DE60224827T2 - Eingebettete 3d-molehole-crossbar-architektur für eine elektrochemische molekulare speichereinrichtung - Google Patents

Eingebettete 3d-molehole-crossbar-architektur für eine elektrochemische molekulare speichereinrichtung Download PDF

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Description

  • BEZUGNAHME AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
  • Diese Anmeldung nimmt die Priorität und die Vorteile von 10/046499, eingereicht am 26. Oktober 2001, in Anspruch.
  • ERKLÄRUNG BEZÜGLICH DER RECHTE AN ERFINDUNGEN, DIE IN BUNDESSTAATLICH GEFÖRDERTER FORSCHUNG UND ENTWICKLUNG GEMACHT WERDEN
  • Diese Erfindung wurde mit Regierungsunterstützung unter Bewilligungsnummer N00014-99-0357 gemacht, gewährt durch das Büro für Schifffahrtsforschung. Die Regierung der Vereinigten Staaten von Amerika kann gewisse Rechte an dieser Erfindung haben.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Gebiete der Mikroelektronik und der Molekularelektronik. Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung den Aufbau einer neuartigen Architektur, die für eine molekulare elektrochemische Speichervorrichtung verwendet werden kann.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es gibt seither ein großes Interesse an der Entwicklung von Nanoliter- bis Pikoliter-Mikroampullen in der analytischen Chemie. Anordnungen von Ampullen, die Nanoliter- bis Pikolitervolumina enthalten, sind zur Probeneinführung bei der Kapillar-Elektrophorese und Massenspektroskopie in Silicium geätzt worden (Clark und Ewing (1998), Anal. Chem., 70: 1119–1125; Clark et al. (1997) Anal. Chem., 69: 259–263).
  • Bisherige Ansätze stellen jedoch kein geeignetes Verfahren zur Regulierung der in den Ampullen exponierten relativen Oberfläche der Elektroden bereit, sind bisher nicht geeignet für die Herstellung großer genau angeordneter Anordnungen solcher Ampullen oder sind für die Anfertigung von Submikrometerstrukturen bisher nicht brauchbar.
  • WO 99/60392 beschreibt ein Mikroelektrodensystem, das für die Verwendung in der präparativen analytischen Chemie geeignet ist, wobei die Wände, die das Mikroelektrodensystem umfassen, offene obere Enden haben.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein elektrochemischer Speicher bereitgestellt, wie in Anspruch 1 nachstehend definiert.
  • In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung einen molekularen Speicher bereit. Der molekulare Speicher umfasst eine oder mehrere elektrochemische Zellen im Nanobereich (zum Beispiel eine elektrochemische Zellenanordnung). Elektrochemische Zellen und/oder elektrochemische Zellenanordnungen schließen diejenigen hierin beschriebenen Zellen oder Zellenanordnungen ein, wo eine oder mehrere redoxaktive Spezies mit einer oder mehreren Elektrode(n) elektrisch gekoppelt sind, die eine elektrochemische Zelle im Nanobereich umfasst bzw. umfassen. Bevorzugte redoxaktive Spezies schließen die hierin angegebenen ein, zum Beispiel einen Porphyrin-Makrozyklus, ein Metallocen, ein lineares Polyen, ein zyklisches Polyen, ein heteroatomsubstituiertes lineares Polyen, ein heteroatomsubstituiertes zyklisches Polyen, ein Tetrathiafulvalen, ein Tetraselenafulvalen, einen Metallkoordinationskomplex, ein Fulleren, ein Triarylamin, ein 1,4-Phenylendiamin, ein Xanthen, ein Flavin, ein Phenazin, ein Phenothiazin, ein Acridin, ein Chinolin, ein 2,2'-Bipyridyl, ein 4,4'-Bipyridyl, ein Tetrathiotetracen, ein Peri- Brückennaphthalendichalcogenid, usw. sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Speichervorrichtungen umfassen mindestens 100 Zellen.
  • DEFINITIONEN
  • Der Begriff „Oxidation" bezeichnet den Verlust eines oder mehrerer Elektronen in einem Element, einer Verbindung oder einem/einer chemischen Substituent/Untereinheit. Bei einer Oxidationsreaktion verlieren Atome des/der an der Reaktion beteiligten Elements/Elemente Elektronen. Die Ladung in diesen Atomen muss dann positiver werden. Die Spezies, die einer Oxidation unterliegen, verlieren die Elektronen, und so erscheinen bei einer Oxidationsreaktion Elektronen als Produkte. Eine Oxidation findet bei der Reaktion Fe2+(aq) → Fe3+(aq) + e– statt, weil die oxidierte Spezies, nämlich Fe2+(aq), Elektronen verliert, ungeachtet der scheinbaren Erzeugung von Elektronen bei Oxidationsreaktionen als „freie" Gebilde. Umgekehrt bezeichnet der Begriff „Reduktion" den Gewinn eines oder mehrerer Elektronen durch ein Element, eine Verbindung oder einen/eine chemische(n) Substituent/Untereinheit.
  • Ein „Oxidationszustand" bezeichnet den elektrisch neutralen Zustand oder den Zustand, der durch den Gewinn oder Verlust von Elektronen durch ein Element, eine Verbindung oder einen/eine chemische(n) Substituent/Untereinheit erzeugt wird. In einer bevorzugten Ausführungsform bezeichnet der Begriff „Oxidationszustand" Zustände einschließlich des neutralen Zustandes und jedes anderen als des neutralen Zustandes, die durch den Gewinn oder Verlust von Elektronen (Reduktion oder Oxidation) erzeugt werden.
  • Der Begriff „mehrere Oxidationszustände" bedeutet mehr als einen Oxidationszustand. In bevorzugten Ausführungsformen können die Oxidationszustände den Gewinn von Elektronen (Reduktion) oder den Verlust von Elektronen (Oxidation) widerspiegeln.
  • Der Begriff „unterschiedlich und unterscheidbar" bedeutet, wenn er zwei oder mehr Oxidationszustände bezeichnet, dass die Nettoladung in dem Gebilde (Atom, Molekül, Aggregat, Untereinheit und so weiter) in zwei unterschiedlichen Zuständen existieren kann. Die Zustände werden „unterscheidbar" genannt, wenn die Differenz zwischen den Zuständen größer als die thermische Energie bei Raumtemperatur (zum Beispiel 0°C bis etwa 40°C) ist.
  • Der Begriff „eng gekoppelt" bezeichnet, wenn er in bezug auf eine Untereinheit eines (zum Beispiel polymeren) Speichermoleküls gemäß der vorliegenden Erfindung mit mehreren Untereinheiten verwendet wird, die Positionierung der Untereinheiten relativ zueinander, so dass die Oxidation einer Untereinheit das/die Oxidationspotential(e) der anderen Untereinheit verändert. In einer bevorzugten Ausführungsform reicht die Veränderung dafür aus, dass der/die (nichtneutrale(n)) Oxidationszustand/-zustände der zweiten Untereinheit von den nichtneutralen Oxidationszuständen der ersten Untereinheit verschieden und unterscheidbar sind. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die enge Kopplung durch eine kovalente Bindung (zum Beispiel Einfach-, Doppel-, Dreifachbindung und so weiter) erreicht. Jedoch kann in gewissen Ausführungsformen die enge Kopplung durch einen Linker mittels einer Ionenwechselwirkung, mittels einer hydrophoben Wechselwirkung, durch Koordination eines Metalls oder durch einfache mechanische Überlagerung erfolgen. Es versteht sich, dass die Untereinheiten so eng gekoppelt sein können, dass die Redoxprozesse diejenigen eines einzigen Supermoleküls sind.
  • Der Begriff „Elektrode" bezeichnet jegliches Medium, das zum Transportieren von Ladungen (zum Beispiel Elektronen) zu und/oder von einem Speichermolekül imstande ist. Bevorzugte Elektroden sind Metalle oder leitfähige organische Moleküle. Die Elektroden können zu buchstäblich jeder zweidimensionalen oder dreidimensionalen Form (zum Beispiel diskrete Linien, Polster, Platten, Kugeln, Zylinder und so weiter) hergestellt werden.
  • Der Begriff „feststehende Elektrode" soll die Tatsache widerspiegeln, dass die Elektrode in bezug auf das Speichermedium im wesentlichen stabil und unbeweglich ist. Das heißt, die Elektrode und das Speichermedium sind in einer im wesentlichen feststehenden geometrischen Beziehung zueinander angeordnet. Man wird natürlich anerkennen, dass sich die Beziehung aufgrund von Ausdehnung und Schrumpfung des Mediums bei Temperaturänderungen oder aufgrund von Gestaltänderungen der Moleküle, welche die und/oder das Speichermedium umfassen, ein wenig verändert. Nichtsdestoweniger bleibt die gesamte räumliche Anordnung im wesentlichen unveränderlich. In einer bevorzugten Ausführungsform soll dieser Begriff Systeme ausschließen, in denen die Elektrode eine bewegliche „Sonde" (zum Beispiel ein Schreib- oder Aufzeichnungs-„Kopf", die Spitze eines Atomkraftmikroskops (AFM), die Spitze eines Rastertunnelmikroskops (STM) und so weiter) ist.
  • Der Begriff „Arbeitselektrode" wird verwendet, um eine oder mehrere Elektroden zu bezeichnen, die verwendet werden, um den Zustand eines Speichermediums und/oder eines Speichermoleküls zu setzen oder zu lesen.
  • Der Begriff „Referenzelektrode" wird verwendet, um eine oder mehrere Elektroden zu bezeichnen, die eine Referenzgröße (zum Beispiel eine bestimmte Referenzspannung) für Messungen, die von der Arbeitselektrode aufgezeichnet werden, bereitstellen. In bevorzugten Ausführungsformen sind die Referenzelektroden in einer Speichervorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung auf dem gleichen Potential, obwohl dies in einigen Ausführungsformen nicht der Fall sein muss.
  • Der Begriff "elektrisch gekoppelt" bezeichnet, wenn er in bezug auf ein Speichermolekül und/oder ein Speichermedium und eine Elektrode verwendet wird, eine Zuordnung zwischen diesem Speichermedium oder -molekül und der Elektrode, so dass Elektronen sich vom Speichermedium/-molekül zur Elektrode oder von der Elektrode zum Speichermedium/-molekül bewegen und dadurch den Oxidationszustand des Speichermediums/-moleküls verändern. Elektrische Kopplung kann direkte kovalente Bindung zwischen dem Speichermedium/-molekül und der Elektrode, indirekte kovalente Bindung (zum Beispiel mittels eines Linkers), direkte oder indirekte Ionenbindung zwischen dem Speichermedium/-molekül und der Elektrode oder eine andere Bindung (zum Beispiel hydrophobe Bindung) aufweisen. Außerdem kann es sein, dass keine wirkliche Bindung erforderlich ist und das Speichermedium/-molekül einfach mit der Elektrodenoberfläche in Kontakt gebracht werden kann. Es muss auch nicht unbedingt irgendeinen Kontakt zwischen der Elektrode und dem Speichermedium/-molekül geben, wo die Elektrode hinreichend nahe am Speichermedium/-molekül ist, um eine Tunnelung von Elektronen zwischen dem Medium/Molekül und der Elektrode zuzulassen.
  • Der Begriff „redoxaktive Einheit" oder „redoxaktive Untereinheit" bezeichnet ein Molekül oder eine Komponente eines Moleküls, das bzw. die imstande ist, durch Anlegen einer geeigneten Spannung oxidiert oder reduziert zu werden.
  • Der Begriff „redoxaktives" Molekül bezeichnet ein Molekül oder eine Komponente eines Moleküls, das bzw. die imstande ist, durch Anlegen einer geeigneten Spannung oxidiert oder reduziert zu werden.
  • Der Begriff „Untereinheit", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine redoxaktive Komponente eines Moleküls.
  • Die Begriffe „Speicherungsmolekül" oder „Speichermolekül" bezeichnen ein Molekül mit einem oder mehreren Oxidationszuständen, das zur Speicherung von Information verwendet werden kann (zum Beispiel ein Molekül, das eine oder mehrere redoxaktive Untereinheiten umfasst). Bevorzugte Speichermoleküle haben zwei oder mehr unterschiedliche und unterscheidbare nichtneutrale Oxidationszustände.
  • Der Begriff „Speichermedium" bezeichnet eine Zusammensetzung, die zwei oder mehr Speichermoleküle umfasst. Es kann sein, dass das Speichermedium nur eine Spezies von Speichermolekülen enthält, oder es kann zwei oder mehr unterschiedliche Spezies von Speichermolekülen enthalten. In bevorzugten Ausführungsformen bezeichnet der Begriff „Speichermedium" eine Ansammlung von Speichermolekülen. Bevorzugte Speichermedien umfassen eine Vielzahl (mindestens 2) von unterschiedlichen und unterscheidbaren (vorzugsweise nichtneutralen) Oxidationszuständen. Die Vielzahl von unterschiedlichen und unterscheidbaren Oxidationszuständen kann durch die Kombination unterschiedlicher Spezies von Speichermolekülen erzeugt werden, wobei jede Spezies zu der Vielzahl von unterschiedlichen und unterscheidbaren Oxidationszuständen beiträgt und jede Spezies einen einzigen nichtneutralen Oxidationszustand hat. Alternativ oder zusätzlich kann das Speichermedium eine oder mehrere Spezies von Speichermolekülen mit einer Vielzahl von nichtneutralen Oxidationszuständen umfassen. Das Speichermedium kann vorrangig eine Spezies von Speichermolekülen enthalten oder es kann eine Anzahl von unterschiedlichen Speichermolekülen enthalten. Die Speichermedien können außerdem andere Moleküle als Speichermoleküle enthalten (zum Beispiel um für chemische Stabilität und/oder geeignete mechanische Eigenschaften zu sorgen, um Ladungsverlust zu verhindern und so weiter).
  • Der Begriff „elektrochemische Zelle" bezeichnet normalerweise eine Referenzelektrode, eine Arbeitselektrode, ein redoxaktives Molekül (zum Beispiel ein Speichermedium) und bei Bedarf gewisse Mittel (zum Beispiel ein Dielektrikum) zur Bereitstellung elektrischer Leitfähigkeit zwischen den Elektroden und/oder zwischen den Elektroden und dem Medium. In einigen Ausführungsformen ist das Dielektrikum eine Komponente des Speichermediums.
  • Die Begriffe „Speicherelement", „Speicherzelle" oder „Speicherungszelle" bezeichnen eine elektrochemische Zelle, die zur Speicherung von Information verwendet werden kann. Bevorzugte „Speicherzellen" sind diskrete Bereiche eines Speichermediums, die durch mindestens eine und vorzugsweise durch zwei Elektroden (zum Beispiel eine Arbeitselektrode und eine Referenzelektrode) adressiert werden. Die Speicherzellen können individuell adressiert werden (zum Beispiel ist jedem Speicherelement eine eindeutige Elektrode zugeordnet), oder, insbesondere wo die Oxidationszustände unterschiedlicher Speicherelemente unterscheidbar sind, können mehrere Speicherelemente durch eine einzige Elektrode adressiert werden. Das Speicherelement kann optional ein Dielektrikum (zum Beispiel ein mit Gegenionen imprägniertes Dielektrikum) aufweisen.
  • Der Begriff „Speicherstelle" bezeichnet eine(n) diskrete(n) Domäne oder Bereich, in der/dem sich ein Speichermedium befindet. Wenn sie mit einer oder mehreren Elektroden adressiert wird, kann die Speicherstelle eine Speicherzelle bilden. Wenn jedoch zwei Speicherstellen das gleiche Speichermedium enthalten, so dass sie im wesentlichen die gleichen Oxidationszustände haben, und beide Speicherstellen gemeinsam adressiert werden, können sie eine funktionale Speicherzelle bilden.
  • „Adressierung" eines bestimmten Elements bezeichnet die Zuordnung (zum Beispiel elektrische Kopplung) dieses Speicherelements zu einer Elektrode, so dass die Elektrode verwendet werden kann, um den Oxidationszustand bzw. die Oxidationszustände dieses Speicherelements eigens zu bestimmen.
  • Die Begriffe „Lesen" oder „Abfragen" bezeichnen die Bestimmung des Oxidationszustandes bzw. der Oxidationszustände eines oder mehrerer Moleküle (zum Beispiel Moleküle, die ein Speichermedium umfassen).
  • Der Begriff „Wiederauffrischen", wenn er in bezug auf ein Speichermolekül oder ein Speichermedium verwendet wird, bezeichnet das Anlegen einer Spannung an das Speichermolekül oder Speichermedium, um den Oxidationszustand des Speichermoleküls oder Speichermediums in einen vorbestimmten Zustand zurückzuversetzen (zum Beispiel ein Oxidationszustand, in dem das Speichermolekül oder Speichermedium unmittelbar vor einem Lesevorgang war).
  • Der Begriff „E1/2" bezeichnet die praktische Definition des formalen Potentials (E0) eines Redoxprozesses, wie es durch E = E0 + (RT/nF)·ln(Dox/Dred) definiert ist, wobei R die Gaskonstante ist, T die Temperatur in K (Kelvin) ist, n die Anzahl der am Prozess beteiligten Elektronen ist, F die Faradaykonstante (96,485 Coulomb/Mol) ist, Dox der Diffusionskoeffizient der oxidierten Spezies ist und Dred der Diffusionskoeffizient der reduzierten Spezies ist.
  • Eine „Spannungsquelle" ist jegliche Quelle (zum Beispiel Molekül, Vorrichtung, Schaltung und so weiter), die imstande ist, eine Spannung an ein Ziel (zum Beispiel eine Elektrode) anzulegen.
  • Der Ausdruck „Ausgangsgröße eines integrierten Schaltkreises" bezeichnet eine Spannung oder ein Signal, die bzw. das durch einen oder mehrere integrierte Schaltkreise und/oder eine oder mehrere Komponenten eines integrierten Schaltkreises erzeugt wird.
  • Eine „voltammetrische Vorrichtung" ist eine Vorrichtung, die zum Messen des Stroms imstande ist, der in einer elektrochemischen Zelle infolge des Anlegen einer Spannung oder einer Spannungsänderung erzeugt wird.
  • Eine „amperometrische Vorrichtung" ist eine Vorrichtung, die zum Messen des Stroms imstande ist, der in einer elektrochemischen Zelle infolge des Anlegen eines spezifischen Potentialfeldpotentials („Spannung") erzeugt wird.
  • Eine „potentiometrische Vorrichtung" ist eine Vorrichtung, die zum Messen des Potentials über einer Grenzfläche imstande ist, das aus einer Differenz der Gleichgewichtskonzentrationen von Redoxmolekülen in einer elektrochemischen Zelle resultiert.
  • Eine „coulometrische Vorrichtung" ist eine Vorrichtung, die zum Bestimmen der Nettoladung imstande ist, die während des Anlegen eines Potentialfeldes („Spannung") an eine elektrochemische Zelle erzeugt wird.
  • Ein „Impedanzspektrometer" ist eine Vorrichtung, die zum Bestimmen der Gesamtimpedanz einer elektrochemischen Zelle imstande ist.
  • Ein „Sinusvoltammeter" ist eine voltammetrische Vorrichtung, die zur Bestimmung der Frequenzbereicheigenschaften einer elektrochemischen Zelle imstande ist.
  • Der Begriff „Porphyrin-Makrozyklus" bezeichnet ein Porphyrin oder Porphyrinderivat. Solche Derivate schließen Porphyrine ein, bei denen zusätzliche Ringe an den Porphyrinkern ortho-anelliert oder ortho-perianelliert sind, Porphyrine mit einer Substitution eines oder mehrerer Kohlenstoffatome des Porphyrinrings durch ein Atom eines anderen Elements (Skelettsubstitution), Derivate mit einer Substitution eines Stickstoffatoms des Porphyrinrings durch ein Atom eines anderen Elements (Skelettsubstitution von Stickstoff), Derivate, bei denen sich andere Substituenten als Wasserstoff an den Peripherie-(meso-, β-) oder Kernatomen des Porphyrins befinden, Derivate mit Sättigung einer oder mehrerer Bindungen des Porphyrins (Hydroporphyrine, zum Beispiel Chlorine, Bakteriochlorine, Isobakteriochlorine, Dekahydroporphyrine, Corphine, Pyrrocorphine und so weiter), Derivate, die durch koordinative Anlagerung eines oder mehrerer Metalle an ein oder mehrere Porphyrinatome gewonnen wurden (Metalloporphyrine), Derivate, bei denen ein oder mehrere Atome, einschließlich Pyrrol- und Pyrromethenyleinheiten, in den Porphyrinring eingefügt sind (expandierte Porphyrine), Derivate, bei denen eine oder mehrere Gruppen aus dem Porphyrinring entfernt wurden (kontrahierte Porphyrine, zum Beispiel Corrin, Corrol), und Kombinationen der vorerwähnten Derivate (zum Beispiel Phthalocyanine, Sub-Phthalocyanine und Porphyrin-Isomere). Bevorzugte Porphyrin-Makrozyklen umfassen mindestens einen 5-gliedrigen Ring.
  • Der Begriff „Porphyrin" bezeichnet eine zyklische Struktur, die normalerweise aus vier Pyrrolringen zusammen mit vier Stickstoffatomen und zwei austauschbaren Wasserstoffatomen, für die verschiedene Metallatome ohne weiteres substituiert werden können, besteht. Ein typisches Porphyrin ist Hämin.
  • Der Begriff „Multiporphyrinanordnung" bezeichnet eine diskrete Anzahl von zwei oder mehr kovalent verbundenen Porphyrin-Makrozyklen. Die Multiporphyrinanordnungen können linear, zyklisch oder verzweigt sein.
  • Der Begriff „Sandwich-Koordinationsverbindung" oder „Sandwich-Koordinationskomplex" bezeichnet eine Verbindung nach der Formel LnMn-1, wobei jedes L ein heterozyklischer Ligand ist (wie nachstehend beschrieben), jedes M ein Metall ist, n gleich 2 oder mehr ist, besonders bevorzugt 2 oder 3, und jedes Metall zwischen einem Paar Liganden positioniert und an ein oder mehrere Heteroatome (und normalerweise eine Vielzahl von Heteroatomen, zum Beispiel 2, 3, 4, 5) in jedem Ligand gebunden ist (abhängig vom Oxidationszustand des Metalls). Somit sind Sandwich-Koordinationsverbindungen keine organometallischen Verbindungen wie etwa Ferrocen, bei denen das Metall an Kohlenstoffatome gebunden ist. Die Liganden in der Sandwich-Koordinationsverbindung sind im allgemeinen in einer stapelweisen Ausrichtung angeordnet (das heißt, sie sind im allgemeinen parallelflächig orientiert und axial zueinander ausgerichtet, wenngleich sie in bezug aufeinander um diese Achse gedreht sein können oder nicht) (siehe zum Beispiel Ng und Jiang (1997), Chemical Society Reviews, 26: 433–442). Sandwich-Koordinationsverbindungen schließen „Doppeldecker-Sandwich-Koordinationsverbindungen" und „Dreidecker-Sandwich-Koordinationsverbindungen" ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Synthese und Verwendung von Sandwich-Koordinationsverbindungen ist im US-Patent 6212093 B1 ausführlich beschrieben.
  • Der Begriff „Doppeldecker-Sandwich-Koordinationsverbindung" bezeichnet eine Sandwich-Koordinationsverbindung wie oben beschrieben, wobei n gleich 2 ist, so dass sie die Formel L1-M1-L2 hat, wobei L1 und L2 gleich oder unterschiedlich sein können (siehe zum Beispiel Jiang et al. (1999), 1 Porphyrins Phthalocyanines 3: 322–328).
  • Der Begriff „Dreidecker-Sandwich-Koordinationsverbindung" bezeichnet eine Sandwich-Koordinationsverbindung wie oben beschrieben, wobei n gleich 3 ist, so dass sie die Formel L1-M1-L2--M2–L3 hat, wobei L1, L2 und L3 gleich oder unterschiedlich sein können und M1 und M2 gleich oder unterschiedlich sein können (siehe zum Beispiel Arnold et al. (1999), Chemistry Letters, 483–484).
  • Ein „Linker" ist ein Molekül, das verwendet wird, um zwei unterschiedliche Moleküle, zwei Untereinheiten eines Moleküls oder ein Molekül an ein Substrat zu koppeln.
  • Ein „Substrat" ist ein vorzugsweise festes Material, das für die Anlagerung eines oder mehrerer Moleküle geeignet ist. Substrate können aus Materialien gebildet werden, die Glas, Kunststoff, Silicium, Germanium, Mineralien (zum Beispiel Quarz), halbleitende Materialien (zum Beispiel dotiertes Silicium, dotiertes Germanium und so weiter), Keramiken, Metalle und so weiter aufweisen, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „Aryl-" bezeichnet eine Verbindung, deren Moleküle die Ringstruktur haben, die für Benzen, Naphthalin, Phenanthren, Anthracen und so weiter (das heißt, entweder der 6-Kohlenstoffatome-Ring des Benzens oder die kondensierten 6-Kohlenstoffatome-Ringe der anderen aromatischen Derivate) charakteristisch ist. Zum Beispiel kann eine Arylgruppe Phenyl- oder Naphthyl-(C10H9) sein. Man wird anerkennen, dass die Arylgruppe, während sie als Substituent fungiert, ihrerseits zusätzliche Substituenten (zum Beispiel die in den verschiedenen Formeln hierin für Sn bereitgestellten Substituenten) haben kann.
  • Der Begriff „Alkyl-" bezeichnet eine Paraffin-Kohlenwasserstoffgruppe, die von einem Alkan durch Abziehen eines Wasserstoffatoms von der Formel abgeleitet werden kann. Beispiele sind Methyl-(CH3-), Ethyl-(C2H5-), Propyl-(CH3CH2CH2-), Isopropyl-((CH3)2CH3-).
  • Der Begriff „Halogen" bezeichnet ein oder die elektronegative(n) Element(e) der Gruppe VIIB des Periodensystems (Fluor, Chlor, Brom, Iod, Astat).
  • Der Begriff „Nitro-" bezeichnet die NO2-Gruppe.
  • Der Begriff „Amino-" bezeichnet die NH2-Gruppe.
  • Der Begriff „Perfluoralkyl-" bezeichnet eine Alkylgruppe, wo jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom substituiert ist.
  • Der Begriff "Perfluoraryl-" bezeichnet eine Arylgruppe, wo jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom substituiert ist.
  • Der Begriff „Pyridyl-" bezeichnet eine Arylgruppe, wo eine CH-Einheit durch ein Stickstoffatom substituiert ist.
  • Der Begriff „Cyano-" bezeichnet die CN-Gruppe.
  • Der Begriff „Thiocyanato-" bezeichnet die SCN-Gruppe.
  • Der Begriff „Sulfoxyl-" bezeichnet eine Gruppe der Zusammensetzung RS(O)-, wobei R irgendeine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Perfluoralkyl- oder Perfluorarylgruppe ist. Beispiele schließen Methylsulfoxyl-, Phenylsulfoxyl- und so weiter ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „Sulfonyl-" bezeichnet eine Gruppe der Zusammensetzung RSO2-, wobei R irgendeine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Perfluoralkyl- oder Perfluorarylgruppe ist. Beispiele schließen Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, p-Toluolsulfonyl- und so weiter ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „Carbamoyl-" bezeichnet die Gruppe der Zusammensetzung R1(R2)NC(O)-, wobei R1 und R2 H oder irgendeine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Perfluoralkyl- oder Perfluorarylgruppe sind. Beispiele schließen N-Ethylcarbamoyl-, N,N-Dimethylcarbamoyl- und so weiter ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „Amido-" bezeichnet die Gruppe der Zusammensetzung R1CON(R2)-, wobei R1 und R2 H oder irgendeine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Perfluoralkyl- oder Perfluorarylgruppe sind. Beispiele schließen Acetamido-, N-Ethylbenzamido- und so weiter ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „Acyl-" bezeichnet eine organische Säuregruppe, in der das OH der Carboxylgruppe durch irgendeinen anderen Substituent ersetzt ist (RCO-). Beispiele schließen Acetyl-, Benzoyl- und so weiter ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • In bevorzugten Ausführungsformen, wenn ein Metall mit „M" oder „Mn" bezeichnet ist, wobei n eine ganze Zahl ist, wird man anerkennen, dass das Metall mit einem Gegenion assoziiert sein kann.
  • Der Begriff „Substituent", wie er in den Formeln hierin verwendet wird, insbesondere mit S oder „Sn" bezeichnet, wobei n eine ganze Zahl ist, bezeichnet in einer bevorzugten Ausführungsform redoxaktive Gruppen (Untereinheiten), die verwendet werden können, um das/die Redoxpotential(e) der betreffenden Verbindung einzustellen. Bevorzugte Substituenten schließen Aryl-, Phenyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylthio-, Perfluoralkyl-, Perfluoraryl-, Pyridyl-, Cyano-, Thiocyanato-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acyl-, Sulfoxyl-, Sulfonyl-, Amido- und Carbamoyl- ein, sind aber nicht darauf beschränkt. In bevorzugten Ausführungsformen ist eine substituierte Arylgruppe an ein Porphyrin oder einen Porphyrin-Makrozyklus angelagert, und die Substituenten an der Arylgruppe sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Aryl-, Phenyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylthio-, Perfluoralkyl-, Perfluoraryl-, Pyridyl-, Cyano-, Thiocyanato-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acyl-, Sulfoxyl-, Sulfonyl-, Amido- und Carbamoyl- besteht.
  • Besonders bevorzugte Ausführungsformen schließen 4-Chlorphenyl, 3-Acetamidophenyl und 2,4-Dichloro-4-Trifluormethyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Substituenten stellen einen Redoxpotentialbereich von weniger als etwa 5 Volt bereit, vorzugsweise weniger als etwa 2 Volt, besonders bevorzugt weniger als etwa 1 Volt.
  • Der Ausdruck „stellen einen Redoxpotentialbereich von weniger als X Volt bereit" bezeichnet die Tatsache, dass, wenn ein Substituent, der einen solchen Redoxpotentialbereich bereitstellt, in eine Verbindung eingebaut wird, die Verbindung, in die er eingebaut wird, ein Oxidationspotential von X Volt oder weniger hat, wobei X ein numerischer Wert ist.
  • Der Ausdruck „schnell entfernt", wenn er in bezug auf ein Lösungsmittel verwendet wird, welches das organische Molekül umfasst, das an das Element der IV. Hauptgruppe angelagert werden soll, bezeichnet ein Lösungsmittel, das unter bestimmten Bedingungen (zum Beispiel bei einer bestimmten Temperatur, im Vakuum und so weiter) innerhalb von etwa 1 Stunde im wesentlichen oder völlig entfernt wird, mehr bevorzugt innerhalb von etwa 20 Minuten, noch mehr bevorzugt innerhalb von etwa 10 Minuten und besonders bevorzugt innerhalb von etwa 5 Minuten, 2 Minuten oder 1 Minute.
  • Ein „hochsiedendes Lösungsmittel" bezeichnet ein Lösungsmittel mit einem Siedepunkt, der höher als etwa 130°C liegt, vorzugsweise höher als etwa 150°C, mehr bevorzugt höher als etwa 180°C und besonders bevorzugt höher als etwa 200°C.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 stellt eine Ausführungsform einer dreidimensionalen Molekülloch-Anordnung dar.
  • 2 stellt eine Schnittansicht dreier Moleküllöcher aus einer Molekülloch-Anordnung dar.
  • 3 stellt eine Draufsicht dreier Moleküllöcher aus einer Molekülloch-Anordnung dar, wo alle drei Moleküllöcher eine gemeinsame Zählerelektrode 16 gemeinsam nutzen und jedes Molekülloch eine individuelle Arbeitselektrode 14 hat.
  • 4 stellt eine Draufsicht dreier Moleküllöcher am einer Molekülloch-Anordnung dar, wo jedes Molekülloch eine individuelle Zählerelektrode 16 hat und jedes Molekülloch eine individuelle Arbeitselektrode 14 hat.
  • 5 stellt einen Kanal dar, der gemäß der vorliegenden Erfindung ausgeführt ist.
  • 6 stellt einen Herstellungsprozess zur Herstellung einer in Molekularmulden eingebetteten Architektur gemäß der vorliegenden Erfindung dar.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft den Aufbau und die Herstellung einer neuartigen Architektur, die für eine molekulare elektrochemische Speichervorrichtung, einen Sensor und eine Vielfalt von anderen Anwendungen verwendet werden kann. Die einzigartige Architektur besteht in gewissen Ausführungsformen aus zwei oder mehr Anordnungen von Leitern (zum Beispiel Elektroden), die so angeordnet sind, dass die Leiter einander kreuzen oder überschneiden. Die Leiter sind normalerweise durch eine dielektrische Schicht getrennt. An jedem Schnittpunkt einer oberen und einer unteren Elektrode (zum Beispiel obere und untere Querverbindung) wird eine Mulde hergestellt. Die Mulde durchdringt die Elektroden, so dass die Elektroden einen Abschnitt der Seite und/oder des Bodens der Mulde bilden.
  • Moleküle (zum Beispiel organische Moleküle) werden an eine oder mehrere der freigelegten Leiteroberflächen in den Mulden angelagert. Jede Mulde kann dann als eine elektrochemische Zelle fungieren, die elektrochemische Messungen an den gebundenen Molekülen oder an anderen Molekülen, die an die gebundenen Moleküle angelagert sind, ermöglicht.
  • Die Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung unterstützen die Herstellung von Mulden im Nanobereich oder von Anordnungen, die hunderte, tausende oder Millionen solcher Mulden (elektrochemischer Zellen) mit genau definierten Merkmalen (zum Beispiel Muldenvolumen, Größe der Elektrodenoberfläche und so weiter) umfassen. Diese Mulden und Muldenanordnungen sind für die Herstellung elektrochemischer Speichervorrichtungen, Sensoren und dergleichen nützlich. Die hierin beschriebenen Herstellungsansätze vermitteln zahlreiche Vorteile, wie nachstehend erläutert wird.
  • KONSTRUKTION VON MOLEKÜLLOCH-ANORDNUNGEN
  • ARCHITEKTUR
  • Eine bevorzugte Ausführungsform einer Molekülloch-Anordnung gemäß der vorliegenden Erfindung ist in 1 dargestellt. Wie in dieser Figur gezeigt, umfasst die Architektur eine Reihe von leitenden oder halbleitenden Drähten (zum Beispiel verarbeitetes Metall, organischer Leiter oder Halbleiter), die unter Verwendung alternierender isolierender Schichten zwischen jedem leitenden Draht in drei Dimensionen übereinandergeschichtet und getrennt sind. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist bzw. sind eine oder mehrere Molekülspezies (vorzugsweise ein organisches Molekül) an einen oder mehrere Leiter (Elektroden), die eine Wand des Moleküllochs umfassen, gekoppelt.
  • In der dargestellten Ausführungsform werden Gold und Silber verwendet, um die alternierenden Komponenten der Leiteranordnung herzustellen. Die erste Anordnung von Silberschichten wird direkt auf einem in Frage kommenden Substrat, zum Beispiel Glas, thermisch aufgewachsenem Siliciumdioxid, einem Halbleiter, einem Kunststoff, einem Mineral und dergleichen, hergestellt. Die isolierende (zum Beispiel dielektrische) Schicht bedeckt die Silber-Leiterschicht vollständig. Die Goldanordnung wird auf die Oberseite der isolierenden Abstandsschicht aufgebracht, entweder parallel zur Silberanordnung oder in einem Winkel zur Silberanordnung (zum Beispiel senkrecht zur Anordnung). Die Goldanordnung wird dann durch einen weiteren Nichtleiter (zum Beispiel ein weiteres Dielektrikum) isoliert.
  • Die Mulden werden in Bereichen strukturiert, wo die Gold-Leiteranordnung die Silber-Leiteranordnung überschneidet, und geätzt, zum Beispiel unter Verwendung von Nassätzen, Reaktiv-Ionenätzen (RIE) oder chemisch unterstütztem Ionenstrahlätzen (CAIBM). Die Ausbildung der Mulden führt zur Erzeugung von Leiterringen (in diesem Fall Gold- und Silberringen) in den Wänden und/oder Böden der Mulden. Die Leiterbereiche in den Wänden sind durch eine oder mehrere Isolierschicht(en) getrennt. Durch Variieren der Dicke des/der Leiter und/oder des Isolators bzw. der Isolatoren kann die freigelegte Fläche jedes Leiters und Isolators genau reguliert (bestimmt) werden. In bevorzugten Ausführungsformen ist jede Mulde in der Anordnung individuell von benachbarten Mulden isoliert. Ein Molekül (zum Beispiel ein organisches Molekül) kann dann an die Oberfläche eines oder mehrerer Leiter (Elektroden), die jedes Molekülloch umfasst, gekoppelt werden.
  • Ein Querschnitt dreier solcher Mulden ist in 2 dargestellt. In der Ausführungsform, die in dieser Figur dargestellt ist, ist ein Substrat 10 mit einem ersten Leiter 12, einem zweiten Leiter 14 und einem dritten Leiter 16 beschichtet, mit einer Isolierschicht 18 zwischen jeder leitenden Schicht. In dieser Figur sind drei Mulden gezeigt, die durch die leitenden Schichten, die Isolierschichten 18 und teilweise durch die leitende Schicht 12 geätzt sind. Dadurch entsteht eine Mulde (Molekülloch) mit drei unterschiedlichen leitenden Oberflächen: einer unteren leitenden Oberfläche (Leiter 12) und zwei leitenden Oberflächen (Leiter 14 und 16) an den Seiten der Mulde. Organische Moleküle 20, zum Beispiel ein redoxaktives Molekül, ein Bindungspartner und so weiter, sind am Leiter 14 angelagert gezeigt, der dann als Arbeitselektrode für elektrochemische Messungen verwendet werden kann. Jede Mulde bildet somit eine elektrochemische Zelle mit einer separaten Arbeitselektrode, die jede Zelle eindeutig adressiert. Elektrochemische Messungen können ohne weiteres an jeder individuellen Zelle oder an Kombinationen von Zellen durchgeführt werden. Der dritte Leiter 16 ist optional, aber wenn vorhanden, kann er einfach verwendet werden, um eine Zelle oder Kombinationen von Zellen vorzuspannen.
  • 3 stellt eine Draufsicht dreier Moleküllöcher dar. In dieser Ansicht ist zu sehen, dass die Leiter-(Elektroden-)anordnungen, die Leiter 14 und 16, senkrecht zueinander angeordnet sind. In diesem Fall wird jede Zelle mit einem Leiter 14 adressiert, der als eine eindeutige Arbeitselektrode fungieren kann, und alle drei Zellen werden mit einem Leiter 16 adressiert, der als eine gemeinsame Zählerelektrode fungieren kann.
  • Wenngleich die Leiter 14 und 16 in einer senkrechten Ausrichtung in bezug aufeinander dargestellt sind, können die verschiedenen Leiter oder Leiteranordnungen grundsätzlich in jedem Winkel angeordnet werden. Weil jeder Leiter auf einem anderen Niveau (zum Beispiel Position auf der z-Achse) in der Architektur liegt (siehe zum Beispiel 2), können die Leiter oder Leiteranordnungen sogar parallel und einander überschneidend sein. Somit könnte zum Beispiel der in 2 gezeigte Querschnitt sowohl entlang der Längsachse des Leiters 14 als auch des Leiters 16 gesehen sein.
  • 3 stellt Moleküllöcher dar, die einen gemeinsamen Leiter 16 gemeinsam nutzen und individuelle Leiter 14 aufweisen. Es ist in gewissen Ausführungsformen möglich, dass jede Zelle durch jeden Leiter, der zu dieser Zelle Kontakt hat, eindeutig adressiert wird. Diese Ausführungsform ist in 4 dargestellt, wo jede Zelle durch einen eindeutigen Leiter 14 und einen eindeutigen Leiter 16 adressiert wird. In einer einzelnen Molekülloch-Anordnung ist es möglich, dass gewisse Zellen durch eine oder mehrere Leiter eindeutig adressiert werden, während andere Zellen (zum Beispiel Gruppen von Zellen) einen oder mehrere gemeinsame Leiter gemeinsam nutzen.
  • Die Mulden (Moleküllöcher) können in grundsätzlich jeder Form hergestellt werden. Solche Formen schließen regelmäßige Vielecke (zum Beispiel Kreise, Quadrate, Oktagone und so weiter) oder jede erwünschte unregelmäßige Form ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • In bevorzugten Ausführungsformen haben die Mulden eine Querschnittsfläche von weniger als etwa 1 μm2, vorzugsweise weniger als etwa 100 nm mal 100 nm und besonders bevorzugt weniger als etwa 50 nm mal 50 nm. Die Mulden können grundsätzlich jede angemessene Tiefe haben. In bevorzugten Ausführungsformen haben die Mulden ein Volumen von etwa 100 Femtolitern (100 × 10–15 l) oder weniger, vorzugsweise etwa 10 Femtoliter (10 × 10–15 l) oder weniger und besonders bevorzugt etwa 1 Femtoliter (1 × 10–15 l). In gewissen Ausführungsformen könnte es nur eine einzige Mulde geben. Andere Ausführungsformen ziehen Ansammlungen (zum Beispiel Anordnungen) von Mulden in Betracht. Bevorzugte Anordnungen von Mulden umfassen mindestens etwa 2 Mulden, vorzugsweise mindestens etwa 10 Mulden, mehr bevorzugt mindestens etwa 100, 500 oder 1.000 Mulden und besonders bevorzugt mindestens etwa 10.000, 100.000 oder 1.000.000 Mulden.
  • Wo die Mulden ein Molekül umfassen (zum Beispiel eine redoxaktive Spezies, einen Bindungspartner und so weiter), das an einen oder mehrere Leiter angelagert ist, umfasst in gewissen Ausführungsformen jede Mulde eine andere Spezies von Molekülen. In anderen Ausführungsformen umfassen mehrere Mulden oder auch alle Mulden die gleiche Molekülspezies. In gewissen Ausführungsformen umfassen Molekülloch-Anordnungen mindestens eine Spezies eines redoxaktiven Moleküls oder Bindungspartners, vorzugsweise mindestens zwei Spezies, mehr bevorzugt mindestens fünf oder zehn Spezies und besonders bevorzugt mindestens etwa 50, 100, 500, 1.000, 10.000 unterschiedliche Spezies.
  • In gewissen Ausführungsformen sind die Moleküllöcher nicht auf diskrete Mulden beschränkt. Andere Geometrien sind ebenfalls verfügbar. Somit werden die Moleküllöcher in einer bevorzugten Ausführungsform in Wirklichkeit als Kanäle hergestellt (siehe zum Beispiel 5). Wenn der Kanal längs eines oder mehrerer Leiter(s) ausgerichtet ist, stellt der Leiter eine freigelegte Oberfläche entlang des gesamten Kanals bereit (siehe zum Beispiel Leiter 16 in 5). Wo der Kanal hingegen einen Leiter schneidet, stellt der Leiter genau an diesem Ort eine Oberfläche bereit. Wenn der Kanal eine Anzahl von Leitern schneidet, stellt jeder Leiter eine Oberfläche an einem diskreten Ort entlang des Kanals bereit (siebe zum Beispiel Leiter 14 in 5).
  • Solche Kanäle sind besonders nützlich bei der Herstellung von Lab-on-Chip-(Labor-im-Chip-)Vorrichtungen. In bevorzugten Ausführungsformen solcher Vorrichtungen ist ein organisches Molekül 20, bei dem es sich um einen Bindungspartner handelt (zum Beispiel ein Antikörper, eine Nukleinsäure, ein Lectin, ein Rezeptor und so weiter) an eine oder mehrere Elektroden gekoppelt, welche die Wände des Kanals umfassen. Wenn Analyte durch den Kanal 24 strömen, werden bestimmte Analyte durch den bzw. die Bindungspartner 20 eingefangen und der bzw. die eingefangene(n) Analyt(e) kann bzw. können elektrochemisch detektiert werden. Bevorzugte Kanäle haben eine Breite von etwa 1 μm oder weniger, vorzugsweise etwa 100 nm oder weniger und besonders bevorzugt etwa 50, 25 oder 10 nm oder weniger.
  • In bevorzugten Ausführungsformen werden die Moleküllöcher oder Kanäle der vorliegenden Erfindung so hergestellt, dass zwei Leiter stark unterschiedliche Oberflächengrößenbeträge dem Inneren des Moleküllochs oder Kanals aussetzen. In einer elektrochemischen Zelle mit zwei Elektroden steuert die Elektrode mit der kleinsten Fläche die Reaktion. Indem die Oberfläche der Arbeitselektrode relativ zur Zählerelektrode klein gemacht wird, wird die Reaktion der elektrochemischen Zelle durch die elektrochemischen Prozesse dominiert, die an der Oberfläche der Arbeitselektrode stattfinden. Somit wird, indem die Oberfläche der Zählerelektrode relativ zur Arbeitselektrode groß gemacht wird, der Rauschabstand einer elektrochemischen Messung verbessert (das heißt, das elektrochemische Verhalten der Zelle wird durch die elektrochemischen Charakteristika der an die Arbeitselektrode angelagerten Komponenten dominiert). Normalerweise hat die Zählerelektrode mindestens zweimal, vorzugsweise mindestens fünfmal, mehr bevorzugt mindestens zehnmal und besonders bevorzugt mindestens 20-mal, 50-mal oder mindestens 100-mal mehr Oberfläche als die Arbeitselektrode.
  • Indem die Dicke der aufgebrachten Leiterschichten verwendet wird, um die Größe der Elektrodenoberfläche zu bestimmen, statt die Oberseiten, Unterseiten oder Enden von Drähten zu verwenden, ermöglicht die vorliegende Erfindung eine extrem präzise Regulierung der Größe der freigelegten Elektrodenoberflächen. Obendrein können zwei Elektroden mit sehr unterschiedlichen Größen der freigelegten Oberfläche in einer extrem kleinen Mulde untergebracht werden. Die Elektrodenfläche ist durch den Muldendurchmesser (bei einer runden Mulde) und die Dicke der aufgebrachten Metallschicht bestimmt, wodurch die Elektrode auf Nanometer-Dimensionen bemessen wird. Wenn zum Beispiel der Zylinderdurchmesser und die Dicke der Metallschicht 1 nm bzw. 100 nm betrügen, was durch Photolithographie und Vakuumverdampfung erreichbar sein kann, würde die Elektrodenfläche etwa 314 nm2 betragen.
  • Außerdem vermeidet es diese Architektur, Metall direkt auf der molekularen Schicht aufzubringen, wodurch jegliche Beschädigung der monomolekularen Schicht verhindert wird, die in anderen vorgeschlagenen Architekturen ein erhebliches Problem werden könnte.
  • Die effektive Kapazität an jeder Verbindungsstelle wird durch die Beseitigung einer großen Fläche der dielektrischen Abstandsschicht zwischen den beiden Metallelektroden an jedem Schnittpunkt vermindert. Dies kann Auswirkungen auf die Gesamtkapazität des Metalldrahts haben; jedoch sollte es den Widerstand des Drahtes nicht erheblich beeinflussen, wenn der Metalldraht dick genug ist.
  • Außerdem ermöglicht der Aufbau die physische Isolation jeder elektrochemischen Zelle, wodurch jegliches elektrische Übersprechen zwischen benachbarten Zellen verhindert wird.
  • HERSTELLUNG VON MOLEKÜLLOCH-ANORDNUNGEN
  • Die Moleküllöcher oder Molekülloch-Anordnungen der vorliegenden Erfindung können aus irgendeinem am einer Anzahl von geeigneten und gut bekannten Materialien hergestellt werden. Geeignete Leitermaterialien schließen Kupfer, Silber, Wolfram, Nickel, Palladium, Eisen, Zinn, Zink, Cadmium, Indium, Chrom, Gold, Platin, Aluminium, Silicium, Germanium, Galliumarsenid, Ruthenium, Titan, Tantal, Kohlenstoff-Nanoröhren, Kohlenstoff-Nanobänder, ein leitfähiges Polymer und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Leitfähige Polymere schließen eigenleitende Polymere (Polymere, die elektrische Ströme ohne Hinzufügen von leitfähigen (anorganischen) Substanzen leiten) und dotierte leitfähige Polymere ein. Leitfähige Polymere sind dem Fachmann bekannt (siehe zum Beispiel US-Patente 5096586 , 5358556 und „The Handbook of Conducting Polymers", 2. Auflage, 945, 1997). Ein bekanntes und handelsübliches eigenleitendes Polymer ist Polyanilin (PAni) (ORMECONTM).
  • Halbleiter können ebenfalls als die „Leiter" in den Moleküllöchern und Molekülloch-Anordnungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeignete Halbleiter schließen Silicium, Germanium, n- oder p-dotiertes Silicium oder Germanium, verschiedene dotierte Kohlenstoff-Nanoröhren oder -Nanobänder und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte halbleitende Materialien schließen Silicium, dichtes Siliciumcarbid, Borcarbid, Fe3O4, Germanium, Silicium-Germanium, Siliciumcarbid, Wolframcarbid, Titancarbid, Indiumphosphid, Galliumnitrid, Galliumphosphid, Aluminiumphosphid, Aluminiumarsenid, Quecksilbercadmiumtellurid, Tellur, Selen, ZnS, ZnO, ZnSe, CdS, ZnTe, GaSe, CdSe, CdTe, GaAs, InP, GaSb, InAs, Te, PbS, InSb, PbTe, PbSe, Wolframdisulfid und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Isolierende Materialien sind dem Fachmann ebenfalls bekannt. Solche Materialien schließen Kunststoffe mit hohem Widerstand, isolierende Oxide oder Sulfide der Übergangsmetalle im Periodensystem der Elemente, Keramik, Glas und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele für bevorzugte Isolatoren schließen durch chemische Aufdampfung erzeugte Isolatormaterialien (zum Beispiel Siliciumnitrid, Siliciumdioxid und so weiter) und aufgeschleuderte Isolatormaterialien (zum Beispiel aufgeschleudertes Glas) ein. In verschiedenen bevorzugten Ausführungsformen ist der Isolator ein Dielektrikum oder weist eine dielektrische Schicht auf. Geeignete Dielektrika schließen Nafion, Zelluloseacetat, Polystyrolsulfonat, Poly(vinylpyridin), elektronisch bedingt leitende Polymere, wie etwa Polypyrrolsäure und Polyanilin, und so weiter ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die hierin beschriebene Molekülloch-Architektur wird unter Verwendung standardmäßiger Verfahren hergestellt, die in der Elektronik- und Mikrobearbeitungsindustrie bekannt sind. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Molekülloch-Architektur unter Verwendung von Elektronenstrahl-Vakuumaufdampfungs-, Photolithographie-, plasmagestützten chemischen Aufdampfungs-(PECVD-), RIE- und/oder CAIBM-Methoden hergestellt.
  • Eine Herstellungsprozedur ist in 6 dargestellt. Substrate (zum Beispiel Glas, thermisch oxidierte Siliciumwafer und so weiter) werden unter Verwendung in der Halbleiterindustrie üblicher Verfahren hergestellt (siehe zum Beispiel Choudhury (1997), „The Handbook of Microlithography, Micromachining, and Microfabrication", Soc. Photo-Optical Instru. Engineer; Bard & Faulkner (1997), „Fundamentals of Microfabrication", und dergleichen). In einer Ausführungsform werden die Wafer vor Gebrauch mit einer heißen Piranha-Lösung gesäubert. Dann wird eine leitende Schicht (zum Beispiel eine Silberschicht) auf die Waferoberfläche aufgebracht, zum Beispiel nach dem Aufbringen einer dünnen Chromschicht unter Verwendung von Elektronenstrahl-Vakuumverdampfung. Ein Positiv-Fotolack wird auf die Silberschicht aufgeschleudert. Der Lackfilm wird unter Verwendung einer Kontaktmodus-Belichtungsanlage mit UV-Licht durch eine Fotomaske belichtet, in einem Lackentwickler entwickelt und in deionisiertem Wasser abgespült. Die Silberschicht und die Chrom-Unterschicht, die durch die Fotolackstruktur freigelegt worden sind, werden mit Silber- bzw. Chrom-Ätzmitteln geätzt. Dem folgt das Entfernen der Fotolackstruktur unter Verwendung eines Fotolack-Abbeizmittels. Die resultierende Silberstruktur besteht am einer Anordnung von Silberlinien mit Kontaktanschlüssen.
  • Eine dielektrische Schicht wird unter Verwendung von plasmagestützter chemischer Aufdampfung (PECVD) auf die Silberstruktur aufgebracht. Eine Chrom-Unterschicht und eine Goldschicht werden durch Elektronenstrahl-Vakuumaufdampfung auf die dielektrische Schicht aufgebracht. Die Gold-Anordnung von Linien wird unter Verwendung der gleichen Photolithographie- und Nassätzprozesse hergestellt, die für die Silberschicht verwendet werden. In einer Ausführungsform ist die Gold-Anordnung senkrecht zur Silber-Anordnung unter der dielektrischen Schicht. Eine zweite dielektrische Schicht wird auf die Oberseite der Gold-Anordnung durch PECVD aufgebracht.
  • Eine auf der zweiten dielektrischen Schicht hergestellte Fotolackstruktur legt Bereiche für die Anschlüsse und ein kleines Loch auf der Oberseite jedes Schnittpunkts frei. Unter Verwendung von Reaktiv-Ionenätz-(RIE-) und chemisch unterstützten Ionenstrahlätz-(CAIBM-)Methoden wird eine Mulde (zum Beispiel eine zylinderförmige Mulde) an jedem Schnittpunkt ausgebildet, indem die dielektrischen und metallischen Schichten bis ganz hinunter zum Basissubstrat geätzt werden. Die dielektrischen Schichten, welche die Anschlüsse bedecken, werden ebenfalls beseitigt.
  • Dieses Herstellungsverfahren dient nur zur Veranschaulichung. Unter Verwendung der hierin bereitgestellten Lehren können auch zahlreiche andere photolithographische und/oder Mikrobearbeitungsmethoden verwendet werden, um individuelle Moleküllöcher oder Molekülloch-Anordnungen gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen. Die oben beschriebenen Mikrobearbeitungsmethoden sowie viele andere sind dem Fachmann bekannt (siehe zum Beispiel Choudhury (1997), „The Handbook of Microlithography, Micromachining, and Microfabrication", Soc. Photo-Optical Instru. Engineer; Bard & Faulkner (1997), „Fundamentals of Microfabrication"). Zusätzlich sind Beispiele für die Verwendung von Mikrobearbeitungsmethoden auf Silicium- oder Borsilikatglas-Chips in den US-Patenten 5194133 , 5132012 , 4908112 und 4891120 zu finden.
  • Verschiedene Moleküle (zum Beispiel redoxaktive Moleküle, Bindungspartner und so weiter) können unter Verwendung von standardmäßigen Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, an eine oder mehrere Elektroden in der Mulde gekoppelt werden. In bevorzugten Ausführungsformen werden die Moleküle an die Arbeitselektrode(n) in einer Zelle elektrisch gekoppelt.
  • Der Begriff „elektrisch gekoppelt" wird verwendet, um Kopplungsprinzipien zu bezeichnen, die ermöglichen, dass das angelagerte Molekül (zum Beispiel redoxaktives Molekül oder Bindungspartner) Elektronen von der Elektrode gewinnen oder an sie abgeben kann. Die Kopplung kann eine direkte Anlagerung des Moleküls an die Elektrode oder eine indirekte Anlagerung (zum Beispiel mittels eines Linkers) sein. Die Anlagerung kann eine kovalente Bindung, eine Innenbindung, eine Wasserstoffbrückenbindung sein oder kann keine tatsächliche chemische Anlagerung einbeziehen, sondern einfach eine Überlagerung der Elektrode mit dem Molekül. In einigen Ausführungsformen kann die Elektrode in einer gewissen Entfernung (zum Beispiel etwa 5 Å bis etwa 50 Å) vom Molekül sein und die elektrische Kopplung kann durch Elektronentunnelung erfolgen.
  • In einigen bevorzugten Ausführungsformen wird ein „Linker" verwendet, um das bzw. die Molekül(e) an der Elektrode anzulagern. Der Linker kann elektrisch leitend sein, oder er kann kurz genug sein, dass Elektronen direkt oder indirekt zwischen der Elektrode und einem Molekül des Speichermediums übergehen können.
  • Die Art und Weise des Bindens einer großen Vielfalt von Verbindungen an verschiedene Oberflächen ist bekannt und ist in der Literatur zur Genüge dargestellt. Mittel zur Kopplung der Moleküle wird der Fachmann anerkennen. Die Bindung des Speichermediums an eine Oberfläche kann kovalent sein oder durch Ionen- oder andere nicht kovalente Wechselwirkungen erfolgen. Die Oberfläche und/oder das bzw. die Molekül(e) können eigens derivatisiert werden, um geeignete Bindungsgruppen (zum Beispiel Schwefel-, Hydroxyl-, Amino- und so weiter) bereitzustellen.
  • Der Linker kann als eine Komponente des/der Molekül(e) oder separat bereitgestellt werden. Wenn sie nicht mit den zu bindenden Molekülen verbunden sind, sind Linker oft entweder hetero- oder homo-bifunktionale Moleküle, die zwei oder mehr reaktive Zentren enthalten, die jeweils eine kovalente Bindung mit dem jeweiligen Bindungspartner (das heißt Oberfläche oder redoxaktives Molekül) ausbilden können. Wenn sie als eine Komponente des anzulagernden Moleküls oder an eine Substratoberfläche angelagert bereitgestellt werden, sind die Linker vorzugsweise Abstandshalter mit einem oder mehreren reaktiven Zentren, die zur Bindung an die jeweilige Oberfläche bzw. das jeweilige Molekül geeignet sind.
  • Linker, die zum Verbinden von Molekülen geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt und schließen irgendeinen aus einer Vielfalt von gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenstofflinkern oder heterozyklischen Kohlenstofflinkern, Aminosäure- oder Peptidlinkern und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Besonders bevorzugte Linker schließen 4,4'-Diphenylethin, 4,4'-Diphenylbutadiin, 4,4'-Biphenyl, 1,4-Phenylen, 4,4'-Stilben, 1,4-Bicyclooctan, 4,4'-Azobenzen, 4,4'-Benzylidenanilin und 4,4''-Terphenyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Linker weisen Moleküle auf, die ein oder mehrere Moleküle des Speichermediums an die Elektrode(n) binden.
  • In bevorzugten Ausführungsformen werden die Moleküle (zum Beispiel redoxaktive Moleküle, Bindungspartner und so weiter) verwendet, die sich von selbst an der erwünschten Elektrode anlagern. Zum Beispiel lagern sich da, wo die Arbeitselektrode aus Gold ist, Moleküle, die Thiolgruppen tragen oder Linker mit Thiolgruppen tragen, von selbst an der Goldoberfläche an. Wo es mehr als eine Goldelektrode gibt, können die Elektronen zu der erwünschten Oberfläche gezogen werden, indem eine geeignete (zum Beispiel anziehende) Ladung auf der Elektrode plaziert wird, an der sie angelagert werden sollen, und/oder indem eine „abstoßende" Ladung auf der Elektrode plaziert wird, die nicht derartig gekoppelt werden soll.
  • Wo die Elektroden ein Element der IV. Hauptgruppe (zum Beispiel Silicium, Germanium und so weiter) umfassen, werden die Moleküle ohne weiteres an die Oberfläche gekoppelt, wenn sie entweder mit einer Thiolgruppe oder einem Alkohol oder mit einem Linker, der eine Thiolgruppe oder einen Alkohol umfasst, versehen sind. Verfahren zur Kopplung eines Moleküls mit einem Alkohol oder einer Thiolgruppe an ein Element der IV. Hauptgruppe sind in der gleichzeitig anhängigen Anmeldung USSN 10/040059 mit dem Titel „Formation of Self-Assembled Monolayers an Silicon Substrates" beschrieben, die am 26. Oktober 2001 eingereicht wurde. Grundsätzlich bezieht das Verfahren die folgenden Schritte ein: Halogenieren der Oberfläche des Elements der IV. Hauptgruppe; Bereitstellen einer Lösung, die das Molekül umfasst, das an die Oberfläche gekoppelt werden soll, wobei das Molekül eine endständige Alkoholgruppe aufweist (zum Beispiel eine endständige Alkoholgruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: einem primären Alkohol, einem sekundären Alkohol, einem tertiären Alkohol, einem Benzylalkohol und einem Arylalkohol) oder eine endständige Thiolgruppe aufweist (zum Beispiel ein primäres Thiol, ein sekundäres Thiol, ein tertiäres Thiol, ein Benzylthiol, ein Arylthiol und so weiter) und in einem Lösungsmittel vorliegt, und wobei das organische Molekül mit endständiger Alkoholgruppe in einem Lösungsmittel (zum Beispiel Mesitylen, Duren, o-Dichlorbenzen, 1,2,4-Trichlorbenzen, 1-Chlornaphtalin, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylpropionamid, Benzonitril, Anisol und so weiter) vorliegt; und Inkontaktbringen der Lösung mit der Oberfläche des Elements der IV. Hauptgruppe unter Bedingungen, wo das Lösungsmittel rasch von der Oberfläche entfernt wird, wodurch das organische Molekül durch eine E-O- oder eine E-S-Bindung an die Oberfläche gekoppelt wird, wobei E das Element der IV. Hauptgruppe (zum Beispiel Silicium, Germanium, dotiertes Silicium, dotiertes Germanium und so weiter) ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base (zum Beispiel 2,4,6-Collidin, 2,6-Lutidin, 2,6-di-tert-Butylpyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N-N-Diisopropylethylamin, 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Na2O3, NH3 und so weiter) durchgeführt. Normalerweise wird die Oberfläche auf eine Temperatur von mindestens 70°C erwärmt.
  • Unter Verwendung der hierin bereitgestellten Lehren können andere Verfahren zur Kopplung eines Moleküls an eine oder mehrere Elektroden, die dass Molekülloch oder die Molekülloch-Anordnung umfassen, durch den Fachmann routinemäßig implementiert werden.
  • ANWENDUNGSMÖGLICHKEITEN VON MOLEKÜLLÖCHERN UND MOLEKÜLLOCH-ANORDNUNGEN
  • Die hierin beschriebenen Mehrfachelektrodenanordnungen (Molekülloch-Anordnungen) können als eine integrierte Speicherkomponente in einem auf Molekülen beruhenden elektronischen Bauelement verwendet werden. Außerdem können die Nanomulden als Nanoelektroden verwendet werden, um die Geschwindigkeiten der Elektronenübertragung von elektroaktiven Monomolekularschichten zu messen, oder als molekulare Schalter, indem ein einzelnes gebundenes elektroaktives Molekül in einer einzelnen Mulde suspendiert wird.
  • Die mehrfach integrierte Molekularmulde findet auch bioanalytische Anwendungen. Diese Architektur ist zur Derivatisierung und Erfassung von Proteinen und DNA sowie zur Einzelzellanalyse unter Verwendung elektrochemischer Detektion oder Fluoreszenz geeignet. Solche elektrochemischen Zellenanordnungen sind gut für Analyseprinzipien mit hohem Durchsatz geeignet, die zahlreiche elektroaktive Analyte oder nicht elektroaktive Analyte durch indirekte Detektionsprinzipien verwenden. Der Aufbau ist leicht in bestehende Mikrofluidsysteme auf Chips zu integrieren.
  • AUF MOLEKÜLLÖCHERN BERUHENDE SPEICHERELEMENTE
  • Die Mehrfachelektroden-Moleküllochanordnungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind gut zur Verwendung als Speicherelemente in molekülgestützten elektronischen Vorrichtungen geeignet. In „Molekularspeicher"-Elementen werden redoxaktive Moleküle (Moleküle mit einem oder mehreren von null verschiedenen Oxidationszuständen), die an eine Elektrode (zum Beispiel die Arbeitselektrode) in einem Molekülloch gekoppelt sind, verwendet, um Bits zu speichern (zum Beispiel kann in gewissen Ausführungsformen jeder Oxidationszustand ein Bit oder eine Kombination von Bits darstellen). Das redoxaktive Molekül, das an die Elektrode (zum Beispiel Silicium oder Germanium) angelagert ist, bildet eine Speicherzelle, die imstande ist, in verschiedenen Oxidationszuständen ein oder mehrere Bits zu speichern. In gewissen Ausführungsformen ist die Speicherzelle durch eine feststehende Arbeitselektrode gekennzeichnet, die mit einem „Speichermedium" elektrisch gekoppelt ist, das ein oder mehrere redoxaktive Moleküle umfasst und eine Vielzahl von unterschiedlichen und unterscheidbaren Oxidationszuständen hat. Daten werden in den (vorzugsweise nichtneutralen) Oxidationszuständen durch Hinzufügen oder Abziehen eines oder mehrerer Elektronen zu oder von dem Speichermedium mittels der elektrisch gekoppelten Elektrode gespeichert. Der Oxidationszustand des/der redoxaktiven Moleküls/Moleküle kann unter Verwendung elektrochemischer Verfahren (zum Beispiel zyklischer Voltammetrie) festgelegt und/oder gelesen werden, wie zum Beispiel in den US-Patenten 6272038 , 6212093 und 6208553 und in der PCT-Veröffentlichung WO 01/03126 beschrieben. Eine Molekülloch-Anordnung mit einer Vielzahl von Moleküllöchern (elektrochemischen Zellen) kann eine Speichervorrichtung hoher Kapazität und hoher Dichte bereitstellen.
  • Weil Elemente der IV. Hauptgruppe, insbesondere Silicium und Germanium, allgemein bei der Herstellung elektronischer Chips verwendet werden, eignen sich die hierin bereitgestellten Verfahren ohne weiteres für die Herstellung von Molekularspeicherchips, die zu bestehenden Verarbeitungs- bzw. Herstellungstechnologien kompatibel sind. Zusätzlich sind Einzelheiten über den Aufbau und die Verwendung von Speicherzellen mit redoxaktiven Molekülen in den US-Patenten 6272038 , 6212093 und 6208553 und in der PCT-Veröffentlichung WO 01/03126 zu finden.
  • Gewisse bevorzugte redoxaktive Moleküle, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Vielzahl von Oxidationszuständen haben. Diese Oxidationszustände werden durch eine oder mehrere redoxaktive Einheiten bereitgestellt. Eine redoxaktive Einheit bezeichnet ein Molekül oder eine Untereinheit eines Moleküls, das bzw. die einen oder mehrere diskrete Oxidationszustände hat, die durch Anlegen einer geeigneten Spannung gesetzt werden können. Somit kann zum Beispiel in einer Ausführungsform das redoxaktive Molekül zwei oder mehr (zum Beispiel 8) unterschiedliche und unterscheidbare Oxidationszustände umfassen. Normalerweise, aber nicht unbedingt, sind solche Moleküle mit mehreren Zuständen aus einigen redoxaktiven Einheiten (zum Beispiel Porphyrinen oder Ferrocenen) zusammengesetzt. Jedes redoxaktive Molekül ist seinerseits mindestens eine redoxaktive Einheit oder umfasst mindestens eine redoxaktive Einheit, kann aber ohne weiteres zwei oder mehrere redoxaktive Einheiten umfassen.
  • Bevorzugte redoxaktive Moleküle weisen Porphyrin-Makrozyklen auf, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Begriff „Porphyrin-Makrozyklus" bezeichnet ein Porphyrin oder Porphyrinderivat. Solche Derivate schließen Porphyrine ein, bei denen zusätzliche Ringe an den Porphyrinkern ortho-kondensiert oder ortho-perikondensiert sind, Porphyrine mit einer Substitution eines oder mehrerer Kohlenstoffatome des Porphyrinrings durch ein Atom eines anderen Elements (Skelettsubstitution), Derivate mit einer Substitution eines Stickstoffatoms des Porphyrinrings durch ein Atom eines anderen Elements (Skelettsubstitution von Stickstoff), Derivate, bei denen sich andere Substituenten als Wasserstoff an den Peripherie-(meso-, β-) oder Kernatomen des Porphyrins befinden, Derivate mit Sättigung einer oder mehrerer Bindungen des Porphyrins (Hydroporphyrine, zum Beispiel Chlorine, Bakteriochlorine, Isobakteriochlorine, Dekahydroporphyrine, Corphine, Pyrrocorphine und so weiter), Derivate, die durch koordinative Anlagerung eines oder mehrerer Metalle an ein oder mehrere Porphyrinatome gewonnen wurden (Metalloporphyrine), Derivate, bei denen ein oder mehrere Atome, einschließlich Pyrrol- und Pyrromethenyleinheiten, in den Porphyrinring eingefügt sind (erweiterte Porphyrine), Derivate, bei denen eine oder mehrere Gruppen aus dem Porphyrinring entfernt wurden (kontrahierte Porphyrine, zum Beispiel Corrin, Corrol), und Kombinationen der vorerwähnten Derivate (zum Beispiel Phthalocyanine, Sub-Phthalocyanine und Porphyrin-Isomere). Bevorzugte Porphyrin-Makrozyklen umfassen mindestens einen 5-gliedrigen Ring.
  • Der Begriff „Porphyrin" bezeichnet eine zyklische Struktur, die normalerweise aus vier Pyrrolringen zusammen mit vier Stickstoffatomen und zwei austauschbaren Wasserstoffatomen, für die verschiedene Metallatome ohne weiteres substituiert werden können, besteht. Ein typisches Porphyrin ist Hemin.
  • Besonders bevorzugte redoxaktive Moleküle schließen ein Porphyrin, ein erweitertes Porphyrin, ein kontrahiertes Porphyrin, ein Ferrocen, ein lineares Porphyrinpolymer, einen Porphyrin-Sandwich-Koordinationskomplex und eine Porphyrin-Anordnung ein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das redoxaktive Molekül ein Metallocen, wie in Formel I gezeigt,
    Figure 00190001
    wobei L ein Linker ist, M ein Metall ist (zum Beispiel Fe, Ru, Os, Co, Ni, Ti, Nb, Mn, Re, V, Cr, W), S1 und S2 Substituenten sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Aryl-, Phenyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylthio-, Perfluoralkyl-, Perfluoraryl-, Pyridyl-, Cyano-, Thiocyanato-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acyl-, Sulfoxyl-, Sulfonyl-, Imido-, Amido- und Carbamoylbesteht. In bevorzugten Ausführungsformen ist eine substituierte Arylgruppe an das Porphyrin angelagert, und die Substituenten an der Arylgruppe sind aus der Gruppe ausgewählt, die aus Aryl-, Phenyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylthio-, Perfluoralkyl-, Perfluoraryl-, Pyridyl-, Cyano-, Thiocyanato-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acyl-, Sulfoxyl-, Sulfonyl-, Imido-, Amido- und Carbamoylbesteht.
  • Besonders bevorzugte Substituenten schließen 4-Chlorphenyl, 3-Acetamidophenyl und 2,4-Dichloro-4-Trifluormethyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Substituenten stellen einen Redoxpotentialbereich von weniger als etwa 2 Volt bereit. X ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus einem Substrat und einem reaktiven Zentrum, das kovalent an ein Substrat koppeln kann (zum Beispiel ein Alkohol, ein Thiol und so weiter) besteht. Man wird anerkennen, dass in einigen Ausführungsformen L-X ein Alkohol oder ein Thiol ist. In gewissen Fällen kann L-X durch einen anderen Substituenten (S3) wie S1 oder S2 ersetzt werden. In gewissen Ausführungsformen kann L-X vorhanden sein oder fehlen, und wenn vorhanden, handelt es sich vorzugsweise um 4-Hydroxyphenyl, 4-(2-(4-Hydroxyphenyl)ethynyl)phenyl, 4-(hydroxymethyl)phenyl, 4-Mercaptophenyl, 4-(2-(4-Mercaptophenyl)ethynyl)phenyl, 4-(mercaptomethyl)phenyl, 4-Hydroselenylphenyl, 4-(2-(4-Hydroselenylphenyl)ethynyl)phenyl, 4-(hydroselenylmethyl)phenyl, 4-Hydrotellurophenyl, 4-(2-(4-Hydrotellurophenyl)ethynyl)phenyl und 4-(hydrotelluromethyl)phenyl.
  • Der Oxidationszustand von Molekülen nach Formel I wird durch das Metall und die Substituenten bestimmt. Somit sind bevorzugte Ausführungsformen durch die nachstehenden Formeln II–VII (der Reihe nach aufgeführt) dargestellt:
    Figure 00200001
    Figure 00210001
  • Die oben in den Formeln II bis VII aufgeführten Ferrocene stellen eine geeignete Folge von Ein-Bit-Molekülen mit unterschiedlichen und unterscheidbaren Oxidationszuständen bereit. Danach haben die Moleküle der Formeln II bis VII Oxidationszustände (E1/2) von +0,55 V, +0,48 V, +0,39 V, +0,17 V, – 0,05 V bzw. –0,18 V und stellen eine geeignete Reihe von Molekülen für die Aufnahme in ein Speichermedium gemäß der vorliegenden Erfindung bereit. Man wird anerkennen, dass die Oxidationspotentiale der Glieder der Reihe routinemäßig verändert werden, indem das Metall (M) oder die Substituenten geändert werden.
  • Ein weiteres bevorzugtes redoxaktives Molekül ist ein Porphyrin, das durch Formel VIII dargestellt ist,
    Figure 00210002
    wobei F eine redoxaktive Untereinheit (zum Beispiel ein Ferrocen, ein substituiertes Ferrocen, ein Metalloporphyrin oder ein Metallochlorin und so weiter) ist, J1 ein Linker ist, M ein Metall ist (zum Beispiel Zn, Mg, Cd, Hg, Cu, Ag, Au, Ni, Pd, Pt, Co, Rh, Ir, Mn, B, Al, Ga, Pb und Sn), S1 und S2 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Aryl-, Phenyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-, Halogen-, Alkoxy-, Alkylthio-, Perfluoralkyl-, Perfluoraryl-, Pyridyl-, Cyano-, Thiocyanato-, Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acyl-, Sulfoxyl-, Sulfonyl-, Imido-, Amido- und Carbamoyl- besteht, wobei die Substituenten einen Redoxpotentialbereich von weniger als etwa 2 Volt bereitstellen, K1, K2, K3 und K4 unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus N, O, S, Se, Te und CH besteht; L ein Linker ist; X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: einem Substrat, einem reaktiven Zentrum, das kovalent an ein Substrat koppeln kann, und einem reaktiven Zentrum, das ionisch an ein Substrat koppeln kann. In bevorzugten Ausführungsformen ist X oder L-X ein Alkohol oder ein Thiol. In einigen Ausführungsformen kann L-X beseitigt und durch einen Substituenten ersetzt werden, der aus der gleichen Gruppe wie S1 oder S2 ausgewählt ist.
  • Eine Kontrolle über die Lochspeicherungs- und Lochsprungeigenschaften der redoxaktiven Einheiten der redoxaktiven Moleküle, die in den Speichervorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, erlaubt eine feine Kontrolle über die Architektur der Speichervorrichtung.
  • Eine solche Kontrolle wird durch den synthetischen Aufbau ausgeübt. Die Lochspeichereigenschaften hängen vom Oxidationspotential der redoxaktiven Einheiten oder Untereinheiten ab, die selbst das in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen verwendete Speichermedium darstellen oder die dazu verwendet werden, es aufzubauen. Die Lochspeichereigenschaften und das Redoxpotential können durch Wahl des Basismoleküls bzw. der Basismoleküle, der assoziierten Metalle und der peripheren Substituenten präzise abgestimmt werden (Yang et al. (1999), J. Porphyrins Phthalocyanines, 3: 117–147).
  • Zum Beispiel werden im Fall von Porphyrinen Mg-Porphyrine leichter oxidiert als Zn-Porphyrine, und elektronenziehende oder elektronenliefernde Arylgruppen können die Oxidationseigenschaften auf vorhersehbare Weise modulieren. Lochsprung findet zwischen Porphyrinen gleicher Energie in einer Nanostruktur statt und wird durch den kovalenten Linker vermittelt, der die Porphyrine verbindet (Seth et al. (1994), J. Am. Chem. Soc., 116: 10578–10592; Seth et al. (1996), J. Am. Chem. Soc., 118: 11194–11207; Strachan et al. (1997), J. Am. Chem. Soc., 119: 11191–11201; Li et al. (1997), J. Mater. Chem., 7: 1245–1262; Strachan et al. (1998), Inorg. Chem., 37: 1191–1201; Yang et al. (1999), J. Am. Chem. Soc., 121: 4008–4018).
  • Der Aufbau von Verbindungen mit vorhergesagten Redoxpotentialen ist dem Fachmann bekannt. Grundsätzlich sind die Oxidationspotentiale redoxaktiver Einheiten oder Untereinheiten dem Fachmann bekannt und können nachgeschlagen werden (siehe zum Beispiel Handbook of Electrochemistry of the Elements). Obendrein addieren sich die Wirkungen verschiedener Substituenten auf die Redoxpotentiale eines Moleküls im allgemeinen. Somit kann ein theoretisches Oxidationspotential für irgendein potentielles Datenspeichermolekül ohne weiteres vorhergesagt werden. Das tatsächliche Oxidationspotential, insbesondere das Oxidationspotential des Informationsspeichermoleküls bzw. der -moleküle oder des Informationsspeichermediums kann nach standardmäßigen Verfahren gemessen werden. Normalerweise wird das Oxidationspotential durch Vergleich des experimentell bestimmten Oxidationspotentials eines Basismoleküls und desjenigen eines Basismoleküls, das einen Substituenten trägt, vorhergesagt, um die Verschiebung des Potentials aufgrund dieses bestimmten Substituenten zu bestimmen. Die Summe aus solchen substituentenabhängigen Potentialverschiebungen für die jeweiligen Substituenten ergibt dann das vorhergesagte Oxidationspotential.
  • Verschiedene bevorzugte redoxaktive Moleküle und ihre Synthese sind in den US-Patenten 6272038 , 6212093 und 6208553 und in der PCT-Veröffentlichung WO 01/03126 ausführlich beschrieben.
  • SENSOR/ANALYSEANWENDUNGEN
  • Die Mehrfachelektrodenanordnungen oder Molekülloch-Anordnungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind auch gut als Komponenten für Sensoren geeignet, zum Beispiel in verschiedenen bioanalytischen Anwendungen. Diese Architektur ist zur Derivatisierung und Erfassung buchstäblich jedes Analyts geeignet, einschließlich Proteine, DNA, Zucker, Kohlenhydrate, Zellen und dergleichen, aber nicht darauf beschränkt. Die elektrochemischen Zellenanordnungen sind besonders gut für Analyseprinzipien mit hohem Durchsatz geeignet, die zahlreiche elektroaktive Analyte oder nicht elektroaktive Analyte durch indirekte Detektionsprinzipien verwenden. Der Aufbau ist leicht in bestehende Mikrofluidsysteme auf Chips zu integrieren.
  • In solchen Ausführungsformen ist das an die Arbeitselektrode angelagerte Molekül vorzugsweise ein Bindungspartner. Wie er hierin verwendet wird, bezeichnet der Begriff „Bindungspartner" oder ein Glied eines „Bindungspaars" ein Molekül oder eine Zusammensetzung, die andere Moleküle spezifisch bindet, um einen Bindungskomplex zu bilden, wie etwa Antikörper-Antigen, Lectin-Kohlenhydrat, Nukleinsäure-Nukleinsäure, Biotin-Avidin und so weiter Somit schließen besonders bevorzugte Bindungspartner Antikörper, Nukleinsäuren, Proteine, Lectine, Rezeptoren und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Der Bindungspartner kann, wenn er an eine Elektrode in einem Molekülloch oder einem Kanal gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung gekoppelt ist, verwendet werden, um einen Ziel-Analyt einzufangen (zu binden) und dadurch zu immobilisieren. Das Vorhandensein des gebundenen Analyts kann dann durch irgendeines aus einer großen Vielfalt von Mitteln detektiert werden. Zum Beispiel kann vor allem dort, wo der Bindungspartner elektrisch an die Elektrode gekoppelt ist, die Bindung eines Ziel-Analyts unter Verwendung elektrochemischer Verfahren (zum Beispiel zyklische oder Sinus-Voltammetrie, Impedanzspektrometrie, Coulometrie und so weiter) detektiert werden.
  • Die Detektion gebundener Ziel-Analyte unter Verwendung elektrochemischer Verfahren ist in den US-Patenten 5650061 , 5958215 und 6294392 ausführlich beschrieben.
  • Andere Ansätze können verwendet werden, um den gebundenen Ziel-Analyt zu detektieren. Solche Ansätze schließen Wettbewerbsanalyseformate ein, wo der oder die gebundenen Ziel-Analyte ein vorher gebundenes Ziel (zum Beispiel ein markiertes Ziel) verdrängen und die Menge des freigesetzten Ziels gemessen wird und eine Angabe für das Vorhandensein oder die Quantität von Ziel-Analyten liefert. Andere Analyseformate schließen Sandwichanalysen ein, bei denen der Ziel-Analyt nach dem Binden an den Bindungspartner dann seinerseits durch ein zweites Molekül (zum Beispiel einen für alle oder einen Teil der Ziel-Analyte spezifischen Antikörper) gebunden wird, sind aber nicht darauf beschränkt. Das gebundene zweite Molekül wird dann detektiert und liefert ein Maß für den gebundenen Analyt. Diese Analyseformate dienen nur zur Veranschaulichung und sind nicht als Einschränkung gedacht. Unter Verwendung der hierin bereitgestellten Lehren können andere Analyseformate ohne weiteres durch den Fachmann entwickelt werden.
  • Eine einzige Spezies eines Bindungspartners kann in jedem Molekülloch (Mulde) vorhanden sein. Alternativ kann in jedem Molekülloch eine Vielzahl von Bindungspartnern angelagert werden. Ebenso können alle einen Bindungspartner umfassenden Moleküllöcher in einer Molekülloch-Anordnung die gleiche Spezies von Bindungspartner umfassen oder unterschiedliche Moleküllöcher können unterschiedliche Bindungspartner umfassen. Gewisse bevorzugte Molekülloch-Anordnungen umfassen mindestens 2, vorzugsweise mindestens 5, mehr bevorzugt mindestens 10 und besonders bevorzugt mindestens 20, 50, 100 oder 1.000 unterschiedliche Bindungspartner. Wo eine Vielzahl von Bindungspartnern verwendet wird, kann der dadurch gebildete Sensor eine Anzahl von unterschiedlichen Analyten detektieren. Solche Mehranalytsensoren sind besonders gut für komplexe Analysen oder für verschiedene Ausleseprüfungssysteme mit hohem Durchsatz geeignet.
  • Das Molekülloch oder die Molekülloch-Anordnung kann als ein Gefäß oder als eine Komponente eines Gefäßes oder als eine Oberfläche hergestellt werden, in/auf das/die eine Probe appliziert wird. Das Molekülloch oder die Molekülloch-Anordnung kann auch eine feststehende Komponente eines integrierten Detektions- und Analysesystems oder eine herausnehmbare „Kassette" sein.
  • Die Moleküllöcher oder Molekülloch-Anordnungen oder Kanäle oder Kanalanordnungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind besonders gut für die Aufnahme organischer Moleküle (zum Beispiel Bindungspartner) in „chipgestützte" Formate zur schnellen Ausleseprüfung geeignet. Verschiedene Lab-on-Chip-Formate sind dem Fachmann bekannt (siehe zum Beispiel US-Patente 6132685 , 6123798 , 6107044 , 6100541 , 6090251 , 6086825 , 6086740 , 6074725 , 6071478 , 6068752 , 6048498 , 6046056 , 6042710 und 6042709 ) und können ohne weiteres für die Verwendung mit den Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung angepasst werden.
  • Bevorzugte Bindungspartner binden spezifisch an den bzw. die Ziel-Analyt(e). Der Begriff „spezifisch binden", wie er hierin verwendet wird, wenn er sich auf einen Bindungspartner (zum Beispiel Protein, Nukleinsäure, Antikörper und so weiter) bezieht, bezeichnet eine Bindungsreaktion, die für das Vorhandensein eines Ziel-Analyts in einer heterogenen Population von Molekülen (zum Beispiel Proteine und andere Biomoleküle) charakteristisch ist. Somit bindet der festgelegte Ligand oder Antikörper unter festgelegten Bedingungen (zum Beispiel Immunanalysebedingungen im Fall eines Antikörpers oder zwingende Hybridisierungsbedingungen im Fall einer Nukleinsäure) an sein bestimmtes „Ziel" (zum Beispiel ein Protein oder eine Nukleinsäure) und bindet in keinem nennenswerten Ausmaß an andere Moleküle.
  • Der bzw. die in der vorliegenden Erfindung verwendete(n) Bindungspartner wird bzw. werden auf der Grundlage der Ziele ausgewählt, die identifiziert/quantifiziert werden sollen. Somit ist dort, wo das Ziel eine Nukleinsäure ist, der Bindungspartner vorzugsweise eine Nukleinsäure oder ein Nukleinsäure-Bindungsprotein. Wo das Ziel ein Protein ist, ist der Bindungspartner vorzugsweise ein Rezeptor, ein Ligand oder ein Antikörper, der dieses Protein spezifisch bindet. Wo das Ziel ein Zucker oder Kohlenhydrat ist, ist der Bindungspartner vorzugsweise ein Lectin und so weiter.
  • Geeignete Bindungspartner (Anlagerungsagentien) schließen Nukleinsäuren, Proteine, Rezeptor-Bindungsproteine, Nukleinsäure-Bindungsproteine, Lectine, Zucker, Glycoproteine, Antikörper, Lipide und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Verfahren zur Synthese oder Isolierung solcher Bindungspartner sind dem Fachmann bekannt. Die Bindungspartner können nach standardmäßigen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, ohne weiteres so derivatisiert werden, dass sie eine Thiol- oder Alkoholgruppe tragen. Man beachte, dass dort, wo der Bindungspartner ein Antikörper oder ein Protein ist, Cysteine einfach verfügbare Thiolgruppen liefern, falls vorhanden.
  • PRÄPARIEREN VON BINDUNGSPARTNERN (ANLAGERUNGSAGENTIEN)
  • NUKLEINSÄUREN
  • Nukleinsäuren zur Verwendung als Bindungspartner gemäß der vorliegenden Erfindung können nach irgendeinem aus einer Anzahl von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, produziert oder isoliert werden. In einer Ausführungsform kann die Nukleinsäure eine isolierte, natürlich vorkommende Nukleinsäure (zum Beispiel Genom-DNA, cDNA, mRNA und so weiter) sein. Verfahren zum Isolieren natürlich vorkommender Nukleinsäuren sind dem Fachmann bekannt (siehe zum Beispiel Sambrook et al. (1989), Molecular Cloning – A Laboratory Manual (2. Auflage), Band 1–3, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York).
  • Jedoch wird in einer bevorzugten Ausführungsform die Nukleinsäure de novo, das heißt, durch chemische Synthese, produziert. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Nukleinsäuren (zum Beispiel Oligonukleotide) nach dem durch Beaucage und Caruthers (1981), Tetrahedron Letts., 22(20): 1859–1862, beschriebenen Festphasen-Phosphoramitid-Triester-Verfahren chemisch synthetisiert, zum Beispiel unter Verwendung einer automatischen Syntheseanlage, wie in Needham-VanDevanter et al. (1984), Nucleic Acids Res., 12: 6159–6168, beschrieben. Die Reinigung von Oligonukleotiden wird bei Bedarf normalerweise entweder durch native Acrylamid-Gelelektrophorese oder durch Anionenaustausch-HPLC (Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie) durchgeführt, wie in Pearson und Regnier (1983), J. Chrom., 255: 137–149, beschrieben. Die Sequenz der synthetischen Oligonukleotide kann unter Verwendung des chemischen Degradationsverfahrens nach Maxam und Gilbert (1980) in Grossman und Moldave (Hrsg.), Academic Press, New York, Meth. Enzymol. 65: 499–560, überprüft werden.
  • ANTIKÖRPER/ANTIKÖRPERFRAGMENTE
  • Antikörper oder Antikörperfragmente zur Verwendung als Bindungspartner (Anlagerungsagentien) können nach einer Anzahl von Verfahren produziert werden, die dem Fachmann bekannt sind (siehe zum Beispiel Harlow & Lane (1988), Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory; und Asai (1993), Methods in Cell Biology, Band 37: Antibodies in Cell Biology, Academic Press, Inc., New York). Bei einem Ansatz werden die Antikörper produziert, indem ein Tier (zum Beispiel ein Kaninchen) mit einem Immunogen immunisiert wird, welches das Epitop enthält, das man zu erkennen bzw. einzufangen wünscht. Eine Anzahl von Immunogenen kann verwendet werden, um spezifisch reaktive Antikörper zu produzieren. Ein rekombinantes Protein ist das bevorzugte Immunogen für die Produktion von monoklonalen oder polyklonalen Antikörpern. Natürlich vorkommendes Protein kann ebenfalls verwendet werden, entweder in reiner oder unreiner Form. Synthetische Peptide können ebenso unter Verwendung standardmäßiger Peptidsynthesechemie produziert werden (siehe zum Beispiel Barany und Merrifield, Solid-Phase Peptide Synthesis, S. 3–284, in The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Band 2: Special Methods in Peptide Synthesis, Teil A; Merrifield et al. (1963), J. Am. Chem. Soc., 85: 2149–2156, und Stewart et al. (1984), Solid Phase Peptide Synthesis, 2. Auflage, Pierce Chem. Co., Rockford, Illinois).
  • Verfahren zur Produktion von polyklonalen Antikörpern sind dem Fachmann bekannt. Kurz gesagt, wird ein Immunogen, vorzugsweise ein gereinigter Zellgerüstbestandteil, mit einem Adjuvans gemischt, und Tiere werden immunisiert. Die Immunreaktion des Tiers auf das Immunpräparat wird überwacht, indem Testblutproben entnommen werden und der Titer der Reaktivität auf die Bestandteile des Zellgerüsts und die Testzusammensetzungen bestimmt wird. Wenn entsprechend hohe Titer von Antikörpern gegen das Immunogen gewonnen werden, wird dem Tier Blut abgenommen, und Antiseren werden präpariert. Um Antikörper anzureichern, die auf den Zellgerüstbestandteil reagieren, kann eine weitere Fraktionierung der Antiseren durchgeführt werden, falls erwünscht. (Siehe Harlow und Lane, oben.)
  • Monoklonale Antikörper können durch verschiedene Methoden gewonnen werden, die dem Fachmann vertraut sind. Kurz gesagt, werden Milzzellen von einem Tier, das mit einem erwünschten Antigen immunisiert wurde, immortalisiert, üblicherweise durch Fusion mit einer Plasmozytomzelle (siehe Kohler und Milstein (1976), Eur. J. Immunol. 6: 511–519). Alternative Verfahren zur Immortalisierung schließen die Transformation mit Epstein-Barr-Viren, Onkogenen oder Retroviren oder andere in der Fachwelt bekannte Verfahren ein. Kolonien, die aus einzelnen immortalisierten Zellen hervorgehen, werden zur Produktion von Antikörpern der erwünschten Spezifität und Affinität für das Antigen einer Ausleseprüfung unterzogen, und die Ausbeute der durch solche Zellen produzierten monoklonalen Antikörper kann durch verschiedene Verfahren erhöht werden, einschließlich Injektion in die Bauchfellhöhle eines Wirbeltierwirts. Alternativ kann man DNA-Sequenzen isolieren, die einen monoklonalen Antikörper oder ein Bindungsfragment desselben codieren, indem eine DNA-Bibliothek aus menschlichen B-Zellen nach dem allgemeinen Protokoll einer Ausleseprüfung unterzogen wird, das von Huse et al. (1989), Science, 246: 1275–1281, skizziert wurde.
  • Antikörperfragmente, zum Beispiel Einzelketten-Antikörper (scFv oder andere), können auch unter Verwendung der Phagendisplaytechnik produziert/selektiert werden. Die Fähigkeit, Antikörperfragmente auf der Oberfläche von Viren zu exprimieren, die Bakterien infizieren (Bakteriophage oder Phage), ermöglicht es, ein einzelnes Bindungsantikörperfragment aus einer Bibliothek von mehr als 1010 Nichtbindungsklonen zu isolieren. Um Antikörperfragmente auf der Oberfläche eines Phagen zu exprimieren (Phagendisplay), wird ein Antikörperfragment-Gen in das Gen eingefügt, das ein Phagen-Oberflächenprotein (pIII) codiert, und das Fusionsprotein aus Antikörper und pIII erscheint auf der Phagenoberfläche (McCafferty et al. ((1990), Nature, 348: 552–554, Hoogenboom et al. (1991), Nucleic Acids Res., 19: 4133–4137).
  • Da die Antikörperfragmente auf der Oberfläche des Phagen funktional sind, kann der Phage, der antigenbindende Antikörperfragmente trägt, von Nichtbindungsphagen durch Antigenaffinitäts-Chromatographie getrennt werden (McCafferty et al. ((1990), Nature, 348: 552–554). Abhängig von der Affinität des Antikörperfragments werden Anreicherungsfaktoren vom Zwanzigfachen bis zum Millionenfachen für einen einzigen Durchgang der Affinitätsselektion erzielt. Durch infizieren von Bakterien mit den verdünnten Phagen können jedoch mehr Phagen vermehrt und einem weiteren Selektionsdurchgang unterzogen werden. Auf diese Weise kann eine Anreicherung um das Tausendfache in einem Durchgang zum Millionenfachen in zwei Durchgängen der Selektion werden (McCafferty et al. ((1990), Nature, 348: 552–554). Somit können auch dann, wenn die Anreicherung niedrig ist (Marks et al. (1991), J. Mol. Biol., 222: 581–597), mehrere Durchgänge der Affinitätsselektion zur Isolierung von seltenen Phagen führen. Da die Auswahl der Phagen-Antikörperbibliothek von Antigenen zu einer Anreicherung führt, bindet nach lediglich drei bis vier Durchgängen der Selektion die Mehrzahl der Klone ein Antigen. Somit muss nur eine relativ kleine Anzahl von Klonen (einige hundert) auf Bindung an das Antigen analysiert werden.
  • Menschliche Antikörper können ohne vorherige Immunisierung durch Phagendisplay sehr großer und vielfältiger V-Gen-Vorräte auf Phagen produziert werden (Marks et al. (1991), J. Mol. Biol., 222: 581–597). In einer Ausführungsform wurden natürliche VH- und VL-Vorräte, die in menschlichen Lymphozyten des peripheren Bluts vorliegen, aus nichtimmunisierten Spendern durch PCR isoliert. Die V-Gen-Vorräte wurden unter Verwendung von PCR auf Zufallsbasis miteinander verspleißt, um ein scFv-Gen-Vorrat zu erzeugen, der zu einem Phagenvektor geklont wurde, um eine Bibliothek von 30 Millionen Phagen-Antikörpern zu erzeugen (ebenda). Aus dieser einzelnen „naiven" Phagen-Antikörperbibliothek sind Bindungsantikörperfragmente gegen mehr als 17 unterschiedliche Antigene, einschließlich Haptene, Polysaccharide und Proteine, isoliert worden (Marks et al. (1991), J. Mol. Biol., 222: 581–597; Marks et al. (1993), Bio/Technology, 10: 779–783; Griffiths et al. (1993), EMBO J., 12: 725–734; Clackson et al. (1991), Nature, 352: 624–628). Antikörper sind gegen Eigenproteine, einschließlich Human-Thyroglobulin, Immunoglobulin, Tumornekrosefaktor und CEA produziert worden (Griffiths et al. (1993), EMBO J., 12: 725–734). Es ist auch möglich, Antikörper gegen Zelloberflächenantigene zu isolieren, indem direkt auf intakten Zellen selektiert wird. Die Antikörperfragmente sind hoch spezifisch für das zur Selektion verwendete Antigen und haben Affinitäten im Bereich von 1: M bis 1: 100 nM (Marks et al. (1991), J. Mol. Biol., 222: 581–597; Griffiths et al. (1993), EMBO J., 12: 725–734). Größere Phagen-Antikörperbibliotheken führen zur Isolierung von mehr Antikörpern höherer Bindungsaffinität an einen größeren Anteil von Antigenen.
  • BINDUNGSPROTEINE
  • In einer Ausführungsform kann der Bindungspartner (Anlagerungsagens) ein Bindungsprotein sein. Geeignete Bindungsproteine schließen Rezeptoren (zum Beispiel Zelloberflächenrezeptoren), Rezeptorliganden, Zytokine, Transkriptionsfaktoren und andere Nukleinsäure-Bindungsproteine, Wachstumsfaktoren und so weiter ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Das Protein kann aus natürlichen Quellen isoliert, aus isolierten Proteinen mutagenisiert oder de novo synthetisiert werden. Mittel zur Isolierung natürlich vorkommender Proteine sind dem Fachmann bekannt. Solche Verfahren schließen bekannte Proteinreinigungsverfahren einschließlich Ammoniumsulfatfällung, Affinitätssäulen, Säulenchromatographie, Gelelektrophorese und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt (siehe allgemein R. Scopes (1982), Protein Purification, Springer-Verlag, New York; Deutscher (1990), Methods in Enzymology, Band 182: Guide to Protein Purification, Academic Press, Inc., New York).
  • Wo das Protein ein Ziel reversibel bindet, können das Ziel tragende Affinitätssäulen verwendet werden, um eine Affinitätsreinigung des Proteins durchzuführen. Alternativ kann das Protein mit einem HIS-Marker rekombinant exprimiert und unter Verwendung von Ni2+/NTA-Chromatographie gereinigt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform kann das Protein unter Verwendung standardmäßiger chemischer Peptidsynthesemethoden chemisch synthetisiert werden. Wo die erwünschten Teilsequenzen relativ kurz sind, kann das Molekül als ein einziges durchgehendes Polypeptid synthetisiert werden. Wo größere Moleküle erwünscht sind, können Teilsequenzen separat synthetisiert werden (in einer oder mehreren Einheiten) und dann durch Kondensation des Aminoendes eines Moleküls mit dem Carboxylende des anderen Moleküls verschmolzen werden, wodurch eine Peptidbindung gebildet wird. Dies erfolgt normalerweise unter Verwendung der gleichen Chemie (zum Beispiel Fmoc, Tboc), die verwendet wird, um einzelne Aminosäuren in handelsüblichen Peptidsyntheseeinrichtungen zu koppeln.
  • Festphasensynthese, bei der die C-endständige Aminosäure der Sequenz an eine unlösliche Trägersubstanz angelagert wird, gefolgt von der Reihe nach erfolgender Addition der übrigen Aminosäuren in der Sequenz, ist das bevorzugte Verfahren für die chemische Synthese der Polypeptide gemäß der vorliegenden Erfindung. Methoden zur Festphasensynthese werden durch Barany und Merrifield (1962), Solid-Phase Peptide Synthesis, S. 3–284, in The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Band 2: Special Methods in Peptide Synthesis, Teil A; Merrifield et al. (1963), J. Am. Chem. Soc., 85: 2149–2156; und Stewart et al. (1984), Solid Phase Peptide Synthesis, 2. Auflage, Pierce Chem. Co., Rockford, Illinois, beschrieben.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform kann das Protein auch unter Verwendung der DNA-Rekombinationsmethode synthetisiert werden. Grundsätzlich schließt dies die folgenden Schritte ein: Erzeugen einer DNA-Sequenz, die das Bindungsprotein codiert, Plazieren der DNA in einer Expressionskassette unter der Steuerung eines bestimmten Promotors, Exprimieren des Proteins in einer Wirtssubstanz, Isolieren des exprimierten Proteins und bei Bedarf Renaturieren des Proteins.
  • DNA-codierende Bindungsproteine oder Teilsequenzen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch jegliches geeignete Verfahren wie oben beschrieben präpariert werden, einschließlich beispielsweise Klonen und Restriktion passender Sequenzen oder direkte chemische Synthese durch Verfahren wie das Phosphotriester-Verfahren von Narang et al. (1979), Meth. Enzymol., 68: 90–99; das Phosphodiester-Verfahren von Brown et al. (1979), Meth. Enzymol., 68: 109–151; das Diethylphosphoramidit-Verfahren von Beaucage et al. (1981), Tetra. Lett., 22: 1859–1862; und das Feststoffträgersubstanz-Verfahren nach dem US-Patent Nr. 4458066 .
  • Die Nukleinsäuresequenzen, die das bzw. die erwünschte(n) Bindungsprotein(e) codieren, können in einer Vielfalt von Wirtszellen exprimiert werden, einschließlich E. coli, andere bakterielle Wirte, Hefe und verschiedene Zellen höherer Eukaryioten, wie zum Beispiel die COS-, CHO- und HeLa-Zellinien und Plasmozytom-Zellinien. Das rekombinante Proteingen wird an geeignete Expressionssteuerungssequenzen für jeden Wirt einsatzfähig gebunden. Für E. coli weist dies einen Promotor, wie etwa die T7-, trp- oder lambda-Promotoren, eine Ribosomen-Bindungsstelle und vorzugsweise ein Transkriptionsterminationssignal auf. Für eukaryotische Zellen weisen die Steuerungssequenzen einen Promotor und vorzugsweise einen aus Immunoglobulingenen, SV40, Zytomegalie-Virus und so weiter abgeleiteten Enhancer sowie eine Polyadenylisierungssequenz auf und können Spleiß-Donor- und -Akzeptorsequenzen aufweisen.
  • Die Plasmide können durch bekannte Verfahren, wie etwa Kalziumchlorid-Transformation für E. coli und Kalziumphosphatbehandlung oder Elektroporation für Säugetierzellen, in die gewählte Wirtszelle übertragen werden. Durch die Plasmide transformierte Zellen können nach ihrer Resistenz gegen Antibiotika ausgewählt werden, die durch in den Plasmiden enthaltene Gene verliehen wird, wie etwa die amp-, gpt-, neo- und hyg-Gene.
  • Wenn sie exprimiert sind, können die rekombinanten Bindungsproteine gemäß standardmäßigen Prozeduren nach dem Stand der Technik gereinigt werden, wie oben beschrieben.
  • ZUCKER UND KOHLENHYDRATE
  • Andere Bindungspartner weisen Zucker und Kohlenhydrate auf. Zucker und Kohlenhydrate können aus natürlichen Quellen isoliert, enzymatisch synthetisiert oder chemisch synthetisiert werden. Ein Weg zur Herstellung spezifischer Oligosaccharidstrukturen besteht in der Verwendung der Enzyme, die sie in vivo produzieren, nämlich der Glykosyltransferasen. Solche Enzyme können als regio- und stereoselektive Katalysatoren für die in-vitro-Synthese von Oligosacchariden verwendet werden (Ichikawa et al. (1992), Anal. Biochem., 202: 215–238). Sialyltransferase kann in Kombination mit zusätzlichen Glykosyltransferasen verwendet werden. Zum Beispiel kann man eine Kombination von Sialyltransferase und Galaktosyltransferasen verwenden. Es ist eine Anzahl von Verfahren zur Verwendung von Glykosyltransferasen zur Synthese erwünschter Oligosaccharidstrukturen bekannt. Beispielhafte Verfahren sind zum Beispiel in WO 96/32491 , Ito et al. (1993), Pure Appl. Chem., 65: 753, und in den US-Patenten 5352670 , 5374541 und 5545553 beschrieben. Die Enzyme und Substrate können in einer Startreaktionsmixtur kombiniert werden, oder alternativ können die Enzyme und Reagenzien für einen zweiten Glykosyltransferase-Zyklus zum Reaktionsmedium hinzugefügt werden, wenn sich der erste Glykosyltransferase-Zyklus dem Abschluss nähert. Wenn. zwei Glykosyltransferase-Zyklen in einem einzigen Gefäß nacheinander durchgeführt werden, verbessern sich die Gesamtausbeuten gegenüber Prozeduren, bei denen eine Zwischenspezies isoliert wird.
  • Verfahren zur chemischen Synthese werden durch Zhang et al. (1999), J. Am. Chem. Soc., 121(4): 734–753 beschrieben. Kurz gesagt, wird bei diesem Ansatz ein Satz von zuckerbasierten Bausteinen erzeugt, wobei jeder Baustein mit unterschiedlichen Schutzgruppen vorgeladen wird. Die Bausteine werden nach der Reaktivität jeder Schutzgruppe geordnet. Ein Computerprogramm bestimmt dann exakt, welche Bausteine zur Reaktion hinzugefügt werden müssen, so dass die Reihenfolge der Reaktionen von der schnellsten zur langsamsten die erwünschte Verbindung produziert.
  • TESTBESTECKE
  • In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Testbestecke bereit, die ein Molekülloch, eine Molekülloch-Anordnung, einen Kanal oder eine Kanalanordnung gemäß der vorliegenden Erfindung verwirklichen. In bevorzugten Ausführungsformen stellt das Testbesteck das Molekülloch, die Molekülloch-Anordnung, den Kanal oder die Kanalanordnung mit zwei oder mehr Leitern in jedem Molekülloch oder Kanal bereit, wobei die Leiter nicht an ein Molekül (zum Beispiel eine redoxaktive Spezies oder einen Bindungspartner) angelagert sind. Solche Testbestecke weisen bei Bedarf ein oder mehrere Molekül(e) (zum Beispiel eine redoxaktive Spezies, einen Bindungspartner) zur Anlagerung in dem/den Molekülloch/Moleküllöchern oder Kanal/Kanälen auf.
  • Gewisse Testbestecke stellen ein molekulares Speicherelement bereit, das eine Molekülloch-Anordnung mit Moleküllöchern, bei denen redoxaktive Moleküle an (eine) Arbeitselektrode(n) in den Moleküllöchern angelagert sind, umfasst.
  • Es versteht sich, dass die hierin beschriebenen Beispiele und Ausführungsformen nur Veranschaulichungszwecken dienen und dass sich unter diesem Gesichtspunkt dem Fachmann verschiedene Modifikationen oder Änderungen aufdrängen, die in den Schutzbereich der Erfindung einzubeziehen sind.

Claims (19)

  1. Elektrochemischer Speicher, wobei der Speicher eine Vielzahl von im Nanobereich liegenden elektrochemischen Zellen aufweist, wobei: eine Zelle des Speichers eine Mulde mit einer Querschnittsfläche von weniger als 1 μm2 aufweist; die Mulde eine unterseitige leitende Oberflächenwand (12) aufweist; eine Wand der Mulde eine erste Elektrode (14) aufweist, wobei die erste Elektrode einen Abschnitt einer Seite der Mulde bildet; die Zelle ein redoxaktives Molekül (20) aufweist, das mit der leitenden Oberfläche und/oder der ersten Elektrode elektrisch gekoppelt ist; und die Mulde eine obere Wand aufweist.
  2. Speicher nach Anspruch 1, wobei der Speicher mindestens 10 Mulden oder als Alternative mindestens 100 Mulden aufweist.
  3. Speicher nach Anspruch 1, wobei der Mitte-Mitte-Abstand zwischen zwei Mulden, die den Speicher bilden, 2,5 μm oder kleiner ist oder als Alternative der Mitte-Mitte-Abstand zwischen zwei Mulden, die den Speicher bilden, 250 nm oder kleiner ist.
  4. Speicher nach Anspruch 1, wobei die erste Elektrode alle Wände aufweist, die die Mulde bilden, außer der unteren Wand und der oberen Wand.
  5. Speicher nach Anspruch 1, wobei mit der ersten Elektrode ein redoxaktives Molekül elektrisch gekoppelt ist.
  6. Speicher nach Anspruch 5, wobei das redoxaktive Molekül an die erste Elektrode und/oder leitende Oberfläche über einen Linker angelagert ist.
  7. Speicher nach Anspruch 6, wobei das redoxaktive Molekül an die erste Elektrode und/oder leitende Oberfläche über einen Linker angelagert ist, der eine Gruppe trägt, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus einem Schwefel und einem Alkohol besteht.
  8. Speicher nach Anspruch 1, wobei die erste Elektrode eine Silberelektrode ist.
  9. Speicher nach Anspruch 8, wobei der Speicher mindestens 100 Zellen aufweist.
  10. Speicher nach Anspruch 9, wobei die Mulden auf einem Siliciumsubstrat ausgebildet sind.
  11. Speicher nach Anspruch 1, wobei die Mulden eine Querschnittsfläche von weniger als 100 nm mal 100 nm oder weniger als 50 nm mal 50 nm haben.
  12. Speicher nach Anspruch 1, wobei das redoxaktive Molekül ein Molekül ist, das aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht: einem Porphyrin-Makrocyclus, einem Metallocen, einem linearen Polyen, einem cyclischen Polyen, einem heteroatomsubstituierten linearen Polyen, einem heteroatomsubstituierten cyclischen Polyen, einem Tetrathiafulvalen, einem Tetraselenafulvalen, einem Metallkoordinationskomplex, einem Fulleren, einem Triarylamin, einem 1,4-Phenylendiamin, einem Xanthen, einem Flavin, einem Phenazin, einem Phenothiazin, einem Acridin, einem Quinolin, einem 2,2'-Bipyridyl, einem 4,4'-Bipyridyl, einem Tetrathiotetracen, einem Peri-Brückennaphthalendichalcogenid.
  13. Speicher nach Anspruch 12, wobei das redoxaktive Molekül ein Porphyrin-Makrocyclus ist, der am der Gruppe gewählt ist, die am folgendem besteht: einem Porphyrin, einem geschäumten Porphyrin, einem geschrumpften Porphyrin, einem linearen Porphyrinpolymer, einem Porphyrin-Sandwichkomplex und einer Porphyrin-Anordnung.
  14. Speicher nach Anspruch 12, wobei das Metallocen ein Ferrocen ist.
  15. Speicher nach Anspruch 12, wobei das redoxaktive Molekül einen Porphyrin-Makrocyclus aufweist; der an einer β-Position oder an einer Meso-Position substituiert ist.
  16. Speicher nach Anspruch 12, wobei der Speicher mindestens 100 Mulden aufweist.
  17. Speicher nach Anspruch 12, wobei der Mitte-Mitte-Abstand zwischen zwei Mulden, die den Speicher bilden, etwa 250 nm oder kleiner ist.
  18. Speicher nach Anspruch 11, wobei der Speicher auf einem Siliciumsubstrat ausgebildet ist.
  19. Speicher nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 5 bis 18, ferner mit einer zweiten Elektrode (16), wobei die zweite Elektrode einen Abschnitt einer Seite der Mulde bildet.
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