DE69623464T2

DE69623464T2 - Modifizierte kojibioside analoge

Info

Publication number: DE69623464T2
Application number: DE69623464T
Authority: DE
Inventors: Ulrike Spohr; P. Srivastava; Roman Szweda
Original assignee: Alberta Research Council
Current assignee: Alberta Research Council
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 2003-08-07
Anticipated expiration: 2016-06-07
Also published as: CA2257066A1; EP0830365A1; US5877157A; AU5994796A; DE69623464D1; WO1996040702A1; ATE223427T1; EP0830365B1; US5633233A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Oligosaccharidglycoside. Insbesondere ist die Erfindung auf modifizierte Analoga von Kojibiosid und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Analoga umfassen, gerichtet.

Verweise

Die im folgenden angegebenen Fundstellen sind als hochgestellte Zahlen an der entsprechenden Bezugsstelle im Text angegeben.
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&sup4;² Paulsen, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 21: 155-173 (1982).
&sup4;³ Schmidt, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 25: 212-235 (1986).
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&sup4;&sup7; Hercouvics et al., J. Biol. Chem., 252: 2271 (1987).
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&sup5;¹ Shailubhai et al., Biochem. J., 247: 555 (1987).
&sup5;² Hercouvics et al., J. Biol. Chem., 252: 2271 (1987).
&sup5;³ Saunier et al., J. Biol. Chem., 257: 14155 (1982).

Stand der Technik

Es wurde gezeigt, dass Glucoseinhibitoren antivirale Wirksamkeit zeigen³&sup7;. Beispielsweise ist der Humanimmunschwächevirus Typ 1 (HIV-1) der Auslöser des erworbenen Immunschwachesyndroms (AIDS), ein verpackter Retrovirus, der für T&sub4;&spplus; (CD&sub4;&spplus;)-Lympocyten cytopathisch ist1,2. HIV-1 besitzt zwei glycosylierte Hulleproteine: gp120, das an das CD&sub4;- Antigen von T&sub4;&spplus;-T-Lymphocyten bindet, und ein Transmembranprotein, das Glykoprotein gp41, das die Hülle in der Virusmembran verankert. Die Virusglycoproteine und der Wirt-CD&sub4;- Oberflächenrezeptor spielen eine bedeutende Rolle bei der Virusabsorption, dem Eindringen des Virus, der Synzytiumbildung und dem Ausbreiten des Virus auf benachbarte Zellen3,4.
Kohlehydrate umfassen etwa 50% der Gesamtmasse5,6 von gp120, wobei alle 24 Stellen, die die Consensus-N-Glykosylierung enthalten, glykosyliert sind³&sup5;. Es ist bekannt, dass Kohlehydrate an der Bindung/Erkennung von CD&sub4;-Antigenen durch gp120 beteiligt sind, und die Prozessierung von Oligosacchariden auf gp120 über den sogen. "Trimm"-Weg scheint für die Virusinfektiosität wichtig zu sein. Die Hemmung von α-Glucosidase I verhindert die Entfernung von Glucoseresten wahrend der normalen Prozessierung des HIVgp120-Membranproteins und fuhrt zu veränderten Glykoproteinen, die am Durchbrechen des Virusreplikationszyklus impliziert sind. Die Inhibitoren sind daher therapeutische Mittel. Es wäre pharmakologisch vorteilhaft, vorhandene Inhibitoren von α-Glucosidase I durch Mittel einer geringeren Toxizität, größeren Spezifität und/oder höherer Bindungsfähigkeit zu ersetzen.
Der Hauptweg bei der Glykosylierung von Glykoprotein beginnt mit dem cotranslationalen Transfer des Vorläufer- Dolichol-Derivats des Oligosaccharids Glc&sub3;Man&sub9; GlcNAc&sub2; auf Asparaginresten von naszierendem Protein&sup6;. Die anschließende Synthese von Komplex-N-gebundenen Oligosacchariden erfolgt im endoplasmatischen Retikulum durch Prozessierung von Oligosacchariden über den Trimmweg. Die erste Stufe in diesem Prozess (Fig. 1) ist die Entfernung des entfernt gelegenen α-(1-2)gebundenen Glucoserests durch die Wirkung des Glucosidase-I-Enzyms, gefolgt von der Entfernung der zwei α-(1-3)-gebundenen Glucosereste. Das anschließende Trimmen von vier Mannoseresten erfolgt im Golgi-Komplex durch die Wirkung von Mannosidase I. Das Einfügen von N- Acetylglucosamin, die Entfernung von zwei weiteren Mannoseresten durch Mannosidase II und das Anfügen von entfernt gelegenen Zuckern, wie Galactose, N-Acetylglucosamid, Fucose und Sialinsäureresten, durch die entsprechenden Glykosyltransferasen vervollständigen den Prozess&sup6;.
Es wurden große Anstrengungen unternommen, Inhibitoren von Glucosidase oder Mannosidase "trimmenden Enzymen" aufgrund ihres Potentials als therapeutische Mittel zu finden&sup7;. Nojirimycin, Deoxynojirimycin, Castanospermin und mehrere andere Analoga dieser Verbindungen wurden in der Literatur genannt8,9,10. Andere Beispiele für Glucosidaseinhibitoren umfassen das natürlich vorkommende Pseudotetrasaccharid Acarbose und ein synthetisches Analogon, Dihydroacarbose¹¹ (die beide Stickstoff in der terminalen Glykosidbindung aufweisen). Beide wurden als wirksame α-Glucosidaseinhibitoren ermittelt12,13.
Außerdem wurde offenbart, dass diese Verbindungen aufgrund ihrer Glucosidasehemmung die Verdauung von Nahrungskohlehydraten durch die Hemmung von Darm-α-glucosidasen beschränken, wodurch ein Protokoll zur Behandlung von Diabetes mellitus und Fettsucht geboten wird³&sup8;.
Kojibiose, ein α-(1-2)-gebundenes Glucosedisaccharid wurde aus verschiedenen Fermenten14,15,16, Honig¹&sup7;, Stärkehydrol¹&sup8; und partiellen Acetolysaten von Dextranen¹&sup9; isoliert. Durch Wirkungen von Dextransaccharose gebildete partielle Enzymhydrolysate der Trisaccharide ergeben ebenfalls Kojibiose20,21. Aspinall et al.²² synthetisierten Kojibiose als dessen 8-Methoxycarbonlyoctylglykosid. Kojibiose hemmte α-Glykosidase I aus Rattenlebermikrosomen²³, Rinderbrustdrüsen²&sup4;, Hefemikrosomenpräparaten²&sup5; und Mungobohnenkeimlingen²&sup6;. Der Hauptvorteil von Kojibiose als Inhibitor liegt in der Tatsache, dass es Glucosidase I spezifisch hemmt. Es wurde ermittelt, dass Kojibiose die Wirkung von Glucosidase auf lösliches und proteingebundenes Oligosaccharid hemmt.
K. Takeo und Y. Suzuki³&sup6; berichteten über die systematische Synthese einer homologen Serie von niederen Kojioligosacchariden.
Es wäre günstig, Inhibitoren auf Oligosaccharidbasis von sogen, "trimmenden Glucosidasen", die für die Biosynthese von N-gebundenen Glykoproteinen in humanen Zellen essentiell sind, herzustellen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung ist auf Oligosaccharide, die modifizierte Analoga von Kojibiose (α-D-Glcp-(1-2)-α-D- Glcp) sind, gerichtet. Die Oligosaccharide im Umfang der vorliegenden Erfindung sind α-Glucosidase-I-Inhibitoren oder Zwischenprodukte bei der Herstellung von α- Glucosidase-I-Inhibitoren.
Die vorliegende Erfindung ist daher auf Verbindungen der Formel XI, XII und XIII, die neu entdeckte Glucosidase- I-Inhibitoren sind, gerichtet.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch inerten Träger und 0,1-95 Gew.-% einer im vorhergehenden beschriebenen Verbindung der Formel XI, XII und XIII umfassen, gerichtet.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 erläutert die zusammengesetzte Struktur Glc&sub3;Man&sub9;GlcNAc&sub2;, die von Dolichylpyrophosphat auf Asparaginreste des Proteins mit Trimmstellen übertragen wird.
Fig. 2-4 erläutern blockierte Monosaccharide und Disaccharide, die bei der Synthese von Kojibiose und hierbei entstehenden Kojibioseanaloga verwendet werden.
Fig. 5 erläutert die Synthese von 1,5-trans-(C)-Glucopyranosyl-amino-1,6-anhydroglucose und 1,5-trans-(C)-Glucopyranosyl-amino-glucose.
Fig. 6 erläutert die Synthese von Methyl-(2-O-1,5- trans-(C)-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid.
Fig. 7 erläutert die Synthese von Homonojirimycin- amino-1,6-anhydroglucose und Homonojirimycin-amino-glucose.

BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die vorliegende Erfindung ist auf die Entdeckung neuer Analoga von Kojibiosid gerichtet. Diese Verbindungen wurden als Aglycon (beispielsweise 8-Methoxycarbonyloctylderivat) synthetisiert und jede Hydroxylgruppe in den Kojibiosidverbindungen kann wie hier angegeben modifiziert werden.
Die Verbindungen der Formel XI, XII und XIII, die neu entdeckte Glucosidase-I-Inhibitoren sind, können unter Verwendung der Verbindungen der Formeln I, II, III, IV, VII und VIII als Zwischenprodukte bei der Synthese von Glucosidase-I-Inhibitoren verwendet werden.
worin jeder Rest Y unabhängig voneinander -O- oder -NH- ist, R ein Aglycon aus mindestens einem Kohlenstoffatom ist, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe von -O-Acetyl, -OH, -O-Mesityl, -N&sub3;, -Cl, -F, -I, -H, -O-Methyl, -OSi(CH&sub3;)&sub2;- tert.-Butyl und -O-Benzyl, und R² ausgewählt ist aus der Gruppe von -O-Acetyl, -OH, -O-Methyl, -OC(S)O-Phenyl, -H und -O-Benzyl.
worin jeder Rest Y unabhängig voneinander -O- oder -NH- ist, R ein Aglycon aus mindestens einem Kohlenstoffatom ist. R³ ausgewählt ist aus der Gruppe von -OH, -O-Mesityl, -N&sub3;, -Cl, -I, -H, -OSi(CH&sub3;)&sub2;-tert.-Butyl und R&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe von -OH, -H und -OC(S)O-Phenyl.
worin jeder Rest Y unabhängig voneinander -O- oder -NH- ist, R ein Aglycon aus mindestens einem Kohlenstoffatom ist, R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe von -OSi(CH&sub3;)&sub2;-tert.- Butyl, -N&sub3;, -Cl, -H und -OH und R&sup6; ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff oder -OH.
worin jeder Rest Y unabhängig voneinander -O- oder -NH- ist, R ein Aglycon aus mindestens einem Kohlenstoffatom ist, R&sup7; ausgewählt ist aus der Gruppe von -OH, -O-Mesityl, -F, -OH und -O-Methyl, und R&sup8; ausgewählt ist aus der Gruppe von -OH und -O-Methyl.
worin jeder Rest Y unabhängig voneinander -O- oder -NH- ist, R ein Aglycon aus mindestens einem Kohlenstoffatom ist. R¹³ aus gewählt ist aus der Gruppe von -F, -N&sub3;, -O- Methyl, -H und -O-Benzyl, R¹&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe von -O-Acetyl, -OH, -O-Benzyl, -H und -O-Methyl, R¹&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe von -O-Acetyl, -OH, -O-Benzyl, -H und -O-Methyl, R¹&sup6; ausgewählt ist aus der Gruppe von -OH, -O-Acetyl und -O-Benzyl und R¹&sup7; ausgewählt ist aus der Gruppe von -O-Acetyl und -OH.
worin jeder Rest Y unabhängig voneinander -O- oder -NH- ist, R ein Aglycon aus mindestens einem Kohlenstoffatom ist. R¹&sup8;, R¹&sup9; und R²&sup0; -O-Benzyl sind und R²¹ -O-Acetyl oder -OH ist.
Vor einer detaillierten Diskussion der vorliegenden Erfindung werden jedoch die folgenden Ausdrücke definiert.

Definitionen

Die hier verwendeten, im folgenden angegebenen Ausdrücke besitzen die folgende Bedeutung:
Der Ausdruck "umhüllter bzw. gepackter Virus" bezeichnet einen Virus, dessen Oberfläche stark mit einem Kohlehydrat, insbesondere Glykoprotein bedeckt ist. Ein Glykoprotein ist ein Kohlehydrat in der Form einer Anordnung von Oligosaccharidstrukturen, die an das Polypeptidgerüst gebunden sind. Das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) wird durch einen umhüllten Virus (HIV-1) verursacht.
Der Ausdruck "Oligosaccharid" bezeichnet eine Kohlehydratstruktur mit 2 bis etwa 7 Saccharideinheiten (Disaccharide, Trisaccharide u. dgl.). Die speziell verwendeten Saccharideinheiten sind unkritisch und sie umfassen beispielsweise alle natürlich vorkommenden und synthetischen Derivate von Glucose. Außer dem Vorliegen in der Pyranoseform sind alle Saccharideinheiten im Umfang der vorliegenden Erfindung vorzugsweise in ihrer D-Form mit Ausnahme von Fucose, die in ihrer L-Form ist. Die Oligosaccharidketten werden an das Glykoprotein angefügt und durch Enzyme der Wirtszelle unterschiedlich prozessiert.
Der Ausdruck "Glykosylierung" bezeichnet den enzymatischen Prozess, bei dem Oligosaccharide an Glykoproteine angefügt werden.
Der Ausdruck "α-Glucosidase I" oder "Glucosidase I" bezeichnet ein spezielles Enzym, das an der Glykosylierung des HIV-Glykoproteins gp120 beteiligt ist.
Der Ausdruck "Glucosidaseinhibitoren" bezeichnet natürlich vorkommende und synthetische Verbindungen unterschiedlicher chemischer Struktur, die die Prozessierung von Oligosacchariden durch Glucosidaseenzyme stören. In ähnlicher Weise bezeichnet der Ausdruck "Inhibitoren von α- Glucosidase I" natürlich vorkommende und synthetische Ver bindungen unterschiedlicher chemischer Struktur, die die Prozessierung von Oligosacchariden durch Glucosidase I stören. Bestimmte Inhibitoren von Glucosidase I sind Oligosaccharide.
Der Ausdruck "modifizierte Analoga von Kojibiosid" oder "modifiziertes Kojibiosid" bezeichnet Moleküle, die die 2-O-(α-D-Glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosidstruktur von Kojibiosid beibehalten, jedoch mindestens einen Substituenten, der sich von dem von Kojibiosid unterscheidet, enthalten. Das heißt, das Kojibiosid wurde chemisch so modifiziert, dass ein oder mehrere Funktionalitäten gegenüber Kojibiosid eingeführt und/oder entfernt wurden. Beispielsweise kann diese Modifizierung sich durch die Entfernung einer -OH-Funktionalität, die Einführung einer Aminfunktionalität, die Einführung einer Azidofunktionalität oder einer Halogenfunktionalität und dergleichen ergeben.
In diesem Zusammenhang ist eine Modifikation von speziellem Interesse und spezieller Verwendbarkeit die Einführung einer Aglyconfunktionalität an der Kohlenstoffposition 1 des α-D-Glucopyranosidrings von Kojibiosid oder einer anderen geeigneten Ringstelle, die bei der Konjugation der gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Einheiten verwendbar ist.
Die Aglycone sind Nichtsaccharidgruppen, die mindestens ein Kohlenstoffatom enthalten, die sich allgemein in den Oligosaccharidstrukturen an der 1-Position des reduzierenden Zuckers finden (d. h. -YR). Im allgemeinen ist Y aus der Gruppe von Sauerstoff und -NH- ausgewählt, und R ein Aglycon mit mindestens 1 Kohlenstoffatom. Vorzugsweise ist R ausgewählt aus der Gruppe von -(A)-Z, worin A für eine Bindung, ein Alkylen mit 2-12 Kohlenstoffatomen, eine Einheit der Formel -(CH&sub2;-CR'G)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist. R' ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Methyl und Ethyl, und G ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Halogen, Phenyl und substituiertes Phenyl, und eine Einheit der Formel -(CH&sub2;-CR'R'G)n-, wobei R' und n wie oben definiert sind und G' ausgewählt ist aus der Gruppe von Sauerstoff, Schwefel und NR', steht; Z ausgewählt ist aus der Gruppe von H, Methyl, Thenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl und, wenn A ein Alkylengruppe oder eine Einheit der Formel -(CH&sub2;-CR'G)n- ist, Z auch ausgewählt ist aus der Gruppe von -OH, -SH, -NHR", -NR"&sub2;, -C(O)OH, -C(O)OR", -C(O)NH&sub2;, - C(O)NH-NH&sub2;, -C(O)NHR", -C(O)NR"&sub2; und -OR''', wobei R" unabhängig voneinander Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und R''' ein Alkenyl mit 3-10 Kohlenstoffatomen ist.
In einer Ausführungsform kann das Aglycon derart gewählt werden, dass es die hier beschriebenen Oligosaccharide an einen festen Träger bindet, und, wenn es so gewählt wird, fungiert das Aglycon als chemischer Linker. Derartige an einen festen Träger gebundenen Oligosaccharide können zur Isolierung von Glucosidase I verwendet werden. Bei einer derartigen Verwendung sind die Linker bifunktionell, wobei eine funktionelle Gruppe (beispielsweise -OH oder -NH&sub2;) das Aglycon kovalent mit dem Oligosaccharid verbindet und die andere funktionelle Gruppe das Aglycon kovalent mit den festen Trägern verbindet. Beispiele für derartige andere funktionelle Gruppen an bifunktionellen Linkern sind einschlägig bekannt. Spezielle Beispiele für an Oligosaccharide gebundene chemische Linker umfassen -OC&sub6;H&sub4;-p-NO&sub2;, -OCH&sub2;CH&sub2;SCH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;, -OCH&sub2;CH&sub2;SC&sub6;H&sub4;-p-NH&sub2;, -O(CH&sub2;)&sub6;NHCOCF&sub3;, -CH&sub2;CH=CH&sub2;, -OCH&sub2;CH&sub2;NHC(O)(CH&sub4;)&sub4;CO&sub2;CH&sub3;, -(CH&sub2;)&sub8;COOCH&sub3;, -(CH&sub2;CH&sub2;O)&sub2;CH&sub2;CH=CH&sub2;, -(OCH&sub2;)&sub3;S(CH&sub2;)&sub2;NH&sub2;, -(CH&sub2;)&sub5;OCH&sub2;CH=CH&sub2; und -(CH&sub2;)&sub8;CH&sub2;OH.
Bestimmte dieser Linker tragen "maskierte" funktionelle Gruppen, die eine Demaskierung am entsprechenden Punkt in der Synthese erlauben. Beispielsweise wird bei -OC&sub6;H&sub4;-p-NO&sub2; die Nitrogruppe durch herkömmliche Verfahren zu einer funktionellen Aminogruppe reduziert, wodurch diese funktionelle Gruppe demaskiert wird. In ähnlicher Weise kann bei O(CH&sub2;)&sub6;NHCOCF&sub3; die Trifluoracetamido-Schutzgruppe entfernt werden, wobei die primäre Aminogruppe demaskiert wird, die dann zur Kopplung verwendet werden kann. Allylaglycone können in Gegenwart von 2-Aminoethanthiol derivatisiert werden, wobei ein Aglycon -OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;SCH&sub2;CHCH&sub2;NH&sub2; gebildet wird, das über die freie Aminogruppe an den festen Träger gekoppelt werden kann.
Die Auswahl eines speziellen chemischen Linkers ist eher eine Sache der bequemen Handhabung als der Bevorzugung.
Der chemische Linker wird hier manchmal als "Aglycon" bezeichnet. Infolgedessen werden der Ausdruck "chemischer Linker" und "Aglycon" häufig ausgetauscht. Es ist jedoch klar, dass der Ausdruck "chemischer Linker" eine Unterklasse von Aglyconen ist, da nicht alle Aglycone bifunktionelle Gruppen, die eine kovalente Bindung derselben an einem festen Träger ermöglichen, tragen. Andererseits können Oligosaccharide mit Aglyconen, die von einer monofunktionellen hydrophoben Gruppe (beispielsweise HO(CH&sub2;)&sub1;&sub2;CH&sub3;) abgeleitet sind, zur Abtrennung von Glucosidasen von einer derartige Glucosidasen enthaltenden Lösung verwendet werden und das entstandene Addukt kann dann beispielsweise durch Einbau in ein Liposom vorteilhafterweise unter Verwendung dieser hydrophoben Gruppe gewonnen werden.
Aglycone besitzen 1-20 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1-10 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugte Agiycone umfassen hydrophobe Aglycone mit 6-20 Kohlenstoffatomen, die die Aufnahme und Freisetzung sowie die zelluläre Verteilung der Oligosaccharide in vivo verstärken können37,39.
Der Ausdruck "Schutzgruppe" oder "Blockierungsgruppe" bezeichnet eine Gruppe, die, wenn sie an eine oder mehrere Hydroxyl- oder Aminogruppen des Oligosaccharids gebunden ist, das Auftreten von Reaktionen an diesen Hydroxyl- oder Aminogruppen verhindert, und die durch herkömmliche chemische oder enzymatische Stufen entfernt werden kann, wobei die Hydroxylgruppe oder Aminogruppe wiederhergestellt wird. Die speziell verwendete entfernbare Blockierungsgruppe ist unkritisch und bevorzugte entfernbare Hydroxylblockierungsgruppen umfassen herkömmliche Substituenten, wie Allyl, Benzyl, Acetyl, Chloracetyl, Thiobenzyl, Benzyliden, Phenacyl, tert.-Butyl-diphenylsilyl und jede andere Gruppe, die entweder enzymatisch oder chemisch an einer Hydroxylfunktionalität eingeführt werden und später durch entweder enzymatische oder chemische Verfahren unter mit der Natur des Produkts kompatiblen milden Bedingungen selektiv entfernt werden kann. Bevorzugte entfernbare Aminoblockierungsgruppen umfassen herkömmliche Substituenten, wie tert.-Butoxycarbonyl (t-BOC), Benzyloxycarbonyl (CBZ) und dergleichen.
In einigen Ausführungsformen wird eine Blockierungsgruppe derart ausgewählt, dass sie gegenüber einer anderen Blockierungsgruppe differenziert entfernt wird. Diese differenzierte Entfernung bezeichnet die Tatsache, dass die Entfernungsbedingungen für eine erste Blockierungsgruppe wenig Wirkung auf die andere Blockierungsgruppe haben, die nach der Entfernung der ersten Blockierungsgruppe intakt bleibt. Beispielsweise kann eine mit einer Benzylschutzgruppe blockierte Hydroxylgruppe gegenüber einer mit einer Acetylblockierungsgruppe blockierten Hydroxylgruppe differenziert entfernt werden, da die zur Entfernung der Benzylschutzgruppe verwendeten Hydrierungsbedingungen wenig Wirkung auf die Acetylblockierungsgruppe haben.
Der Ausdruck "modifizierte Kojibiosid-α-Glucosidase-I- Inhibitoren" bezeichnet modifizierte Kojibioside, die die Hemmwirkung von existierenden α-Glucosidase-I-Inhibitoren vorzugsweise mit einer geringeren Toxizität, größeren Spezifität und/oder höherem Bindungsvermögen verdoppeln. Im Hinblick darauf zeigte die Arbeit von Lemieux und Mitarbeitern27,30, dass spezifische Hydroxygruppen zur Bindung von Kohlehydraten an Protein erforderlich sind, während andere Hydroxygruppen keine Hauptrolle beim Erkennungsprozess spielen, sondern nur insgesamt zur Festigkeit der Bindung an das Protein beitragen.
Der Ausdruck "bei der Synthese von modifizierten Kojibiosid-α-Glucosidase-I-Inhibitoren verwendbares Zwischenprodukt" bezeichnet diejenigen modifizierten Kojibioside, die durch einschlägige Reaktionen und Reaktionsschemata in α-Glucosidase-I-Inhibitoren umgewandelt werden.

Methodik

Chemische Verfahren zur Synthese der hier beschriebenen Oligosaccharide sind einschlägig bekannt. Diese Oligosaccharide werden im allgemeinen unter Verwendung geeignet geschützter einzelner Monosaccharide und geeignet geschützter einzelner Disaccharidzwischenprodukte zusammengebaut.
Die speziell verwendeten Verfahren sind allgemein für jede einzelne zu synthetisierende Struktur angepasst und optimiert. Im allgemeinen umfasst die chemische Synthese der gesamten Oligosaccharide oder eines Teils dieser Oligosaccharide zunächst die Bildung einer Glykosidbindung am anomeren Kohlenstoffatom des reduzierenden Zuckers. Genauer gesagt, wird eine entsprechend geschützte Form einer natürlich vorkommenden oder chemisch modifizierten Glucosestruktur (der Glykosyldonor) am anomeren Zentrum der reduzierenden Einheit selektiv derart modifiziert, dass eine abspaltbare Gruppe, die Halogenide, Trichloracetimidat, Acetyl, Thioglycosid u. dgl. umfasst, eingeführt wird. Der Donor wird dann unter einschlägig bekannten katalytischen Bedingungen mit einem Aglycon oder einer ensprechenden Form eines Kohlehydratakzeptors, der eine freie Hydroxyl- oder primäre/sekundäre Aminogruppe an der Position, an der die Glykosidbindung gebildet werden soll, besitzt, umgesetzt. Eine große Vielzahl von Aglyconeinheiten ist einschlägig bekannt und kann mit der passenden Konfiguration an das anomere Zentrum der reduzierenden Einheit gebunden werden. Die entsprechende Verwendung von kompatiblen Blockierungsgruppen, die auf dem Gebiet der Kohlehydratsynthese bekannt sind, ermöglicht eine selektive Modifizierung der synthetisierten Strukturen oder die weitere Bindung von weiteren Zuckereinheiten oder Zuckerblöcken an die Akzeptorstrukturen.
Nach der Bildung der Glykosidbindung kann das Saccharidglykosid zur Durchführung einer Kopplung mit einer weiteren Saccharideinheit oder weiteren Saccharideinheiten verwendet oder an ausgewählten Positionen chemisch modifiziert oder nach einem herkömmlichen Entschützen in einer enzymatischen Synthese verwendet werden. Im allgemeinen wird eine chemische Kopplung einer natürlich vorkommenden oder chemisch modifizierten Saccharideinheit mit dem Saccharidglykosid unter Verwendung bekannter Chemie, die in der Literatur gut dokumentiert ist, durchgeführt. Siehe beispielsweise Okamoto et al.&sup4;&sup0;, Abbas et al.&sup4;¹, Paulsen&sup4;², Schmidt&sup4;³, Fugedi et al.&sup4;&sup4;, Kameyama et al.&sup4;&sup5; und Ratcliffe et al.&sup4;&sup6;.
Auf die gleiche Weise kann ein Pseudozucker, der ein -NH- in der Pyranosezuckerstruktur enthält, an dem reduzierenden Zuckerende des Oligosaccharids lediglich durch die Verwendung von geeigneten, einschlägig bekannten Blockierungsgruppen eingeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform für die Synthese von Oligosaccharidglykosiden kann ein herkömmliches synthetisches blockiertes Disaccharidzwischenprodukt, 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-4,6-O-benzyliden-2-O-(6-O-acetyl- 2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid 8 zur Synthese modifizierter Analoga von Kojibiose verwendet werden. Die Entfernung von Acetylgruppen ergibt Modifikationen an den Positionen 3 und 6' von Kojibiosid, während die Entfernung der 4,6-O-Benzylidengruppe eine Modifizierung an den Positionen 4 und 6 ergibt. Einige Modifikationen (die basenempfindlich sind) können auch durch Blockierung des 3,6'-Diol-disaccharids durch eine Benzylgruppe und die anschließende Entfernung von 4,6-O-Benzyliden erreicht werden, wobei eine Modifikation an der Position 4 und 6 der Verbindung gebildet wird (Verbindungen 38-43 von Fig. 3). Die Modifikation am nicht-reduzierenden terminalen Zucker umfasst getrennte Glykosylierungen von vormodifizierten Halogeniden (Chloride oder Bromide - Verbindungen 65-79 von Fig. 4) mit einem geeignet geschützten Alkohol unter Standardglykosylierungsbedingungen.
Die folgenden Figuren und Beispiele geben chemische Syntheseschemata zur Herstellung modifizierter Kojibioside der vorliegenden Erfindung an. Bezüglich Fig. 2 wird das Schlüssel-Disaccharidzwischenprodukt 8 durch ein Verfahren unter Verwendung der problemlosen Verfügbarkeit der geschützten D-Glucosederivate 6 und 7 hergestellt. Die Deacetylierung des bekannten geschützten Monosaccharids 2 mit Natriummethoxid in Methanol ergab 3, das in dessen 4,6-O- Benzylidenderivat 4 umgewandelt wurde und anschließend acetyliert wurde, wobei 5 erhalten wurde, und eine selektive Hydrierung ergab 6. Die Kopplung von 6 und 7 in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat, 2,4,6-Trimethylpyridin und Molekularsieben 4A in trockenem Trichlormethan ergab das Disaccharid 8.
Die Verbindungen 44-54 wurden aus einem üblichen O- α-D-Glucopyranosyl-α-D-glucopyranosiddisaccharidvorläufer 8 hergestellt, der auf eine Weise geschützt wurde, die die Befreiung von beiden Acetylgruppen ermöglichte, wobei das Diol 9 gebildet wurde, das selektiv in dessen 6-O-Methansulfonylderivat 10 umgewandelt wurde. Die Substitution der Mesitylgruppe durch Natriumazid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumiodid ergab das blockierte 6'-Azidodisaccharid 11, 6'-Chlordisaccharid 12, 6'-Fluordisaccharid 13 und 6'-Ioddisaccharid 14. Das 6'-Ioddisaccharid 14 wurde unter Verwendung von Tributylstannan und 2,2'-Azobis(isobutyronitril) reduziert, wobei das 6'-Desoxyderivat 15 erhalten wurde.
Das Diol 9 wurde zur Synthese von 3-O-Methyldisaccharid 16, 6'-O-Methyldisaccharid 17 und 3,6'-Di-O-Methyldisaccharid 18 durch Methylierung bei -5ºC bis -10ºC verwendet. Zur Bildung des 3-Desoxydisaccharids wurde die Verbindung 9 selektiv durch eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe unter Bildung von 19 geschützt, mit Phenylchlorthiononcarbonat unter Bildung von 20 behandelt, das dann exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 15 unter Bildung von 21 reduziert wurde. Die tert.-Butyldimethylsilylgruppe von 21 wurde durch eine Behandlung mit 80-%iger wässriger CH&sub2;COOH unter Bildung der Verbindung 22 entfernt. Die Hydrierung von 9, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18 und 22 über 5%-Palladium-auf-Kohle und eine anschließende Chromatographie auf BioGel P-2 und Lyophilisierung ergaben die Endverbindungen 44, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 und 54. Die Verbindung 10 wurde gemäß der obigen Beschreibung hydriert, wobei 45 gebildet wurde. Das 6'-Azidoderivat wurde durch Substitution der 6'-O-Methansulfonylverbindung 45 durch Natriumazid unter Bildung von 46 synthetisiert.
Die Benzylidengruppe der Diacetatvorläuferverbindung 8 wurde durch eine Behandlung mit 80-%iger wässriger CH&sub3;COOH entfernt, wobei das Diol 24 gebildet wurde, das in dessen 6-O-Methansulfonylderivat 25 umgewandelt wurde. Die Substitution der Mesitylgruppe durch Tetrabutylammoniumazid, Tetrabutylammoniumchlorid und Tetrabutylammoniumiodid ergab die Verbindungen 26, 27 und 28. Die Reduktion des 6-Iodderivats gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 15 ergab 29. Das Diol wurde selektiv in dessen 6-O-tert.- Butylmethylsilylderivat 30 umgewandelt, mit Phenylchlorthionocarbonat unter Bildung von 31 behandelt, eine Reduktion ergab 32 und anschließend wurden die Acetylgruppen unter Bildung von 33 entfernt. Die Desacetylierung von 26, 27 und 29 mit Natriummethoxid in Methanol ergab die Verbindungen 34, 35 und 36. Die Entfernung der tert.-Butyldimethylsilylgruppe von 33 ergab 37. Das Diol 9 wurde mit Natriumhydrid in Dimethylformamid bei -5ºC benzyliert, wobei die Verbindung 23 erhalten wurde, die mit 80-%iger wässriger CH&sub3;COOH unter Bildung des Diols 38 behandelt wurde. Die selektive Mesylierung von 38 mit Methansulfonylchlorid in Pyridin bei -20ºC ergab 39, das mit Tetrabutylammoniumfluorid unter Bildung von 40 als 6-Fluordisaccharid substituiert wurde. Das Diol 38 wurde auch mit Methyliodid in Dimethylformamid bei -5ºC bis -10ºC behandelt, wobei das 4-O-Methylderivat 41, 6-O-Methylderivat 42 und das 4,6-Di-O-methylderivat 43 erhalten wurden. Die Hydrierung von 34, 35, 36, 37, 40, 41, 42 und 43 über 5%-Palladium-auf-Kohle und eine anschließende Chromatographie auf BioGel P-2 und Lyophilisierung ergaben die Endverbindungen 57, 58, 60, 64, 59, 61, 62 bzw. 63. Das 6-Azidodisaccharid wurde durch Hydrieren von 39 unter Bildung von 55 und anschließende Substitution der Mesitylgruppe durch Natriumazid unter Bildung von 56 erhalten.
Die Synthese der Verbindungen 65 bis 79 ist detailliert in den folgenden Beispielen beschrieben. Genauer gesagt, wurden die 2-Desoxy-tetra-O-benzyl-α,β-glucopyranosederivate 70, 71 durch eine Behandlung der 2-Desoxy-tetra-O- acetyl-α,β-glucopyranosederivate 68, 69 mit Benzylmercaptan unter Verwendung von Bortrifluoretherat als Katalysator unter Bildung von 70, 71 und eine anschließende Desacetylierung unter Bildung von 72, 73 und Benzylierung mit Benzylbromid und Natriumhydrid in Dimethylformamid unter Bildung von 74, 75 synthetisiert.
Die Kopplung von 65, 67, 76, 77, 78, 79 und 96 mit 6 in Gegenwart von Silbertrifluormethansulfonat, 2,4,6-Trimethylpyridin und Molekularsieben 4A in trockenem Dichlormethan ergab die Disaccharide 80, 84, 88, 90, 92, 94 und 97. Die Verbindung 86 wurde durch Reaktion von 6 mit dem Thioglykosidgemisch 74, 75 unter Kupferbromid-DMF-katalysierten Reaktionsbedingungen synthetisiert³&sup4;. Die Kopplung von 66 mit 6 unter Verwendung von Quecksilber(II)-bromid und Quecksilber(II)-cyanid ergab das Disaccharid 82. Die Desacetylierung von 80, 82, 84, 86, 88 90, 92, 94 und 97 mit Natriummethoxid in Methanol ergab die Verbindungen 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95 und 98, die mit 5%-Palladium- auf-Kohle unter Bildung der Verbindungen 99, 101-108 hydriert wurden. Die Verbindung 83 wurde mit 80-%iger wässriger CH&sub3;COOH 20 h lang bei Raumtemperatur unter Bildung der Verbindung 100 behandelt.
Andere Analoga von Kojibiose, die von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, umfassen beispielsweise Homonojirimycin-glucose, 1,5-trans-(C)-Glucopyranosyl-glucose, Methyl-(1,5-trans-(C)-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid, deren Synthese jeweils in den folgenden Beispielen erläutert ist.

Verwendbarkeit

Die Oligosaccharide der Formel XI, XII und XIII zeigen Glykosidasehemmung und insbesondere Glykosidase-I-Hemmung und sie sind daher als antivirale Mittel und bei der Behandlung von Diabetes mellitus und Fettsucht verwendbar. Die antivirale Aktivität dieser Oligosaccharide ist besonders geeignet zur Behandlung des Humanimmunschwächevirus Typ 1 (HIV-1), wobei eine Verabreichung an eine mit diesem Virus infizierte Zelle zu einer verminderten Produktion infektiöser Teilchen führt und die durch diesen Virus verursachten cytopathischen Wirkungen verringert.
Diese Oligosaccharide sind wirksam als antivirale Mittel bei Säugetieren, wenn sie in einem Dosisbereich von etwa 0,5 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Die speziell verwendete Dosis regelt sich nach dem speziell behandelten Virus sowie nach dem Urteil des behandelnden Arztes in Abhängigkeit von Faktoren, wie der Schwere der Virusinfektion, dem Alter und dem Allgemeinzustand des Patienten und dergleichen.
Die Glykosehemmeigenschaften der Oligosaccharide der Formel XI, XII und XIII können ebenfalls bei der Diätzusammenstellung bei kohlehydratabhängigen Stoffwechselstörungen, wie Diabetes, Fettsucht, Hyperglykämie und Hyperlipämie, durch eine In-vivo-Hemmung des Stoffwechsels von Kohlehydraten verwendet werden, und sie werden bei einer derartigen Verwendung typischerweise in einem Dosisbereich von etwa 0,5 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 5 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht an das Säugetier verabreicht. Die speziell verwendete Dosis regelt sich nach der speziellen behandelten Störung sowie dem Urteil des behandelnden Arztes in Abhängigkeit von Faktoren, wie der Schwere der Erkrankung, dem Alter und Allgemeinzustand des Patienten und dergleichen.
Die Verabreichung dieser Oligosaccharide an dem Säugetierpatienten wird typischerweise durch die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung erreicht. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen werden zur oralen, parenteralen, intranasalen, intrapulmonalen, transdermalen und intravenösen Verabreichung formuliert und sie umfassen ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel und etwa 1-95 Gew.-% eines Oligosaccharids der Formel XI, XII und XIII oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes desselben.
Die Glykosidaseeinhibitoren der Formel XI, XII und XIII können auch für diagnostische/medizinische Zwecke zur Bewertung der Pathologie von Virusinfektionen verwendet werden. Genauer gesagt, können die Glykosidaseinhibitoren zur Bestimmung der Wirkung von Oberflächenglykanen auf Virusteilchen durch Stören der normalen Glykanbiosynthesen, wodurch ein Virusteilchen mit einem Strukturdefekt in den Oberflächenglykanen präsentiert wird, verwendet werden. Die Wirkung des Strukturdefekts (beispielsweise auf die Fähigkeit des Virusteilchens zur Proliferation und/oder Infektion einer Zielzeile) kann bewertet werden.
In ähnlicher Weise können die Glykosidaseinhibitoren der Formel XI, XII und XIII aufgrund ihrer festen Bindung an die komplementären Glykosidasen zur Gewinnung derartiger komplementärer Glykosidasen aus einer derartige Glykosidasen enthaltenden Lösung verwendet werden. Beispielsweise wird in einer Ausführungsform der Glykosidaseinhibitor kovalent an einen festen Träger über einen Aglycon-Verbindungsarm (Linker) gebunden, und eine die komplementäre Glykosidase enthaltende Lösung wird über den festen Träger geleitet, wodurch diese Glykosidase an den immobilisierten Glykosidaseinhibitor gebunden wird. Siehe beispielsweise Bause et al.&sup4;&sup9;.
Die Oligosaccharide der Formeln I-IV, VII und VIII definieren Zwischenprodukte, die bei der Herstellung von Oligosacchariden der Formel XI bis XIII verwendbar sind.

Beispiele

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern und in keinster Weise den Umfang der Erfindung beschränken. Falls nicht anders angegeben, sind alle Temperaturen Grad Celsius. In den Beispielen besitzen die verwendeten Abkürzungen, falls nicht anders angegeben, die allgemein akzeptierte Bedeutung:
ax = axial
bs = breites Singulett
d = Dublett
dd = Dublett von Dubletts
ddd = Dublett von Dubletts von Dubletts
eq = äquatorial
gem = Bezeichnung der Bindung an ein Atom
g = Gramm
h = Stunde
H-NMR = Protonenkernresonanz
Hz = Hertz
IR = Infrarot
kg = Kilogramm
l = Liter
mg = Milligramm
ml = Milliliter
mmol = Millimol
q = Quartett
s = Singulett
t = Triplett
ul = Mikroliter
um = Micron
BioGel P2 (200-400 mesh)
AmberliteTM IR-120 (H&spplus;-Form)-Watteaustauschvermögen, erhältlich bei Rohm & Haas, Philadelphia, Pennsylvania.

Beispiel 1

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-benzyl-4,6-O- benzyliden-α-D-glucopyranosid 4

Die Verbindung 2 (3 g, 5,30 mmol) wurde in trockenem Methanol (10 ml), das eine Spur Natriummethoxid (0,01 M) enthielt, gelöst und 15 h lang bei Raumtemperatur gehalten. Neutralisation mit AmberliteTM IR-120 (H&spplus;-Form)-Kationenaustauscherharz, Entfernen des Harzes und Abdampfen des Lösemittels ergaben einen weißen Schaum 3 (2 g, 85,8%), der direkt in Acetylnitril (10 ml) gelöst und mit Benzaldehyddimethyacetal (2 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,3 g versetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Triethylamin neutralisiert. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel) gereinigt, wobei 4 (2 g, 71,5%) als Feststoff erhalten wurde.
[α]D + 52º (c 0,88, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 5,52 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,74 (d, 1H, Jgem 12,0 Hz, C&sub6;H&sub5;CHH), 4,73 (d, 1H, J1,2 4,0 Hz, H-1), 4,65 (d, 1H, Jgem 12,0 Hz, C&sub6;H&sub5;CHH), 4,22 (dd, 1H, J2,3 10,0 Hz, H-2), 3,65 (s, 1H, OCH&sub3;), 2,76 (d, 1H, OH, D&sub2;O-austauschbar), 2,28 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub0;O&sub8;: C, 68,16; H, 7,634. Gefunden: C, 67,91; H, 7,64.

Beispiel 2

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-2-O-benzyl- 4,6-O-benzyliden-α-D-glucopyranosid (5)

Die Verbindung 4 (1,5 g, 2,84 mmol) wurde in trockenem Pyridin (5 ml) gelöst und danach wurde Essigsäureanhydrid (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 15-stündigem Rühren wurde eingedampft, mit Wasser (2 · 50 ml), eiskaltem 5-%igem HCl (2 · 50 ml), einer eiskalten gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (2 · 50 ml) und mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, bevor auf einen Sirup eingeengt wurde, der durch Chromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel) gereinigt wurde, wobei 5 (1,55 g, 95,7%) erhalten wurde.
[α]D +39,8º (c 0,63, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,57 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 5,43 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,79 (d, 1H, J1, &sub2; 3,5 Hz, H-1), 4,60 (Abq, 2H, Jgem 12,5 Hz, C&sub6;H&sub5;CH&sub2;), 4,22 (d, 1H, H-2), 3,60 (s, 3H, CH&sub3;), 2,25 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,01 (s, 3H, Ac).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub2;O&sub9;: C, 67,35; H, 7,42. Gefunden: C, 67,25; H, 7,42.

Beispiel 3

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-4,6-O- benzyliden-α-D-glucopyranosid (6)

Die Verbindung 5 (1,5 g, 2,63 mmol) wurde in 98-%igem Ethanol (5 ml) gelöst und über 5%-Palladium-auf-Kohle (500 mg) bei atmosphärischem Druck 5 h lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und nach dem Abdampfen des Lösemittels wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Die reine Verbindung 6 (800 mg, 63,3%) wurde als weißer Feststoff erhalten.
[α]D +52,7º (c 0,15, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,50 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 5,32 (t, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 4,87 (d, 1H, J1,2 4,0 Hz, H-1), 4,27 (dd, 1H, H-2), 3,62 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,39 (d, 1H, J 12,0 Hz, OH, D&sub2;O- austauschbar), 2,28 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,10 (s, 3H, Ac).
Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;O&sub9;: C, 62,48; H, 7,55. Gefunden: C, 62,45; H, 7,59.

Beispiel 4

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-4,6-O- benzyliden-2-O-(6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (8)

Eine Lösung des bekannten Bromids 7 (6,38 g, 12,5 mmol) wurde tropfenweise während 0,5 h zu einem Gemisch von 6 (3 g, 6,24 mmol), sym-Collidin (1,65 ml, 12,5 mmol), Sil bertrifluormethansulfonat (3,12 g, 12,5 mmol) und pulverisierten 4A-Molekularsieben (6 g) unter Rühren in Dichlormethan (25 ml) bei 0ºC gegeben. Nach 5 h wurde Dichlormethan (100 ml) zugegeben und die Siebe wurden durch Filtration entfernt und es wurde mit weiterem Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Das Lösemittel wurde entfernt und der verbliebene Sirup wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylacecat, 3 : 1 als Elutionsmittel) gereinigt, wobei die Verbindung 8 (4,5 g, 75,5%) als Sirup erhalten wurde.
[α]D +81,5º (c 0,34, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,57 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 5,46 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,97 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,88 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,62 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,25 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,02, 2,05 (s, 3H jedes, 2 · Ac).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub4;H&sub6;&sub6;O&sub1;&sub5;: C, 67,91; H, 697. Gefunden: C, 67,89; H, 6,90.

Beispiel 5

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-2-O- (2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (9)

Die Behandlung von 8 (4,2 g, 4,40 mmol) mit methanolischem Natriummethoxid gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 ergab 9 (3,2 g, 83,5%) als Sirup.
[α]D +85,4º (c 0,56, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,46 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,92 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,89 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,63 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,24 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,12, 2,0 (m, 2H, 2 · OH, D&sub2;O-austauschbar).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub2;O&sub1;&sub3;: C, 68,94; H, 7,18. Gefunden: C, 68, 68; H, 7,11.

Beispiel 6

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-2-O- (2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-methansulfonyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (10)

Methansulfonylchlorid (533 ul, 6,89 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung des Diols 9 (3,0 g, 3,44 mmol) in trockenem Pyridin (25 ml) bei -20ºC gegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch in eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel (Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel) gereingt, wobei 10 (2,75 g, 80,6%) als Pulver erhalten wurde.
[α]D +89º (c 0,13, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,54 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,98 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,92 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,64 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,0 (s, 3H, CH&sub3;SO&sub2;), 2,27 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub3;H&sub6;&sub4;O&sub1;&sub6;S: C, 64,12; H, 6,71; S, 3,24. Gefunden: C,63,82; H, 6,82; S, 3,11

Beispiel 7

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-2-O- (6-azido-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D- glucopyranosid (11)

Ein Gemisch von 10 (150 mg, 0,15 mmol) und Natriumazid (49,2 mg, 0,76 mmol) in DMF (2 ml) wurde unter Rühren 15 h lang auf 70ºC erhitzt. Es wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, anschließend getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das entstandene Produkt wurde auf einer Silicagelsäule (Hexan : Ethylacetat, 5 : 1 als Elutionsmittel) gereinigt, wobei die Titelverbindung 11 (118,5 mg, 87,4%) als Sirup erhalten wurde.
[α]D +72,9º (c 0,16, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,57 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 5,02 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,93 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 4,15 (dt, 1H, J3,OH 2,0 Hz, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 4,05 (t, 1H, J2',3' = J3',4' 10,0 Hz, H-3'), 3,64 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,05 (d, 1H, OH, D&sub2;O- austauschbar), 2,27 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub1;O&sub1;&sub2;N&sub3;: C, 67,02; H, 6,86; N, 4,69. Gefunden: C, 67,22; H, 6,92; N, 4,61.

Beispiel 8

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-2-O- (6-chlor-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D- glucopyranosid (12)

Eine Lösung von 10 (150 mg, 0,15 mmol) und Tetrabutylammoniumchlorid (84,1 mg, 0,30 mmol) in trockenem Benzol (5 ml) wurde 20 h lang auf 70ºC erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde das rohe Produkt auf einer Silicagelsäule (Hexan : Ethylacetat, 5 : 1) chromatographiert, wobei die Verbindung 12 (120 mg, 89,2%) als Sirup erhalten wurde.
[α]D +107,1º (c 0,18, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,58 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 5,22 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,92 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 4,14 (dt, 1H, J3,OH 2,0 Hz, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 4,07 (t, 1H, J2',3' = J3',4' 10,0 Hz, H-3'), 3,62 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,50 (dd, 1H, H-4), 3,15 (d, 1H, OH, D&sub2;O-austauschbar), 2,25 (t, 2H, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub0;C&sub6;&sub1;O&sub1;&sub2;Cl: C, 67,51; H, 6,91; Cl, 3,99. Gefunden: C, 67,51; H, 6,91; Cl, 3,99.

Beispiel 9

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-2-O- (6-fluor-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D- glucopyranosid (13)

Zu einer Lösung des Mesylats 10 (180 mg, 0,18 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde eine Lösung von Tetraethylammoniumfluorhydrat (54,2 mg, 0,36 mmol) in Acetonitril (2 ml) gegeben und das Gemisch wurde 3 h unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösemittels wurde der Rückstand auf eine Silicagelsäule (Hexan : Ethylacetat, 5 : 1) appliziert, wobei 13 (102 mg, 64,3%) als Sirup erhalten wurde.
[α]D +108,6º (c 0,08, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,55 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,99 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,92 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 4,47 (dt, 1H, J3,OH 2,0 Hz, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 3,63 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,10 (d, 1H, OH), 2,28 (t, 2H, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub1;O&sub1;&sub2;F: C, 68,79; H, 7,04. Gefunden: C, 69,00; H, 7,04.

Beispiel 10

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-2-O- (6-iod-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D- glucopyranosid (14)

Eine Lösung von 10 (160 mg, 0,16 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (298 mg, 0,81 mmol) in trockenem Toluol (5 ml) wurde 20 h lang auf 70ºC erhitzt. Nach dem Eindampfen wurde das rohe Produkt auf Silicagel (Hexan : Ethylacetat, 5 : 1) chromatographiert, wobei die Verbindung 14 (150 mg, 94,7%) als Sirup erhalten wurde.
[α]D 71,4º (c 0,27, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,55 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 5,04 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,96 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, m H-1), 3,65 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,1-2,8 (m, 1H, OH), 2,26 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub1;O&sub1;&sub2;I: C, 61,22; H, 6,27; I, 12,94. Gefunden: C, 61,04; H, 6,24; I, 12,20.

Beispiel 11

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-2-O- (6-desoxy-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D- glucopyranosid (15)

Eine Lösung von 14 (125 mg, 0,13 mmol) in trockenem Toluol (5 ml) wurde unter Stickstoff auf 80ºC erhitzt, mit 2,2'-Azobis(isobutyronitril) (31,9 mg, 0,19 mmol) und anschließend Tributylstannan (68,8 ul, 0,26 mmol) versetzt. Nach 6 h bei 80ºC wurde das Gemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Lösemittel abgedampft. Die Säulenchromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel ergab 15 (95 mg, 87,2%).
[α]D +24º (c 0,23, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,56 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,93 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,87 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,65 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,25 (t, 2H, CH&sub2;COO), 1,24 (d, 3H, J5',6' 7, Hz, H- 6').
Analyse berechnet für C&sub5;&sub0;H&sub6;&sub2;O&sub1;&sub2;: C,70,23; H, 7,31. Gefunden: C, 70,18; H, 7,11.

Beispiel 12

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-2-O- (3-O-methyl-2-O-(2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α- D-glucopyranosid (16)

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-2-O- (6-O-methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D- glucopyranosid (17)

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-3-O- methyl-2-O-(6-O-methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (18)

Eine Lösung der Verbindung 9 (250 mg, 0,29 mmol) in DMF (5 ml) wurde tropfenweise bei -10ºC zu einer Lösung von Natriumhydrid (17,2 mg einer 50-%igen Dispersion in Öl) in DMF (5 ml) gegeben. Nach 0,5 h wurde Methyliodid (35,7 ul, 0,57 mmol) tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 h lang bie -5ºC bis -10ºC gerührt. Nach dem Verdünnen mit Dichlormethan (50 ml) wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit eiskaltem Wasser (3 · 50 ml) gewaschen, bevor es zu einem Sirup eingeengt wurde, der durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei erhalten wurden:
16 (75 mg, 29,5%); [α]D +64,3º (c 0,34, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,57 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,93 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,91 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,63 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,64 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,27 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub1;H&sub6;&sub4;O&sub1;&sub3;: C, 69,21; H, 7,29. Gefunden: C, 69,11; H, 7,25.
17 (85 mg, 33,4%); [α]D +84,8º (c 0,40, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,57 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,95 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,92 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,62 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,60 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,24 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub1;H&sub6;&sub4;O&sub1;&sub3;: C, 69,21; H, 7,29. Gefunden: C, 69,33; H, 7,11.
und 18 (35 mg, 13,8%); [α]D +72º (c 0,26, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,57 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,97 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,94 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,64 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,63 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,27 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub2;H&sub6;&sub6;O&sub1;&sub3;: C, 69,47; H, 7,40. Gefunden: C, 69,27; H, 7,39.

Beispiel 13

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-2-O- (2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (19)

Eine Lösung des Diols 9 (220 mg, 0,25 mmol) und von tert.-Butyldimethylsilylchlorid (76,1 m, 0,51 mmol) in trockenem Pyridin (10 ml) wurde 15 h lang gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und zur Trockene gebracht. Eine Chromatographie des Rückstands unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 5 : 1 als Elutionsmittel ergab 19 (2109 mg, 84,4%) als Sirup.
[α]D +76,9º (c 0,45, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,50 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,90 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,87 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,61 (s, 3H, OCH&sub3;), 0,83 (s, 9H, (CH&sub3;)&sub3;).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub6;H&sub7;&sub6;O&sub1;&sub3;Si: C, 68,26; H, 7,78. Gefunden: C, 68,06; H, 7,72.

Beispiel 14

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-3-O- phenoxythiocarbonyl-2-O-(2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-tert.- butyldimethylsilyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (20)

Ein Gemisch von 19 (180 mg, 0,18 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (44,6 mg, 0,37 mmol) und Phenylchlorthionocarbonat (75,8 ul, 0,55 mmol) in trockenem Acetonitril (10 ml) wurde unter Rückflußkühlung erhitzt und danach 16 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und nacheinander mit eiskalter 0,5 M Salzsäure (50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Eindampfen des Lösemittels und Chromatographiereinigung des Rückstands unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 9 : 1 als Elutionsmittel ergaben 20 (185 mg, 90,3%) als Sirup.
[α]D +76,9º (c 0,45, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 6,11 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,5 Hz, H-3), 5,50 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 5,02 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,93 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,62 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,22 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 0,83 (s, 9H, (CH&sub3;)&sub3;).
Analyse berechnet für C&sub6;&sub3;H&sub8;&sub0;O&sub1;&sub4;Ssi: C, 67,47; H, 7,19; S, 2,86. Gefunden: C, 67,33; H, 7,11; S, 2,77.

Beispiel 15

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-3- desoxy-2-O-(2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (21)

Eine Lösung von 20 (160 mg, 0,14 mmol) in trockenem Toluol (5 ml) wurde unter Stickstoff auf 80ºC erhitzt und mit 2,2'-Azobis(isiobutyronitril) (44,8 mg, 0,27 mmol) und anschließend Tributylstannan (72,6 ul, 0,27 mmol) versetzt. Nach 3 Tagen bei 80ºC wurde das Gemisch sich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Lösemittel abgedampft. Eine Säulenchromatographie des Rückstands (Hexan : Ethylacetat, 9 : 1) ergab 81 (110 mg, 79,6%) als Sirup.
[α]D +58º (c 0,56, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,47 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,92 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,83 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,61 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,23 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub6;H&sub7;&sub6;O&sub1;&sub2;Si: C, 69,39; H, 7,90. Gefunden: C, 69,56; H, 7,81.

Beispiel 16

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-3-O- benzyl-2-O-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α- D-glucopyranosid (23)

Die Verbindung 9 (550 mg, 0,63 mmol) wurde mit Natriumhydrid (121,2 mg einer 50-%igen Dispersion in Öl) und Benzylbromid (300,5 ul, 2,53 mmol) in DMF (10 ml) 5 h lang bei -5ºC benzyliert. Nach dem Abdampfen des Lösemittels wurde der Rückstand durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel gereinigt, wobei 23 (560 mg, 84,4%) als Sirup erhalten wurde.
[α]D +63,1º (c 0,36, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,56 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 5,08 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,03 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,62 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,26 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub6;&sub4;H&sub7;&sub4;O&sub1;&sub3;: C, 73,12; H, 7,10. Gefunden: C, 72,99; H, 6,89.

Beispiel 17

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-2-O-(6-O- acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (24)

Die Verbindung 8 (1 g, 1,05 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit wässriger 80-%iger Essigsäure (200 ml) versetzt. Nach 20-stündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wird das Lösemittel abgedampft und mit Toluol gemeinsam abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 1 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Reines 24 (650 mg, 71,6%) wurde als Sirup erhalten.
[α]D +80,6º (c 0,16, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,34 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 4,99 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,93 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,63 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,27 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,03 und 2,03 (s, 3H jedes, 2 · Ac).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub2;O&sub1;&sub5;: C, 65,11; H, 7,21. Gefunden: C, 65,00; H, 7,03.

Beispiel 18

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-6-O- methansulfonyl-2-O-(6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (25)

Die Verbindung (570 mg, 0,66 mmol) wurde in deren Methansulfonylderivat exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 10 umgewandelt, wobei 25 (530 mg, 85,3%) als Sirup nach der Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 3 : 2 als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +76,6º (c 0,57, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,19 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 4,90 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,82 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,57 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,00 (s, 3H, (CH&sub3;)SO&sub2;), 2,23 und 2,03 (s, jedes 3H, 2 · Ac).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub4;O&sub1;&sub7;S: C, 61,00; H, 6,83; S, 3,39. Gefunden: C, 60,89; H, 6.72; S, 3,31.

Beispiel 19

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-6-azido-2-O- (6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D- glucopyranosid (26)

Die Verbindung 25 (125 mg, 0,13 mmol) wurde in deren 6-Azidoderivat exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 11 umgewandelt, wobei 26 (100 mg, 84,8%) als Sirup nach der Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +72,9º (c 0,16, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,22 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 5,0 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,92 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,65 (s, 3H OCH&sub3;), 2,27 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,10 und 2,02 (s, jedes 3H, 2 · Ac).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub1;O&sub1;&sub4;N&sub3;: C, 63,28; H, 6,89; N, 4,71. Gefunden: C, 63,10; H, 6,77; N, 4,35.

Beispiel 20

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-6-chlor-2-O- (6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D- glucopyranosid (27)

Die Verbindung 25 (120 mg, 0,13 mmol) wurde in deren 6-Chlorderivat exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 12 umgewandelt, wobei 27 (95 mg, 84,5%) als Sirup nach der Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +118,6º (c 0,07, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,25 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 5,02 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,90 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,65 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,27 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,10 und 2,02 (s, jedes 3H, 2 · Ac).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub1;O&sub1;&sub4;Cl: C, 63,75; H, 6,95. Gefunden: C, 63,65; H, 6,83.

Beispiel 21

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-6-iod-2-O- (6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D- glucopyranosid (28)

Die Verbindung 25 (135 mg, 0,14 mmol) wurde in deren 6-Iodderivat exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 14 umgewandelt, wobei 28 (120 mg, 86%) als Sirup nach der Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +86,4 (c 0,53, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,27 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 4,99 (1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,91 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,65 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,27 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,10 und 2,02 (s, jedes 3H, 2 · Ac).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub7;H&sub6;&sub1;O&sub1;&sub4;I: C, 57,78; H, 6,30; I, 12,99. Gefunden: C, 57,37; H, 6,21; I, 12,89.

Beispiel 22

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-6-desoxy-2- O-(6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D- glucopyranosid (29)

Die Verbindung 28 (80 mg, 0,08 mmol) wurde exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 15 in die Desoxyverbindung umgewandelt, wobei 29 (62 mg, 87,5%) als Sirup nach einer Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +96,2º (c 0,44, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,21 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 4,93 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,92 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,65 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,83 (d, 1H, J 5,5 Hz, OH, D&sub2;O-austauschbar), 2,26 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,1, 2,01 (s, jedes 3H, 2Ac), 1,28 (d, 1H, J5,6 7,5 Hz, H-6).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub6;H&sub6;&sub2;O&sub1;&sub4;: C, 66,33; H, 7,35. Gefunden: C, 66,03; H, 7,31.

Beispiel 23

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-6-O-tert.- butyl-dimethylsilyl-2-O-(6-O-acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α- D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (30)

Das Diol 24 (350 mg, 0,40 mmol) wurde in dessen 6-O- tert.-Butyl-dimethylsilylderivat exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 19 umgewandelt, wobei 30 (320 mg, 80,8%) als Sirup nach der Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel gebildet wurde.
[α]D +22,9º (c 0,23, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,22 (t, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 4,87 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,83 (d, 1H, H-1, J1,2 3,8 Hz, H- 1), 3,58 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,21 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,03, 1,95 (s, jedes 3H, 2Ac), 0,82 (s, 9H, (CH&sub3;).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub3;H&sub7;&sub6;O&sub1;&sub5;Si: C, 64,82; H, 7,81. Gefunden: C, 64,81; H, 7,51.

Beispiel 24

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-6-O-tert.- butyl-dimethylsilyl-4-O-phenoxythiocarbonyl-2-O-(6-O- acetyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (31)

Die Verbindung 30 (250 mg, 0,26 mmol) wurde in deren Phenoxythiocarbonylderivat gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 20 umgewandelt, wobei 31 (230 mg, 80,8%) als Sirup nach der Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +33º (c 0,25, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,58 (dd, 1H, J3,4 = J4,5 10,0 Hz, H-4), 5,50 (t, 1H, H-3), 4,93 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,83 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,57 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,19 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 1,95, 1,94 (s, jedes 3H, 2Ac).
Analyse berechnet für C&sub6;&sub0;H&sub8;&sub0;O&sub1;&sub6;SSi: C, 64,49; H, 7,22; S, 2,87; Gefunden: C, 64,13; H, 7,11; S, 2,50.

Beispiel 25

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4-desoxy-6-O-tert.- butyl-dimethylsilyl-2-O-(2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (33)

Die Verbindung 31 (150 mg, 0,13 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 15 in die Desooxyverbindung umgewandelt, wobei 32 erhalten wurde, das in diesem Stadium nicht charakterisiert wurde, sondern direkt mit Natriummethoxid (~ 0,1 N) in trockenem Methanol (5 ml) desacetyliert wurde, wobei 33 (75 mg, 63,4%) als Sirup nach der Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 1 : 1 als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +62,5º (c 0,23, Chloroform).
1H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,23 (ddd, J3,4e 5,0, J3,4 12,0, J2,3 10,0 Hz, H-3), 4,94 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,90 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,60 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,21 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,12 (m, 1H, H-4e), 1,35 (ddd, 1H, J3,4 = J4,5 12,0, J4a,4c 12,5 Hz, H-4).
Analyse berechnet für C&sub4;&sub9;H&sub7;&sub2;O&sub1;&sub2;Si: C, 66,79; H, 8,24. Gefunden: C, 66,29; H, 8,23.

Beispiel 26

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-benzyl-2-O- (2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (38)

Die Verbindung 23 (520 mg, 0,50 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit 80-%iger wässriger Essigsäure (100 ml) versetzt. Nach 20-stündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel abgedampft und zusammen mit Toluol abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 1 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Reines 38 (375 mg, 78,9%) wurde als Sirup erhalten.
[α]D +53,3º (c 0,06, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,08 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,03 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,66 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,37-2,30 (m, 1H, D&sub2;O-austauschbar), 2,28 (t, 2H, CH&sub2;COO), 1,92 (m, 1H, OH, D&sub2;O-austauschbar).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub7;H&sub7;&sub0;O&sub1;&sub3;: C, 71,08; H, 7,33. Gefunden: C, 70,99; H, 7,13.

Beispiel 27

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-benzyl-6-O-methasulfonyl-2-O-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)- α-D-glucopyranosid (39)

Die Verbindung 38 (450 mg, 0,47 mmol) wurde in deren 6-O-Methansulfonylderivat exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung 10 umgewandelt, wobei 39 (385 mg, 79,1%) als Sirup nach der Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 2 : 1 als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +36,1º (c 0,95, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 4,99 (d, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,96 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,58 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,93 (s, 3H, (CH&sub2;SO&sub2;), 2,39 (d, J 3,2 Hz, OH, D&sub2;O-austauschbar), 2,21 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub8;H&sub7;&sub2;O&sub1;&sub5;S: C, 66,90; H, 6,97; S, 3.08. Gefunden: C, 66,66; H, 6,78; S, 2,99.

Beispiel 28

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-benzyl-6-fluor-2-O- (2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (40)

Die Verbindung 38 (250 mg, 0,24 mmol) wurde in deren 6-O-Methansulfonylderivat exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung 13 umgewandelt, wobei 40 (50 mg, 21,6%) als Sirup nach der Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 3 : 1 als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +52º (c 0,45, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,06 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,05 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,66 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,26 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,21 (d, 1H, J 3,2 Hz, OH, D&sub2;O- austauschbar).
Analyse für C&sub5;&sub7;H&sub6;&sub9;O&sub1;&sub2;F: C, 70,93; H, 7,21; F, 1,97. Gefunden: C, 70,89; H, 6,88; F, 1,99.

Beispiel 29

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-benzyl-4-O-methyl- 2-O-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (41)

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-benzyl-6-O-methyl- 2-O-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (42) und

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-benzyl-4,6-di-O- methyl-2-O-(2,3,4,6-tetra-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α- D-glucopyranosid (43)

Eine Lösung der Verbindung 38 (320 mg, 0,33 mmol) in DMF (5 ml) wurde tropfenweise bei -10ºC zu einer Lösung von Natriumhydrid (32 mg einer 50-%igen Dispersion in Öl) in DMF (5 ml) gegeben. Nach 0,5 h wurde Methyliodid (41,4 ul, 0,67 mmol) tropfenweise zugegeben und in dem Reaktionsgemisch 6 h lang bei -5ºC bis 10ºC gerührt. Nach dem Verdünnen mit Dichlormethan (50 ml) wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit eiskaltem Wasser (3 · 50 ml) gewaschen, bevor es zu einem Sirup eingeengt wurde, der durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat, 2 : 1 als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei gebildet wurden:
41 (80 mg, 24,6%); [α]D +65,1º (c 0,46, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,01 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,05 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,66 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,40 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,45-2,39 (m, 1H, OH, D&sub2;O-austauschbar), 2,28 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub8;H&sub7;&sub2;O&sub1;&sub3;: C, 71,29; H, 7,43, Gefunden: C, 71,13; H, 7,23.
42 (92 mg, 28,3%): [α]D +76,5º (c 0,17, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,06 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,00 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,66, 3,57 (s, jedes 3H, 2 · OCH&sub3;), 2,28 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 1,98-1,90 (m, 1H, OH, D&sub2;O- austauschbar).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub8;H&sub7;&sub2;O&sub1;&sub3;: C, 71,29; H, 7,43, Gefunden: C, 71,00; H, 7,18.
43 (104 mg, 31,6%): [α]D +71,4º (c 0,84, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,04 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,02 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,66, 3,57, 3,42 (s, jedes 3H, 3 · OCH&sub3;), 2,28 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub9;H&sub7;&sub4;O&sub1;&sub3;: C, 71,49; H, 7,53, Gefunden: C, 71,19; H, 7,21.

Beispiel 30

Synthese von 3,4,6-Tri-O-acetyl-2-desoxy-2-fluorglucopyranosyl-bromid (65)

(A) Synthese von Methyl-3,4,6-tri-O-acetyl-2-desoxy-2- fluor-α-D-glucopyranosid

Zu einer Lösung des bekannten Methyl-2-desoxy-2-fluor- 3-O-benzyl-4,6-benzyliden-α-D-glucopyranosid (1,5 g) in Methanol (10,0 ml) wurde 5%-Palladium-auf-Kohle (1,5 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 15 h lang unter einer Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Lösemittel wurde abgedampft, mit Toluol zusammen abgedampft und direkt mit Essigsäureanhydrid (5 ml) und Pyridin (5 ml) acetyliert. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde Methyl-3,4,6-tri-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor-α-D-glucopyranosid (600 mg) als Sirup erhalten.

(B) Synthese von 1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor- α-D-glucopyranosid

Eine Lösung von konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (20 ul) in Essigsäureanhydrid (2 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 5 min zu einer Lösung von Methyl-3,4,6-tri-O-acetyl-2- desoxy-2-fluor-α-D-glucopyranosid (500 mg) in Essigsäureanhydrid (2 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 5 h lang bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit gesättigten NaHCO&sub3;-Lösungen (2 · 100 ml) und Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Sirup wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) und (2 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,2,4,6-Tetra-O-acetyl-2-desoxy-2-fluor- α-D-glucopyranosid (320 mg) erhalten wurde.

(C) Synthese von Brom-3,4-6-tri-O-acetyl-2-desoxy-2-fluorα-D-glucopyranosid

Das im vorhergehenden erhaltene 1,3,4,6-Tetra-O- acetyl-2-desoxy-2-fluor-α-D-glucopyranosid (320 mg) wurde in Dichlormethan (5,0 ml) gelöst und eine 30-%ige HBr- Lösung in Essigsäure wurde bei 0ºC zugegeben. Das Reakti onsgemisch wurde 1 h lang bei 0ºC und dann 5-10 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingedampft und zusammen mit Toluol eingedampft und in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit NaHCO&sub3; (2 · 50 ml) und Wasser (2 · 80 ml) gewaschen, wobei die Titelverbindung quantitativ erhalten wurde.

Beispiel 31

Synthese von 2-Desoxy-2-azido-3,4,6-tri-O-acetylglucopyranosylbromid (66)

Die Titelverbindung wurde nach bekannten Verfahren, beispielsweise Lemieux et al., Offenlegungsschrift 2 816 340 hergestellt.

Beispiel 32

Synthese von 2-O-Methyl-3,4,6-tri-O-benzyl-α-D- glucopyranosylbromid (67)

Zu einer Lösung von 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-glucopyranosylbromid (51,6 g) in trochenem CH&sub2;Cl&sub2; (120 ml) wurden trockener Allylalkohol (120 ml), 2,6-Lutidin (37 ml) und Tetraethylammoniumbromid (50,4 g) gegeben. Die entstandene Lösung wurde 5 h lang bei Raumtemperatur, 3 h lang bei 50ºC und 15 h lang bei 30ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform (2 · 1 l) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt.
Das im vorhergehenden hergestellte Konzentrat (50,0 g) wurde mit Natriummethoxid (0,5 N) in Methanol (1 l) desacetyliert. Das Reaktionsgemisch wurde mit IR-120-Harz neutralisiert, filtriert und eingedampft. Die Benzylierung des desacetylierten Materials wurde direkt mit Natriumhydrid in DMF unter Verwendung von Benzylbromid durchgeführt, wobei das benzylierte Produkt (70 g) erhalten wurde.
Das wie im vorhergehenden hergestellte benzylierte Produkt (1,7 g) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und Trimethylsilyltriflat (279 ul) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 30 min war die Reaktion beendet. Die Reaktionslö sung wurde filtriert und mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen und danach in 125 ml Eiswasser gegossen. Die entstandene Lösung wurde mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 1,6 g Produkt erhalten wurden.
Die Gesamtmenge dieses Produkts wurde in trockenem Methanol (20 ml) gelöst und eine Lösung von 0,5 N Natriummethoxid (10 ml) in Methanol wurde zugegeben und die entstandene Lösung wurde 0,5 h lang gerührt. Danach wurde die Lösung mit IR-120 (H&spplus;)-Harz neutralisiert, mit Methanol (3 · 30 ml) gewaschen, eingedampft und das entstandene Material wurde direkt zur Herstellung der 2-O-Methylierung verwendet. Genauer gesagt, wurde das Produkt (1,32 g) in trockenem DMF (10 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (130 mg) und anschließend Methyliodid (340 ul) bei 0ºC versetzt. Die entstandene Lösung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Lösung mit Dichlormethan (125 ml) verdünnt und in eine eiskalte Wasserlösung gegossen und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 75 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Die Chromatographie des Materials unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel ergab Allyl-2-O-methyl-3,4,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (906 mg).
Das Allyl-2-O-methyl-3,4,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (850 mg) wurde nach herkömmlichen Verfahren unter Verwendung von Tristriphenylphosphin-rhodium(I)-chlorid (120 mg), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (43 mg) und Erhitzen des Gemischs in Ethanol-Benzol-Wasser (7 : 3 : 1) (20 ml) unter Rückflußkühlung desallyliert. Die Hydrolyse wurde unter Verwendung von Quecksilber(II)-chlorid (600 mg) in einem Aceton-Wasser(9 : 1)-Gemisch (50 ml) durchgeführt. Nach dem Eindampfen des Lösemittels wurde die Verbindung in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) aufgenommen und mit einer 30-%igen wässrigen Kaliumbromidlösung (2 · 100 ml) und Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei 2-O-Methyl-3,4,6- tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (550 mg) erhalten wurde.
Das 2-O-Methyl-3,4,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosid (500 mg) wurde in Dichlormethan (10,0 ml) gelöst und mit DMF (200 ul) versetzt. Oxalylbromid (300 ul) wurde tropfenweise während 15 min zugegeben und das entstandene Gemisch wurde 2 h lang bei 0-5ºC gerührt. Die entstandene Lösung wurde in 100 ml Wasser und 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Die Ausbeute für diese letzte Stufe war quantitativ und die Synthese wurde unmittelbar vor der Verwendung durchgeführt.

Beispiel 33

Synthese von 2-Desoxy-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-(α,β)-glucopyranosid (68, 69)

2-Desoxy-glucopyranosid (erhältlich bei Aldrich (5,0 g)) wurde mit Essigsäureanhydrid (3,0 ml) und Pyridin (3,0 ml) durch Rühren des Reaktionsgemischs während 4 h bei Raumtemperatur acetyliert. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, zusammen mit Toluol eingedampft und wie früher beschrieben gewaschen, wobei die Titelverbindung als Gemisch der α- und β-Isomere erhalten wurde.

Beispiel 34

Synthese von Benzyl-2-desoxy-3,4,6-tri-O-acetyl-1-thio- (α,β)-D-glucopyranosid (70, 71)

Zu einer Lösung des 2-Desoxy-glucose-tetraacetat 68, 69 (1,5 g, 4,5 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde Benzylmercaptan (1,1 ml, 9,0 mmol) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde Bortrifluoridetherat (1,67 ml, 13,5 mmol) in einer Portion gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer gesättigten Natriumhydroencarbonatlösung gequencht. Nach dem Aufhören der CO&sub2;-Entwicklung wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Die Säulenchromatographie des Rückstands unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel ergab 70, 71 (1,49 g, 77,5%) als α,β-Gemisch.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,25 (bd, J1,2 4,0 Hz, H-1α), 2,15-1,95 (6 · Ac, α,β).

Beispiel 35

Synthese von Benzyl-2-desoxy-3,4,6-tri-O-benzyl-1-thio- (α,β)-D-glucopyranosid (74, 75)

Die Verbindung 70, 71 (900 mg, 2,2 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 72, 73 gebildet wurde, das exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 23 direkt benzyliert wurde, wobei 74, 75 (1,19 g, 90,5%) als Sirup nach der chromatographischen Reinigung unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,28 (bd, J1,2 4,5 Hz, H-1α), 4,88 (d, J1,2 10,0 Hz, H-1β), 2,29-1,66 (m, H-2α und H-2β).

Beispiel 36

Synthese von Benzyl-2-desoxy-3,4,6-tri-O-benzyl-1-thio- (α,β)-D-glucopyranosid (74) und (75)

Zu einer Lösung des bei der Acetylierung von 2-Desoxyglucose (1,5 g, 4, 5 mmol) erhaltenen 2-Desoxy-glucosetetracetats in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde Benzylmercaptan (1,1 ml, 9,0 mmol) gegeben. Zu diesem Gemisch wurde Bortrifluoretherat (1,67 ml, 13,5 mmol) in einer Portion gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht. Nach dem Aufhören der CO&sub2;-Entwicklung wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockene eingedampft. Die Säulenchromatographie des Rückstands unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel ergab Benzyl-2-desoxy- 3,4,6-tri-O-acetyl-1-thio-(α,β)-D-glucopyranosid (1,49 g, 77,5%) als α,β-Gemisch.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,25 (bd, J1,2 4,0 Hz, H-1α), 2,15-1,95 (6 · Ac, α,β).
Benzyl-2-desoxy-3,4,6-tri-O-acetyl-1-thio-(α,β)-D- glucopyranosid (900 mg, 2,2 mmol) wurde, wie früher beschrieben, O-desacetyliert, wobei ein desacetyliertes Produkt erhalten wurde, das exakt gemäß der früheren Beschreibung direkt benzyliert wurde, wobei die Verbindungen 74 und 75 (1,19 g, 90,5%) als Sirup nach der chromatographischen Reinigung unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,28 (bd, J1,2 4,5 Hz, H-1α), 4,88 (d, J1,2 10,0 Hz, H-1β), 2,29-1,66 (m, H-2α und H-2β).

Beispiel 37

Synthese von 3-Desoxy-2,4,6-tri-O-benzyl-glucopyranosylbromid (76)

Bekannte 1,2,4,6-Tetra-O-acetyl-3-O-benzylglucopyranose (10,0 g) wurde mit Palladium-auf-Kohle (5,0 g) in Methanol (100 ml) durch einstündiges Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck hydriert, wobei 1,2,4,6-Tetra-O-acetyl-glucopyranosid (6 g) erhalten wurde.
1,2,4,6-Tetra-O-acetyl-glucopyranosid (6 g) wurde in wasserfreiem Acetonitril (120 ml) gelöst und Dimethylaminopyridin (3,6 g) und Phenyl-chlorthionoformiat (5,4 ml) wurden zugegegeben. Die entstandene Lösung wurde unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach dem vollständigen Verschwinden des Ausgangsmaterials wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (250 ml) verdünnt und mit Wasser (2 · 250 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,2,4,6-Tetra-O-acetyl-3-O-phenylthionoglucopyranose (5,2 g) erhalten wurde.
1,2,4,6-Tetra-O-acetyl-3-O-phenylthionoglucopyranose (5,2 g) wurde in Toluol (50 ml) gelöst und mit Tributylzinnhydrid (6,7 ml) und Azobisisobutyronitril (2,8 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1-3 h lang bei 80ºC erhitzt, wobei 3-Desoxy-2,4,6-tri-O-acetyl-glucopyranose (4,5 g) erhalten wurde.
3-Desoxy-2,4,6-tri-O-acetyl-glucopyranose (4,5 g) wurde in einem frisch destillierten Gemisch von Dichlormethan- Ethylacetat (9 : 1) (15,0 ml) gelöst. Titantetrabromid (7,5 g) wurde bei 0ºC langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit Methylenchlorid (250 ml) verdünnt und Natriumacetat versetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 · 250 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das Bromid quantitativ erhalten wurde.
Ein Gemisch von 3-Desoxy-2,4,6-tri-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid (4,5 g), Molekularsieben (4,5 g), Silbercarbonat (4,5 g), Dichlormethan (20,0 ml) und Allylalkohol (4,5 ml) wurde 12 h lang bei Raumtemperatur im Dunklen gerührt. Der Niederschlag wurde mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrat- und Waschflüssigkeiten wurden zu einem Sirup eingeengt. Die Chromatographie des Materials auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) und (2 : 1) als Elutionsmittel ergab Allyl-3-desoxy-2,4,6- tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (3,5 g).
Allyl-3-desoxy-2,4,6-tri-O-acetyl-β-D-glucopyranosid (3 g) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und eine katalytische Menge Natriummethoxid (0,5 m in Methanol) wurde zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IR-120 (H&spplus;)-Harz neutralisiert, filtriert, eingedampft und mit Benzylbromid (2,4 ml). Natriumhydrid (3,0 g) in DMF (20,0 ml) benzyliert, wobei Allyl-3-desoxy-2,4,6-tri-O-benzyl-β-D-glucopyranosid (4,0 g) nach der Reinigung der Verbindung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel gebildet wurde.
Allyl-3-desoxy-2,4,6-tri-O-benzyl-β-D-glucopyranosid (3,5 g) wurde in einem Gemisch von Ethanol-Benzol-Wasser (7 : 3 : 1, 70 ml) gelöst und Tristriphenylphosphinrhodium(I)- Chlorid (500 mg) und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (216 mg) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt und zur Trockene gebracht. Das isomerisierte Produkt wurde durch Auflösen der Verbindung in einem Gemisch von Aceton-Wasser (9 : 1, 100 ml) und die Zugabe von Quecksilber(II)-chlorid (18,0 g) und Quecksil ber(II)-oxid (170 g) hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde 30-45 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wurde der Rückstand erneut in Dichlormethan (150 ml) gelöst und nacheinander mit einer 30-%igen KBr-Lösung (2 · 150 ml) und Wasser (2 · 150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Sirup wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 3-Desoxy-2,4,6-tri-O- benzyl-glucopyranose (2,5 g) erhalten wurde.
3-Desoxy-2,4,6-tri-O-benzyl-glucopyranose (2,2 g) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und trockenes DMF (880 ul) wurden zugegeben. Die Reaktionslösung wurde auf 0ºC gekühlt und Oxalylbromid (500 ul) wurde zugegeben und die entstandene Lösung wurde 1 h lang bei 0-5ºC gerührt. Die Lösung wurde dann mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 3- Desoxy-2,4,6-tri-O-benzyl-glucopyranosylbromid (Verbindung 13) erhalten wurde.

Beispiel 38

Synthese von 3-O-Methyl-2,4,6-tri-O-benzyl-glucopyranosylbromid (77)

Diacetonglucose (20 g), DMF (200 ml) und Natriumhydrid (2,78 g) wurden vereinigt und dann 20 min lang bei 0ºC gerührt. Methyliodid (7,2 ml) wurde dann tropfenweise zu der Lösung gegeben, die anschließend 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (1 l) verdünnt und mit Wasser (3 · 1 l) gewaschen, filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei eine quantitative Ausbeute von 3-O-Methyl-1,2 : 5,6-di- O-isopropyliden-glucopyranose (18,0 g) erhalten wurde und dieses ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
3-O-Methyl-1,2 : 5,6-di-O-isopropyliden-glucopyranose (10,2 g) wurde in 90-%iger wässriger Trifluoressigsäure (30 ml) gelöst und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und dann zusammen mit Toluol eingedampft und anschließend zusammen mit Ethanol eingedampft, wobei das Produkt erhalten wurde, das direkt zur weiteren Allylglykosylierung verwendet wurde. 7,9 g 3- O-Methyl-glucopyranose wurden in 50 ml trockenem Allylalkohol gelöst und 120 ul Trifluorethansulfonsäure wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 5 1/2 h lang auf 80ºC erhitzt. Triethylamin (1 ml) wurde zur Zerstörung von überschüssiger Trifluromethansulfonsäure zugegeben, und es wurde eingedampft und zusammen mit Wasser eingedampft, um Allylalkohol zu entfernen. Das Material wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan- Methanol (20 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei Allyl- 3-O-methyl-glucopyranose (4,85 g, 50,8%) erhalten wurde.
Allyl-3-O-methyl-glucopyranose (4,5 g) wurde in wasserfreiem DMF (120 ml) gelöst und Natriumhydrid (1,84 g, 50-%ige Dispersion in Öl) wurde zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 0,5 h lang bei 0ºC gerührt. Benzylbromid (6,8 ml) wurde tropfenweise bei 0-5ºC zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugeben von Methanol gequencht, mit Dichlormethan (250 ml) verdünnt und mit Wasser (3 · 250 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Material wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Die eingedampften Fraktionen von der Säule wurden aus einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan kristallisiert, wobei Allyl-3-O-methyl-2,4,6-tri-O-benzyl-glucopyranose (8 g) erhalten wurde.
Allyl-3-O-methyl-2,4,6-tri-O-benzyl-glucopyranose (7,4 g) wurde 5 h lang in einem Gemisch von Ethanol/Benzol/Wasser (7 : 3 : 1) (500 ml), das Tristriphenylphosphinrhodium(I)-chlorid (1,05 g) und Diazabicyclo[2.2.2]octan (445 mg) enthielt, unter Rückflußkühlung erhitzt. Das isomerisierte Produkt wurde in Aceton-Wasser (9 : 1) (140 ml) unter Verwendung von Quecksilber(II)-chlorid (18,6 g) und Quecksilber(II)-oxid (383 mg) durch Rühren des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur während 1 h hydrolysiert. Die entstandene Lösung wurde zur Trockene eingedampft, mit Methylenchlorid (500 ml) verdünnt, filtriert und mit 30-%iger KBr-Lösung (3 · 500 ml) und Wasser (3 · 500 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingeengt und durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (4 : 1) und (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 2,3,4-Tri-O- benzyl-3-O-methyl-D-glucopyranose (5,0 g) erhalten wurde.
2,3,4-Tri-O-benzyl-3-O-methyl-D-glucopyranose (1,0 g) wurde in trockenem Dichlormethan (10 ml) gelöst und DMF (500 ul) und Oxalylbromid wurden dann tropfenweise in (250 ul) zugegeben. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 0-5ºC und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Dichlormethan (250 ml) verdünnt und mit Wasser (3 · 250 ml) gewaschen, wobei die Titelverbindung für diese letzte Stufe quantitativ erhalten wurde.

Beispiel 39

Synthese von 4-Desoxy-2,3,6-tri-O-benzyl-glucopyranosylbromid (78)

Allyl-2,3,6-tri-O-benzyl-glucopyranose (960 mg) (über das folgende Beispiel 40) wurde in trockenem Pyridin gelöst und tropfenweise mit 65 ul Sulfurylchlorid bei 0ºC versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h lang bei dieser Temperatur gerührt. Dichlormethan (150 ml) wurde zugegeben und die entstandene Lösung wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung (2 · 150 ml) und Wasser (2 · 150 ml) gewaschen. Beim Entfernen des Lösemittels blieb ein Rückstand zurück, der durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei die Verbindung Allyl-4-chlor-4-desoxy-2,3,4-tri-O- benzyl-galactopyranose (550 mg) erhalten wurde.
Ein Gemisch von Allyl-4-chlor-4-desoxy-2,3,4-tri-O- benzyl-galactopyranose (500 mg), Tributylzinnhydrid (2 Äquivalente) und AIBN (1,0 Äquivalente) in 20 ml Toluol wurde 3 h lang auf 90ºC erhitzt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei Allyl-4-desoxy-2,3,4-tri-O- benzyl-glucopyranosid (300 mg) erhalten wurde.
Allyl-4-desoxy-2,3,4-tri-O-benzyl-glucopyranosid (2,46 g) wurde in einem Gemisch von Ethanol-Benzol und Wasser (7 : 3 : 1, 50 ml) gelöst und Tristriphenylphosphinrhodium(I)- chlorid (350 mg) und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (148 mg) wurden zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 5 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Danach wurde das Lösemittel vollständige zur Trockene abgedampft und das isomerisierte Produkt wurde durch Auflösen desselben in einem Gemisch von Aceton-Wasser (9 : 1, 50 ml) durch Zugabe von Quecksilber(II)-chlorid (5,6 g) und anschließend Quecksilber(II)- oxid (100 mg) und Rühren des Reaktionsgemischs während 45 min bei Raumtemperatur hydrolysiert. Das Lösemittel wurde abgedampft und Dichlormethan (150 ml) wurde zugegeben. Die Dichlormethanschicht wurde nacheinander mit einer 30-%igen wässrigen Kaliumbromidlösung (2 · 150 ml) und Wasser (2 · 150 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 4-Desoxy- 2,3,6-tri-O-benzyl-glucopyranosid (1,50 g) erhalten wurde.
4-Desoxy-2,3,6-tri-O-benzyl-glucopyranosid (1,5 g) wurde in trockenem Dichlormethan (15,0 ml) gelöst und trockenes DMF (750 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt und Oxalylbromid (350 ul) wurde tropfenweise zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 1 h lang bei 0-5ºC gerührt. Die Lösung wurde dann mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung gebildet wurde. Die Ausbeute war quantitativ und gebrauchsfertig.

Beispiel 40

Synthese von 4-O-Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-glucopyranosylbromid (79)

Verbindung 1 (die durch die Reaktion von Glucose in trockenem Allylalkohol in Gegenwart von Trifluormethansulfonsäure und 6-stündiges Erhitzen unter Rückflußkühlung bei 80ºC erhalten wurde) (27,9 g) wurde in wasserfreiem DMF (250 ml) gelöst und mit p-Toluolsulfonsäure (1,46 g) versetzt. Benzaldehyddimethylacetal (28,5 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die entstandene Lösung wurde 7,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden weitere 20,5 ml Benzaldehyddimethylacetal zugegeben und diese Lösung wurde 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin neutralisiert, zur Trockene eingedampft, zusammen mit Wasser eingedampft, mit 300 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit Wasser (2 · 300 ml) gewaschen, über Nasser getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei Allyl-4,6-O-benzyliden-glucopyranose (35,3 g) erhalten wurde.
Allyl-4,6-O-benzyliden-glucopyranose (2,86 g) wurde in wasserfreiem DMF (100 ml) gelöst. Natriumhydrid (50-%ige Dispersion in Öl) (669 mg) wurde bei 0ºC zugegeben und die tropfenweise Zugabe von Benzylbromid (2,77 ml) erfolgte bei 0ºC. Die entstandene Lösung wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Dichlormethan (250 ml) verdünnt, mit Wasser (2 · 250 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Material wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei Allyl-2,3- di-O-benzyl-4,6-O-benzylidenglucopyranose (3,5 g erhalten wurde.
Allyl-2,3-di-O-benzyl-4,6-O-benzylidenglucopyranose (8,0 g) wurde in wasserfreiem THF (250 ml) gelöst und Molekularsiebe (8,0 g). Methylorangekristalle und Natriumcyanoborhydrid (13,8 g) wurden zugegeben. Eine tropfenweise Zugabe einer gesättigten HCl-Etherlösung erfolgte bei 0ºC, bis das Reaktionsgemisch bei 0ºC einen pH-Wert von 3 erreicht. Nach 15 min war die Reaktion beendet. Es wurde mit Dichlormethan (500 ml) verdünnt und die feste Masse wurde abfiltriert und gewaschen. Die Filtrat- und Waschflüssigkeiten wurden miteinander kombiniert und mit Natriumhydrogencarbonat (2 · 750 ml) und Wasser (2 · 750 ml) gewaschen, bevor sie zu einem Sirup eingedampft wurden. Die Verbindung wurde durch Chromatographie unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei Allyl-2,3,6-tri-O-benzyl-glucopyranose (5,5 g, 67,6%) erhalten wurde.
Allyl-2,3,6-tri-O-benzyl-glucopyranose (5,5 g) wurde in wasserfreiem DMF (50 ml) gelöst und Natriumhydrid (528 mg) (50-%ige Dispersion in Öl) wurde bei 0ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 0,5 h lang bei 0ºC ge rührt. Methyliodid (1,37 ml) wurde tropfenweise bei dieser Temperatur zugegeben und das Gemisch wurde 1 h lang bei 0-5ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 5,72 g des Produkts Allyl-4-O-methyl-2,3,6-tri-O-benzylglucopyranose erhalten wurden.
Allyl-4-O-methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-glucopyranose (5,7 g) wurde in einem Gemisch von Ethanol-Benzol-Wasser (7 : 3 : 1, 75 ml) gelöst. Tristriphenylphosphinrhodium(I)-chlorid (805 mg) und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (342 mg) wurden zugegeben und die entstandene Lösung wurde 5 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und das Produkt wurde mit Quecksilber(II)-chlorid (14,4 g) und einer Spur Quecksilber(II)-oxid (0,3 g) in einem Gemisch von Aceton und Wasser (9 : 1, 50 ml) behandelt. Nach 1 h war die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingedampft und in Dichlormethan (250 ml) gelöst. Die organische Lösung wurde mit eienr 30-%igen KBr- Lösung (2 · 250 ml) und mit Wasser (2 · 250 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 4-O-Methyl-2,3,6-tri-O- benzyl-glucopyranose (2,32 g) erhalten wurde.
4-O-Methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-glucopyranose (1,5 g) wurde in deren Bromderivat gemäß der früheren Beschreibung mit Oxalylbromid und DMF umgewandelt, wobei eine quantitative Ausbeute der Titelverbindung erhalten wurde

Beispiel 41

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-4,6-O- benzyliden-2-O-(2-desoxy-2-fluor-3,4,6-tri-O-acetyl-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (80)

Die Verbindung 6 (120 mg, 0,25 mmol) wurde mit Bromid 65 exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 8 glykosyliert, wobei 80 (160 mg, 83,1%) als Sirup nach einer Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +125m3º (c 0,50, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,59 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz), 5,48 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 5,12 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,05 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3'), 4,96 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,67 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,31 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,11, 2,10, 2,06 und 2,04 (s, jedes 3, 4Ac).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub1;O&sub1;&sub6;F: C, 57,65; H, 6,67; F, 2,47. Gefunden: C, 57,81; H, 6,75; F, 2,40.

Beispiel 42

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-3-O- acetyl-2-O-(2-azido-2-desoxy-3,4,6-tri-O-acetyl-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (82)

Eine Lösung von 66 (123,2 mg, 0,31 mmol) in Dichlormethan wurde unter Rühren zu einem Gemisch von 6 (75 mg, 0,16 mmol), Quecksilber(II)-bromid (112,6 mg, 0,31 mmol), Quecksilber(II)-cyanid (79 mg, 0,31 mmol) und Drierit (500 mg) in Dichlormethan (2 ml), die bei Raumtemperatur gehalten wurde, gegeben. Die Reaktion wurde mittels DC überwacht und nach der Beendigung (8 h) wurde das Gemisch filtriert und die Lösung nacheinander mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und zur Trockene eingeengt. Die Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel ergab das reine Disaccharid 82 (92 mg, 74,2%).
[α]D +134,3º (c 0,64, Chloroform)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,59 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3'), 5,48 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 5,41 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 3,64 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,30 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,10, 2,08, 2,07, 2,03 (s, jedes 3H, 4Ac).
Analyse berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub1;O&sub1;&sub6;N&sub3;: C, 55,98; H, 6,48; N, 5,29. Gefunden: C, 55,79; H, 6,39; N, 5,21.

Beispiel 43

Synthese von S-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-3-O- acetyl-2-O-(2-O-methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (84)

Ein Gemisch von 6 (180 mg, 0,38 mmol) und Silbertrifluormethansulfonat (192,5 mg, 0,75 mmol) wurde unter Vakuum über P&sub2;O&sub5; 1 h lang bei 25ºC getrocknet und in Dichlormethan (2 ml) unter Stickstoff gelost. Zu diesem gerührten Gemisch wurden sym-Collidin (99 ul, 0,75 mmol) und pulverisierte Molekularsiebe 4A (500 mg) gegeben und das Gemisch wurde 10 min lang bei 0ºC gerührt. Zu diesem gerührten Gemisch wurde das Bromid 67 (333,2 mg, 0,75 mmol) in Dichlormethan (2 ml) gegeben und das Gemisch wurde 1 h lang bei 0ºC und 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 h wurde Dichlormethan (50 ml) zugegeben und die Siebe wurden durch Filtration entfernt und es wurde mit weiterem Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösemittels wurde der verbliebene Sirup durch Chromatographie auf Iatroperlen unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 84 (250 mg, 72%) als Sirup erhalten wurde.
[α]D +81º (c 0,47, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,58 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 5,46 (s, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 5,04 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 3,63 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,50 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,27 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,02 (s, 3H, Ac).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub3;H&sub6;&sub6;O&sub1;&sub4;: C, 68,66; H, 7,18. Gefunden: C, 68,36; H, 7,19.

Beispiel 44

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-3-O- acetyl-2-O-(2-desoxy-3,4,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (86)

Dimethylformamid (128,7 ul, 1,66 mmol) und Tetraethylammoniumbromid (52,5 mg, 0,25 mmol) wurden zu einer Suspension von Kupfer(II)-bromid (278,9 mg, 1,25 mmol) und Molekularsieben 4A (400 mg) gegeben. Nach dem Rühren des unkelgrünen Gemischs während 0,5 h bei Raumtemperatur wurden eine Lösung der Verbindung 6 (80 mg, 0,17 mmol) in Dichlormethan (1 ml) und das Thioglykosid 74, 75 (265 mg, 0,5 mmol) in Dichlormethan (1 ml) tropfenweise mit einer Spritze während etwa 0,5 h zugegeben. Nach 36-stündigem Rühren wurde Collidin (100 ul) zugegeben und danach wurde mit Dichlormethan (25 ml) verdünnt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Die Filtrat- und Waschflüssigkeiten wurden eingedampft, wobei ein Sirup erhalten wurde, der durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Reines 86 (98,5 mg, 66%) wurde als Sirup erhalten.
[α]D +27,3º (c 0,11, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,52 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 5,46 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 5,07 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,04 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,66 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,29 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,02 (s, 3H, Ac).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub2;H&sub6;&sub4;O&sub1;&sub3;: C, 69,62; H, 7,19. Gefunden: C, 69,32; H, 7,11.

Beispiel 45

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-3-O- acetyl-2-O-(3-desoxy-2,4,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (88)

Die Verbindung 6 (120 mg, 0,25 mmol) wurde mit dem Bromid 76 exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 84 glykosyliert, wobei 88 (180 mg, 77,8%) als Sirup nach der Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +23º (c 0,11, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,53 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 5,38 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,96 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,91 (d, 1H, J1,2 3,2 Hz, H-1), 3,61 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,25 (ddd, 1H, J3a,3c 120,0 J3e,2 5,0 J3e,4 4,5 Hz, H-3e), 2,20 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 1,97 (s, 3H, Ac), 1,78 (ddd, 1H J3a,2 11,5 J3a,4 11,0 Hz, H-3a).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub2;H&sub6;&sub4;O&sub1;&sub3;: C, 69,62; H, 7,19. Gefunden: C, 69,32; H, 7,18.

Beispiel 46

Synthese von S-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-3-O- acetyl-2-O-(3-O-methyl-2,4,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (90)

Die Verbindung 6 (150 mg, 0,31 mmol) wurde mit dem Bromid 77 exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 84 glykosyliert, wobei 90 (210 mg, 72,6%) als Sirup nach der Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +66,9º (c 0,35, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,55 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 5,45 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,97 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,88 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,65 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,27 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,01 (s, 3H, Ac).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub3;H&sub6;&sub6;O&sub1;&sub4;: C, 68,66; H, 7,18. Gefunden: C, 68,61; H, 7,23.

Beispiel 47

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-3-O- acetyl-2-O-(4-desoxy-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (92)

Die Verbindung 6 (140 mg, 0,29 mmol) wurde mit dem Bromid 78 exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 84 glykosyliert, wobei 92 (190 mg, 72,7%) als Sirup nach der Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +22º (c 0,50, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,53 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 5,46 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,97 (d, J1',2' 3,5 Hz, H-1'), 4,93 (d, J1,2 3,5 Hz, H-1), 3,65 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,02 (s, 3H, Ac).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub2;H&sub6;&sub4;O&sub1;&sub3;: C, 69,62; H, 7,19. Gefunden: C,69,29; H, 7,23.

Beispiel 48

8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-O-benzyliden-3-O-acetyl-2-O-(4- O-methyl-2,3,6-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (94)

Die Verbindung 6 (135 mg, 0,28 mmol) wurde mit dem Bromid 79 exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 84 glykosyliert, wobei 94 (180 mg, 69,1%) als Sirup nach der Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +80º (c 0,35, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,58 (t, 1H, J2,3 = J3,4 10,0 Hz, H-3), 5,46 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 5,0 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,90 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,65 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,44 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,27 (t, 2H, J, 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,03 (s, 3H, Ac).
Analyse berechnet für C&sub5;&sub3;H&sub6;&sub6;O&sub1;&sub4;: C, 68,66; H, 7,18. Gefunden: C, 68,86; H, 7,28.

Beispiel 49

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-acetyl-4,6-O- benzyliden-2-O-(2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-xylopyranosyl)- α-D-glucopyranosid (97)

Die Verbindung 6 (100 mg, 0,21 mmol) wurde mit dem Bromid 96 exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 84 glykosyliert, wobei 97 (135 mg, 73,5%) als Sirup nach der Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel erhalten wurde.
[α]D +76º (C 0,32, Chloroform).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 5,58 (t, 1H, J2,3 10,0 Hz, H-3), 5,47 (s, 1H, C&sub6;H&sub5;CHO&sub2;), 4,96 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,80 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,64 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,28 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,07 (s, 3H, Ac).
Analyse für C&sub5;&sub1;H&sub6;&sub2;O&sub1;&sub3;: C, 69,37; H, 7,08. Gefunden: C, 69,07; H, 7,11.

Beispiel 50

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (44)

Die Verbindung 8 (120 mg, 0,13 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei ein schaumiger Feststoff (98,5 mg) erhalten wurde, der in 98-%igem Ethanol (5 ml) gelöst und 15 h lang bei atmosphärischem Druck über 5%-Palladium-auf-Kohle (60 mg) hydriert wurde. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und nach dem Abdampfen des Lösemittels wurde der Rückstand über eine Bio-Gel P2-Säule (2,5 cm · 47 cm) unter Verwendung von 10-%igem wässrigem Ethanol als Elutionsmittel laufen gelassen. Die kohlehydrathaltigen Fraktionen wurden gepoolt, eingeengt und lyophilisiert, wobei 44 als weißes Pulver erhalten wurde (52 mg, 80,8%).
[α]D +88,7º (c 0,25, Methanol).
Lit²² [α]D +90º (c 1,0, Methanol).
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,11 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,06 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,65 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,37 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 51

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(6-azido-6-desoxy- α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (46)

Die Verbindung 10 (50 mg, 0,05 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert, wobei 45 erhalten wurde, das in das 6'-Azidoderivat gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 11 umgewandelt wurde, wobei 46 (22 mg, 81,1%) als weißer Feststoff nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +69,7º (c 0,15, Wasser).
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,13 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,08 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,68 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,38 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 52

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(6-amino-6-desoxy- α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (47)

Die Verbindung 11 (92 mg, 0,10 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert, wobei 47 (44 mg, 83,8%) nach der Lyophilisierung als weißer Schaum erhalten wurde.
[α]D +94,3º (c 0,11, Wasser).
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,11 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,08 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 2,35 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 53

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(6-chlor-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (48)

Die Verbindung 12 (102 mg, 0,11 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert, wobei 48 (52 mg, 85,4%) nach der Lyophilisierung als weißes Pulver erhalten wurde.
[α]D +107,1º (c 0,18, Wasser).
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,14 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,08 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,70 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 54

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(6-fluor-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (49)

Die Verbindung 13 (75 mg, 0,09 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert, wobei 49 (40 mg, 90,5%) als weißer amorpher Feststoff nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +108,6º (c 0,12, Wasser).
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,13 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,10 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 55

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(6-desoxy-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (50)

Die Verbindung 15 (56 mg, 0,06 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert, wobei 50 (25,5 mg, 77,5%) nach der Lyophilisierung als weißes Pulver erhalten wurde.
[α]D +88,3º (c 0,12 Wasser).
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,12 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,02 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 56

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-methyl-2-O-(α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (51)

Die Verbindung 16 (38 mg, 0,043 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert, wobei 51 (18 mg, 79,6%) nach der Lyophilisierung als weißes Pulver erhalten wurde.
[α]D +113,6º (c 0,06 Wasser).
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,15 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,08 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,70, 3,62 (s, jedes 3H, 2 · OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 57

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(6-O-methyl-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (52)

Die Verbindung 17 (55 mg, 0,062 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert, wobei 52 (27 mg, 82,5%) nach der Lyophilisierung als weißes Pulver erhalten wurde.
[α]D +98,9º (c 0,14, Wasser).
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,14 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,07 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,70 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,40 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,4 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 58

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-O-methyl-2-O-(6-O- methyl-α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (53)

Die Verbindung 18 (35 mg, 0,039 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert, wobei 53 (16,5 mg, 78,4%) nach der Lyophilisierung als weißes Pulver erhalten wurde.
[α]D +50,0º (c 0,50, Wasser).
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,11 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,04 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,68, 3,61 und 3,39 (s, jedes 3H, 3 · OCH&sub3;), 2,38 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 59

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-3-desoxy-2-O-(α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (54)

Die Verbindung 21 (132 mg, 0,14 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und mit 80-%iger wässriger Essigsäure (100 ml) versetzt und das Reaktionsgemisch wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen und Eindampfen zusammen mit Toluol und der anschließenden Hydrierung gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 wurde 54 (58,5 mg, 86,5%) als weißes Pulver erhalten.
[α]D +142,3º (c 0,050, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,08 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,01 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,25 (ddd, 1H, J3a,3c 12,0 Hz, J2,3c 4,5 Hz, H-3e), 1,85 (ddd, 1H, J 11,5 und 11,0 Hz, H-3a).

Beispiel 60

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-6-azido-2-O-(α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (56)

Die Verbindung 25 (150 mg, 0,16 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert und dann direkt in das 6-Azidoderivat gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 11 umgewandelt. Die Desacetylierung und anschließende Chromatographie auf Iatroperlen ergaben reines 56 (70 mg, 81,9%) als Pulver nach der Lyophilisierung.
[α]D +63,9º (c 0,12, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,16 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,08 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,70 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,29 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 61

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-6-amino-6-desoxy-2-O- (α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (57)

Die Verbindung 26 (52 mg, 0,06 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 34 erhalten wurde, das gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 direkt hydriert wurde, wobei 57 (25 mg, 83,8%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +89,5º (c 0,32, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,14 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,05 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,67 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,38 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 62

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-6-chlor-2-O-(α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (58)

Die Verbindung 27 (82 mg, 0,09 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 35 erhalten wurde, das gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 direkt hydriert wurde, wobei 58 (42 mg, 85,2%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +95º (c 0,07, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,16 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,09 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,65 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 63

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-6-fluor-(α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (59)

Die Verbindung 40 (72 mg, 0,08 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert, wobei 59 (32 mg, 83,4%) als Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +90,9º (c 0,11, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,18 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,08 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,70 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 64

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-6-desoxy-2-O-(α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (60)

Die Verbindung 29 (50 mg, 0,06 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 36 erhalten wurde, das gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 direkt hydriert wurde, wobei 60 (22,5 mg, 77,1%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +128,6º (c 0,11, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,10 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,08 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,40 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 1,29 (d, 1H, J5,6 7,5 Hz, H-6).

Beispiel 65

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4-O-methyl-2-O-(α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (61)

Die Verbindung 41 (52 mg, 0,053 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert, wobei 61 (25 mg, 89,2%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +115º (c 0,28, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,20 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,13 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,75, 3,46 (s, jedes 3H, 2 · OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 66

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-6-O-methyl-2-O-(α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (62)

Die Verbindung 42 (65 mg, 0,067 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert, wobei 62 (30 mg, 85,7%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +128,2º (c 0,17, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,13 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,07 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69, 3,57 (s, jedes 3H, 2 · OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 67

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4,6-di-O-methyl-2-O- (α-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (63)

Die Verbindung 43 (32 mg, 0,032 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 40 hydriert, wobei 57 (15 mg, 86%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +45,8º (c 0,24, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,11 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,05 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69, 3,56, 3,42 (s, jedes 3H, 3 · OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 68

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-4-desoxy-2-O-(α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (64)

Die Verbindung 33 (75 mg, 0,085 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und mit 80-%iger wässriger Essigsäure versetzt. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und zusammen mit Toluol eingedampft, wobei 37 als Sirup erhalten wurde, der gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert wurde, wobei 64 (33,5 mg, 79,2%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +113,6 (c 0,33, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,13 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,04 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,64 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,34 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 1,97 (m, 1H, H-4e), 1,45 (ddd, 1H, J3,4J4,5 12,0 Hz, J4a,4c 12,5 Hz, H-4a).

Beispiel 69

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(2-fluor-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (99)

Die Verbindung 80 (55 mg, 0,07 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 81 erhalten wurde, das gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 direkt hydriert wurde, wobei 99 (33,5 mg, 91,2%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +128,6º (c 0,10, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,31 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,15 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,38 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 70

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(2-azido-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (100)

Die Verbindung 82 (58 mg, 0,07 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 83 erhalten wurde, das mit 80-%iger wässriger Essigsäure (150 ml) 15 h lang bei Raumtemperatur behandelt wurde. Nach dem Eindampfen und dem Eindampfen zusammen mit Toluol wurde es durch Chromatographie auf Iatroperlen unter Verwendung von Chloroform : Methanol : Wasser (80 : 20 : 2) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 100 (35 mg, 89,2%) erhalten wurde.
[α]D +119,8º (c 0,20, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,20 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,15 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,38 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 71

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(2-amino-2-desoxyα-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (101)

Die Verbindung 82 (132 mg, 0,17 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 83 erhalten wurde, das exakt gemäß der Beschreibung für die Verbindung 44 hydriert wurde, wobei 101 (72 mg, 84,6%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +146,7º (c 0,25, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,09 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,01 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 72

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(2-O-methyl-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (102)

Die Verbindung 84 (55,6 mg, 0,06 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 85 erhalten wurde, das exakt gemäß der Beschreibung für Verbindung 44 hydriert wurde, wobei 102 (25 mg, 79,2%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +92,1º (c 0,12, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,36 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,19 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 73

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(2-desoxy-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (103)

Die Verbindung 86 (78 mg, 0,09 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 87 erhalten wurde, das exakt gemäß der Behandlung für die Verbindung 44 hydriert wurde, wobei 103 (36,5 mg, 84,5%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +74,2º (c 0,28, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,22 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1'), 5,18 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,72 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,42 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,17 (dd, 1H, J 5,0 und 12,5 Hz, H-2e), 1,77 (ddd, 1H, J 2,5 und 12,0 Hz, H-2a).

Beispiel 74

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(3-desoxy-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (104)

Die Verbindung 88 (92 mg, 0,10 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 99 erhalten wurde, das gemäß der Behandlung für 44 hydriert wurde, wobei 104 (38 mg, 74,6%) erhalten wurde.
[α]D +105,9º (c 0,23, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,14 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 4,96 (s, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 2,17 (ddd, 1H, J3a,3c 12,0, J2,3c 4,5, H-3e), 1,87 (ddd, 1H, J 11,5 und 11,0 Hz, H-3a).

Beispiel 75

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(3-O-methyl-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (105)

Die Verbindung 90 (48,8 mg, 0,05 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 91 erhalten wurde, das exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert wurde, wobei 105 (23,9 mg, 86,2%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +110º (c 0,09, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,13 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,06 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,56 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 76

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(4-desoxy-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (106)

Die Verbindung 92 (60 mg, 0,07 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 93 erhalten wurde, das gemäß der Behandlung für 44 hy driert wurde, wobei 106 (28 mg, 84,3%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +132º (c 0,12, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,12 (s, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,08 (s, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,67 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,36 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO), 1,98 (m, H, H-3e), 1,45 (ddd, 1H, J3,4 = J4,5 12,0, J4a,4c 12,5, H-4a).

Beispiel 77

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(4-O-methyl-α-D- glucopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (107)

Die Verbindung 94 (72 mg, 0,08 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 95 erhalten wurde, das exakt gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 direkt hydriert wurde, wobei 107 (34,5 mg, 84,4%) als weißes Pulver nach der Lyophilisierung erhalten wurde.
[α]D +108º (c 0,08, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,15 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,06 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,69 (s, 3H, OCH&sub3;), 3,63 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,39 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 78

Synthese von 8-Methoxycarbonyloctyl-2-O-(α-D- xylopyranosyl)-α-D-glucopyranosid (108)

Die Verbindung 97 (55 mg, 0,06 mmol) wurde gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 3 O-desacetyliert, wobei 98 erhalten wurde, das gemäß der Beschreibung für die Herstellung von 44 hydriert wurde, wobei 108 (22,5 mg, 80,0%) erhalten wurde.
[α]D +91º (c 0,45, Wasser);
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 5,08 (d, 1H, J1',2' 3,8 Hz, H-1'), 5,01 (d, 1H, J1,2 3,8 Hz, H-1), 3,70 (s, 3H, OCH&sub3;), 2,38 (t, 2H, J 7,5 Hz, CH&sub2;COO).

Beispiel 79

Synthese von 2,3,4-Tri-O-benzyl-xylopyranosylbromid

Xylopyranose (15,0 g) wurde in Allylalkohol (150 ml) gelöst und Trifluormethansulfonsäure (235 ul) wurde tropfenweise bei 0ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang bei 0ºC gerührt und dann 4 h lang auf 80ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann mit Triethylamin neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Die Chromatographie des Materials auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan-Methanol (19 : 1) als Elutionsmittel ergab Allyl-xylopyranose (14,9 g).
Allyl-xylopyranose (1,62 g) wurde mit Benzylbromid und Natriumhydrid benzyliert und dann in einem Gemisch von Ethanol-Benzol-Wasser (7 : 3 : 1) (34 ml) gelöst und Tristriphenylphosphinrhodium(I)-chlorid (250 mg) und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (108 mg) wurden zugegeben. Die entstandene Lösung wurde dann 1 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Lösemittel wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch von Aceton-Wasser (9 : 1, 40 mg) gelöst und Quecksilber(II)-chlorid (87,9 g) und Quecksilber(II)-oxid (86 mg) wurden zugegeben. Die Lösung wurde dann 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) gelöst und nacheinander mit einer 30-%igen wässrigen KBr-Lösung (2 · 250 ml) und Wasser (2 · 250 ml) gewaschen, bevor zu einem Sirup eingedampft wurde. Eindampfen und Kristallisieren aus Ether und Hexan ergaben Kristalle von 2,3,4-Tri-O-benzyl-xylopyranose (2,0 g).
2,3,4-Tri-O-benzyl-xylopyranose wurde in trockenem Dichlormethan (50 ml) gelöst und trockenes DMF (3,0 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit Oxalylbromid (1,4 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 0-5ºC gerührt und dann mit Dichlormethan (250 ml) verdünnt, mit Wasser (2 · 250 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Die Ausbeute für diese Stufe war quantitativ.
2,3,4-Tri-O-benzyl-xylopyranosebromid wurde dann zur Herstellung der Verbindung 108 nach Verfahren, die ähnlich den im vorhergehenden unter Verwendung der Verbindung 6 beschriebenen sind, verwendet.

Beispiel 80

Synthese von 1,5-trans-(α-D)-C-Glucopyranosyl-amino- (glucose)

Die zur Herstellung der Titelverbindung verwendeten Reaktionen sind in Fig. 5 angegeben.

A. Synthese von 1-C-Tosyloxymethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl- 1,5-trans(α-D)-C-glucopyranosid

Zu einer Lösung von 1-C-Hydroxymethyl-1,5-trans(α-D)- C-2,3,4-tetra-O-benzylglucopyranose (526 mg) in trockenem Pyridin (5,0 ml) wurde p-Toluolsulfonylchlorid (270 mg) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1-C-Tosyloxymethyl-2,3,4,6- tetra-O-benzyl-1,5-trans(α-D)-C-glucopyranosid (613 mg) erhalten wurde.

B. Synthese von 1-C-Azidomethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl- 1,5-trans(α-D)-C-glucopyranosid

Zu einer Lösung von 1-C-Tosyloxymethyl-2,3,4,6-tetra- O-benzyl-1,5-trans(α-D)-C-glucopyranosid (588 mg) in DMF (10,0 ml) wurde Natriumazid (380 mg) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann 15 h lang auf 80ºC erhitzt. Das Lösemittel wurde aus dem Gemisch unter Hochvakuum abgedampft und das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (10 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1-C-Azidomethyl-2,3,4,6- tetra-O-benzyl-1,5-trans(α-D)-C-glucopyranosid (420 mg) erhalten wurde.
[α]D +30º (c 0,735, CHCl&sub3;).

C. Synthese von 1-C-Methylamino-2,3,4,6-tetra-O-benzyl- 1,5-trans(α-D)-C-glucopyranosid

1-C-Azidomethyl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-trans(α-D)- C-glucopyranosid (391 mg) wurde in einem Gemisch von Pyridin-Wasser-Triethylamin (26 : 4 : 0,8, 10 ml) gelöst. Ein Schwefelwasserstoffstrom wurde 1 h lang bei 0ºC hindurchperlen gelassen und danach wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach dem Durchperlen während 5 h bei Raumtemperatur wurde Schwefelwasserstoff 15 min lang bei 0ºC aufgefüllt und 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und zusammen mit Toluol (3 · 50 ml) eingedampft und durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1-C-Methylamino- 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-1,5-trans(α-D)-C-glucopyranosid (380 mg) erhalten wurde.

D. Synthese von 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-1,5-trans(α-D)-C- amino-(1,6-anhydro)-4-O-benzyl-glucopyranose

Eine Lösung von 1-C-Methylamino-2,3,4,6-tetra-O- benzyl-1,5-trans(α-D)-C-glucopyranosid (380 mg) und 1,6- Anhydro-4-O-benzyl-2,3-epoxyglucose, die gemäß dem bei Cerny et al., J. Czechosl. Chem. Commun. 39 (1974) angegebenen Verfahren hergestellt wurde, (937 mg) in n-Propanol (6,0 ml) wurde 3 Tage lang auf 90ºC erhitzt. Das Lösemittel wurde abgedampft, dann zusammen mit Toluol abgedampft und der Rückstand wurde auf einer Silicagelsäule unter Verwendung von Chloroform-Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 320 mg 2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-1,5- trans(α-D)-C-1-methylamino-(1,6-anhydro)-4-O-benzylglucopyranose erhalten wurden.

E. Synthese von 1,5-trans-(α-D)-C-glucopyranosyl-1- methylamino-(1,6-anhydro)-glucopyranose

2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-1,5-trans-(α-D)-C-1-methylamino-(1,6-anhydro)-4-O-benzyl-glucopyranose (361 mg, 0,46 mmol) wurde in einem Gemisch von Methanol-Essigsäure (20 : 1, 10 ml) gelöst und 5%-Palladium-auf-Kohle (360 mg) wurde zugegeben. 0,46 mmol Salzsäure wurden ebenfalls zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur bei einem Druck von 1 Atmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde auf einem Celitepfropfen abfiltriert und es wurde zur Trockene eingedampft. Die Verbindung wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan- Methanol-Wasser (65 : 35 : 5) als Elutionsmittel gereinigt und ferner durch Filtration über eine Sephadex®-Säule unter Verwendung von Ethanol-Wasser (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei 1,5-trans-α-D-Glucopyranosyl-1-methylamino- (1,6-anhydro)-glucopyranose (148 mg, 86,4%) erhalten wurde.

F. Synthese von 1,5-trans-(α-D)-C-Glucopyranosyl-1- methylamino-glucose

1,5-trans-(α-D)-C-Glucopyranosyl-1-methylamino-(1,6- anhydro)-glucopyranose (115 mg, 0,31 mmol) wurde in einer 2 N HCl-Lösung 4 Tage auf 100ºC erhitzt. Das Lösemittel wurde durch Verdampfen zusammen mit Wasser entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Iatroperlen unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Waser (65 : 35 : 5) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (82 mg, 68%) erhalten wurde.

Beispiel 81

Synthese von Methyl-2-O-[1,5-trans-(α-D)-C-glucopyranosyl]-α-D-glucopyranosid

Die Synthese der Verbindungen in diesem Beispiel ist in Fig. 6 erläutert.

A. Synthese von 1-C-Hydroxytrifluormethansulfonyl-1,5- trans-(α-D)-C-2,3,4,6-tetra-O-benzylglucopyranose

1-C-Hydroxymethyl-1,5-trans-(α-D)-C-2,3,4,6-tetra-O- benzylglucopyranose (670 mg, 1,21 mmol) wurde in Dichlormethan (5,5 ml) gelöst und Pyridin (294 ul) wurde zugegeben. Bei -20ºC wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 45 min lang bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (2 · 100 ml) und Wasser (2 · 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Produkt wurde direkt für die nächste Reaktion verwendet.

B. Synthese von Methyl-2-O-[1,5-trans-(α-D)-C-2,3,4,6- tetra-O-benzylglucopyranosyl]-3-O-benzyl-4,6-O- benzyliden-α-D-glucopyranosid

Methyl-3-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-α-D-glucopyranosid (185 mg, 0,50 mmol) wurde in wasserfreiem THF gelöst und auf 0ºC gekühlt. Eine 1 M Lösung von [(CH&sub3;)&sub3;Si]&sub2;NLi (1,49 mmol) in THF wurde tropfenweise zugegeben. Es wurde 1 h lang bei 0ºC und 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde die Verbindung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei Methyl-2-O-[1,5- trans-(α-D)-C-2,3,4,6-tetra-O-benzylglucopyranosyl]-3-O- benzyl-4,6-O-benzyliden-α-D-glucopyranosid (60 mg) erhalten wurde.

C. Synthese von Methyl-2-O-[1,5-trans-(α-D)-glucopyranosyl]-α-D-glucopyranosid

Methyl-2-O-[1,5-trans-(α-D)-C-2,3,4,6-tetra-O-benzylglucopyranosyl]-3-O-benzyl-4,6-O-benzyliden-α-D-glucopyranosid (50,0 mg) wurde gemäß der früheren Beschreibung unter Verwendung von 5%-Palladium-auf-Kohle (50 mg) in Methanol (5,0 ml) hydriert. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde Methyl-2-O-[1-C-hydroxymethyl-1,5-trans-(α-D)-C- glucopyranosyl]-α-D-glucopyranosid (20 mg) nach einer Lyophilisierung erhalten.

Beispiel 82

Synthese von Homonojirimycin-glucose (18)

Die Synthese der Verbindungen in diesem Beispiel ist in Fig. 7 erläutert.

A. Synthese von geschütztem Homonojirimycin

Vollständig geschütztes N-Benzyl-tetra-O-benzyl- homonojirimycin (das gemäß der Literatur Liu et al., J. Org. Chem., Band 51, Nr. 21, 1987 hergestellt wurde) (128 mg) wurde in Toluol (1,5 ml) gelöst und Triphenylphosphin (226 mg) und anschließend eine Lösung von Hydrazonsäure (12,5 ml) in Benzol (10%) und DEAD (14,2 ul) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Sirup wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan : Ethylacetat (10 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei das Azidoderivat von Homonojirimycin (112 mg) erhalten wurde.

B. Synthese des N-Benzyl-tetra-O-benzyl-amino-derivats von Homonojirimycin

Das Produkt von A) oben (112 mg) wurde in einem Gemisch von Pyridin-Wasser-Triethylamin (26 : 4 : 0,8, 10,0 ml) gelöst und 1 h lang auf 0ºC gekühlt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, zusammen mit Toluol eingedampft und durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform- Ethylacetat (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei das N-Benzyl-tetra-O-benzyl-amino-derivat von Homonojirimycin (48,0 mg) erhalten wurde.

C. Synthese von geschützter Homonojirimycin-amino-1,6- anhydroglucose

Eine Lösung des N-Benzyl-tetra-O-benzyl-amino-derivats von Homonojirimycin (48 mg, 0,72 mmol) und 1,6-Anhydro-4-O- benzyl-2,3-epoxyglucose (100 mg) in n-Propanol wurde 2 Tage lang bei 90ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und es wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (3 : 1) als Elutionsmittel gereinigt. Reines Produkt (43 mg) wurde erhalten.

D. Synthese von Homonojirimycin-1,6-amino-anhydroglucose

Die bei C oben hergestellte Verbindung (43 mg) wurde in Methanol (3,0 ml) gelöst und 1,1 Äquivalente Salzsäure und 5%-Palladium-auf-Kohle (43 mg) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h lang bei einem Druck von 1 Atmosphäre und Raumtemperatur gerührt. Die Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Wasser (60 : 40 : 5) als Elutionsmittel nach dem üblichen Aufarbeiten ergab Homonojirimycin-1,6-anhydroglucose (19 mg).

E. Synthese von Homonojirimycin-amino-glucose

Homonojirimycin-amino-1,6-anhydroglucose (15 mg) wurde 4 Tage lang in einer 2 N HCl-Lösung auf 100ºC erhitzt. Das Lösemittel wurde durch Abdampfen mit Wasser entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer Iatroperlensäule unter Verwendung von Chloroform-Methanol-Wasser (60 : 40 : 5) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (8,0 mg) nach einer Lyophilisierung erhalten wurde.
Andere Verbindungen, die wie im vorhergehenden angegeben ohne weiteres hergestellt werden können, umfassen in Formel III von Fig. 4 Verbindungen, in denen R -OSi(CH&sub3;)&sub2;- tert.-Butyl und R¹ Wasserstoff ist, in Formel VI von Fig. 4 Verbindungen, in denen R O-Mesityl und R¹ -OH ist.

Biologische Ergebnisse

Einige der hier beschriebenen Verbindungen wurden als Inhibitoren der Glucosidase-I-Aktivität bewertet. Glucosidase I wurde nach einem Literaturverfahren, wie im folgenden angegeben, gereinigt. Zur Herstellung einer Affinitätsmatrix wurde Carboxypentyl-desoxynojirimycin mit Affigel 102 gemäß Shailubhai et al.&sup5;¹ gekoppelt. Glucosidase I wurde aus Kalbspankreasmikrosomen solubilisiert und von Glucosidase-II-Aktivität durch Affinitätschromatographie gemäß den gleichen Autoren gereinigt.

Substrate für einen Test von Glucosidase I

¹&sup4;C-markiertes Glc&sub3;Man&sub9;GlcNAc&sub2;-PP-Dol wurde durch Inkubation von UDP-[¹&sup4;C]Glc mit Kalbspankreasmikrosomen gemäß der Beschreibung bei Herscovien et al.&sup5;² hergestellt. Glc&sub3;Man&sub9;GlcNAc&sub2; wurde durch eine sanfte Säurehydrolyse freigesetzt und durch BioGel-P4-Chromatographie gereinigt.

Test der Glucosidase-I-Aktivität

Affinitätsgereinigte Glucosidase I wurde gemäß der Beschreibung bei Saunier et al.&sup5;³ durch Adsorption von nichtverdautem Substrat und Oligosaccharidprodukt an ConA-Sepharose und Szintillationszählung von [¹&sup4;C]Glc im Eluat der Säule getestet. Oligosaccharide als potentielle Inhibitoren wurden unter Verwendung von Castanospermin als Grundlinieninhibitor bewertet.

Ergebnisse

Gemäß den im vorhergehenden angegebenen Verfahren hemmte die bekannte Verbindung 44 die Glucosidase-I- Aktivität (20% bei einer Konzentration von 1 mM), während die Verbindung 57 eine Zunahme von 70% der Hemmaktivität (d. h. 34% bei einer Konzentration von 1 mM) zeigte.

Claims

1. Verbindung, die aus der aus den Verbindungen der Formeln XI, XII und XIII bestehenden Gruppe ausgewählt ist:

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel XI aufweist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel XII aufweist.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung die Formel XIII aufweist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch inerten Träger und 0,1 bis 95 Gew.-% einer Verbindung nach Anspruch 1 umfasst.