSO-de) ° 1H-NMR tiedot (DaO): δ 4,82 (d, 1 H, J 3, 8 Hz, H-l'), 4,13 (d, 1 H, J 7, 2 Hz, H-l), 0,90 (t, 6 H, J 7, 3 Hz, CHaCHs).
93016 34 13C-NMR tiedot (MeaSO-de): 6 104, 1, 100, 6, 77, 1, 74, 5, 72, 7, 71,1, 70, 8, 69, 6, 69, 2, 68, 8, 68, 7, 60, 4, 59, 1, 52, 23, 52, 19, 51,6, 51, 4, 29, 0, 23, 32, 23, 26, 20, 9 (2C), 13,4, (2C).
Esimerkki 3
Etyyli-l-tio-2,3,6-tri-O-asetyyli-4-0-(2,3,4, 6-tetra-0-asetyy-li-a-D-galaktopyranosyyli)-B-D-galaktopyranosidi (I) 1, 2, 3, 6-tetra-0-asetyyli-4-0-(2, 3,4,6-tetra-O-asetyyli-a-D-galaktopyranosyyli)-8-D-galaktopyranoosia (244 mg, 0,360 mmol; Carbohyrd. Res. , 113 (1983), 219-224) ja etaanitiolia (40,0 μΐ, 33,6 mg, 0,541 mmol) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (1,4 ml) ja siihen lisättiin booritrifluoridi-eteraattia (220, 3 μΐ, 255 mg, 1,77 mmol) -60 ’ C: n lämpötilassa. Seosta pidettiin -14*C: n lämpötilassa yön yli, siihen lisättiin di-kloorimetaania 2,7 ml) ja seos pestiin vedellä (6 ml), kylläisellä natriumvetykarbonaatilla (6 ml) ja vedellä (6 ml), kuivattiin (NaaSO-*) ja väkevöitiin. Jäännöksen pylväs kromatografinen käsittely (SiOa, etyyliasetaatti-heptaani 1: 1) tuotti yhdistettä I (54 mg, 22 %, R* 0,19) siirappina ja etyyli-l-tio-2, 3, 6-tri-0-asetyyli-4-0-(2,3,4,6-tetra-O-asetyyli-d-D-galaktopyranosyyli)-α-D-galaktopyranosidia [Ia, 14 mg, 6 %, R* 0,24; [ajo2* = +137* (c = 1, CHCls)], sekä reagoimatonta lähtö- materiaalia (110 mg, 45 %, R* 0,13). Yhdisteellä I oli [α]2β = + 69* (c = 0, 7, CHCls).
lH-NMR tiedot (CDCls): δ 5,57 (dd, 1 H, J 3, 2 ja 1,3 Hz, H-4' ), 5,37 (dd, 1 H, J 11,1 ja 3,2 Hz, H-3'), 5,30 (dd, 1 H, 10.2 ja 9,9 Hz, H-2), 5,21 (dd, 1 H, J 11,1 ja 3,6 Hz, H-2'), 5.02 (d, 1 H, J 3, 6 Hz, H-l'), 4,89 (dd, 1 H, J 10,2 ja 2,7
Hz, H-3), 4, 46-4, 53 (m, 2 H, H-4 ja H-5 tai -5'), 4,48 (d, 1 H, J 9, 9 Hz, H-l), 4,07-4,19 (m, 4 H, H-6, 6'), 3,83 (t, 1 H, J
6,7 Hz, H-5 tai -5'), 2, 64-2, 85 (m, 2 H, SCHa), 1,30 (t, 3 H, J 7, 5 Hz, CHaCHs).
Il 35 9 3 0 1 6
Analyysi
Laskettu yhdisteelle CaeHAoOi-zS: C, 49,4; H, 5,9
Havaittu: C, 49, 8; H, 6, 0
Etyyli -1-tio-4-O-(α-D-galaktopyranosyyli)-8-D-galaktopyrano-sidi (28)
Yhdistettä I (80,7 mg, 0,118 mmol) liuotettiin metanolin ja dikloorimetaanin seokseen (9:2, 11 ml) ja siihen lisättiin metanoliin tehtyä natriummetoksidia (0,5 ml, 0,2 M). Seos jätettiin 2 tunniksi huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se neutraloitiin (Duolite-H--hartsilla), suodatettiin ja väkevöi-tiin. Jäännöksen käsitteleminen pyiväskromatografisesti (SiOa, CMH: 65:35:6) ja tuotteen pakastekuivaaminen tuotti yhdistettä 28 (35 mg, 83 %) amorfisena kiintoaineena, (a]g* = +67* (c = 1, DaO).
1H-NMR tiedot (DaO): 8 4, 93 (d, 1 H, J 3, 7 Hz, H-l' ), 4,57 (d, 1 H, J 9, 7 Hz, H-l), 4,33 (t, 1 H, J 6, 4 Hz, H-5' ), 4,05 (d, 1 H, J 2, 9 Hz, H-4' ), 4,01 (d, 1 H, J 3, 1 Hz, H-4), 3,74 (dd, 1 H, J 9,8 ja 3,1 Hz, H-3), 3,54 (t, 1 H, J 9, 8 Hz, H-2), 2, 65-2, 84 (m, 2 H, SCHa), 1,26 (t, 3 H, J 7, 4 Hz, CHaCHa).
OR OR OR OR
RO o /0R R0 9 /OR
G RbAc, R'*S(CHj)jCHj I
H ReAc, R «SOjCCH^CHj 28 27 R»H.R«SOi(CHa)jCH, 36 93016
Esimerkki 4 2-(trimetyylisilyyli)etyyli-2, 3, 6-tri-0-bentsoyyli-6-D-galak-topyranosidi (K)
Bentsoyylikloridia (193 μΐ) lisättiin pisaroittain liuokseen, joka sisälsi yhdistettä I (116 mg, 0,414 mmol) kuivassa asetonissa (0,8 ml) ja kuivassa pyridiinissä (132 μΐ) -78 1C:ssa. Seokseen lisättiin 8 tunnin kuluttua metanolia (0,1 ml) ja lämpötilan annettiin nousta yön aikana. Liuos laimennettiin dikloorimetaanilla (5 ml), pestiin vedellä (2x5 ml), kuivattiin (NaaSO1), suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pylväskromatografisesti (SiOa, toiueeni-etyyliasetaatti, 50:1 - 10:1-gradientti) tuotti yhdistettä K (129 mg, 53 %), [a]15 = + 49’ (c = 1,02, kloroformi).
1H-NMR tiedot (CDCla): 6 5,75 (dd, 1 H, J 7, 9 ja 10,3 Hz, H-2), 5,34 (dd, 1 H, J 3,2 ja 10,3 Hz, H-3), 4,75 (d, 1 H, J
7,9 Hz, H-1), 4,70 (dd, 1 H, J 6, 6 ja 11,4 Hz, H-6), 4,62 (dd, 1 H, J 6, 5 ja 11, 4 Hz, H-6), 4,35 (brd, 1 H, H-4), 4,07 (brt, 1 H, H-5), 4,03 (m, 1 H, OCHaCHa), 3,62 (m, 1 H, OCHaCHa), 1,01-0,81 (m, 2 H, CHaCHaSi), -0,09 (s, 9 H, -Si(CHs)a).
Analyysi
Laskettu yhdisteelle CaaHseOeSi: C, 64,8; H, 6,1
Havaittu: C, 64, 5; H, 6,0 2-(trimetyylisilyyli)etyyli-2, 3, 6-tri-0-bentsoyyli-4-0-(2, 3, -4, 6-tetra-O-bentsyyli-a-D-galaktopyranosyyli)-B-D-galaktopyra- nosidi (L)
II
Liuos, joka sisälsi 2, 3, 4, 6-tetra-O-bentsyyli-a, 6-D-galakto- pyranosyylikloridia (4,3 g, 7,7 mmol) kuivassa tolueenissa (48 ml), lisättiin valolta suojattuna ja typpi-ilmakehässä liuokseen, joka sisälsi yhdistettä K (2,21 g, 3,73 mmol), hopeatri-fluorimetaanisulfonaattia (l,64g, 6,38 mmol), tetrametyyli- ureaa (0,90 ml, 7,50 mmol) sekä molekyyliseuloja (4Ä, 2,7 g) 93016 37 kuivassa tolueenissa (35 ml) -40 *C: ssa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 22 tuntia, se suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pylväskromatografisesti (SiOa, hep-taani-etyyliasetaatti, 6:1) tuotti yhdistettä L (4,0 g, 96 %), [ex) g» = +56* (C = 1,00, CDC1 a).
1H-NMR tiedot (CDCls): 6 5, 76 (dd, 1 H, J 7, 9 ja 10,7 Hz,
H-2), 5,22 (dd, 1 H, J 3,1 ja 10,7 Hz, H-3), 4,93 (d, 1 H, J
3,5 Hz, H-1' ), 4,86 (d, 1 H, J 7, 9 Hz, H-l), 4,21 (dd, 1 H, J
2.7 ja 10,2 Hz, H-3'), 3,62 (dt, 1 H, J 6, 5 ja 10,2 Hz, OCHaCHa), 3,37 (brt, 1 H, H-6'), 2,87 (dd, 1 H, J 4,9 ja 8,2
Hz, H-6'), 0,83-1, 02 (m, 2 H, CHaCHaSi), -0,08 (s, 9 H,
Si(CHa)s).
2-(trimetyylisilyyli)etyyli-2, 3, 6-tri-0-bentsoyyli-4-0-(a-D-galaktopyranosyyli) -(3-D-galaktopyranosidi (M)
Yhdisteen L (1,95 g, 1,75 mmol) liuosta etikkahapossa (20 ml) hydrattiin (50 psi; noin 3,4 bar) käyttäen katalyyttinä 10 %
Pd/C (447 mg) 4 tuntia 15 minuuttia. Seos suodatettiin Celi-te: n läpi ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pylväskromatografisesti (SiOa, dikloorimetaani-metanoli 16:1) tuotti yhdistettä M (11,1 g, 85 %) , [a]as = +71* (c = 0,94, CDCla).
D
1H-NMR tiedot (CDCls): δ 5,70 (dd, 1 H, J 7, 8 ja 10,6 Hz,
H-2), 5,21 (dd, 1 H, J 2, 9 ja 10,6 Hz, H-3), 5,13 (d, 1 H, J
3.7 Hz, H-l'), 4,84 (dd, 1 H, J 6, 6 ja 11,4 Hz, H-6), 4,76 (d, 1 H, J 7, 8 Hz, H-l), 4,65 (dd, J 7, 7 ja 11,4, H-6), 4,49 (d, 1 H, J 2, 9 Hz, H-4), 3,62 (dt, 1 H, J 6, 6 ja 9, 9 Hz, OCHaCHa), 0, 86-0, 96 (m, 2 H, CHaCHaSi), -0,08 (s, 9 H, Si(CH3)3).
2-(trimetyylisilyyli)etyyli-2, 3, 6-tri-0-bentsoyyli-4-0-(3-0-allyyli-a-D-galaktopyranosyyli)-β-D-galaktopyranosidi (N) 38 9301 6
Yhdisteen M (734 mg, 0,973 mmol) liuosta kuivassa bentseenissä (16 ml) käsiteltiin dibutyylitinaoksidilla (290, 6 mg, 1,17 mmol) ja palautusjäähdytettiin 45 minuutin ajan veden atseot-rooppiseksi poistamiseksi (hauteen lämpötila oli 120 *C).
Seokseen lisättiin tetrabutyyliammoniumbromidia (157 mg, 0,492 mmol) ja allyylibromidia (1,60 ml, 18,5 mmol) ja seosta palautusjäähdytettiin vielä 8 tunnin ajan (hauteen lämpötila 90 *C). Seos väkevöitiin ja jäännöksen käsitteleminen pylväskro-matografisesti (SiOa, heptaani-etyyliasetaatti, 1:1) tuotti yhdistettä N (594 mg, 77 %), [a]=® B + 81' (c = 1,00, CDC1»).
lH-NMR tiedot (CDCla): δ 5, 92-6, 06 (m, 1 H, CHaCHCHa), 5,70 (dd, 1 H, J 7, 8 ja 10,6 Hz, H-2), 5, 34-5, 42 (m, 1 H, CHaCH-), 5,30 (dd, 1 H, J 2,9 ja 10,6 Hz, H-3), 5, 24-5, 30 (m, 1 H, CHaCH-), 5,09 (d, 1 H, J 3, 8 Hz, H-l' ), 4,82 (dd, 1 H, J 6, 7 ja 11,3 Hz, H-6), 4,77 (d, 1 H, J 7, 8 Hz, H-l), 4,71 (dd, 1 H, J 7, 6 ja 11,3 Hz, H-6), 4,48 (d, 1 H, J 2,9 Hz, H-4), 4,21-4,24 (m, 2 H, -CHCHaO-), 4,17 (dd, 1 H, J 1, 3 ja 3,1 Hz,
H-4'), 3,98 (dd, 1 H, J 3, 8 ja 9, 9 Hz, H-2')/ 3,78 (dd, 1 H, J
3,1 ja 9,9 Hz, H-3'), 3, 58-3, 68 (dt, 1 H, J 6, 5 ja 10,1 Hz, -OCHaCHa-), 3,29 (dd, 1 H, J 3, 9 ja 11,9 Hz, H-6'), 3,21 (dd, 1 H, J 5, 2 ja 11,9 Hz, H-6'), 0, 82-1,02 (m, 2 H, -CHaCHaSi), -0, 07 (s, 9 H, Si (CHs) s).
·.. 2- (trimetyylisilyyli )etyyli-4-0- (3-O-allyyli-a-D-galaktopyra- nosyyli )-β-D-galaktopyranosidi (O)
Yhdistettä N (577 mg, 0,69 mmol) käsiteltiin metanoliin tehdyllä natriummetoksidilla (0,57 M, 1 ml) metanolissa (50 ml) huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Liuos neutraloitiin Duo- . lite (H-)-hartsilla, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pikakromatografisesti (SiOa, dikloorimetaani-etanoli 5: 1) tuotti yhdistettä O (331 mg, 99 %), {ct]=s = + 7?* (c = 0,33, metanoli).
Il .
39 9 3 0 1 6 13C-NMR tiedot (CDsOD): 6 138, 2, 118, 9, 106, 1, 104, 1, 80, 6, 80,4, 77,6, 76, 3, 74, 4, 74, 1, 73, 3, 71, 5, 70, 0, 69, 6, 64, 2, 62, 5, 20, 8, 0, 2.
2-(trimetyylisilyyli)etyyli-2, 3, 6-tri-0-bentsyyli-4-0-(3-O-al-lyyli-2,4,6-tri-O-bentsyyli-a-D-galaktopyranosyyli)-β-D-galak-topyranosidi (P)
Yhdisteen O (172 mg, 0,36 mmol) liuokseen kuivassa N, N-dime-tyyliformamidissa (10 ml) lisättiin natriumhydridiä mineraali -öljyssä (219 mg, 4,3 mmol, 50 %) ja bents yyli bromi di a (0,59 ml, 4,96 mmol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia 15 minuuttia ja siihen lisättiin metanolia (7 ml) ylimääräisen natriumhydridin tuhoamiseksi. Seos ositettiin di-kloorimetaanin ja veden kesken, vesikerros uutettiin dikloori-metaanilla ja yhdistetty uute pestiin natriumvetykarbonaatin kylläisellä vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (NaaSO«), suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pika-kromatografisesti (SiOa, heptaani-etyyliasetaatti, 9: 1) tuotti yhdistettä P (312 mg, 85 %), (a]as * +31* (c = 1,01, CDCla).
D
*H-NMR tiedot (CDCla): δ 7,15-7,39 (m, 30 H, 6XCeHs-), 5, 90-6, 02 (m, 1 H, CHaCHCHa-), 5,31-5,38 (m, 1 H, CHaCH-), 5,13-5,17 (m, 1 H, CHaCH-), 5,00 (d, 1 H, J 3, 4 Hz, H-l'), 4,32 (d, 1 H, J 7, 6 Hz, H-l), 1,02-1,08 (m, 2 H, CHaCHaSi), 0, 02 (s, 9 H, Si (CHa) >).
2-(trimetyylisilyyli)etyyli-2, 3,6-tri-0-bentsyyli-4-0-(2, 4, 6-tri-0-bentsyyli-a-D-galaktopyranosyyli)-P-D-galaktopyranosidi (Q)
Seosta, joka sisälsi yhdistettä P (293 mg, 0, 286 mmol) ja palladiumin)kloridia (29 mg) metanolissa (4 ml), sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja suodatettiin sitten Celite: n läpi ja väkevöitiin. Jäännöksen pikakromatografinen ,n 95016 40 käsitteleminen (SiOa, heptaani-etyyliasetaatti, gradientti 7: 1 5: 1) tuotti yhdistettä Q (258 mg, 92 %), {a]*s = +49* (c =
0. 99, CDC1 3 ). D
lH-NMR tiedot (CDC13): 6 5, 09 (d, 1 H, J 3, 2 Hz, H-l' ), 4,33 (d, 1 H, J 7, 5 Hz, H-l), 4,19 (dd, 1 H, J 3, 2 ja 10,3 Hz, H-2' ), 4,03 (d, 1 H, J 2, 9 Hz, H-4), 3,98 (brd, 1 H, H-4'), 3,82 (dd, 1 H, J 3,4 ja 10,3 Hz, H-3'), 3,64 (dd, 1 H, J 7, 5 ja 10,0 Hz, H-2), 3,39 (dd, 1 H, J 2, 9 ja 10,0 Hz, H-3), 1, 00-1, 07 (m, 2 H, CHaCHaSi), 0,01 (s, 9 H, Si(CH3)3).
3, 4, 6-tri-0-asetyyli-2-deoksi-2-ftaali-imido-B-D-galaktopyra-nosyylikloridi
Liuosta, joka sisälsi 1, 3, 4,6-tetra-0-asetyyli-2-deoksi-2-ftaa-li-imido-α, 8-D-galaktopyranosidia (506 mg, 1,06 mmol) kuivassa kloroformissa (1,7 ml) ja a,a-dikloorimetyylimetyylieetterissä (1,7 ml), käsiteltiin booritrifluoridi-eteraatilla (610 μΐ) 19 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin dikloori-metaanilla, pestiin jääkylmällä vedellä ja natriumvetykarbo-naatin jääkylmällä kylläisellä vesiliuoksella, kuivattiin (MgSCU), suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin kvantitatiivisena saantona mainittua kloorisokeria.
lH-NMR tiedot (CDC13): 6 7, 76-7, 90 (m, 4 H, CeH*), 6,17 (d, 1 H, J 9, 3 Hz, H-l), 5,80 (dd, 1 H, J 3,4 ja 11,2 Hz, H-3), 5,56 (brd, 1 H, J 3, 4 Hz, H-4), 4,74 (dd, 1 H, J 9, 3 ja 11,2 Hz), 4,18-4,24 (m, 3 H, H-5, H-6a ja H-6b), 2, 23, 2, 08, 1, 86 (3 s, 3 H kukin, OAc).
2-(trimetyylisilyyli)etyyli-2, 3, 6-tri-0-bentsyyli-4-0-(2, 4, 6-tri-O-bentsyyli-3-O-(3, 4, 6-tri-0-asetyyli-2-deoksi-2-ftaali-imido-8-D-galaktopyranosyyli)-α-D-galaktopyranosyyli)-β-D-galaktopyranosidi (R)
II
9301 6 41
Liuos, joka sisälsi 3,4, 6-tri-0-asetyyli-2-deoksi-2-ftaali-imido-3-D-galaktopyranosyylikloridia (480 mg, 1,06 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (6 ml), lisättiin valolta suojaten ja typpi-ilmakehässä liuokseen, joka sisälsi yhdistettä Q (496 mg, 0, 505 mmol), hopeatrifluorimetaanisulfonaattia (517 mg, 2.0 mmol), sym-kollidiinia (275 μΐ, 2,0 mmol) sekä molekyyli - seuloja (4 A, 2,0 g) kuivassa dikloorimetaanissa (16 ml) -78 *C: n lämpötilassa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 22 tunnin ajan, se suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pikakromatografisesti (SiOa, heptaani-etyyliasetaatti 3: 1) tuotti yhdistettä R (460 mg, 65 %). Lisäksi saatiin epäpuhdasta R: ää (75 mg) sisältäviä fraktioita ja talteen saatiin lähtömateriaalia Q (58 mg, 12 %), [ala9 « +21’ (c =
D
0,98, CDC13).
XH-NMR tiedot (CDC1 s): 6 5, 92 (dd, 1 H, J 3, 4 ja 11,5 Hz, H-3" ), 5,71 (d, 1 H, J 8, 3 Hz, H-l" ), 5,53 (d, 1 H, J 3, 4 Hz, H - 4" ), 5,04 (d, 1 H, J 11,2 Hz, PhCHa-), 4,88 (d, 1 H, J 11,0
Hz, PhCHa-), 4,79 (d, 1 H, J 3, 4 Hz, H-l'), 4,73 (d, 1 H, J
11.0 Hz, PhCHa-), 4,66 (d, 1 H, J 12,7 Hz, PhCHa-), 4,66 (dd, J 8, 3 ja 11,5 Hz, H-2" ), 4,62 (d, 1 H, J 11,2 Hz, PhCHa-), 4,46 (d, 1 H, J 12,7 Hz, PhCHa-), 4,29 (d, 1 H, J 7, 5 Hz, H-l), 4,24 (d, 1 H, J 2, 9 Hz, H-4), 3,84 (d, 1 H, J 3, 0 Hz,
H-4' ), 3,64 (dd, 1 H, J 7,5 ja 10,2 Hz, H-2), 3,32 (dd, 1 H, J
2,9 ja 10,2 Hz, H-3), 2,11, 1, 97, 1, 83 (3 s, 3 H kukin, 3 OAc), 1,04- 1,12 (m, 2 H, CHaCHaSi), 0,04 (s, 9 H, Si(CHs)s).
2-(trimetyylisilyyli)etyyli-4-0-[3-0-(2-asetamido-2-deoksi-β-D-galaktopyranosyyli)-α-D-galaktopyranosyyli)-3-D-galakto-pyranosidi (U) •
Suojaavien ryhmien poistaminen yhdisteestä R ja sitä seuraava N-asetyloiminen voidaan toteuttaa sinänsä tunnetulla tavalla, jolloin saadaan yhdistettä U. Asetyloidut johdannaiset S ja T voidaan valmistaa NMR-spektrien tulkinnan helpottamiseksi.
42 9301 6 OR or
HO OR
RoS^r^-o^ R0 0 y°Bz RO N^SiMc3 V^"°\
, ^ . BzO-X*^^^-~°v^V
J R=H BzO ^ ^SiMe3 K R=Bz
L R=Bzl M R=H
OR OR
I^O “°l<OBz> /° R^O .OR ΗοΛ^Λ, > J&w “ ^ RO N"^ SiMc3 BzlO-V^T^-—O y.
BilO ^ SiMc3
N R=H; R’sBz Q
O R=R'=H P R=R'=Bzl
R O OR’ OR OR
NR" RO O ^OR
R R=Bzl,R'*Ac,R"*Phth o S R=R’=Ac, R"=Phth R^^’ ^^SiMc, T R=R'=R"=Ac U R=R’=H, R"«=H,Ac 43 9301 6
Esimerkki 5 2-(t ri metyyli s i1yyli)etyyli-3-O-ai1yyli -β-D-galaktopyranos i di (V)
Liuosta, joka sisälsi yhdistettä J (649 mg, 2,32 mmol) kuivassa bentseenissä (40 ml), käsiteltiin dibutyylitinäöksidilla (693 mg, 2,80 mmol) ja palautusjäähdytettiin 24 tuntia 30 minuuttia veden atseotrooppiseksi poistamiseksi (öljyhauteen lämpötila 110 *C). Seokseen lisättiin tetrabutyyliammoniumbro-midia (373 mg, 1,16 mmol) ja ai 1 yyl i bromi di a (3,82 ml, 44,2 mmol) ja seosta palautusjäähdytettiin vielä 3 tunnin ajan (öljyhauteen lämpötila 90 *C). Seos väkevöitiin ja jäännöksen käsitteleminen pylväskromatografisesti (SiOa, heptaani-etyyliasetaatti, 1:2) tuotti yhdistettä V (517 mg, 70 %), [a]=s = -8, 5' (c = 0, 96, CDCls).
1H-NMR tiedot (CDC13): 6 5, 89-6, 03 (m, 1H, CHaCHCHa), 5,21-5,38 (m, 2H, CHa-CH-), 4,28 (d, 1 H, J 7,8 Hz, H-l), 4,19-4,24 (m, 2 H, CHCHaO-), 3, 55-3, 65 (m, 1 H, -OCHaCHa), 3,52 (brt, 1 H-5), 3,40 (dd, 1 H, J 3,4 ja 9, 5 Hz, H-3), 0,92-1,11 (m, 2 H, CHaCHaSi), 0,02 (s, 9 H, Si(CHs)>).
2-trimetyylisilyyli)etyyli-3-0-allyyli-2, 4, 6-tri-O-bentsyyli-β-D-galaktopyranosidi (X) •
Liuokseen, joka sisälsi yhdistettä V (507 mg, 1,58 mmol) kuivassa N, N-dimetyyliformamidissa (10,6 ml), lisättiin natrium-hydridiä (0,31 g, 6,33 mmol, 50 %) ja bent s y yli bromi di a (1,31 ml, 11,0 mmol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan ja siihen lisättiin metanolia (10 ml) liiallisen natriumhydridin tuhoamiseksi. Seos ositettiin etyyliasetaatin ja veden välille ja orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin (NaaSO*), suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pylväskromatografisesti (SiOa, tolueeni) tuotti yhdistettä X (859 mg, 92 %), [α]=β s -13* (c * 1, CDC1s).
9301 6 44 *H-NMR tiedot (CDCla): 6 5, 86-6,01 (m, 1 H, CHaCHCHa), 5,32 (br dd, 1 H, CHaCH-), 5,17 (br dd, 1 H, CHaCH-), 4,93 (d, 1 H, J 11,8 Hz, PhCHa), 4,91 (d, 1 H, J 11,0 Hz, PhCHa), 4,76 (d, 1 H, J 11,0 Hz, PhCHa), 4,60 (d, 1H, J 11,8 Hz, PhCHa), 4,47 (d, 1 H, J 11,75 Hz, PhCHa), 4,41 (d, 1 H, J 11,75 Hz, PhCHa), 4,35 (d, 1 H, J 7, 7 Hz, H-l), 4,17-4,22 (m, 2 H, -CHCHaO-), 4,00 (dt, 1 H, J 8, 4 ja 9,4 Hz, OCHaCHa), 3,86 (d, 1 H, J 2, 9
Hz, H-4), 3,74 (dd, 1 H, J 7, 7 ja 9, 7 Hz, H-2), 3,42 (dd, 1 H, J 2, 9 ja 9, 7 Hz, H-3), 1,03 (m, 2 H, CHaCHaSi), 0,15 (e, 9 H, Si(CH3)3).
Analyysi
Laskettu yhdisteelle CasH^eOeSi: C, 71,1; H, 7,8
Havaittu: C, 69, 7; H, 7, 7 3-0-allyyli-2,4, 6-tri-O-bentsyyli-D-galaktopyranoosi (Y)
Yhdistettä X (842 mg, 1,43 mmol) liuotettiin dikloorimetaaniin (7,2 ml) typpi-ilmakehässä, siihen lisättiin trifluorietikka-happoa (14,3 ml) 0 * C: n lämpötilassa ja seosta sekoitettiin 0 *C: n lämpötilassa 25 minuuttia, n-propyyliasetaattia (43 ml) ja tolueenia (87 ml) lisättiin ja poistettiin sitten 6 torr: in paineessa. Toinen erä tolueenia (57 ml) lisättiin ja poistettiin. Jäännöksen käsitteleminen pylväskromatografisesti (SiOa, •V heptaani-etyyliasetaatti, 2:1) tuotti yhdistettä Y (625 mg, 89 %).
lH-NMR tiedot (CDCls): 6 5, 84-6,02 (m, 1 H, CHaCHCHa), 5,17-5,39 (m, 2 H, CHaCH-), 5,26 (brd, 1 H, H-la), 4,63 (brd, 1 H, H-10), 3,98 (dd, 1 H, J 3, 6 ja 9,8 Hz, H-2a), 3,94 (brd, \ 1 H, H-4a), 3,87 (brd, 1 H, H-40), 3, 80 (dd, 1 H, J 2, 8 ja 9,8
Hz, H-3a), 3,70 (dd, 1 H, J 7, 4 ja 9, 7 Hz, H-2P), 3,44 (dd, 1 H, J 2, 9 ja 9, 7 Hz, H-30 ).
Il 45 9501 6
Analyysi
Laskettu yhdisteelle CsoHs^Oe: C, 73,4; H, 7,0
Havaittu: C, 73, 3; H, 7, 2 3-0-allyyli-2,4, 6-tri-O-bentsyyli-D-galaktopyranosyylikloridi (Z)
Yhdistettä Y (505 mg, 1,03 mmol) käsiteltiin kuivassa dikloo-rimetaanissa (8 ml) N, N-dimetyyliformamidilla (0,55 ml) ja oksaiyylikloridilla (0,55 ml) huoneen lämpötilassa 45 minuuttia. Seos laimennettiin jääkylmällä tolueenilla (40 ml), se pestiin sitten nopeasti jääkylmällä vedellä (6 ml) sekä nat-riumvetykarbonaatin jääkylmällä kylläisellä vesiliuoksella (6 ml), kuivattiin (Na2SO«) ja väkevöitiin, jolloin saatiin raakaa yhdistettä Z kvantitatiivisena saantona.
2-(trimetyylisilyyli)etyyli-2,3,6-tri-0-bentsoyyli-4-0-(3-0-allyyli-2,4,6-tri-O-bentsyyli-a-D-galaktopyranosyyli)-8-D-galaktopyranos i di (ZA)
Liuos, joka sisälsi raakaa yhdistettä Z (520 mg, 1,02 mmol) kuivassa tolueenissa (11 ml), lisättiin valolta suojattuna ja typpi-ilmakehässä liuokseen, joka sisälsi yhdistettä K (509 mg, 0, 859 mmol), hopeatri£luorimetaanisulfonaattia (449 mg, : 1,75 mmol), tetrametyyliureaa (207 μΐ, 1,75 mmol) sekä mole- kyyliseuloja (4Ä, 0,6 g) kuivassa tolueenissa (8 ml) -45 * C: n lämpötilassa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 19 tunnin ajan, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännöksen toistettu käsitteleminen pyiväskromatografisesti (SiOa, heptaani-etyyliasetaatti, 7:1, sitten 3:1) tuotti yhdistettä ZA (698 mg, 75 %), [a]1» * +47* (c = 1, CHCls).
D
9301 6 46 1H-NMR tiedot (CDCLs): δ 5, 92-6, 06 (m, 1 H, CHaCHCHa-), 5,73 (dd, 1 H, J 7, 8 ja 10,6 Hz, H-2), 5,39 (m, 1 H, CHaCH-), 5,20 (m, 1 H, CHaCH-), 5,20 (dd, 1 H, J 3, 5 ja 10,6 Hz, H-3), 4,71 (d, 1 H, J 7,8 Hz, H—1), 3,61 (dt, 1 H, J 6, 6 ja 10,0 Hz, -OCHaCHa-), 0, 82-1, 02 (m, 2 H, -CHaCHaSi-), 0,08 (s, 9 H,
Si(CH3)3).
Analyysi
Laskettu yhdisteelle CeaHeeOi«Si: C, 69, 9; H, 6, 4
Havaittu: C; 68, 8; H, 6, 4 2-(trimetyylisilyyli)etyyli-2,3,6-tri-0-bentsoyyli-4-0-(3-0-propyyli-α-D-galaktopyranosyyli)-β-D-galaktopyranosidi (ZB)
Yhdistettä ZA (211 mg, 0,198 mmol) hydrattiin ilmakehän paineessa etikkahapossa 7 tunnin ajan katalyytin ollessa 10 % Pd/C. Seos suodatettiin Celite: n läpi ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pylväskromatografisesti (SiOa, heptaani-etyyliasetaatti, 1:3) tuotti yhdistettä ZB (113 mg, 72 %), [a]*· = +84’ (c = 1, CDC1 s).
'H-NMR tiedot (CDCls): 6 5,71 (dd, 1 H, J 7, 7 ja 10,6 Hz,
H-2), 5,30 (dd, 1 H, J 2, 9 ja 10,6 Hz, H-3), 5,09 (d, 1 H, J
3,7 Hz, H-1' ), 4,83 (dd, 1 H, J 6, 6 ja 11,2 Hz, H-6), 4,77 (d, : 1 H, J 7, 7 Hz, H-1), 4,73 (dd, 1 H, J 7, 5 ja 11,2 Hz, H-6), 4,48 (d, 1 H, J 2, 9 Hz, H-4), 4,18 (brd, 1 H, H-4'), 4,11 (brt, 1 H, H — 5), 3,70 (dd, 1 H, J 3, 1 ja 9, 9 Hz, H-3'), 1,68 (m, 2 H, CHsCHaCHa-), 0,97 (t, 3 H, J 7, 3 Hz, -CHaCHs), 0, 82-1, 02 (m, 2 H, -CHaCHaSi), -0,07 (s, 9 H, 8i(CHs)>).
Analyysi
Laskettu yhdisteelle C*iHsaOi«Si: C, 61,8; H, 6,6
Havaittu: C, 61,4; H, 6,6 1 (trimetyylisilyyli)etyyli-4-0-(3-O-propyyli-a-D-galaktopyra-nosyyli)-β-D-galaktopyranosidi (ZC) 47 9 3 ϋ 1 6
Liuosta, joka sisälsi yhdistettä ZB (67,0 mg, 0, 082 mmol) meta-nolissa (11 ml), käsiteltiin metanoliin tehdyllä natriummetok-sidilla (0,57 M, 150 μΐ) 7 tunnin ajan. Seos neutraloitiin
Duolite (H--)-hartsilla, suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännöksen käsitteleminen pylväskromatografisesti (SiOa, dikloorime-taani-etanoli, 4:1) tuotti yhdistettä ZC (38 mg, 95 %), [a]as * +77* (c = 1, 1, MeaSO-de).
*H-NMR tiedot (MeaSO-de): 8 4,81 (d, 1 H, J 3, 6 Hz, H-l'), 4,12 (d, 1 H, J 7,4 Hz, H-l), 1,54 (m, 2 H, -CHaCHaCHa), 0,89 (t, 3 H, J 7,4 Hz, -CHaCHa), 0,81-1,02 (m, 2 H, CHaCHaSi), 0, 01 (s, 9 H, Si(CH3)3).
13C-NMR tiedot (MeaSO-d6): δ 102, 9 100, 4, 77, 8, 77, 1, 74, 3, 73, 1, 71, 0, 70, 8, 70, 0, 67, 5, 65, 6, 65, 1, 60, 2, 59, 2, 22, 7, 17,8, 10,5, -1,4.
OR OR
JsSa
RO V
V R-H, R'= CH2CH«:CH2, R"-OCH2CH2SiMe3 X R=Bzl, R» CH2CH=CH2, R'«OCH2CH2SiMe3 Y R=Bil, R’«CH2CH=CH2, R"= OH Z R=Bzl,R'«CH2CH=CH2,R"=a
OR OR
RO o JOR* ro ^ SiMe3 za R=Bzl, R'=Bz, R"« CH2CH=CH2 zb R=H, R'=Bz, R'= CH2CH2CH3 zc RsR'eH, RM« CH2CH2CH3 93016 48
Esimerkki 6
Koe hemagglutinaation inhibition osoittamiseksi
Bakteerikanta HB101/pPAP5. Plasmidi pPAP5 sisältää uropatogee-nisesta E. coli-eristeestä J96 eristetyn pap-geenilohkon. Tämä klooni tuottaa P-värekarvoja, jotka välittävät ihmisen erytro-syyttien agglutinaatiota sitoutumalla erytrosyyttien pinnalla läsnäoleviin, galabioosia sisältäviin P-veriryhmän antigeenei-hin. Ominaisuus, joka johtaa galabioosiin sitoutumiseen, aiheutuu PapG-geenituotteesta, jota esiintyy P-värekarvan kärjessä vähäisenä komponenttina.
Hemagglutinaatio- (HA-) reaktiot
Suspension, joka sisälsi 1 % ihmisen P-erytrosyyttejä fosfaa tilla puskuroidussa suolaliuoksessa, HA määritettiin agarilla kasvatettujen organismien tapauksessa suspendoimalla bakteereita Klett 490: een (noin 1x10® bakteeria/ml). Tästä bakteeri-suspensiosta otetusta näytteestä (25 μΐ) tehtiin laimennossar-ja mikrotiitterilevyillä, joiden kussakin kuopassa oli 25 μΐ PBS-liuosta. Kuoppiin lisättiin yhtä suuri tilavuus erytrosyyt-tisuspensiota ja sekoittamisen jälkeen levyjä inkuboitiin 4 * C: ssa 18 tunnin ajan. HA-loppupisteeksi määriteltiin laimennos viimeisessä kuopassa ennen erytrosyyttikasautumien muodostumista. Tiitteri ilmaistiin loppupistettä vastaavan laimennok-* sen käänteislukuna.
HA-inhibitio
Testattavien kantojen HA-tiitteri määritettiin edellä kuvatulla tavalla ja solut laimennettiin siten, että jokaisella kannalla tiitteriksi saatiin 64. Kaikkien analogien 1-25 pitoisuus asetettiin 100 mM: ksi ja 25 μΐ:sta kutakin analogia tehtiin laimennos sarja mikrotiitterilevyllä, jonka jokaisessa kuopassa oli 25 μΐ PBS-liuosta. Sitten jokaiseen kuoppaan lisättiin bakteerisuspensiota (25 μΐ; HA-tiitteri = 64). Levyjä inkuboitiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jäi-
Il ! 49 9 3 0 1 6 keen ihmisen erytrosyyttejä (1 % suspensio) lisättiin samalla varavasti sekoittaen ja levyjä inkuboitiin 4 *C:ssa yön yli. Loppupisteeksi määriteltiin analogin se suurin laimennos (pienin pitoisuus), joka esti HA: n 50-prosentti s es ti (ICso).
Seuraavissa taulukoissa 1 ja 2 on esitetty yhdisteiden 1-25 kokeellisesti määritetyt ICso-arvot sekä niiden suhteellinen tehokkuus prosentteina yhdisteeseen 1 verrattuna, siitä laskien, sekä sitoutumiselle laskettu &&G*. Kaavio 1 esittää tiivistetyssä muodossa toisaalta kunkin yhdisteen suhteellisen tehokkuuden yhdisteeseen 1 nähden sekä toisaalta yhdisteen osoitetussa asemassa toteutetun muokkauksen luonteen. Taulukoiden perusteella on ilmeistä, että tämä kaavio tulee ymmärtää siten, että jokaisen yhdisteen tapauksessa eri kehyksissä osoitettu muokkaus toteutettiin osoitetussa asemassa molekyylin pysyessä muuten muuttumattomana, eli kaikki muut asemat pysyivat samanlaisina kuin alkuperäisessä galabiosidissa.
Taulukoissa esitetyt ICso-arvot ovat kolmesta peräkkäisestä kokeesta saatuja keskiarvoja. Inhibiittorin ja yhdisteen 1 ICso-arvojen välinen suhde on suhteellinen tasapainovakio, Kxr.i. Tätä arvoa käytettiin vapaan energia-arvojen eron (&&G*) laskemiseen yhtälöstä AAG* = -RTlnK*··!. Korostettakoon sitä, että adhesiinireseptorin luonteesta vedetyt johtopäätökset perustuvat siihen oletukseen, että kaikilla inhibiittoreilla on saman-: kaltainen kokonaiskonformaatio, joka on suuntautunut samankal- taisesti reseptorin sivulla, ja että adhesiinissa on läsnä vain yhdentyyppistä, galabioosille spesifistä reseptoria. Lisäksi oletetaan, että kaikki, agglutinaation käytetyissä puskureissa läsnäolevat metalli-ionit eivät vaikuttaneet merkittävällä tavalla proteiinin ja sokerin väliseen sitoutumi-** seen analogisesti aikaisemmin todettujen tulosten kanssa.
Taulukosta 1 nähdään, että 3' -aseman muokkaaminen liittämällä metyyliryhmä happiatomiin (vrt. yhdiste 11) suurentaa merkittävällä tavalla metyyligalabioosin inhibitiotehoa, kun taas muissa asemissa toteutetut useat muokkaukset johtavat joko 9301 6 50 inhibitiotehon selvään pienenemiseen tai ne aiheuttavat ihni-bitiotehon lähes täydellisen häviämisen. Näin ollen nämä tulokset osoittavat selvästi, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat paremmin bakteereja sitovia galabiosideja, jotka ovat hyvin arvokkaita virtsatiessä esiintyvien infektioiden diagnoosissa ja hoidossa.
Mitä tulee yhdisteisiin 18-26, joiden anomeerista asemaa muokattiin, on selvää, että aglykonin on ennen kaikkea esiinnyttävä β-muodossa (vrt. yhdiste 23), ja että suurempi lipofiili-syys parantaa selvästi inhibitiotehoa muuten muokkamattomassa galabioosissa. Erityisesti dimeerisen yhdisteen 25 inhibitio-teho on hyvin suuri. Nämä tulokset osoittavat, että kaavan I esittämää tyyppiä olevat aglykoniryhmät parantavat edelleen suurentunutta inhibitiotehoa, joka on saavutettu kaavassa I määritetyillä 3' -aseman muokkauksilla.
II
93016 51 _. d - ri K « oe οί « η Λ T a « ^ e δ 3 c fe* ω w c
CO
^ D '-H 3 £3 8 VO OV ·". * P O', n N - N « ve Ο r eo 4_>o -O-tMn-in - VNNininirinn .c x: 3 03 LO -m
CC
ί X E
>.*- ^ r- ^ et P O ΙΛ ^ ιλ® v» Ov π Λ? ΝηθΝ««ο^«(3θηΐΛηΛ00«« cc m d o rs o’ - n — Ado\‘wdd(*ii6 0) ·»-
O' 3 O —t «“H CT
CD CT
^ f /£ δδδδδδδ*δδδδδ*δδδ Ξ s //is δδδδδδ = δδδδδα.δδδ1·
IlS 7/.tf δδδδδϊδδδδίδδδδδδ s=| *fz0* δδδδ*δδδδδδδδδδδδ
Yli °n? S δδδϊδδδδδίδο-δδδδδ s^^ M/t δδβδδδδδοδδδδδίωδ -μ C U # 1 11¾ '* ' s δϊδδδδδδδδδδδδδδδ
C CD
- " β«Ν(Ί«ΙΛβΝ z: r.
< >- h— 93016 52 i o
E
-¾ £ O © σ> co cm o cd co n ^ O · N CD CD ^
(O
+J
O o c -h js 0) 4J Q)
•H fO +J
en to o « o e -h o rs.
"-tn -p ooooo Ä O Ococo 2 2 ^ oincgoininP^cn <r-‘eocoQ?
:“*-«^CM-**-(vO>-t-CM V *- CM O
ntr .C o"
OtJi e
•h to H II
UI ^ O C g -* <D —» u
>vH 25 M
HJ ^ σ'-p t co co o .5 >1 CC S O) CD CM (D -h
to >1 / O O CO CO M P3 © o . O τ- P
"'S O k © o <§ —' >-t o v_ — 000000CM*-0 Λ O O m =& /Λ : o e a f\ (V° jfe « 1 2S5 O'L.- -S X1 ¥ » S e a /P° X O 5 3 75.8 <fl S % ** f Ä5" Ovi jsSx x s 3 o3 Άλ o %
S£U = g £^5*0 S’ £ X S
fx^it SSs^f5 #
3 £3 a -¾¾¾¾^ I
r" §888801si 1 <N -p . o i • X O) x -p e 3 tn ^ 3 5 βΟβΓΝΒ^Κ) β®ΐρ h 2 £ i-»-»-NWNNNN CM CM CM ^
<D
«Γ 53 9301 6 x x x / 3 » 5. Sk 5 x£ 5)/5 -¾¾ % /il δ ίΐ"5 5 5 KJv a· Ϊ S' I . % O 5 D uj o «g- jt* ^ ^ S 5 5 5 δ % </L° |5 jt s s a\ x o 5 μ x \\ y n o y 8 8 8 8 $ y f g \)> I" !
8' § § I S S “· 2 I 5-"*g si I
.. k β! e - « n ^ ifi 1^. dc ^
«"•«NN MNNN IS «S -O
_ ] !
= -i o S
\c / X ^ S'Msk *ί* ϊ π /fc^ssi ϊ
= 5“| ,έχί ΓΊ S
ϊ .,:2 ^JV ^ο χ Η ο <η ό <ν Λ Β_Ο «ääi \\ t · μκ^> i <·>:* δ^ε ° ι*έΖΐ I ο 'L JL-.
=“·* 9 - .«£> οο 5 ο ®i *> **ί jrÄ ι-ι — .. .. .© => .. Ι*% Γ- O N <t
Lrii±=J «« * s>~
Claims (11)
1. Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavan, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen dimeerisen yhdisteen valmistamiseksi missä kaavassa Ri on Ci-C24-alkyyli; Ca-Ca^-alkenyyli; C2-C2<-alkynyyli; tri(Ci-C4-alkyyli)silyylietyyli; aryyli, joka on valinnaisesti substituoitunut hydroksilla, aminolla, Ci-CU-alkyylillä, Ci-C4-alkoksilla, nitrolla, halogeenilla tai fenoksilla; mono-tai di-halogeeni-Ci-CU-alkyyli; fenyyli-Ci-C^-alkyyli; ryhmä, jolla on kaava II tai IIa R3-(CHa)„-S(0)m-CHaCH2- (II) (R3-(CH2)n-S(O)m-CH2)2CH-CH2- (IIa) missä R3 on H, karboksi, karboksi-Ci-C-a-alkyyli, hydroksi, amino tai kantaja, n on alueella 1-24 oleva kokonaisluku ja m on 0 tai 2; ryhmä, jolla on kaava III tai lila . Phe-S(0)m-CH2CH2- (III) (Phe-S(0)m-CH2)2CH-CH2- (lila) missä m on edellä esitetyn määritelmän mukainen ja kukin Phe on fenyyliryhmä, joka on valinnaisesti monosubstituoitunut hydroksilla, aminolla, Ci-C-i-alkyylillä, Ci-C^-alkoksilla, nitrolla, halogeenilla tai fenoksilla, » ryhmä, jolla on kaava IV R4CH2CH(CH2R5)CH2- (IV) missä R* ja Rs ovat toisistaan riippumatta halogeeni, li 9301 6 55 ryhmä Q-(CHa)n-, missä Q on kantaja ja n on edellä esitetyn määritelmän mukainen; ja Ra on glykosidisidoksella liittynyt mono- tai disakkaridiryhmä; Cx-Cie-alkyyli; Ca-Cie-alkenyyli; Ca-Cie-alkynyyli; Ca-Cie-alkyy1ioksimetyy1i; Ci-Cie-alkanoyyli; a-hydroksi-Ca-Cie-alka-noyyli; naftyyli-, heterosyklyyli- tai fenyyli-Ca-Ce-alkoksi, jossa naftyyli-, heterosyklyyli- tai fenyyliryhmä voivat olla substituoituneet hydroksilla, aminolla, Ci-Ca-alkyylillä, Ci-C.4-al koksilla, nitrolla, halogeenilla tai fenoksilla; tri-(Ci-C^-alkyyli)silyylietyyli; tri(Ci-C4-alkyyli)silyyli; tri-(Ci-C4-alkyyli)silyylietoksimetyyli; halogeeni; CO-hydroks-i-Ci-C^-alkyyli; tetrahydropyranyyli; bentsyylioksimetyyli; Ca-Ce-sykloalkyyli, monoterpenyyliryhmä; bentsoyyli, joka on valinnaisesti monosubstituoitunut hydroksilla, aminolla, Ci-C^-alkyylillä, Ca-CU-alkoksilla, nitrolla, halogeenilla tai fenoksilla; luonnossa esiintyvän aminohapon asyylijäännös; tai ryhmä, jolla on kaava V R6-C(0)-N(R7)-CH(Re)-CH2- (V) missä Re on Ci-CU-alkyyli; tai fenyyli, joka on valinnaisesti monosubstituoitunut hydroksilla, aminolla, Ci-C^-alkyylillä, Ci-C-i-alkoksilla, nitrolla, halogeenilla tai fenoksilla; Rt on H tai Ci-C^-alkyyli ja Ra on H, Ci-C«-alkyyli tai hydroksi-Ci-C«-alkyyli, Z on -O-, -S-, -SOa- tai -CHa-, X on -O-, -S-, -SOa-, -CH2- tai -NR3-, missä R3 on H tai sillä on jokin edellä ryhmälle Ra esitetty merkitys, ja R3 ja Ra ovat valinnaisesti liittyneet renkaaksi, ja Y on -O- tai -NR3-, missä Ra on H tai sillä on jokin edellä ryhmälle Ra esitetty merkitys ja R3 ja Ra ovat valinnaisesti liittyneet renkaaksi, tunnettu siitä, että 93016 56 a) kaavan I mukainen yhdiste » jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä paitsi, että yhdessä tai useammassa vapaassa hydroksiryhmässä on suoja-ryhmä, saatetaan suojaryhmän poistavaan reaktioon, tai b) kaavan VI mukaisen dimeerisen yhdisteen valmistamiseksi rv*" m o Oh missä kaavassa Rs ja RV ovat toisistaan riippumatta CH3O-, CH3CH2O- tai (CH3)2CHO- ja p on alueella 1-12 oleva kokonaisluku, edullisesti 3, 6 tai 9, kaavan VI mukainen yhdiste, jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä paitsi, että yhdessä tai useammassa vapaassa hydroksiryhmässä on suoja-ryhmä, saatetaan suojaryhmän poistavaan reaktioon.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on -O-.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on -O-.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -O- tai -S-.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja Y ovat yhdessä (Ci-Ce-alkyyli)2N-, missä kaksi Ci-Ce-alkyy- II 9301 6 57 liryhmää ovat valinnaisesti liittyneet renkaaksi, esimerkiksi tetrahydropyridi nyyli ks i.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri on Ci-C2e-alkyyli; tri(Ci-C«-alkyyli)silyylietyyli; aryyli, joka on valinnaisesti substituoitunut aminolla tai nitrolla; kaavan II tai Ha mukainen ryhmä, missä R3 on H, karboksi, karboksi-Ci-C^-alkyyli tai kantaja ja n ja m ovat esitettyjen määritelmien mukaisia; kaavan III tai lila mukainen ryhmä, missä m on esitetyn määritelmän mukainen ja kukin fenyyliryhmä on valinnaisesti monosubstituoitunut aminolla tai nitrolla; tai ryhmä Q-(CH2)n-, missä Q on kantaja ja n on esitetyn määritelmän mukainen.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 tai 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on glykosidisidoksella liittynyt mono- tai disakkaridiryhmä; Ci-Cie-alkyyli; Ci-Cie-alkoksimetyyli; tetra-hydropyranyyli; tai bentsyylioksimetyyli.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4, 6 tai 7 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on 2-asetamido-2-deoksi-B-D-galakto- . pyranosyylij äännös; 2-deoksi-2-ftaaliamido-B-D-galaktopyrano- syylijäännös; Ci-Ce-alkyyli; Ci-Ce-alkyylioksimetyyli; tetra-hydropyranyyli; tai bentsyylioksimetyyli.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa -XRi on -S-CH2CH3, -0-CHaCH[CH2S02(CH2)3CH3]2, -S-CH2CH[CH2SO2-(CH2)3OH3]2 ja -CH2-CH2CH[CH2SO2(CH2)3CH3]2.
10. Diagnostinen väline tai reagenssipakkaus, tunnettu siitä, että se käsittää vähintään yhtä kaavan I mukaista ja jossakin patenttivaatimuksessa 1-9 määriteltyä yhdistettä olennaisesti immobilisoidussa muodossa. 93016 58
11. Menetelmä bakteereiden läsnäolon ilmaisemiseksi näytteestä, tunnettu siitä, että näyte saatetaan kosketukseen kaavan I mukaisen, jossakin patenttivaatimuksessa 1-9 määritellyn yhdisteen kanssa, minkä jälkeen tähän kaavan I mukaiseen yhdisteeseen tarttuneet bakteerit ilmaistaan. » « • · Il . 93016 59
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK455088 | 1988-08-12 | ||
| DK455088A DK455088D0 (da) | 1988-08-12 | 1988-08-12 | Syntetiske receptoranaloger |
| PCT/DK1989/000192 WO1990001488A1 (en) | 1988-08-12 | 1989-08-11 | Synthetic receptor analogues |
| DK8900192 | 1989-08-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI910653A0 FI910653A0 (fi) | 1991-02-11 |
| FI93016B FI93016B (fi) | 1994-10-31 |
| FI93016C true FI93016C (fi) | 1995-02-10 |
Family
ID=8134551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI910653A FI93016C (fi) | 1988-08-12 | 1991-02-11 | Synteettiset reseptorianalogit |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5474986A (fi) |
| EP (1) | EP0428605B1 (fi) |
| JP (1) | JPH04506509A (fi) |
| KR (1) | KR900701807A (fi) |
| AT (1) | ATE113056T1 (fi) |
| AU (1) | AU634976B2 (fi) |
| CA (1) | CA1332234C (fi) |
| DE (1) | DE68918944T2 (fi) |
| DK (1) | DK455088D0 (fi) |
| FI (1) | FI93016C (fi) |
| IL (1) | IL91269A (fi) |
| WO (1) | WO1990001488A1 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4119472A1 (de) * | 1991-06-13 | 1992-12-17 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur stereoselektiven herstellung von gal-(alpha)(1-3)/gal-(beta)(1-4)/glcnac-trisacchariden und von neuen (beta)(1-3)-verknuepften oligolactosaminen ueber neue partiell alkylierte glykale |
| US5409902A (en) * | 1991-12-31 | 1995-04-25 | Lever Brothers Company | Oral hygiene compositions containing glyceroglycolipids as antiplaque compounds |
| EP0601417A3 (de) * | 1992-12-11 | 1998-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Physiologisch verträglicher und physiologisch abbaubarer, Kohlenhydratrezeptorblocker auf Polymerbasis, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| TW307775B (en) * | 1994-02-15 | 1997-06-11 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | Unsaturated carbohydrate derivatives, polymers thereof and their use |
| US6596707B2 (en) * | 2001-05-24 | 2003-07-22 | Abbott Laboratories | Monovalent saccharides and uses thereof |
| US7790010B2 (en) * | 2002-12-20 | 2010-09-07 | University Of Maryland, College Park | Spatially selective deposition of polysaccharide layer onto patterned template |
| EP2497478A3 (en) * | 2003-12-05 | 2012-11-07 | Children's Hospital Medical Center | Oligosaccaride compositions and use thereof in the treatment of infection |
| WO2009033011A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Children's Hospital Medical Center | Use of secretor, lewis and sialyl antigen levels as predictors for disease |
| EP2451462B1 (en) | 2009-07-06 | 2017-09-06 | Children's Hospital Medical Center | Inhibiting inflammation with milk oligosaccharides |
| JP6187893B2 (ja) * | 2011-07-08 | 2017-08-30 | 群栄化学工業株式会社 | 保湿剤の製造方法 |
| US10626460B2 (en) | 2013-02-21 | 2020-04-21 | Children's Hospital Medical Center | Use of glycans and glycosyltransferases for diagnosing/monitoring inflammatory bowel disease |
| WO2016176484A1 (en) | 2015-04-28 | 2016-11-03 | Children's Hospital Medical Center | Use of oligosaccharide compositions to enhance weight gain |
| EP3732186A1 (en) | 2017-12-29 | 2020-11-04 | GlycoMimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3 |
| CA3122321A1 (en) | 2018-12-27 | 2020-07-02 | Glycomimetics, Inc. | Galectin-3 inhibiting c-glycosides |
| WO2020139962A1 (en) | 2018-12-27 | 2020-07-02 | Glycomimetics, Inc. | Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8001748L (sv) * | 1980-03-05 | 1981-09-06 | Kaellenius Gunilla | Kompositioner for terapeutisk eller diagnostisk anvendning jemte forfarande for terapeutik |
| EP0089940A1 (en) * | 1982-03-23 | 1983-09-28 | BioCarp AB | Compositions for therapeutic or diagnostic use containing oligosaccharides |
| SE8203925D0 (sv) * | 1982-06-23 | 1982-06-23 | Svenska Sockerfabriks Ab | New and novel glycosides, glycoconjugates and processes for their preparation |
| SE8304007D0 (sv) * | 1983-07-15 | 1983-07-15 | Karlsson Karl Anders | Forening och komposition for terapeutisk eller diagnostisk anvendning samt forfarande for terapeutisk behandling |
| SE8406626D0 (sv) * | 1984-12-27 | 1984-12-27 | Bio Carb Ab | Forening och komposition for terapeutisk eller diagnostisk anvendning jemte anvendning av sadan forening och komposition for terapeutisk behandling och isolering av shigatoxin |
| DK17685D0 (da) * | 1985-01-14 | 1985-01-14 | Hans Goeran Magnusson | Glycosidderivater |
-
1988
- 1988-08-12 DK DK455088A patent/DK455088D0/da not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-08-09 IL IL9126989A patent/IL91269A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 DE DE68918944T patent/DE68918944T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-11 EP EP89909545A patent/EP0428605B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 US US07/689,077 patent/US5474986A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-11 CA CA000608146A patent/CA1332234C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-11 AU AU40749/89A patent/AU634976B2/en not_active Ceased
- 1989-08-11 JP JP1508951A patent/JPH04506509A/ja active Pending
- 1989-08-11 WO PCT/DK1989/000192 patent/WO1990001488A1/en active IP Right Grant
- 1989-08-11 AT AT89909545T patent/ATE113056T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 KR KR1019900700766A patent/KR900701807A/ko not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-02-11 FI FI910653A patent/FI93016C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL91269A (en) | 1994-11-11 |
| FI910653A0 (fi) | 1991-02-11 |
| EP0428605B1 (en) | 1994-10-19 |
| KR900701807A (ko) | 1990-12-04 |
| AU4074989A (en) | 1990-03-05 |
| FI93016B (fi) | 1994-10-31 |
| JPH04506509A (ja) | 1992-11-12 |
| WO1990001488A1 (en) | 1990-02-22 |
| US5474986A (en) | 1995-12-12 |
| CA1332234C (en) | 1994-10-04 |
| DE68918944D1 (de) | 1994-11-24 |
| EP0428605A1 (en) | 1991-05-29 |
| DE68918944T2 (de) | 1995-05-11 |
| ATE113056T1 (de) | 1994-11-15 |
| AU634976B2 (en) | 1993-03-11 |
| DK455088D0 (da) | 1988-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93016C (fi) | Synteettiset reseptorianalogit | |
| Shibuya et al. | The elderberry (Sambucus nigra L.) bark lectin recognizes the Neu5Ac (alpha 2-6) Gal/GalNAc sequence. | |
| EP0098252B1 (en) | New and novel glycosides, glycoconjugates and processes for their preparation | |
| Rich et al. | Chemical and Chemoenzymatic Synthesis of S‐Linked Ganglioside Analogues and Their Protein Conjugates for Use as Immunogens | |
| Lanne et al. | Binding of the galactose-specific Pseudomonas aeruginosa lectin, PA-I, to glycosphingolipids and other glycoconjugates | |
| Mo et al. | Endolysins of Bacillus anthracis bacteriophages recognize unique carbohydrate epitopes of vegetative cell wall polysaccharides with high affinity and selectivity | |
| JPH10279589A (ja) | シアル酸グリコシド、抗原、免疫吸着剤およびそれらの調製方法 | |
| IE58778B1 (en) | Glycosidic derivatives | |
| Meloncelli et al. | Synthesis and NMR studies on the ABO histo-blood group antigens: Synthesis of type III and IV structures and NMR characterization of type I–VI antigens | |
| JPH08512026A (ja) | 細菌接着阻害剤としてのフコシル化グリコシド | |
| EP0126043B1 (en) | Carbohydrate derivatives and compositions thereof for therapeutic or diagnostic use | |
| Ohlsson et al. | Discovery of potent inhibitors of PapG adhesins from uropathogenic Escherichia coli through synthesis and evaluation of galabiose derivatives | |
| Larsson et al. | Quantitative studies of the binding of the class II PapG adhesin from uropathogenic Escherichia coli to oligosaccharides | |
| Nilsson et al. | Synthesis of the globotetraose tetrasaccharide and terminal tri-and di-saccharide fragments | |
| Komarova et al. | First synthesis of pentasaccharide glycoform I of the outer core region of the Pseudomonas aeruginosa lipopolysaccharide | |
| Ito et al. | Systematic synthesis and MAG-binding activity of novel sulfated GM1b analogues as mimics of Chol-1 (α-series) gangliosides: highly active ligands for neural siglecs | |
| Nagai et al. | Mono-sulfated globopentaosylceramide from human kidney | |
| Daly et al. | Development of fully and partially protected fucosyl donors for oligosaccharide synthesis | |
| Wada et al. | Structure and biological properties of lentztrehalose: a novel trehalose analog | |
| Nilsson et al. | PapG adhesin from E. coli J96 recognizes the same saccharide epitope when present on whole bacteria and as isolated protein | |
| US20170320914A1 (en) | Multivalent ligand-lipid constructs | |
| JP5140246B2 (ja) | Ｎ−アセチルグルコサミンの誘導体を含有するピロリ菌増殖抑制剤 | |
| Zhang et al. | Synthesis of Double-Chain Bis-sulfone Neoglycolipids of the 2'-, 3'-, and 6'-Deoxyglobotrioses | |
| Subramanian et al. | Protecting group-free glycoligation by the desulfurative rearrangement of allylic disulfides as a means of assembly of oligosaccharide mimetics | |
| Boittier et al. | Synthesis of a Gal-β-(1→ 4)-Gal disaccharide as a ligand for the fimbrial adhesin UcaD |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |