DE68905479T2

DE68905479T2 - Transdermate magensafthemmende wirkstoffe zur behandlung von magen-darm-erkrankungen.

Info

Publication number: DE68905479T2
Application number: DE1989605479
Authority: DE
Inventors: Bin Im; J Ruwart
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1988-06-30
Filing date: 1989-05-01
Publication date: 1993-07-15
Anticipated expiration: 2009-05-02
Also published as: DE68905479D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung gastrointestinaler Erkrankungen durch ein transdermal verabreichtes antisektretorisches Mittel.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Eine Maßnahme zur Verhinderung oder Behandlung gastrointestinaler Erkrankungen, insbesondere von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, besteht in der Hemmung einer Magensäuresekretion. In Situationen, in denen die Unversehrtheit der Magenschleimhautbarriere aufs Spiel gesetzt wird, kann eine Magensäuresekretion zu einer Erosion der Epithelzellen mit folgender Entzündung und Geschwürbildung führen. Die Verhinderung und Heilung solcher ungünstiger, magensäureinduzierter Wirkungen lassen sich durch Verabreichen eines pharmakologischen Mittels, das wirksam eine Magensäuresekretion hemmt, bewerkstelligen.
Es sind bereits die verschiedensten wirksamen Mittel, z.B. die aus der EP-A-0 150 586 (= US-A-4575554) bekannten substituierten 2-Pyridylmethylthio- und Sulfinylbenzimidazole, bekannt. Eine weitere, für ihre Wirksamkeit bezüglich der Hemmung einer Magensäuresekretion bekannte Verbindung ist Omeprazole (vgl. US-A-4255431).
Ein weiterer wichtiger Aspekt bei der Verhinderung oder Behandlung gastrointestinaler Erkrankungen ist die eher kontinuierliche als intermittierende Magensäurehemmung. Es ist folglich zweckmäßig, die Arzneimittel langsam und kontinuierlich über längere Zeit hinweg zu verabreichen, damit zur Verhinderung gastrointestinaler Erkrankungen eine übermäßige Magensäuresekretion minimiert wird. Eine weitere wichtige Erwägung ist die Einfachheit der Verabreichung und die Bequemlichkeit.
Aus der EP-A-0150586 ist es bekannt, daß eine kontinuierliche Säurehemmung durch Verabreichung einer subkutanten Einzeldosis dieser Verbindungen erreicht werden kann. Eine subkutane Verabreichung dieser Klasse von Verbindung war die einzige Maßnahme der Wahl, wenn für eine Einzeldosis eine langanhaltende Wirkung (einige Tage oder Wochen) erwünscht war. Unglücklicherweise ist eine subkutante Injektion unangenehm und bedingt manchmal eine Reizung des umgebenden Gewebes. Ferner bereitet auch im Falle von Toxizitätsproblemen eine Entfernung Schwierigkeiten.
Eine transdermale Verabreichung von Arzneimittel, z.B. mittels Pflastern, Gelen, Pasten oder sonstigen bekannten Vehikeln, ist nicht nur bequem, sondern auch meistens auch schmerzlos, einfach durchzuführen und bei Auftreten unerwünschter Reaktionen leicht einstellbar. Unglücklicherweise können zahlreiche Arzneimittel auf diese Weise nicht verabreicht werden, da sie die Haut nicht genügend durchdringen, um die gewünschte Wirkung herbeizuführen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Unerwarteterweise hat es sich gezeigt, daß die Klasse von einer Magensäuresekretion entgegenwirkenden Arzneimitteln, nämlich substituierter 2-Pyridylmethylthio- und Sulfinylbenzimidazole und Omeprazole-Arten, transdermal verabreicht werden können und (dabei) noch wirksam das für die Magensäuresekretion verantwortliche Enzym zu hemmen vermögen.
Folglich besteht die vorliegende Erfindung in der Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin bedeuten:
X S oder SO;
R&sub1; H, CH&sub3;, OCH&sub3; oder CF&sub3;;
R&sub2; OCH&sub3; oder SR&sub5; mit R&sub5; gleich (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub4;)- Alkenyl, PhX, -CH&sub2;PhX oder (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl, worin PhX für unsubstituiertes Phenyl oder bis zu dreifach (C&sub1;-C&sub4;)- alkyl-, Cl-, F-, Br-, NO&sub2;-, CF&sub3;-, OH- oder (C&sub1;-C&sub4;)-alkoxysubstituiertes Phenyl steht, und
R&sub3; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sind, jeweils H oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl
zur Kombination mit einem transdermalen Vehikel oder für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Verhinderung oder Behandlung von Gastrointestinalerkrankungen durch transdermale Hemmung der Magensäuresekretion.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In der Regel wird die Verbindung zunächst in einer (einem) transdermalen Creme, Paste, Gel oder Flüssigkeit gelöst oder in sonstiger Weise in ein(en) transdermales (transdermalen) Pflaster oder Flecken absorbiert. Ein transdermales Pflaster bzw. ein transdermaler Flecken enthält vorzugsweise 1 - 300 mg der Verbindung. Die gelöste Verbindung kann dann auf die Haut eines Säugetiers, vorzugsweise eines Menschen, appliziert werden, um derart durch die Haut absorbiert zu werden, daß das für die Magensäuresekretion verantwortliche (H&spplus;-K&spplus;) ATPase-Enzym gehemmt wird.
Eine bevorzugte Verbindung aus dieser Familie ist 2-(4- Ethylthio-3-methylpyridin-2-yl-methyl)-sulfinylbenzimidazol und Omeprazole (wenn X für =S -> O steht, stellen R&sub1; und R&sub2; Methoxy und R&sub3; und R&sub4; Methyl dar).
Die genannten Verbindungen werden in einem geeigneten transdermalen Vehikel, z.B. einer Creme, einem Gel, einer Paste oder einer Flüssigkeit, wie sie üblicherweise zum transdermalen Gebrauch bekannt sind, gelöst. Typische transdermale Verbindungen sind Polyethylenglykol, Propylenglykol, Triacetin, Propylcarbonat, Ethanol und Isopropylmyristat. Die Verbindungen können auch auf ein poröses oder sonstiges Material mit der Eignung zur Herstellung eines transdermalen Pflasters oder Tupfers, das bzw. der vom Patienten getragen werden kann, appliziert werden. Solche transdermale Vehikel sind in der Regel in der pharmazeutischen Industrie bekannt, brauchen folglich nicht in allen Einzelheiten diskutiert zu werden.
Die Verbindungen werden in einer zur Hemmung der Magensäuresekretion therapeutisch wirksamen Menge transdermal appliziert. Die betreffende Menge beträgt in der Regel 1 - 300 mg/Dosis, vorzugsweise 100 - 200 mg/Dosis. Anerkannt ist jedoch, daß die in dem transdermalen Träger verwendete Menge gegenüber der tatsächlich in den Körper gelangenden Menge in großem Überschuß vorliegt. Eine typische Übertragungsrate liegt in der Regel weit unterhalb der Menge des in dem transdermalen Träger vorhandenen Arzneimittels. Die Dosierung hängt selbstverständlich vom Patienten und dem diagnostizierten Zustand ab.
Zum Beleg für die Wirksamkeit der transdermalen Verabreichung wurden die betreffenden Verbindungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und auf den Rücken von Ratten und auf die Ohren von Kaninchen appliziert. Die Versuchstiere durften dann eine wechselnde Zeitdauer lang ruhen. Danach wurde die Hemmung von (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase, d.h. des für die Magensäuresekretion verantwortlichen Enzyms, bestimmt. Die Ergebnisse belegten, daß die Verbindungen so weit absorbiert wurden, daß (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase gehemmt wurde.
Die folgenden Beispiele beschreiben und belegen die vorliegende Erfindung weiter. Für jedes der folgenden Beispiele wurden Arzneimittelverdünnungen in DMSO auf eine Endkonzentration von 150 mg/ml zubereitet. Das Arzneimittel wurde vor jeder Applikation frisch zubereitet.
Die Hemmung der (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase-Aktivität wurde nach W.B.Im und D.P.Blalkeman, "Inhibition of Gastric (H&spplus;-K&spplus;) ATPase by Unsaturated Long Chain Fatty Acis" in "Biochem. et Biphy. Acta" 692:355-60 (1982) bestimmt. Für die Rattenmodelle wurden Fundusmagenschleimhautmikrosomen präpariert. Die (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase-Aktivität in den Mikrosomen wurde durch Bestimmen der K&spplus;-abhängigen ATP-Hydrolyse geschätzt.
Für die Kaninchenmodelle wurde Schleimhaut aus dem Fundusbereich durch stumpfe Austrennung entfernt und mit einer Schere zerkleinert. 2,5 g des zerkleinerten Gewebes wurden in 25 ml Puffer mit 250 mM Sacharose, 2 mM MgCl&sub2;, 1 mM EGTA und 2 mM Hepes/Tris, pH-Wert 7,4, eingebracht. Danach wurden die Gewebe, wie bei der Rattenmagenschleimhaut beschrieben, präpariert.

Beispiel 1

Wirkung von transdermal verabreichtem 2-(4-(Ethylthio-3- methylpyridin-2-yl-methyl)-sulfinyl-benzimidazol bei Ratten

Männliche Upjohn-Sprague-Dawley-Ratten wurden mit Natriumpentobarbital betäubt, worauf ihr Rückenhaar mit dem Epilationsmittel NAIR entfernt wurde. Es wurde Sorge dafür getragen, Abschürfungen aufgrund der Haarentfernung zu verhindern. Danach wurden die Tiere in ihre Käfige zurückgesetzt und sich 24 h lang erholen gelassen. Anschließend wurden die Ratten über Nacht in Metallrückhalterohren ohne Wasser vor der Behandlung hungern gelassen. Mit Hilfe einer Eppendorf-Pipettenspitze wurden 0 bzw. 100 mg/kg 2-(4- Ethylthio-3-methylpyridin-2-yl-methyl)-sulfinylbenzimidazol auf die Rücken der Ratten aufgetragen und verstrichen. 2 h später wurde dasselbe Volumen DMSO alleine auf sämtliche Versuchstiere appliziert. Die Ratten wurden 5 bzw. 30 h nach der anfänglichen Dosis zur Bestimmung von (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase- Aktivität beurteilt.
Die transdermale Behandlung mit der betreffenden Verbindung verminderte die (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase-Aktivität 60 - 65% gegenüber der Kontrolle. Die Aktivität änderte sich im Laufe der Zeit nicht.

Beispiel 2

Wirkung von transdermal appliziertem Omeprazole bei Ratten

Männliche Upjohn Sprague Dawley-Ratten wurden mit Natriumpentobarbital betäubt. Ihr Rückenhaar wurde mit dem Epilationsmittel NAIR entfernt. Es wurde dafür Sorge getragen, von der Haarentfernung herrührende Abschürfungen zu vermeiden. Anschließend wurden die Versuchstiere in ihre Käfige zurückgesetzt und sich 24 h lang erholen gelassen. Die Ratten wurden dann über Nacht in Metallrückhalterohren ohne Wasser vor der Behandlung hungern gelassen. Mit Hilfe einer Eppendorf-Pipettenspitze wurden 0 bzw. 100 mg/kg Omeprazol auf die Rücken der Ratten appliziert und dort verteilt. Dasselbe Volumen DMSO allein wurde 2 h später auf sämtliche Versuchstiere appliziert. Die Ratten wurden 5 bzw. 30 h nach der anfänglichen Dosis zur Bestimmung der (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase- Aktivität untersucht.
Die transdermale Behandlung mit Omeprazole verringerte die (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase-Aktivität 35% verglichen mit dem Kontrollversuch nach 5 h und 27% verglichen mit dem Kontrollversuch nach 30 h. Dies belegt, daß Omeprazole durch die Haut absorbiert wurde und die (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase-Aktivität hemmte.

Beispiel 3

Wirksamkeit von zusätzlichem DMSO auf die transdermale Aktivität

Die Ratten wurden entsprechend Beispiel 1 präpariert über Nacht hungern gelassen. Dann wurde die Verbindung des Beispiels 1 in Mengen von 0, 100 bzw. 200 mg/kg appliziert. Über die Behandlungsfläche wurden einmal (nach 2 h) bzw. viermal (nach 1, 2, 3 und 4 h) weitere Volumina (100 ul) DMSO verstrichen. Die Versuchstiere wurden 5 h nach der anfänglichen Dosis zur Bestimmung der (H&spplus;-K&spplus;)-ATpase-Aktivität untersucht.
Die transdermale Behandlung (100 mg/kg) reduzierte die (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase-Aktivität 65% gegenüber dem Kontrollversuch.
Weitere Applikationen von DMSO (vier Wischer) reduzierten die Aktivität derselben Dosis weitere 16%. Eine 200 mg/kg- Dosis mit einem Wischer DMSO nach 2 h reduzierte die (H&spplus;- K&spplus;)-ATPase-Aktivität um 72%. Somit waren die zusätzlichen Applikationen von DMSO wirksamer (81%) als eine einzelne Applikation bei der doppelten Dosis (200 mg/kg).

Beispiel 4

Effekt transdermaler Applikationen bei Ratten: Ansprechen auf die Dosis

Ratten wurden entsprechend Beispiel 1 präpariert und über Nacht hungern gelassen. Die Verbindung des Beispiels 1 wurde in einer Menge von 0, 25, 50 bzw. 100 mg/kg appliziert. Weitere Volumina (100 ul) DMSO wurden nach 2, 5 bzw. 7 h über die Behandlungsfläche verstrichen. Die Versuchstiere wurden 24 h nach der anfänglichen Dosis zur Bestimmung der (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase-Aktivität untersucht.
Die Ergebnisse zeigten eine etwa 50%ige Reduktion in der (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase gegenüber dem Kontrollversuch, was darauf hinweist, daß die Aktivitätsverminderung selbst bei niedriger Dosis bei einem Maximum liegt. Dies legt nahe, daß mindestens 4% der niedrigsten Dosis absorbiert wurden.

Beispiel 5

Transdermale Aktivität bei Kaninchen

Männliche New Zealand White-Kaninchen wurden in ihren Käfigen ohne Wasser vor der Behandlung über Nacht hungern gelassen. Die Verbindung des Beispiels 1 wurde auf naturbelassene Kaninchenohren in einer Menge von 0 bzw. 100 mg/kg in unterteilter Dosierung (die Hälfte auf jedes Ohr) appliziert. Die Kaninchen erhielten eine weitere DMSO- Applikation auf die Behandlungsfläche nach 1, 3, 5, 7, 24 bzw. 25 h. Die Kaninchen wurden 30 h nach der anfänglichen Dosierung zur Bestimmung der (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase-Aktivität untersucht.
Die Ergebnisse zeigten, daß die transdermale Behandlung bei Applikation auf Kaninchenohren die (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase-Aktivität 87% gegenüber dem Kontrollversuch reduzierte. Es waren keine Anzeichen einer Reizung feststellbar.
Die Beispiele belegen, daß die transdermale Applikation der betreffenden Verbindungen wirksam die (H&spplus;-K&spplus;)-ATPase-Aktivität zu vermindern vermag. Die Wirkung hält nach der Applikation lange an, ohne daß Anzeichen einer Reizung feststellbar sind.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I

oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Verhinderung oder Behandlung von Gastrointestinalerkrankungen durch transdermale Hemmung der Magensäuresekretion;

worin bedeuten:

X S oder SO;

R&sub1; H, CH&sub3;, OCH&sub3; oder CF&sub3;;

R&sub2; OCH&sub3; oder SR&sub5; mit R&sub5; gleich (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub4;)- Alkenyl, PhX, -CH&sub2;PhX oder (C&sub3;-C&sub1;&sub0;)-Cycloalkyl, wobei PhX = durch 0 bis 3 Substituent(en), ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Cl, F, Br, NO&sub2;, CF&sub3;, OH und (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy substituiertes Phenyl und

R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind, jeweils H oder (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus 2- [[(4-Ethylthio-3-methylpyridin-2-yl)-methyl]-sulfinyl]- 1H-benzimidazol besteht.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus Omeprazole, d.h. 2-[[(3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2- yl)-methyl]-sulfinyl]-5-methoxy-1H-benzimidazol besteht.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Madikament in Form eines transdermalen Lappens vorliegt und die Verbindung in einer Creme, Paste, einem Gel oder einer Flüssigkeit gelöst oder in sonstiger Weise in den Lappen absorbiert ist.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Verbindung in einer Menge von 1 - 300 mg pro Lappen gelöst ist.

6. Arzneimittelzubereitung, umfassend eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und ein transdermales Vehikel.

7. Zubereitung nach Anspruch 6, worin die Verbindung aus 2-[[(4-Ethylthio-3-methylpyridin-2-yl)-methyl]- sulfinyl]-1H-benzimidazol besteht.

8. Zubereitung nach Anspruch 6, worin die Verbindung aus Omeprazole besteht.

9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 8 in Form eines transdermalen Lappens, wobei die Verbindung in einer Creme, einer Paste, einem Gel oder einer Flüssigkeit gelöst oder in sonstiger Weise in den Lappen absorbiert ist.

10. Zubereitung nach Anspruch 9, umfassend 1 - 300 mg der Verbindung pro Lappen.