DE68916126T2 - Optisch aktive Piperazin-Derivate. - Google Patents
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf ein neues (-)-optisch aktives Piperazinderivat und ein den zerebralen Kreislauf verbesserndes Mittel, das das Piperazinderivat als Wirksubstanz enthält.
- Die US-A-4 528 149 beschreibt Piperazinderivate der Formel:
- in der
- R¹ ist Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
- R² ist Hydroxyl, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Alkenyloxygruppe,
- R³ ist Wasserstoff, eine Aralkyloxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, oder eine niedere Alkenyloxygruppe, und
- R&sup4; ist Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon wirksam sind, um selektivperipherische Gefäß zu erweitern, insbesondere Vertebrä, zur Verstärkung der Blutströmung und zur Unterdrückung von Thrombozytencoagulation, und deshalb wirksam als Mittel zur Verbesserung der zerebralen Zirkulation sind.
- Die Erfinder haben entdeckt, daß ein (-)-optisch aktives Piperazinderivat der Formel (I):
- (wobei die Markierung * einen optisch aktiven Kohlenstoff anzeigt) sowohl eine verbesserte Wirkung hinsichtlich einer Erhöhung der zerebralen Zirkulation als auch eine vergrößerte Sicherheit zur Folge hat, verglichen mit einem optisch unaufgelösten Piperazinderivat gemäß der obigen Formel (I), wie es konkret in der US-A- 4 528 194 beschrieben ist.
- Figur 1 zeigt ein Chromatogramm, wie es bei einer hochwirksamen Flussigkeitschromatographie erzielt wird, die zur opmischen Auflösung eines Piperazinderivats in Beispiel 3 durchgeführt wurde.
- Das (-)-optisch aktive Piperazinderivat gemäß der Formel (I) kann durch optische Auflösung eines unaufgelösten Piperazinderivats (racemische Verbindung) gemäß der Formel (I) präpariert werden. Ein entsprechendes Piperazinderivat in racemischer Form kann in der in der US-A-4 528 194 beschriebenen Weise hergestellt werden.
- Die Auflösung des Piperazinderivats kann durch Benutzung eines Auflösungsmittels, z.B. eines eine Säure optisch auflösenden Mittels, oder mittels hochwirksamer Flüssigkeitschromatographie durchgeführt werden.
- Beim Verfahrensschritt der Auflösung unter Verwendung eines Auflösungsmittels wird ein racemisches Piperazinderivat (Mischung optisch aktiver Derivate) mit dem Auflösungsmittel in einer geeigneten Lösung reagiert; die derart hergestellten zwei diastereomeren Salze werden basierend auf ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in der Lösung separiert.
- Genauer gesagt wird ein diastereomeres Salz mit niederer Löslichkeit niedergeschlagen, und ein anderes diastereomeres Salz mit höherer Löslichkeit verbleibt in der Lösung. Das niedergeschlagene diastereomere Salz wird dann gesammelt, und ein optisch aktives Derivat wird freigemacht. Das gutlösliche diastereomere Salz wird dann gesammelt, und ein anderes optisch aktives Derivat wird freigemacht.
- Beispiele für das Säuremittel zur optischen Auflösung beinhalten Weinsäure, Diacylweinsäure, Maleinsäure, Kampfer- 10-Sulfosäure, Mandelsäure, 3-Bromkampfer-8-Sulfosäure, 3-Bromkampfer-10-Sulfosäure, 8-Bromkampfer-10-Sulfosäure, Cis-2-Benzamidocyclohexancarboxylsäure, 0-Benzoylmaleinsäure, Glutaminsäure, O-Methylmandelsäure und Alpha-Methoxy-Alpha- Trifluoro-Methylphenylessigsäure. Als Weinsäure können sowohl L-Weinsäure als auch D-Weinsäure verwendet werden. Beispiele für optisch aktive Diacylweinsäuren beinhalten Dibenzoylweinsäure, Di-p-Toluoylweinsäure, Diacetylweinsäure und Dipropionylweinsäure. Diese Diacylweinsäuren können sowohl (-)-Isomere als (+)-Isomere sein. Falls (-)+ Dibenzoylweinsäure als optisch aktive Diacylweinsäure verwendet wird, schlägt sich das (-)-optisch aktive Piperazinderivat gemäß der Erfindung als kaum lösliches Diastereomer nieder, wohingegen ein entsprechend (+)-optisch aktives Piperazinderivat, das sehr löslich ist, in der Lösung verbleibt.
- Es gibt keine spezifische Begrenzung in Bezug auf das Verhältnis zwischen dem Piperazinderivat und dem Auflösungsmittel, es wird jedoch bevorzugt, daß 1/4 bis 1 Mol Auflösungsmittel für 1 Mol des niederzuschlagenden optisch aktiven Piperazinderivats verwendet wird.
- Die Reaktion der diastereomeren Salze mit einem Auflösungsmittel wird im allgemeinen in einer Lösung durchgeführt.
- Beispiele für die in dem Auflösungsverfahrensschritt verwendeten Lösungsmittel beinhalten aliphatische Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol und 2-Butanol; Ketone, wie Aceton und Methylethylketon; Acetonnitrile; aliphatische Säureester wie Ethylacetat und Butylacetat; und Ether wie Dioxan und Tetrahydrofuran (THF). Diese Lösungsmittel können einzeln oder in Zusammenstellung von zwei oder mehreren Arten von Lösungsmitteln verwendet werden. Des weiteren können diese Lösungsmittel in Verbindung mit Wasser verwendet werden. Bevorzugt wird Methanol.
- Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung gekühlt und bei einer vorgegebenen Temperatur stehengelassen, bis eine angemessene Menge Kristalle abgelagert ist. Falls erforderlich, wird ein Lösungsmittel hinzugefügt, bevor die Reaktionsmischung gekühlt wird. Falls es vorteilhaft ist, kann bei diesem Verfahrens schritt die Reaktionsmischung gerührt werden. Eine geringe Menge Kristalle desselben Salzes wie das diastereomere Salz kann hinzugefügt werden, um als Samenkristalle zur Beschleunigung des Niederschlags von Kristallen zu dienen. Die Auflösungsbedingungen (z.B. die Natur und Zusammenstellung des Lösungsmittels, die Konzentration des Feststoffes und Temperatur und Zeitdauer für den Niederschlag der Kristalle) für den Niederschlag eines stereomeren Salzes kann bestimmt werden, um dem erwünschten optisch aktiven Piperazinderivat die größtmögliche Reinheit zu geben. Derartige Auflösungsbedingungen können durch Fachleute in einfacher Weise bestimmt werden.
- Das niedergeschlagene diastereomere Salz wird durch Filtration gesammelt, um das erwünschte diastereomere Salz zu erhalten. Falls erforderlich, kann das diastereomere Salz einem Reinigungsvorgang unterzogen werden, z.B. einer partiellen Auflösung oder Rekristallisierung, wobei dasselbe Lösungsmittel verwendet wird wie das, das bei der Auflösung des diastereomeren Salzes verwendet wird.
- Das diastereomere Salz wird dann mit einer Base, z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Caliumcarbonat oder Caliumhydroxid, behandelt, um das Diastereomer freizugeben. Das freigegebene Diastereomer kann weiterhin einer Extraktion, Waschung, Trocknung ud.dgl. unterzogen werden, um das erwünschte (-)-optisch aktive Piperazinderivat zu ergeben.
- Das (-)-optisch aktive Piperazinderivat kann mit einer anorganischen Säure (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder einer organischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure oder Methansulfosäure) behandelt werden, um ein pharmazeutisch akzeptables saures Zusatzsalz zu ergeben.
- Als Ausgangsstoff, nämlich eine Mischung der optisch aktiven Piperazinderivate, kann das Piperazinderivat in seiner racemischen Form verwendet werden. Bei einer Ausführungsform der Auflösung kann das Piperazinderivat in der racemischen Form einmal aufgelöst werden, um das unerwünschte (+)-Derivat teilweise zu entfernen, und die verbleibende Mischung, die vergleichsweise angereichert mit dem (-)-Derivat ist, wird einer weiteren Auflösung unterworfen, um das erwünschte (-)-optisch aktive Piperazinderivat mit hoher Reinheit zu erzielen.
- Bei der hochwirksamen Flüssigkeitschromatographie kann das Piperazinderivat in der racemischen Form oder in der Form einer Mischung von (+)- und (-)-Formen durch eine Säule aus säurereichem Glycoprotein (z.B. eine mit Alpha -Säure bildendem Glycoprotein beschichtete Silicagelsäure, 4 mm I.D. x 100 mm, erhältlich unter der Handelsmarke der LKB Enatio Pac) passiert werden, wobei eine bewegliche Phase eines Phosphat enthaltenden Mischlösungsmittels (z.B. eine Mischung aus 8 mM Natriumphosphatpuffer (pH 7,5), 0,1 M NaCl, 0,5 mM N,N-Dimethylocthylamin und 8% Isopropanol), um das gewünschte (-)-optisch aktive Piperazinderivat zu erzielen. Bei der hochwirksamen Flüssigkeitschromatographie kann eine Kombination von Zellulose-Triester oder ein Zellulose-Triurethan-Derivat als feste Phase und eine Mischung von Hexan und 2-Propanol oder einer anderen Lösungsmittelmischung zur Durchführung der gewünschten Auflösung verwendet werden. Der peripherische Erweiterungseffekt (Wirkung zum Anstieg des Blutstroms der Vertebrä) und die akute Toxizität des (-)-1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-Diphenylmethyl-Piperazinyl)- Ethanol-Dihydrochlorid gemäß der Erfindung, von (+)-1-(3,4- Dimethoxyphenyl)-2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-Ethanol- Dihydrochlorid und von (+/-)-1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2- (4-Diphenylmethylpiperazinyl)-Ethanol-Dihydrochlorid sind in den folgenden Beispielen illustriert.
- Promenadenmischungen beiden Geschlechts mit einem Gewicht von ca. 10 kg wurden mit Natriumpentobarbital (35 mg/kg, i.v.) anästhesiert. Künstliche Beatmung wurde mit Raumluft durchgeführt. Der vertebrale Blutstrom und der femorale Blutstrom wurden mittels eines elektromagnetischen Strömungsmessers (erhältlich von Nihon Koden, MF-27 und MFV- 1100) mit Strömungssonden gemessen. Der Blutdruck und die Herzfrequenz wurden gleichzeitig gemessen. Zur intravenösen Verabreichung jeder Verbindung (1 mg/kg) wurde die Schädelvene mit Kanülen versehen, und eine Lösung der getesteten Verbindung in destilliertem Wasser wurde injiziert.
- Die Dosis und die Testergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1 Geprüfte Verbindung Dosis (mg/kg, i.v.) Prozentsatz des vertebralen Blutströmungsanstiegs (%) (-)-Derivat (+)-Derivat (+/-)-Derivat
- Wie aus den in Tabelle 1 gezeigten Ergebnissen hervorgeht, hat das (-)-optisch wirksame Piperazinderivat besonders große Wirkung hinsichtlich des vertebralen Blutströmungsanstiegs, verglichen mit dem (+)-optisch aktiven Piperazinderivat und dem (+/-)-Piperazinderivat.
- Des weiteren wurde festgestellt, daß die Verabreichung des (-)-Derivats an Beagle-Hunde eine hohe Konzentration im Blut (bestimmt von einem Abschnitt einer gemessenen Blutkonzentrationskurve) zeigt, verglichen mit der Verabreichung des (+)-Derivats.
- Das (-)-, (+)- und (+/-)-Piperazinderivat wurden von SD- abstammenden weiblichen Ratten oral verabreicht, von denen jede ein Körpergewicht von 150 bis 200 g hatte. Die Ratten wurden für zwei Wochen beobachtet, um ihren LD&sub5;&sub0;-Wert zu bestimmen. Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2 Geprüfte Verbindung (-)-Derivat (+)-Derivat (+/-)-Derivat
- Es ist allgemein anerkannt, daß eine optisch aktive Verbindung mit einer größeren pharmakologischen Wirkung als eine andere optisch aktive Verbindung mit derselben chemischen Formel eine höhere Toxizität aufweist als die andere Verbindung. Nichtsdestotrotz geht aus den in Tabelle 2 dargestellten Ergebnissen hervor, daß das (-)-optisch aktive Piperazinderivat besonders geringe Toxizität hat, verglichen mit dem (+)-optisch aktiven Piperazinderivat und dem (+/-)- Piperazinderivat.
- Wie aus den vorstehenden Testergebnissen hervorgeht, zeigt das (-)-optisch aktive Piperazinderivat gemäß der Erfindung eine erhöhte Wirkung zur Verbesserung der zerebralen Zirkulation genau wie eine hohe Absorption, ist jedoch niedriger in der Toxizität. Entsprechend ist das (-)-optisch aktive Piperazinderivat gemäß der Erfindung vorteilhaft zur Verwendung als Pharmazeutikum.
- Das (-)-optisch aktive Piperazinderivat gemäß der vorliegenden Erfindung kann sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Präparationsformen zur oralen Verabreichung können z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Körnchen, Sirup ud.dgl. sein. Präparationsformen für parenterale Verabreichung können injizierfähige Präparationen und die Suppositorien sein. Zur Herstellung dieser Präparationen können Arzneimittelträger, Auflösungsmittel, Binder, Gleitmittel, Farbstoffe, Verdünnungsmittel ud.dgl., die auf dem Gebiet allgemein gebräuchlich sind, verwendet werden. Beispiele für die Arzneimittelträger beinhalten Dextrose, Lactose ud.dgl. Stärke, Carboxymethylzellulose-Calcium ud.dgl. können als Auflösungsmittel verwendet werden. Magnesium- Stearat, Talg ud.dgl. können als Gleitmittel verwendet werden. Die Binder können Hydroxypropylzellulose, Gelantine, Polyvinylpyrrolidon ud.dgl. sein.
- Die Dosis kann gewöhnlich etwa 10 mg/Tag bis 400 mg/Tag für einen Erwachsenen sein. Die Dosis kann abhängig vom Alter oder anderen Bedingungen entweder erhöht oder erniedrigt werden.
- Präparationsbeispiele des (-)-optisch aktiven Piperazinderivats gemäß der Formel (I) werden im folgenden gegeben.
- (a) In 1000 ml Ethanol wurden durch Erhitzung 25,95 g (60 mmol) (+/-)-racemischer Verbindung von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-Ethanol (im folgenden "Derivat" genannt) aufgelöst. Der resultierenden Lösung wurde tropfenweise unter Rückströmung eine Lösung von 16,93 g (45,0 mmol) von (-)-Dibenzoylweinsäure-Monohydrat in 200 ml Methanol hinzugefügt. Der Rückfluß wurde für einen bestimmten Zeitraum aufrecht erhalten. Darauf folgend konnte die Mischung für zwei Nächte bei Raumtemperatur stehenbleiben. Kristalle fielen aus. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 18,21 g eines Roh-Diastereomers von (-)-Dibenzoyltartarat mit dem (+)-Derivat zu ergeben.
- (b) Das Roh-Diastereomer von (-)-Dibenzoyltartarat mit dem (+)-Derivat, wie es vorstehend unter (a) erzielt wurde, (18,11 g) wurde zweimal von Methanol rekristallisiert, um 6,96 g eines gereinigten Dibenzoyltartarats zu ergeben.
- (α) D²³ = -22,9 Grad C (c = 0,105, Methanol)
- (c) Der gereinigte (-)-Tartarat-Diastereomer des (+ )-Derivats, wie es in (b) erhalten wurde, (5,62 g, 5,0 mmol) wurde nach Zugabe gesättigten, wässrigen Natriumcarbonats mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem, wässrigen Natriumchlorid gewaschen und über anhydrischem Caliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 4,00 g Kristalle des (+)-Derivats zurückzulassen.
- (α) D²³ = +35,0 Grad C (c = 1,57 Chloroform)
- (d) Die Kristalle des (+)-Derivats (3,83 g, 8,9 mmol), wie sie in (c) erzielt wurden, wurden einer Mischung von 1,53 ml Essigsäure und 0,38 ml Wasser hinzugefügt. Des weiteren wurden der Mischung 2 ml Isopropyl-Alkohol und 1,63 ml konzentrierter Salzsäure hinzugefügt, um die Kristalle in der Lösungsmittelmischung vollständig aufzulösen. Der resultierenden Lösung wurden 30 ml Isopropyl-Alkohol hinzugefügt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Kristalle fielen aus. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Des weiteren wurde ein anderer Anteil Kristalle, die durch Zugabe von Hexan aus dem Filtrat ausgefällt wurden, durch Filtration gesammelt. Die gesammelten Kristalle wurden zusammengeführt, mit Isolpropyl-Alkohol gewaschen und bei reduziertem Druck getrocknet, um 3,97 g des (+)-Derivat-Dihydrochlorids als weißes kristallines Produkt zu ergeben.
- (α) D²³ = + 23,2 Grad C (c= 1,01, Methanol)
- (e) Das Filtrat (Mutterlauge), wie es bei der Filtration des Roh-Diastereomers von (-)-Dibenzoyltartarat mit dem (+)-Derivat erzielt wurde, wurde konzentriert. Der Rückstand wurde nach Zugabe gesättigtem, wässrigen Natriumcarbonats mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit gewässertem, wässrigen Natriumchlorid gewaschen und über anhydrischem Caliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 12,90 g Kristalle des (-)-Derivats und des (+)-Derivats in Mischung zu ergeben, wobei die Mischung eine überwiegende Menge der genannten (-)-Derivate enthielt. Die Kristalle (12,89 g, 29,8 mmol) wurden in 500 ml Methanol unter Erhitzen aufgelöst. Der Methanollösung wurde tropfenweise unter Rückfluß eine Lösung von 7,04 g (18,7 mmol) (+)-Dibenzoylweinsäure-Monohydrat in 100 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde weiterhin einem Rückstromprozeß unterworfen und konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehenbleiben. Kristalle fielen aus. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 12,98 g eines Roh-Diastereomers von (+)-Dibenzoyltartarat mit dem (-)-Derivat zu geben.
- (f) Das Roh-(+)-Dibenzoyltartarat des (-)-Derivats (12,88 g), wie es vorstehend in (e) erhalten wurde, wurde einmal von Methanol rekristallisiert, um 8,62 g eines gereinigten Salzes zu ergeben.
- (α) D²³= +19,6 Grad C (c= 0,102, Methanol)
- (g) Das gereinigte (+)-Dibenzoyltartarat des (-)-Derivats (5,62 g, 5,0 mmol) wurde nach Zugabe von gesättigtem, wässrigen Natriumcarbonat mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem, wässrigen Natriumchlorid gewaschen und über anhydrischem Caliumcarbonat getrocknet. Das Lösemittel wurde abdestilliert, um 3,99 g des gewünschten (-)-Derivats als kristallines Produkt zu ergeben.
- (α) D²³ = -34,2 Grad C (c = 1,56, Chloroform)
- (h) Die Kristalle des (-)-Derivats (3,83 g, 8,9 mmol), wie sie vorstehend in (g) erzielt wurden, wurden einer Mischung von 1,53 ml Essigsäure und 0,38 ml Wasser hinzugefügt. Des weiteren wurden der Mischung 2 ml lsopropyl-Alkohol und 1,63 ml konzentrierter Salzsäure hinzugefügt, um die Kristalle in der Lösungsmittelmischung vollständig aufzulösen. Der resultierenden Lösung wurden 30 ml Isopropyl-Alkohol hinzugefügt und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Kristalle fielen aus. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Des weiteren wurde ein anderer Anteil Kristalle, der durch Zugabe von Hexan aus dem Filtrat ausgefällt wurde, durch Filtration gesammelt. Die gesammelten Kristalle wurden zusammengeführt, mit Isopropyl-Alkohol gewaschen und bei reduziertem Druck getrocknet, um 4,29 g (-)-Derivat-Dihydrochlorid als weißes kristallines Produkt zu ergeben.
- (α) D²³ = -23,1 Grad C (c = 1,01, Methanol)
- (a) In 80 ml Methanol wurden 2595 mg (6,0 mmol) (+ /-)-racemische Verbindung von 1 - 3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4- Diphenylmethylpiperazinyl)-Ethanol (im folgenden "Derivat" genannt) durch Erhitzung aufgelöst. Der resultierenden Lösung wurde tropfenweise unter Rückfluß eine Lösung von 565 mg (1,5 mmol) (-)-Dibenzoylweinsäuremonohydrat in 10 ml Methanol hinzugefügt. Der Rückfluß wurde für einen Zeitraum aufrecht erhalten. Daraufhin konnte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Kristalle fielen aus. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 1435 mg Roh-Diastereomer von (-)-Dibenzoyltartarat mit dem (+)- Derivat zu ergeben.
- (b) Das Roh-Diastereomer von (-)-Dibenzoyltartarat mit dem (+)-Derivat, wie es vorstehend bei (a) erzielt wurde, (1328 mg) wurde einmal von Methanol rekristallisiert, um 867 mg eines gereinigten Dibenzoyltartarats zu ergeben.
- (α) D¹&sup5; = -18,4 Grad C (c = 0,103, Methanol)
- (c) Das gereinigte (-)-Tartarat-Diastereomer des (+ )-Derivats, wie es vorstehend bei (b) erhalten wurde, (763 mg, 0,62 mmol) wurde nach Zugabe von gesättigtem, wässrigen Natriumcarbonat mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem, wässrigen Natriumchlorid gewaschen und über anhydrischem Caliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 537 mg Kristalle des (+)-Derivats übrig zu lassen.
- (α) D²³ = +32,0 Grad C (c = 1,43, Chloroform)
- (d) Die Kristalle des (+)-Derivats (460 mg, 1,1 mmol), wie sie vorstehend bei (c) erzielt wurden, wurden in 5 ml Aceton aufgelöst. Des weiteren wurden der Lösung 0,18 ml konzentrierte Salzsäure in 3,4 ml Aceton hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Kristalle fielen aus. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die gesammelten Kristalle wurden mit Aceton gewaschen und bei reduziertem Druck getrocknet, um 407 mg (+)-Derivat-Hydrochlorid als weißes kristallines Produkt zu ergeben.
- (α) D¹&sup5; = +20.6 Grad C (c = 1,02, Methanol)
- (e) Das Filtrat (Mutterlauge), das bei der Filtration des Roh-Diastereomers von (-)-Dibenzoyltartarat mit dem (+)- Derivat erzielt wurde, und die Mutterlauge, die nach der Rekristallisation bei Verfahrensschritt (b) verblieb, wurden zusammengeführt und konzentriert. Der Rückstand wurde nach Zugabe von gesättigtem, wässrigen Natriumcarbonat mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem, wässrigen Natriumchlorid gewaschen und über anhydrischem Caliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 1905 mg Kristalle des (-)-Derivats und des (+)- Derivats in Mischung zu ergeben, wobei die Mischung einen überwiegenden Anteil an den ersteren (-)-Derivaten enthielt. Die Kristalle (1900 mg, 4,4 mmol) wurden in 60 ml Methanol unter Erhitzung aufgelöst. Der Methanollösung wurde tropfenweise unter Rückfluß eine Lösung von 531 mg (1,4 mmol) (+)-Dibenzoylweinsäure-Monohydrat in 10 ml Methanol hinzugefügt. Die Mischung wurde weiterhin einem Rückströmprozeß unterzogen und konnte dann über Nacht bei Raumtemperatur stehenbleiben. Kristalle fielen aus. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 1527 mg eines Roh-Diastereomers von (+)-Dibenzoyltartarat mit dem (-)-Derivat zu ergeben.
- (f) Das Roh-(+)-Dibenzoyltartarat des (-)-Derivats (1418 mg), wie es vorstehend bei (e) erzielt wurde, wurde einmal von Methanol rekristallisiert, um 1009 mg eines gereinigten Salzes zu ergeben.
- (α) D¹&sup6; = +21,6 Grad C (c = 0,102, Methanol)
- (g) Das gereinigte (+)-Dibenzoyltartarat des (-)-Derivats (902 mg, 0,74 mmol) wurde nach Zugabe von saturiertem, wässrigen Natriumcarbonat mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem, wässrigen Natriumchlorid gewaschen und über anhydrischem Caliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 632 mg des gewünschten (-)-Derivats als kristallines Produkt zu ergeben.
- (α) D¹&sup6; = -32,1 Grad C (c = 1,41, Chloroform)
- (h) Die Kristalle des (-)-Derivats (579 mg, 1,3 mmol), wie sie vorstehend bei (g) erhalten wurden, wurden in 5 ml Aceton aufgelöst. Des weiteren wurden der Mischung 0,22 ml konzentrierte Salzsäure in 4,2 ml Aceton hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Kristalle fielen aus. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die gesammelten Kristalle wurden mit Aceton gewaschen und bei reduziertem Druck getrocknet, um 537 mg (-)-Derivat-Dihydrochlorid als weißes kristallines Produkt zu ergeben.
- (α) D¹&sup5; = -20,7 Grad C (c= 1,01, Methanol)
- Die (+/-)-racemische Verbindung des 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)- 2-(4-Diphenylmethylpiperazinyl)-Ethanols (im folgenden "Derivat" genannt) wurde mittels hochwirksamer Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer Silicagelsäule, die mit einem Zellulose-Derivat beschichtet war (CHIRALCEL OD, Handelsmarke, erhältlich von Daicel Corp., Japan) mit der folgenden Formel aufgelöst:
- in der
- R eine Gruppe mit der Formel ist:
- Die Säule hatte einen Durchmesser von 0,46 cm und eine Länge von 25 cm. Bei dem chromatographischen Vorgang wurden 20 mg Derivat in 10 ml anhydrischem Ethanol aufgelöst und der Säule zugeführt. Die Bedingungen des chromatographischen Vorgangs sind unten angegeben.
- Bewegende Phase (Eluent): Ethanol/Hexan/Diethylamin (80/20/0,1)
- Strömungsrate: 1 ml/min
- Säulentemperatur: Raumtemperatur
- Nachweis: Ultraviolett-Nachweis (278 nm, Bereich 0,08)
- Zugeführte Menge: 10 Myl
- Verweilzeit des Lösungsmittels: 3,09 min
- Verweilzeit des (+)-Derivats: 7,62 min
- Verweilzeit des (-)-Derivats: 26,85 min
- Das bei dem chromatographischen Vorgang erzielte Chromatogramm ist in Figur 1 dargestellt.
- Präparationsbeispiel (Tabletten)
- Jede Tablette (220 mg) enthielt die folgenden Komponenten:
- Wirkkomponente 50 mg
- Lactose 100 mg
- Stärke 50 mg
- Magnesium-Stearat 50 mg
- Hydroxypropylzellulose 15 mg
- Präparationsbeispiel (Kapseln)
- Jede Hartgelantinekapsel (350 mg) enthielt die folgenden Komponenten:
- Wirkkomponente 40 mg
- Lactose 200 mg
- Stärke 70 mg
- Polyvinylpyrrolidon 5 mg
- Kristalline Zellulose 35 mg
- Präparationsbeispiel (Körnchen)
- Jedes Körnchen (1 g) enthielt die folgenden Komponenten:
- Wirkkomponente 200 mg
- Lactose 450 mg
- Maisstärke 300 mg
- Hydroxypropylzellulose 50 mg
Claims (8)
1. (-)-Optisch aktives Piperazinderivat mit der Formel:
in der die Markierung * einen optisch aktiven Kohlenstoff
anzeigt.
2. Mittel zur Verbesserung der zerebralen Zirkulation, das
als Wirkstoff ein (-)-optisch aktives Piperazinderivat mit
der Formel enthält:
in der die Markierung * einen optisch aktiven Kohlenstoff
anzeigt, oder pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
3. Verfahren zur Herstellung eines (-)-optisch aktiven
Piperazinderivats mit der Formel:
gekennzeichnet durch das Bewirken einer Reaktion einer
racemischen Mischung von Verbindungen gemäß der Formel mit
einem säurebildenden optischen Auflösungsmittel zur
Erzielung zweier Arten von Diastereomersalz, basierend auf dem
Löslichkeitsunterschied in einem Lösungsmittel, und
Auslösen des gewünschten (-)-optisch aktiven Piperazinderivats
aus dem hiervon getrennten Diastereomersalz.
4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das säurebildende
optische Auflösungsmittel Weinsäure, Diacylweinsäure,
Maleinsäure, Kampfer-10-Sulfosäure, Mandelsäure,
3-Bromkampfer-8-Sulfosäure, 3-Bromkampfer-10-Sulfosäure, 8-
Bromkampfer-10-Sulfosaure, 6-Bromkampfer-10-Sulfosäure-
Cis-2-Benzymidocyclohexancarboxylsäure,
O-Benzoylmaleinsäure, Glutaminsäure, O-Methylmandelsäure oder
Alpha-Methoxy-Alpha-Trifluoromethylphenylessigsäure ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, bei dem das
säurebildende optische Auflösungsmittel in einem Verhältnis von
1/4 bis 1 Mol je Mol des (-)-optisch aktiven
Piperazinderivats verwendet wird.
6. Verfahren zur Herstellung eines (-)-optisch aktiven
Piperazinderivats der Formel:
gekennzeichnet durch Auflösung einer racemischen Mischung
von Verbindungen gemäß der Formel durch hochwirksame
Flüssigkeitschromatographie.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die hochwirksame
Flüssigkeitschromatographie unter Benutzung einer Säule mit
säurebildendem Glycoprotein durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, bei dem die
hochwirksame Flüssigkeitschromatographie unter Benutzung einer
beweglichen
Phase einer Phosphat enthaltenden
Lösungsmittelmischung durchgeführt wird.
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