DE60220678T2 - Hemmer der aggregation von polyq - Google Patents

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Gerhard Barnickel
Erich E. Wanker
Volker c/o Grohmann HEISER
Hans Lehrach
Wofgang Broeker
Ilona Dunkel
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    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    wobei
    R1 OH, OA oder Hal ist
    R2, R3 unabhängig voneinander H oder A sind,
    R2 und R3 zusammen eine Alkylenkette mit 4, 5 oder 6 C-Atomen sind,
    R4, R5 unabhängig voneinander A oder Hal sind,
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen ist,
    Hal F, Cl, Br oder I ist,
    und ihrer Salze, Solvate und Stereoisomere für die Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen der Bildung von polyQ-Aggregation.
  • Vorzugsweise betrifft die Erfindung Verbindungen, ausgewählt aus
    2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol,
    2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-7-methyl-benzothiazol,
    2-Amino-5,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol,
    6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-ylamin,
    N-(6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-yl)-N-methylamin
    und ihre Salze, Solvate und Stereoisomere.
  • Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus
    2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol,
    2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-7-methyl-benzothiazol,
    2-Amino-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol,
    2-Amino-5,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol,
    2-Dimethylamino-6-hydroxy-benzothiazol,
    2-Amino-4,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol,
    6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-ylamin,
    N-(6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-yl)-N-methylamin
    und ihrer Salze, Solvate und Stereoisomere für die Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen der Bildung von polyQ-Aggregation.
  • Die Erfindung basierte auf der Aufgabe, Verbindungen zu finden, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, im Besonderen diejenigen, die zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden können.
  • Überraschend ist festgestellt worden, dass die vorstehend erwähnten Verbindungen und ihre Salze, Solvate und Stereoisomere die in-vitro- und in-vivo-Bildung von polyQ-Aggregation hemmen. Die Anhäufung von polyQ spielt eine direkte Rolle in der Pathogenese von neurodegenerativen Erkrankungen (H.T.Orr, Development 15: 925–932, 2001), wie z.B. Chorea Huntington (V. Heiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97; 6739–6744, 2000).
  • Die Verbindungen können als pharmazeutisch wirksame Verbindungen in der Human- und Tiermedizin eingesetzt werden.
  • Andere 2-Amino-benzothiazol-Derivate werden beispielsweise in EP 0 282 971 als cerebrovaskuläre Wirkstoffe beschrieben.
  • Die folgenden Verbindungen sind bekannt:
    2-Amino-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol, die Synthese wird von P.T.S. Lau und T.E. Gompf in J. Org. Chem. Bd. 35, 4103–4108, beschrieben;
    2-Dimethylamino-6-hydroxy-benzothiazol, CARN 943-04-4;
    2-Amino-4,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol, CARN 26278-83-1;
    Benzothiazol-2,5,6-triamin, CARN 313241-12-2;
    [6,6']Bibenzothiazolyl-2,2'-diamin, CARN 53357-04-3;
    6,6'-Thiodi(benzothiazol-2-amin), CARN 53357-07-6;
    2,2'-m-Phenylendi(benzothiazol-6-amin), CARN 331653-50-0;
    4-(6-Methyl-benzooxazol-2-yl)-phenylamin, CARN 22501-77-5;
    2-(3-Amino-phenyl)-chinolin-4-carbonsäure, CARN 78660-91-0;
    2,7-Dioxa-1,3,4,5,6,8,9,10-octaaza-dicyclopenta[a,e]cycloocten, CARN 131122-64-0.

    2,8,14,20-Tetrakis(2-chlorphenyl)-pentacyclo=[19.3.1.13,7.19,13.115,19]octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12,16,18,22,24-octol =
    Figure 00030001
  • Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I und ihrer pharmazeutisch tolerierbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Chorea Huntington.
  • Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus
    2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol,
    2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-7-methyl-benzothiazol,
    2-Amino-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol,
    2-Amino-5,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol,
    2-Dimethylamino-6-hydroxy-benzothiazol,
    2-Amino-4,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol,
    6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-ylamin,
    N-(6-Methoxy-4,7-dimethy-benzothiazol-2-yl)-N-methylamin
    und ihrer Salze, Solvate und Stereoisomere für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Chorea Huntington.
  • Überdies betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I und ihrer Salze, Solvate und Stereoisomere für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von spinaler und bulbärer Muskelatrophie, dentatorubraler pallidoluysischer Atrophie, spinocerebellärer Ataxie Typ 1, 2, 3, 6 und 7, Alzheimer-Krankheit, boviner spongiformer Encephalopathie, primärer systemischer Amyloidose, sekundärer systemischer Amyloidose, seniler systemischer Amyloidose, familiärer amyloider Polyneuropathie I, erblicher cerebraler amyloider Angiopathie, Hämodialyse-bezogener Amyloidose, familiärer amyloider Polyneuropathie III, finnischer erblicher systemischer Amyloidose, Typ-II Diabetes, medullärem Karzinom der Schilddrüse, spongiformen Encephalopathien (Prionenkrankheiten): Kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, familiärer Insomnie, Traberkrankheit, atrialer Amyloidose, erblicher nicht-neurophatischer systemischer Amyloidose, Amyloidose an Injektionsstellen, erblicher Nierenamyloidose, amyotropher Lateralsklerose, Schizophrenie, Sichelzellanämie, instabiler Hämoglobineinschlusskörperhämolyse, α1-Antitrypsinmangel, Antithrombinmangel, thromboembolischer Krankheit, Parkinsonscher Krankheit.
  • Überdies betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus
    2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol,
    2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-7-methyl-benzothiazol,
    2-Amino-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol,
    2-Amino-5,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol,
    2-Dimethylamino-6-hydroxy-benzothiazol,
    2-Amino-4,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol,
    6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-ylamin,
    N-(6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-yl)-N-methylamin
    und ihrer Salze, Solvate und Stereoisomere für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von spinaler und bulbärer Muskelatrophie, dentatorubraler pallidoluysischer Atrophie, spinocerebellärer Ataxie Typ 1, 2, 3, 6 und 7, Alzheimer-Krankheit, boviner spongiformer Encephalopathie, primärer systemischer Amyloidose, sekundärer systemischer Amyloidose, seniler systemischer Amyloidose, familiärer amyloider Polyneuropathie I, erblicher cerebraler amyloider Angiopathie, Hämodialyse-bezogener Amyloidose, familiärer amyloider Polyneuropathie III, finnischer erblicher systemischer Amyloidose, Typ-II Diabetes, medullärem Karzinom der Schilddrüse, spongiformen Encephalopathien (Prionenkrankheiten): Kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, familiärer Insomnie, Traberkrankheit, atrialer Amyloidose, erblicher nicht-neurophatischer systemischer Amyloidose, Amyloidose an Injektionsstellen, erblicher Nierenamyloidose, amyotropher Lateralsklerose, Schizophrenie, Sichelzellanämie, instabiler Hämoglobineinschlusskörperhämolyse, α1-Antitrypsinmangel, Antithrombinmangel, thromboembolischer Krankheit, Parkinsonscher Krankheit.
  • Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus
    N-(6-Phenylcarbamoyl-benzothiazol-2-yl)-terephthalamsäuremethylester,
    3-Methoxy-N-[4-(6-methyl-benzothiazol-2-yl)-phenyl]-benzamid,
    3-Amino-N-[4-(6-methyl-2,3-dihydro-benzothiazol-2-yl)-phenyl]benzamid,
    4-[(4-Benzothiazol-2-yl-phenylimino)-methyl]-2,6-dibrom-benzol-1,3-diol,
    Benzothiazol-2,5,6-triamin,
    [6,6']Bibenzothiazolyl-2,2'-diamin,
    6,6'-Thiodi(benzothiazol-2-amin),
    2,2'-m-Phenylendi(benzothiazol-6-amin)
    und ihrer Salze, Solvate und Stereoisomere für die Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen der Bildung von polyQ-Aggregation.
  • Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus
    N-(6-Phenylcarbamoyl-benzothiazol-2-yl)-terephthalamsäuremethylester,
    3-Methoxy-N-[4-(6-methyl-benzothiazol-2-yl)-phenyl]-benzamid,
    3-Amino-N-[4-(6-methyl-2,3-dihydro-benzothiazol-2-yl)-phenyl]-benzamid,
    4-[(4-Benzothiazol-2-yl-phenylimino)-methyl]-2,6-dibrom-benzol-1,3-diol, Benzothiazol-2,5,6-triamin,
    [6,6']Bibenzothiazolyl-2,2'-diamin,
    6,6'-Thiodi(benzothiazol-2-amin),
    2,2'-m-Phenylendi(benzothiazol-6-amin)
    und ihre Salze, Solvate und Stereoisomere für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Chores Huntington.
  • Darüber hinaus betrifft die Erfindung Verbindungen, ausgewählt aus
    N-(6-Phenylcarbamoyl-benzothiazol-2-yl)-terephthalamsäuremethylester,
    3-Methoxy-N-[4-(6-methyl-benzothiazol-2-yl)-phenyl-benzamid,
    3-Amino-N-[4-(6-methyl-2,3-dihydro-benzothiazol-2-yl)-phenyl]benzamid,
    4-[(4-Benzothiazol-2-yl-phenylimino)-methyl]-2,6-dibrom-benzol-1,3-diol
    und ihre Salze, Solvate und Stereoisomere.
  • Überdies betrifft die Erfindung Verbindungen, ausgewählt aus
    4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure(3,4-dichlor-phenyl)-amid,
    4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure(4-fluor-3-nitro-phenyl)-amid,
    4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure(4-acetyl-phenyl)-amid,
    1-{3-[4-(Benzoylamino-imino-methyl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure
    und ihre Salze, Solvate und Stereoisomere.
  • Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus
    4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure(3,4-dichlor-phenyl)-amid,
    4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure(4-fluor-3-nitro-phenyl)-amid,
    4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure(4-acetyl-phenyl)-amid,
    1-{3-[4-Benzoylamino-imino-methyl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure
    und ihrer Salze, Solvate und Stereoisomere für die Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen der Bildung von polyQ-Aggregation.
  • Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus
    4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure(3,4-dichlor-phenyl)-amid,
    4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure(4-fluor-3-nitro-phenyl)-amid,
    4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure(4-acetyl-phenyl)-amid,
    1-{3-[4-(Benzoylamino-imino-methyl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-4-carbonsäure
    und ihrer Salze, Solvate und Stereoisomere für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Chorea Huntington.
  • Überdies betrifft die Erfindung Verbindungen, ausgewählt aus
    5-[4-(Thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-furan-2-carbonsäure(thiazol-2-yl)-amid,
    8-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]imidazo-[1,2-α]pyrimidin-7-ylamin,
    2,8,14,20-Tetrakis(2-chlorphenyl)-pentacyclo=[19.3.1.13,7.19,13.115,19]octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12,16,18,22,24-octol,
    5-[4-(2,4-Dichlor-benzyloxy)-phenyl]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-thion
    und ihre Salze, Solvate und Stereoisomere.
  • Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus
    5-[4-(Thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-furan-2-carbonsäure(thiazol-2-yl)-amid,
    8-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]imidazo-[1,2-α]pyrimidin-7-ylamin,
    2,8,14,20-Tetrakis(2-chlorphenyl)-pentacyolo=[19.3.1.13,7.19,13.115,19]octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12,16,18,22,24-octol,
    5-[4-(2,4-Dichlor-benzyloxy)-phenyl]-3H-[1,3‚4]oxadiazol-2-thion,
    4-(6-Methyl-benzooxazol-2-yl)-phenylamin,
    2-(3-Amino-phenyl-chinolin-4-carbonsäure,
    2,7-Dioxa-1,3,4,5,6,8,9,10-octaaza-dicyclopenta[a,e]cycloocten
    und ihrer Salze, Solvate und Stereoisomere für die Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen der Bildung von polyQ-Aggregation.
  • Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus
    5-[4-(Thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-furan-2-carbonsäure(thiazol-2-yl)-amid,
    8-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]imidazo-[1,2-α]pyrimidin-7-ylamin,
    2,8,14,20-Tetrakis(2-chlorphenyl)-pentacyclo=[19.3.1.13,7.19,13.115,19]octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12,16,18,22,24-octol,
    5-[4-(2,4-Dichlor-benzyloxy)-phenyl]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-thion,
    4-(6-Methyl-benzooxazol-2-yl)-phenylamin,
    2-(3-Amino-phenyl)-chinolin-4-carbonsäure,
    2,7-Dioxa-1,3,4,5,6,8,9,10-octaaza-dicyclopenta[a,e]cycloocten
    und ihrer Salze, Solvate und Stereoisomere für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Chorea Huntington.
  • Die vorstehend erwähnten Verbindungen sind als pharmazeutisch wirksame Verbindungen zur Behandlung von Chorea Huntington geeignet. Sie sind darüber hinaus geeignet zur Behandlung von spinaler und bulbärer Muskelatrophie, dentatorubraler pallidoluysischer Atrophie, spinocerebellärer Ataxie Typ 1, 2, 3, 6 und 7, Alzheimer-Krankheit, boviner spongiformer Encephalopathie, primärer systemischer Amyloidose, sekundärer systemischer Amyloidose, seniler systemischer Amyloidose, familiärer amyloider Polyneuropathie I, erblicher cerebraler amyloider Angiopathie, Hämodialyse-bezogener Amyloidose, familiärer amyloider Polyneuropathie III, finnischer erblicher systemischer Amyloidose, Typ-II Diabetes, medullärem Karzinom der Schilddrüse, spongiformen Encephalopathien (Prionenkrankheiten), Kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, familiärer Insomnie, Traberkrankheit, atrialer Amyloidose, erblicher nicht-neurophatischer systemischer Amyloidose, Amyloidose an Injektionsstellen, erblicher Nierenamyloidose, amyotropher Lateralsklerose, Schizophrenie, Sichelzellanämie, instabiler Hämoglobineinschlusskörperhämolyse, α1-Antitrypsinmangel, Antithrombinmangel, thromboembolischer Krankheit, Parkinsonscher Krankheit.
  • Schließlich sind sie geeignet zur Behandlung von
    cystischer Fibrose
    Marfansyndrom
    amyotropher Lateralsklerose
    Skorbut
    Ahornsirup-Krankheit
    Osteogenesis imperfecta
    Katarakten
    familiärer Hypercholesterinämie
    α1-Antitrypsinmangel
    Tay-Sachs-Krankheit
    Retinitis pigmentosa
    Leprechaunismus
    Down-Syndrom
    argyrophiler Körnerkrankheit
    Pick-Syndrom
    kortikobasaler Degeneration
    familiärer frontotemporaler Demenz
    nicht-guamanischer Motorneuronenerkrankung
    Niemann-Pick Krankheit Typ C
    myotonischer Dystrophie
    Hallervorden-Spatz-Erkrankung.
  • Für die Identifizierung der chemischen Verbindungen, die die Bildung von Polyglutaminhaltigen Proteinaggregaten in vitro verhindern, wurde ein automatisierter Filter-Verzögerungstest entwickelt. Dieser Test basiert auf der Feststellung, dass Polyglutaminhaltige Proteinaggregate in Natriumdodecylsulfat (SDS) unlöslich sind und auf einem Celluloseacetatfilter zurückgehalten werden, wohingegen monomere Formen des HD-Exon 1-Proteins mit einer Polyglutaminsequenz im pathologischen Bereich nicht an die Filtermembran binden.
  • Die aufgefangenen Aggregate werden dann mit einfacher Westernblot-Analyse unter Verwendung spezifischer Antikörper nachgewiesen. Die Verwendung des Filter-Verzögerungstests für die Identifizierung von chemischen Verbindungen, die die Bildung von Huntingtin-Proteinaggregaten verhindern, ist beschrieben worden (Scherzinger et al., 1997, Scherzinger et al., 1999; Wanker et al., 1999; Heiser et al., 2000; Wanker et al., 1998a; Wanker et al., 1998b).
  • Für die Beurteilung der chemischen Verbindungen, die mit Hochdurchsatz-Screening identifiziert worden sind, ist ein Zellkultur-Modellsystem für HD entwickelt worden. In diesem Modellsystem wird die Expression des HD-Exon 1-Proteins mit einer Polyglutaminsequenz im pathologischen Bereich (51 und 83 Glutamine) durch einen Tetracyclin (tet)-regulierten Transaktivator, ein Fusionsprotein, das aus dem tet-Repressor und einer VP16-Aktivierungsdomäne besteht, erreicht. Dieses Hybridprotein bindet spezifisch an ein auf Tetracyclin reagierendes DNA-Element TRE und fördert die Transkription ab dem angrenzenden CMV-Promotor. Tetracyclin und seine Analoga, wie z.B. Doxycyclin, können an den Transaktivator binden und dadurch das Hybridprotein daran hindern, das TRE-Element zu binden. Somit wird, falls Doxycyclin im Kulturmedium vorhanden ist, die Transkription des mutierten HD-Exon 1-Proteins gehemmt, während in seiner Abwesenheit die Expression des HD-Exon 1-Proteins induziert wird. Bildung und Nachweis der SDS-unlöslichen Huntingtin-Proteinaggregate in diesem Tetracyclin-induzierbaren Zellkultur-Modellsystem für HD ist beschrieben worden (Walter et al., 2001).
  • Literatur:
    • Heiser, V., Scherzinger, E., Boeddrich, A., Nordhoff, E., Lurz, R., Schugardt, N., Lehrach, H. und Wanker, E. E. (2000). Inhibition of huntingtin fibrillogenesis by specific antibodies and small molecules: Implications for Huntington's disease therapy, Proc Natl Acad Sci USA 97, 6739–6744.
    • Scherzinger, E., Lurz, R., Turmaine, M., Mangiarini, L., Hollenbach, B, Hasenbank, R., Bates, G. P., Davies, S. W., Lehrach, H. und Wanker, E. E. (1997). Huntingtin-encoded polyglutamine expansions form amyloid-like Protein aggregates in vitro and in vivo, Cell 90, 549–58.
    • Scherzinger, E., Sittler, A., Schweiger, K., Heiser, V., Lurz, R., Hasenbank, R., Bates, G. P., Lehrach, H. und Wanker, E. E. (1999). Self-assembly of polyglutamine-containing huntingtin fragments into amyloid-like fibrils: implications for Huntington's disease pathology, Proc Natl Acad Sci USA 96, 4604–9.
    • Wälter, S., Böddrich, A., Lurz, R., Scherzinger, E., Lüder, G., Lehrach, H. und Wanker, E. E. (2001). Accumulation of mutant huntingtin fragments in aggresome-like inclusion bodies as a result of insufficient Protein degradation, Molecular Biology of the Cell, 12, 1393–1407 (2001).
    • Wanker, E. E., Scherzinger, E., Bates, G. P. und Lehrach, H. (1998a). Novel composition and method for the detection of diseases associated with amylid-like fibril or Protein aggregate formation. In PCT/EP 98/04811 . Wanker, E. E., Scherzinger, E., Bates, G. P. und Lehrach, H. (1998b). Novel method of detecting amyloid-like fibrils or protein aggregates. In PCT/EP98/04810 .
    • Wanker, E. E., Scherzinger, E., Heiser, V., Sittler, A., Eickhoff, H. und Lehrach, H. (1999). Membrane filter assay for detection of amyloid-like polyglutamine-containing Protein aggregates, Methods Enzymol 309, 375–86.
  • Hydrate und Solvate sollen, beispielsweise, die Hemi-, Mono- oder Dihydrate bedeuten, Solvate sollen, beispielsweise, Alkoholadditionsverbindungen, wie beispielsweise mit Methanol oder Ethanol bedeuten.
  • Die Erfindung betrifft auch Gemische aus erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, beispielsweise Gemische aus zwei Diastereomeren, beispielsweise im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000. Diese sind besonders bevorzugt Gemische aus stereoisomeren Verbindungen.
  • Für alle Reste, die mehr als einmal vorkommen, wie beispielsweise A, sind deren Bedeutungen unabhängig voneinander.
  • A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt und weist 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatome auf. A ist vorzugsweise Methyl, darüber hinaus Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, darüber hinaus auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, darüber hinaus vorzugsweise, beispielsweise, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangssubstanzen für deren Herstellung werden anderweitig mit per se bekannten Verfahren hergestellt, wie sie z.B. in der Literatur (z.B. in den Standardwerken, wie z.B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart] beschrieben sind, nämlich unter Reaktionsbedingungen, die bekannt und für die erwähnten Umsetzungen geeignet sind. Gebrauch kann in diesem Fall auch von Varianten gemacht werden, die per se bekannt sind, hier aber nicht in größeren Einzelheiten erwähnt werden.
  • Die Synthese von 2-Amino-6-hydroxy-benzothiazolen wird von P.T.S. Lau und T.E. Gompf in J. Org. Chem. Bd. 35, 4103–4108, beschrieben.
  • Es wurde festgestellt, dass unter Reaktionsbedingungen, die in J. Org. Chem. beschrieben sind (konzentrierte HCl) chlorierte Nebenprodukte gebildet werden, die nur unter Schwierigkeiten von z.B. 2-Amino-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol getrennt werden können.
  • Überraschend wird, durch Verwendung von anderen starken Säuren wie Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, Chlorierung oder allgemeiner Halogenierung, falls andere Halogenwasserstoffsäuren verwendet werden, vermieden.
  • Benzothiazole können auch aus Anilinen über Thioharnstoffe (erhalten gemäß C.R. Rasmussen, Synthesis 1988, 456 oder Organic Synthesis, Band III, 735 (1955)) und nachfolgende Behandlung mit Sulfinylchlorid gemäß der Vorgehensweise von Th. Papenfuhs (Angewandte Chemie 94, 544 (1982)) hergestellt werden.
  • Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert-Butanol; Ether, wie z.B. Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glycolether, wie z.B. Ethylenglycolmonomethyl- oder -monoethyl-ether (Methylglycol oder Ethylglycol), Ethylenglycoldimethylether (Diglyme); Ketone, wie z.B. Aceton oder Butanon; Amide, wie z.B. Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile, wie z.B. Acetonitril; Sulfoxide, wie z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren, wie z.B. Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen, wie z.B. Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester, wie z.B. Ethylacetat, oder Gemische aus den erwähnten Lösungsmitteln.
  • Eine Base kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, und nachfolgendem Einengen. Geeignete Säuren für diese Umsetzung sind im Besonderen diejenigen, welche physiologisch verträgliche Salze liefern. Somit können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren, wie z.B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, darüber hinaus organische Säuren, im Besonderen aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische mono- oder polybasische Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsauren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsaure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinmono- und -disulfonsäuren und Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch unverträglichen Säuren, z.B. Pikrate, können für die Isolierung und/oder Reinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
  • Andererseits können die Verbindungen unter Verwendung von Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metallsalze, im Besonderen Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Physiologisch verträgliche organische Basen, wie beispielsweise Ethanolamin, können auch verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft darüber hinaus pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung umfassen, ausgewählt aus
    2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-hydrochlorid,
    2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-methansulfonathydrat,
    2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol,
    6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-ylamin oder
    N-(6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-yl)-N-methylamin.
  • Diese Zubereitungen können als Medikamente in der Human- oder Tiermedizin verwendet werden. Mögliche Vehikel sind organische oder anorganische Substanzen, die für die enterale (z.B. oral) oder parenterale Verabreichung oder topische Anwendung geeignet sind und die nicht mit den neuen Verbindungen reagieren, beispielsweise Wasser, Pflanzenöle, Benzylalkohole, Alkylenglycole, Polyethylenglycole, Glyceroltriacetat, Gelatine, Kohlehydrate, wie z.B. Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum und Rohvaseline. Im Besonderen werden Tabletten, Pillen, überzogene Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen für die orale Verabreichung verwendet, Zäpfchen werden für die rektale Verabreichung verwendet, Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, darüber hinaus Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, werden für die parenterale Verabreichung verwendet und Salben, Cremes oder Puder werden für die topische Anwendung verwendet oder transdermal in Auflagen.
  • Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate können beispielsweise zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder können Exzipienten, wie z.B. Schmiermittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Farbstoffe, Geschmackstoffe und/oder ein oder mehrere weitere Wirkverbindungen, z.B. ein oder mehrere Vitamine, enthalten.
  • Pharmazeutische Zubereitungen, die zur Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays geeignet sind, sind beispielsweise Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Wirkverbindung in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze und Solvate können zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend angegebenen Erkrankungen oder Erkrankungszustände verwendet werden.
  • In diesem Zusammenhang werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosen zwischen annähernd 0,1 und 100 mg, im Besonderen zwischen 1 und 10 mg, pro, Dosiseinheit verabreicht. Die Tagesdosis beträgt vorzugsweise zwischen annähernd 0,001 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezifische Dosis für jeden Patienten jedoch, hängt von allen möglichen Faktoren ab, beispielsweise der Wirksamkeit der eingesetzten spezifischen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, der Ernährung, dem Zeitpunkt und dem Weg der Verabreichung, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der pharmazeutischen Kombination und der Schwere der einzelnen Störung, auf die die Therapie angewandt wird. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.
  • Vorstehend und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den folgenden Beispielen bedeutet „übliches Aufarbeiten": falls geeignet, wird Wasser zugegeben, das Gemisch wird gegebenenfalls, je nach dem Aufbau des Endprodukts, auf einen pH-Wert zwischen 2 und 10 eingestellt und mit Ethylacetat oder Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel und/oder Kristallisation gereinigt.
    Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoßionisation) M+
    FAB (Beschuss mit schnellen Atomen) (M+H)+
  • Beispiel 1
  • 1,7 ml Methansulfonsäure werden zu 1,4 g Thioharnstoff in 30 ml Methanol zugegeben, 5,0 g 2,5-Dimethyl-1,4-benzochinon in 110 ml heißem Methanol werden zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt.
  • Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird mit Aceton gewaschen.
  • 5,3 g 2-Amino-4,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol-Methansulfonathydrat, Smp. 199–201°, werden aus 2,5-Dimethyl-1,4-benzochinon erhalten.
  • Beispiel 2:
  • 14 g 2-Methyl-5-chloranilin werden mit Ammoniumisothiocyanat versetzt, um den N-(2-Methyl-5-chlorphenyl)-thioharnstoff zu erhalten, der anschließend bei 50 °C mit Sulfinylchlorid versetzt wird. Der Reaktionsansatz wird mit überschüssigem Wasser versetzt, unter Erhitzen für 30 min gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Ammoniak versetzt, um pH-Wert 8 zu erreichen. Das Produkt wird ausgefällt und abfiltriert, was 15 g 2-Amino-7-chlor-4-methylbenzothiazol, Smp. 206 °C, liefert.
  • Beispiel 3:
  • 1,5g 2-Amino-4,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol werden in 20 ml Acetonitril gelöst, 2 g Kaliumcarbonat werden zugegeben und bei Raumtemperatur mit 1,5 ml Methyliodid versetzt. Nach Rühren bei 40° für 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Nach Chromatographie mit Kieselgel werden 1,05 g 6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2ylamin, Smp. 225–228°, und 50 mg N-(6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2yl)-N-methylamin, Smp. 180–182°, isoliert.
  • Pharmakologische Tests
  • Testsysteme:
    • In vitro: Proteolytische Spaltung des GST-Huntington-Fusionsproteins. Quantifizierung der ausgefällten Aggregate nach 18 h (Filterverzögerungstest, Proteinkonz. ca. 0,65 μM).
    • In vivo: Inkubation der stabilen Zelllinie „tet-off" (10 μM, 72 h). Lysate werden zur Quantifizierung der Aggregate und Bestimmung der Proteingesamtmenge verwendet.
  • Die folgenden Verbindungen
    2-Amino-4-methyl-6-hydroxy-benzothiazol (EMD 59966),
    2-Amino-4,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol-methansulfonathydrat (EMD 393607),
    2-Amino-4,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol-hydrochlorid (EMD 391979),
    sind im Vergleich mit 2-Amino-4-methyl-benzothiazol (EMD 390908), das aus EP 282971 bekannt ist, getestet worden.
  • Die Verbindungen (EMD 59966), (EMD 393607) und (EMD 391979) zeigen eine signifikante Abnahme der Bildung von polyQ-Aggregation (1).
  • Die folgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
  • Beispiel A: Injektionsfläschchen
  • Eine Lösung von 100 g 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-hydrochlorid, 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-methansulfonathydrat oder 2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird unter Verwendung von 2N Salzsäure in 31 doppelt-destilliertem Wasser auf pH-Wert 6,5 eingestellt, sterilfiltriert, in Injektionsfläschchen verteilt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und aseptisch verschlossen. Jedes Injektionsfläschchen enthält 5 mg Wirkstoff.
  • Beispiel B: Zäpfchen
  • Ein Gemisch aus 20 g 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-hydrochlorid, 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-methansulfonathydrat oder 2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol wird mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter geschmolzen, in Formen gegossen und abkühlen gelassen. Jedes Zäpfchen enthält 20 mg Wirkstoff.
  • Beispiel C: Lösung
  • Eine Lösung wird aus 1 g 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-hydrochlorid, 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-methansulfonathydrat oder 2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol, 9,38 g NaH2PO4·2 H2O, 28,48 g Na2HPO4·12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml doppelt-destilliertem Wasser hergestellt. Es wird auf pH-Wert 6,8 eingestellt, auf 1 l aufgefüllt und durch Bestrahlung sterilisiert. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
  • Beispiel D: Salbe
  • 500 mg 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-hydrochlorid, 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-methansulfonathydrat oder 2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol werden mit 99,5 g Rohvaseline unter aseptischen Bedingungen gemischt.
  • Beispiel E: Tabletten
  • Ein Gemisch aus 1 kg 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-hydrochlorid, 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-methansulfonathydrat oder 2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talkum und 0,1 kg Magnesiumstearat wird auf übliche Weise verpresst, was Tabletten ergibt, so dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel F: überzogene Tabletten
  • Tabletten werden analog zu Beispiel E verpresst und dann auf übliche Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talkum, Tragant und Farbstoff überzogen.
  • Beispiel G: Kapseln
  • 2 kg 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-hydrochlorid, 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-methansulfonathydrat oder 2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol werden auf übliche Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel H: Ampullen
  • Eine Lösung aus 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-hydrochlorid, 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-methansulfonathydrat oder 2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol in 60 1 doppelt-destilliertem Wasser wird sterilfiltriert, in Ampullen verteilt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und aseptisch verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (7)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00200001
    wobei: R1 OH, OA oder Hal ist R2, R3 unabhängig von einander H oder A sind, R2 und R3 zusammen eine Alkylenkette mit 4, 5 oder 6 C-Atomen sind, R4, R5 unabhängig von einander A oder Hal sind, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen ist, Hal F, Cl, Br oder I ist, und ihrer Salze, Solvate und Stereoisomere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Chorea Huntington, spinaler oder bulbärer Muskelatrophie, dentatorubraler pallidoluysischer Atrophie, spinocerebellärer Ataxie Typ 1, 2, 3, 6 und 7, Alzheimer-Krankheit boviner spongiformer Encephalopathie, primärer systemischer Amyloidose, sekundärer systemischer Amyloidose, seniler systemischer Amyloidose, familiärer amyloider Polyneuropathie I, erblicher cerebraler amyloider Angiopathie, Hämodialyseverwandter Amyloidose, familiärer amyloider Polyneuropathie III, finnischer erblicher systemischer Amyloidose, Typ-II Diabetes, medullärem Karzinom der Schilddrüse, spongiformer Encephalopathien (Prionenkrankheiten), Kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, familiärer Insomnie, Traberkrankheit, atrialer Amyloidose, erblicher nicht-neurophatischer systemischer Amyloidose, amyotropher Lateralsklerose, Schizophrenie, Sichelzellanämie, instabiler Hämoglobin-einschlusskörperhämolyse, α1-Antitrypsinmangel, Antithrombinmangel, thromboembolischer Krankheit, Parkinsonscher Krankheit, cystischer Fibrose, Marfansyndrom, amylotropher Lateralsklerose, Skorbut, Ahornsirup-Krankheit, Osteogenesis imperfecta, Katarakten, familiärer Hypercholesterinämie, Tay-Sachs-Krankheit, Retinitis pigmentosa, Leprechaunismus, Down-Syndrom, argyrophiler Körnerkrankheit, Pick's Krankheit, kortikobasaler Degeneration, familiärer frontotemporaler Demenz, nicht-guamanischer Motorneuronenerkrankung, Niemann-Pick Krankheit Typ C, myotonischer Dystrophie, Hallervorden-Spatz-Erkrankung.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus: 2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol, 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-7-methyl-benzothiazol, 2-Amino-4,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazol, 6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-ylamin, N-(6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-yl)-N-methylam in, und ihren Salzen, Solvaten und Stereoisomeren.
  3. Benzothiazolderivate ausgewählt aus: 2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol, 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-7-methyl-benzothiazol, 6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-ylamin, N-(6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-yl)-N-methylamin, N-(6-Phenylcarbamoyl-benzothiazol-2-yl)-terephthalamsäuremethylester, 3-Methoxy-N-[4-(6-methyl-benzothiazol-2-yl)-phenyl]-benzamid, 3-Amino-N-[4-(6-methyl-2,3-dihydro-benzothiazol-2-yl)-phenyl]-benzamid, 4-[(4-Benzothiazol-2-yl-phenylimino)-methyl]-2,6-dibrombenzen-1,3-diol, und ihren Salzen, Solvaten und Stereoisomeren.
  4. Verbindung 2-Amino-4,7-dimethyl-6-hydroxy-benzothiazolmethansulfonat hydrat.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung ausgewählt aus: 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazolhydrochlorid, 2-Amino-6-hydroxy-4,7-dimethyl-benzothiazolmethansulfonathydrat, 2-Amino-7-chlor-6-hydroxy-4-methyl-benzothiazol, 6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-ylamin, oder N-(6-Methoxy-4,7-dimethyl-benzothiazol-2-yl)-N-methylamin.
  6. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus: N-(6-Phenylcarbamoyl-benzothiazol-2-yl)-terephthalamsäuremethylester, 3-Amino-N-[4-(6-methyl-benzothiazol-2-yl)-phenyl]-benzamid, 3-Amino-N-[4-(6-methyl-2,3-dihydro-benzothiazol-2-yl)-phenyl]-benzamid, 4-[(4-Benzothiazol-2-yl-phenylimino)-methyl]-2,6-dibrombenzen-1,3-diol, Benzothiazol-2,5,6-triamin, [6,6']Dibenzothiazolyl-2,2'-diamin, 6,6'-Thiodi(benzothiazol-2-amin), 2,2'-m-Phenylenedi(benzothiazol-6-amin), 4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure-(3,4-dichlor-phenyl)-amid, 4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure-(4-fluor-3-nitro-phenyl)-amid, 4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure-(4-acetyl-phenyl)-amid, 1-{3-[4-(Benzoylamino-imino-methyl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure, 5-[4-(Thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-furan-2-carbonsäurethiazol-2-yl-amid, 8-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]imidazo-[1,2-a]pyrimidin-7-ylamin, 2,8,14,20-Tetrakis(2-chlorphenyl)-pentacyclo=[19.3.1.13,7.19,13.115,19]octacosa-(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12, 16,18,22,24-octol, 5-[4-(2,4-Dichloro-benzyloxy)-phenyl]-3H-[1‚3,4]oxadiazol-2-thion, 4-(6-Methyl-benzooxazol-2-yl)-phenylamin, 2-(3-Amino-phenyl)-chinoline-4-carbonsäure, 2,7-Dioxa-1,3,4,5,6,8,9,10-octaaza-dicyclopenta[a,e]cycloocten und ihrer Salze, Solvate und Stereoisomere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Chores Huntington, spinaler oder bulbärer Muskelatrophie, dentatorubraler pallidoluysischer Atrophie, spinocerebellärer Ataxie Typ 1, 2, 3, 6 und 7, Alzheimer-Krankheit, boviner spongiformer Encephalopathie, primärer systemischer Amyloidose, sekundärer systemischer Amyloidose, seniler systemischer Amyloidose, familiärer amyloider Polyneuropathie I, erblicher cerebraler amyloider Angiopathie, Hämodialyse-bezogener Amyloidose, familiärer amyloider Polyneuropathie III, finnischer erblicher systemischer Amyloidose, Typ-II Diabetes, medullärem Karzinom der Schilddrüse, spongiformer Encephalopathien (Prionenkrankheiten), Kuru, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom, familiärer Insomnie, Traberkrankheit, atrialer Amyloidose, erblicher nicht-neurophatischer systemischer Amyloidose, amyotropher Lateralsklerose, Schizophrenie, Sichelzellanämie, instabiler Hämoglobineinschlusskörperhämolyse, α1-Antitrypsinmangel, Antithrombinmangel, thromboembolischer Krankheit, Parkinsonscher Krankheit, cystischer Fibrose, Marfansyndrom, amyotropher Lateralsklerose, Skorbut, Ahornsirup-Krankheit, Osteogenesis imperfecta, Katarakten, familiärer Hypercholesterinämie, Tay-Sachs-Krankheit, Retinitis pigmentosa, Leprechaunismus, Down-Syndrom, argyrophiler Körnerkrankheit, Pick's Krankheit, kortikobasaler Degeneration, familiärer frontotemporaler Demenz, nicht-guamanischer Motorneuronenerkrankung, Niemann-Pick Krankheit Typ C, myotonischer Dystrophie, Hallervorden-Spatz-Erkrankung.
  7. Verbindungen ausgewählt aus: 4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure(3,4-dichlorphenyl)-amid, 4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure-(4-fluor-3-nitro-phenyl)-amid, 4-{3-[4-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperazin-1-carbonsäure-(4-acetyl-phenyl)-amid, 1-{3-[4-(Benzoylamino-imino-methyl)-phenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure, 5-[4-(Thiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-furan-2-carbonsäure-thiazol-2-yl-amid, 8-Methoxy-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]imidazo-[1,2-a]pyrimidin-7-ylamin, 2,8,14,20-Tetrakis(2-chlorophenyl)-pentacyclo=[19.3.1.13,7.19,13.115,19]octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27), 15,17,19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12,16,18,22,24-octol, 5-[4-(2,4-Dichlor-benzyloxy)-phenyl]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-thion, und ihren Salzen, Solvaten und Stereoisomeren.
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