ES2289141T3 - Inhibidores de agregacion de poliq. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula I en la que R1 es OH, OA o Hal R2, R3 son independientemente uno del otro H o A, R2 y R3 juntos son una cadena de alquileno con 4, 5 ó 6 átomos de C, R4, R5 son independientemente uno de otro A o Hal, A es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, Hal es F, Cl, Br o I, y sus sales, solvatos y estereoisómeros para la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral pálido luisiana, ataxia espinocerebelar de tipo 1, 2, 3, 6 y 7, enfermedad de Alzheimer, encefalopatía espongiforme bovina, amiloidosis sistémica primaria, amiloidosis sistémica secundaria, amiloidosis sistémica senil, polineuropatía amiloide familiar I, angiopatía amiloide cerebral hereditaria, amiloidosis relacionada con hemodiálisis, polineuropatía amiloide familiar III, amiloidosis sistémica hereditaria Finlandesa, diabetes de tipo II, carcinoma medular de tiroides, encefalopatías espongiformes (enfermedades por priones), kuru, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, insomnio familiar, tembladera, amiloidosis atrial, amiloidosis sistémica no neuropática hereditaria, esclerosis lateral amiotrófica, esquizofrenia, anemia de células falciformes, hemólisis corporal de inclusión de hemoglobina inestable, deficiencia de a1-antitripsina, deficiencia de antitrombina, enfermedad tromboembólica, enfermedad de Parkinson, fibrosis cística, síndrome de Marfan, esclerosis lateral amilotrópica, escorbuto, cetoaciduria de cadena ramificada, osteogénesis imperfecta, cataratas, hipercolesterolemia familiar, deficiencia de a1-antitripsina, enfermedad de Tay-Sachs, retinitis pigmentosa, leprechaunismo, síndrome de Down, argirofilia granulosa, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal familiar, enfermedad de la neurona motora distinta de guamaniana, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, distrofia miotónica, enfermedad de Hallervorden-Spatz.
Description
Inhibidores de agregación de poliQ.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La invención se refiere al uso de compuestos de
fórmula I
en la
que
- R^{1}
- es OH, OA o Hal
R^{2}, R^{3} son
independientemente uno del otro H o
A,
R^{2} y R^{3} juntos son una
cadena de alquileno con 4, 5 ó 6 átomos de
C,
R^{4}, R^{5} son
independientemente uno de otro A o
Hal,
- A
- es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
- Hal
- es F, Cl, Br o I,
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros para la preparación de un compuesto farmacéutico
para la inhibición de la formación de agregación de
poliQ.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la invención se refiere a
compuestos seleccionados de
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
2-amino-4-cloro-6-hidroxi-7-metil-benzotiazol,
2-amino-5,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol,
6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-ilamina,
N-(6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-il)-N-metilamina
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto seleccionado de
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
2-amino-4-cloro-6-hidroxi-7-metil-benzotiazol,
2-amino-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
2-amino-5,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol,
2-dimetilamino-6-hidroxi-benzotiazol,
2-amino-4,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol,
6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-ilamina,
N-(6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-il)-N-metilamina
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros para la preparación de una composición farmacéutica
para la inhibición de la formación de agregación de
poliQ.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se basó en el objeto de encontrar
compuestos que tuviesen propiedades valiosas, en particular
aquellos que se pudiesen usar para la producción de
medicamentos.
De forma sorprendente, se ha encontrado que los
compuestos anteriormente citados y sus sales, solvatos y
estereoisómeros inhiben la formación in vitro e in vivo de
agregación de poliQ. La acumulación de poliQ juega un papel directo
en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas (H.T. Orr,
Development 15:925-932, 2001) tales como enfermedad
de Huntington (V. Heiser y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU, 97,
6739-6744, 2000).
Los compuestos se pueden usar como compuestos
farmacéuticamente activos en medicina humana y veterinaria.
Se describen otros derivados de
2-amino-benzotiazol, por ejemplo, en
el documento EP 0282971 como agentes cerebrovasculares.
Se conocen los siguientes compuestos:
2-amino-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
la síntesis es descrita por P.T.S. Lau y T.E. Gompf en J. Org. Chem.
volumen 35, 4103-4108;
2-dimetilamino-6-hidroxi-benzotiazol,
CARN 943-04-4;
2-amino-4,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol,
CARN 26278-83-1;
benzotiazol-2,5,6-triamina, CARN
313241-12-2;
[6,6']bibenzotiazolil-2,2'-diamina,
CARN 53357-04-3;
6,6'-tiodi(benzotiazol-2-amina),
CARN 53357-07-6;
2,2'-m-fenilendi(benzotiazol-6-amina),
CARN 331653-50-0; 4-(6-metil-benzooxazol-2-il)-fenilamina, CARN 22501-77-5, ácido 2-(3-amino-fenil)-quinolin-4-carboxílico, CARN 78660-91-0, 2,7-dioxa-1,3,4,5,6,8,9,10-octaaza-diciclopenta[a,e]cicloocteno, CARN 131122-64-0.
CARN 331653-50-0; 4-(6-metil-benzooxazol-2-il)-fenilamina, CARN 22501-77-5, ácido 2-(3-amino-fenil)-quinolin-4-carboxílico, CARN 78660-91-0, 2,7-dioxa-1,3,4,5,6,8,9,10-octaaza-diciclopenta[a,e]cicloocteno, CARN 131122-64-0.
2,8,14,20-tetraquis(2-clorofenil)-pentaciclo=[19.3.1.1^{3,7}.1^{9,13}.1^{15,19}]octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,
19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12,16,18,22,24-octol=
19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12,16,18,22,24-octol=
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto de fórmula I y sus derivados farmacéuticamente tolerables,
solvatos y estereoisómeros para la preparación de un compuesto
farmacéutico para el tratamiento de la enfermedad de
Huntington.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la invención se refiere al uso
de un compuesto seleccionado de
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
2-amino-4-cloro-6-hidroxi-7-metil-benzotiazol,
2-amino-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
2-amino-5,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol,
2-dimetilamino-6-hidroxi-benzotiazol,
2-amino-4,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol,
6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-ilamina,
N-(6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-il)-N-metilamina
y sus sales, solvatos y
estereisómeros para la preparación de un compuesto farmacéutico para
el tratamiento de la enfermedad de
Huntington.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto de fórmula I y sus sales, solvatos y estereoisómeros para
la preparación de un compuesto farmacéutico para el tratamiento de
atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral pálido
luisiana, ataxia espinocerebelar de tipo 1, 2, 3, 6 y 7, enfermedad
de Alzheimer, encefalopatía espongiforme bovina, amiloidosis
sistémica primaria, amiloidosis sistémica secundaria, amiloidosis
sistémica senil, polineuropatía amiloide familiar I, angiopatía
amiloide cerebral hereditaria, amiloidosis relacionada con
hemodiálisis, polineuropatía amiloide familiar III, amiloidosis
sistémica hereditaria Finlandesa, diabetes de tipo II, carcinoma
medular de tiroides, encefalopatías espongiformes (enfermedades por
priones): kuru, síndrome de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker,
insomnio familiar, tembladera, amiloidosis atrial, amiloidosis
sistémica no neuropática hereditaria, amiloidosis de localización
con inyección, amiloidosis renal hereditaria, esclerosis lateral
amiotrófica, esquizofrenia, anemia de células falciformes, hemólisis
corporal de inclusión de hemoglobina inestable, deficiencia de
\alpha1-antitripsina, deficiencia de antitrombina,
enfermedad tromboembólica y enfermedad de Parkinson.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto seleccionado de
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
2-amino-4-cloro-6-hidroxi-7-metil-benzotiazol,
2-amino-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
2-amino-5,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol,
2-dimetilamino-6-hidroxi-benzotiazol,
2-amino-4,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol,
6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-ilamina,
N-(6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-il)-N-metilamina
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros para la preparación de un compuesto farmacéutico
para el tratamiento de atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia
dentatorubral pálido luisiana, ataxia espinocerebelar de tipo 1, 2,
3, 6 y 7, enfermedad de Alzheimer, encefalopatía espongiforme
bovina, amiloidosis sistémica primaria, amiloidosis sistémica
secundaria, amiloidosis sistémica senil, polineuropatía amiloide
familiar I, angiopatía amiloide cerebral hereditaria, amiloidosis
relacionada con hemodiálisis, polineuropatía amiloide familiar III,
amiloidosis sistémica hereditaria Finlandesa, diabetes de tipo II,
carcinoma medular de tiroides, encefalopatías espongiformes
(enfermedades por priones): kuru, síndrome de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker,
insomnio familiar, tembladera, amiloidosis atrial, amiloidosis
sistémica no neuropática hereditaria, amiloidosis de localización
con inyección, amiloidosis renal hereditaria, esclerosis lateral
amiotrófica, esquizofrenia, anemia de células falciformes,
hemólisis corporal de inclusión de hemoglobina inestable,
deficiencia de \alpha1-antitripsina, deficiencia
de antitrombina, enfermedad tromboembólica y enfermedad de
Parkinson.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto seleccionado de
éster metílico de ácido
N-(6-fenilcarbamoil-benzotiazol-2-il)-tereftalámico,
3-metoxi-N-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida,
3-amino-N-[4-(6-metil-2,3-dihidro-benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida,
4-[(4-benzotiazol-2-il-fenilimino)-metil]-2,6-dibromo-bencen-1,3-diol,
benzotiazol-2,5,6-triamina,
[6,6']bibenzotiazolil-2,2'-diamina,
6,6'-tiodi[benzotiazol-2-amina),
2,2'-m-fenilendi(benzotiazol-6-amina),
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros para la preparación de un compuesto farmacéutico
para la inhibición de la formación de agregación de
poliQ.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto seleccionado de
éster metílico de ácido
N-(6-fenilcarbamoil-benzotiazol-2-il)-tereftalámico,
3-metoxi-N-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida,
3-amino-N-[4-(6-metil-2,3-dihidro-benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida,
4-[(4-benzotiazol-2-il-fenilimino)-metil]-2,6-dibromo-bencen-1,3-diol,
benzotiazol-2,5,6-triamina,
[6,6']bibenzotiazolil-2,2'-diamina,
6,6'-tiodi[benzotiazol-2-amina),
2,2'-m-fenilendi(benzotiazol-6-amina),
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros para la preparación de un compuesto farmacéutico
para el tratamiento de la enfermedad de
Huntington.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la invención se refiere a compuestos
seleccionados del grupo constituido por
éster metílico de ácido
N-(6-fenilcarbamoil-benzotiazol-2-il)-tereftalámico,
3-metoxi-N-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida,
3-amino-N-[4-(6-metil-2,3-dihidro-benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida,
4-[(4-benzotiazol-2-il-fenilimino)-metil]-2,6-dibromo-bencen-1,3-diol,
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la invención se refiere a compuestos
seleccionados de
(3,4-dicloro-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
(4-fluoro-3-nitro-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
(4-acetil-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
ácido
1-{3-[4-(benzoilamino-imino-metil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-piperidin-4-carboxílico,
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto seleccionado del grupo constituido por
(3,4-dicloro-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
(4-fluoro-3-nitro-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
(4-acetil-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
ácido
1-{3-[4-(benzoilamino-imino-metil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-piperidin-4-carboxílico,
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros para la preparación de un compuesto farmacéutico
para la inhibición de la formación de agregación de
poliQ.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto seleccionado de
(3,4-dicloro-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
(4-fluoro-3-nitro-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
(4-acetil-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
ácido
1-{3-[4-(benzoilamino-imino-metil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-piperidin-4-carboxílico,
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros para la preparación de un compuesto farmacéutico
para el tratamiento de la enfermedad de
Huntington.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la invención se refiere a compuestos
seleccionados de
tiazol-2-il-amida
del ácido
5-[4-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-furan-2-carboxílico,
8-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]imidazo-[1,2-a]pirimidin-7-ilamina,
2,8,14,20-tetraquis(2-clorofenil)-pentaciclo=[19.3.1.1^{3,7}.1^{9,13}.1^{15,19}]octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12,16,18,22,24-octol,
5-[4-(2,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-tiona
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto seleccionado de
tiazol-2-il-amida
del ácido
5-[4-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-furan-2-carboxílico,
8-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]imidazo-[1,2-a]pirimidin-7-ilamina,
2,8,14,20-tetraquis(2-clorofenil)-pentaciclo-[19.3.1.1^{3,7}.1^{9,13}.1^{15,19}]octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12,16,18,22,24-octol,
5-[4-(2,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-tiona
4-(6-metil-benzooxazol-2-il)-fenilamina,
ácido
2-(3-amino-fenil)-quinolin-4-carboxílico,
2,7-dioxa-1,3,4,5,6,8,9,10-octaaza-diciclopenta[a,e]cicloocteno,
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros para la preparación de un compuesto farmacéutico
para la inhibición de la formación de agregación de
poliQ.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la invención se refiere al uso de un
compuesto seleccionado de
tiazol-2-il-amida
del ácido
5-[4-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-furan-2-carboxílico,
8-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]imidazo-[1,2-a]pirimidin-7-ilamina,
2,8,14,20-tetraquis(2-clorofenil)-pentaciclo=[19.3.1.1^{3,7}.1^{9,13}.1^{15,19}]octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12,16,18,22,24-octol,
5-[4-(2,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-tiona
4-(6-metil-benzooxazol-2-il)-fenilamina,
ácido
2-(3-amino-fenil)-quinolin-4-carboxílico,
2,7-dioxa-1,3,4,5,6,8,9,10-octaaza-diciclopenta[a,e]cicloocteno,
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros para la preparación de un compuesto farmacéutico
para el tratamiento de la enfermedad de
Huntington.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos anteriormente citados son
adecuados como compuestos farmacéuticamente activos para el
tratamiento de enfermedad de Huntington. Estos son además
adecuados para el tratamiento de atrofia muscular espinal y bulbar,
atrofia dentatorubral pálido luisiana, ataxia espinocerebelar de
tipo 1, 2, 3, 6 y 7, enfermedad de Alzheimer, encefalopatía
espongiforme bovina, amiloidosis sistémica primaria, amiloidosis
sistémica secundaria, amiloidosis sistémica senil, polineuropatía
amiloide familiar I, angiopatía amiloide cerebral hereditaria,
amiloidosis relacionada con hemodiálisis, polineuropatía amiloide
familiar III, amiloidosis sistémica hereditaria Finlandesa,
diabetes de tipo II, carcinoma medular de tiroides, encefalopatías
espongiformes (enfermedades por priones): kuru, síndrome de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker,
insomnio familiar, tembladera, amiloidosis atrial, amiloidosis
sistémica no neuropática hereditaria, amiloidosis de localización
con inyección, amiloidosis renal hereditaria, esclerosis lateral
amiotrófica, esquizofrenia, anemia de células falciformes, hemólisis
corporal de inclusión de hemoglobina inestable, deficiencia de
\alpha1-antitripsina, deficiencia de antitrombina,
enfermedad tromboembólica y enfermedad de Parkinson.
Finalmente estos son adecuados para el
tratamiento de
fibrosis cística
síndrome de Marfan
esclerosis lateral amiotrófica
escorbuto
cetoaciduria de cadena ramificada (enfermedad
del jarabe de arce en la orina)
osteogénesis imperfecta
cataratas
hipercolesterolemia familiar
deficiencia de
\alpha1-antitripsina
enfermedad de Tay-Sachs
retinitis pigmentosa
leprechaunismo
síndrome de Down
argirofilia granulosa
enfermedad de Pick
degeneración corticobasal
demencia frontotemporal familiar
enfermedad de la neurona motora distinta de
guamaniana
enfermedad de Niemann-Pick tipo
C
distrofia miotónica
enfermedad de
Hallervorden-Spatz.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la identificación de compuestos químicos
que impiden la formación de agregados de proteína que contienen
poliglutamina in vitro se desarrolló un ensayo de retardo en
filtro automatizado. Este ensayo se basa en el hallazgo de que los
agregados de proteína que contienen poliglutamina son insolubles en
dodecilsulfato de sodio (SDS) y se retienen en un filtro de acetato
de celulosa, mientras que las formas monoméricas de la proteína
exón 1 de HD con una secuencia de poliglutamina en el zona
patológica no se unen a la membrana del filtro.
Los agregados capturados se detectan luego
mediante análisis immunoblot simple usando anticuerpos específicos.
Se ha descrito el uso del ensayo de retardo en filtro para la
identificación de compuestos químicos que impiden la formación de
agregados de proteína huntingtina (Scherzinger y col., 1997;
Scherzinger y col., 1999; Wanker y col., 1999; Heiser y col., 2000;
Wanker y col., 1998a; Wanker y col., 1998b).
Para la evaluación de los compuestos químicos
que se han identificado mediante seguimiento de alta resolución se
ha desarrollado un sistema modelo de cultivo de celular de HD. En
esta expresión de proteína exón 1 de HD en el sistema modelo con
una secuencia de poliglutamina en la zona patológica (glutaminas 51
y 83) se consigue mediante un transactivador regulado por
tetraciclina (tet), una proteína de fusión constituida por el
represor tet y un dominio de activación de VP16. La proteína
híbrida se une de forma específica a un elemento TRE de ADN que
responde a tetraciclina y promueve la transcripción desde el
promotor de CMV adyacente. La tetraciclina y sus análogos tal como
doxiciclina se pueden unir al transactivador y con esto impedir que
la proteína híbrida se una al elemento TRE. Por tanto, si está
presente doxiciclina en el medio de cultivo, se inhibe la
transcripción de la proteína de exón 1 de HD mutante, mientras que
en su ausencia se induce la expresión de proteína de exón 1 de HD.
Se ha descrito la formación y detección de agregados de proteína
huntingtina insolubles en SDS en este sistema modelo de cultivo
celular de HD inducible por tetraciclina (Wälter y col., 2001).
Heiser, V., Scherzinger, E.,
Boeddrich, A., Nordhoff, E., Lurz, R.,
Schugardt, N., Lehrach, H., y Wanker, E. E.
(2000). Inhibition of huntingtin fibrillogenesis by specific
antibodies and small molecules: Implications for Huntington's
disease therapy, Proc. Natl. Acad Sci EEUU, 97,
6739-6744.
Scherzinger, E., Lurz, R.,
Turmaine, M., Mangiarini, L., Hollenbach, B.,
Hasenbank, R., Bates, G.P., Davies, S.W.,
Lehrach, H., y Wanker, E.E. (1997).
Huntingtin-encoded polyglutamine expansions form
amyloid-like protein aggregates in vitro and
in vivo, Cell 90, 549-58.
Scherzinger, E., Sittler; A.,
Schweiger, K., Heiser, V., Lurz, R.,
Hasenbank, R., Bates, G.P., Lehrach, H. y
Wanker, E.E. (1999). Self-assembly of
polyglutamine-containing huntingtin fragments into
amyloid-like fibrils: implications for Huntington's
disease pathology, Proc. Natl. Acad. Sci. EEUU 96,
4606-9.
Wälter, S., Böddrich, A.,
Lurz, R., Scherzinger, E., Lüder, G.,
Lehrach, H., y Wanker, E.E. (2001). Accumulation of
mutant huntingtin fragments in aggresome-like
inclusion bodies as a result of insufficient protein degradation,
Molecular Biology of the Cell, 12, 1393-1407
(2001).
Wanker, E.E., Scherzinger, E.,
Bates, G.P., y Lehrech, H. (1998a). Novel
composition and method for the detection of diseases associated
with amylid-like fibril or protein aggregate
formation. En el documento PCT/EP98/04811.
Wanker, E.E., Scherzinger, E.,
Bates, G.P., y Lehrach, H. (1998b). Novel
method of detecting amyloid-like fibrils or protein
aggregates. En el documento PCT/EP98/04810.
Wanker, E.E., Scherzinger, E.,
Heiser, V., Sittler, A., Eickhoff, H., y
Lehrach, H. (1999). Membrane filter assay for
detection of amyloid-like
polyglutamine-containing protein aggregates,
Methods Enzymol 309, 375-86.
Se entiende que los hidratos y solvatos
significan, por ejemplo, los hemimono- o dihidratos, se
entiende que los solvatos significan, por ejemplo, compuestos de
adición de alcohol tales como, por ejemplo, metanol o etanol.
La invención también se refiere a mezclas de los
compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, por ejemplo,
mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo, en la relación 1:1, 1:2,
1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.
Para todos los radicales que aparecen más de una
vez, tales como, por ejemplo, A, sus significados son independientes
uno de otro.
A es alquilo, es no ramificado (lineal) o
ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. A es
preferiblemente metilo, además de etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo o
terc-butilo, además también de pentilo, 1-, 2-
ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2-
ó 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
hexilo, además de preferiblemente, por ejemplo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo o 1,1,1-trifluoroetilo.
Los compuestos de la presente invención y
también las sustancias de partida para su preparación se preparan
de otra forma mediante procedimientos en sí conocidos, tal como se
describen en la bibliografía (por ejemplo, en los trabajos
convencionales tales como Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], editorial
Georg-Thieme, Stuttgart), a saber en las condiciones
de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones
citadas. También se pueden hacer en este caso uso de variantes que
son en sí conocidas, pero no se citan con mayor detalle en el
presente documento.
La síntesis de
2-amino-6-hidroxi-benzotiazoles
se describe por parte de P.T.S. Lau y T.E. Gompf en J. Org. Chem.
volumen 35, 4103-4108.
Se ha encontrado que en las condiciones de
reacciones descritas en J. Org. Chem. (HCl concentrado) se forman
productos secundarios clorados que se pueden separar sólo con
dificultad, por ejemplo,
2-amino-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol.
\newpage
De forma sorprendente, usando otros ácidos
fuertes como ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético o ácido
fórmico, se consigue la cloración, o de forma más general
halogenación si se usan otros ácidos halogenhídricos.
También se pueden preparar benzotiazoles a
partir de anilinas mediante tioureas (obtenidas de acuerdo con C.R.
Rasmussen Synthesis 1988,456 u Organis Synthesis, volumen III, 735
(1955)) y tratamiento subsiguiente con cloruro de sulfinilo de
acuerdo con el procedimiento de Th. Papenfuhs (Angewandte Chemie 94,
544 (1982)).
Son disolventes inertes adecuados, por ejemplo,
hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno
o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno,
1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono,
cloroformo, o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol,
isopropanol, n-propanol, n-butanol o
terc-butanol; éteres tales como éter dietílico,
éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres
glicólicos tales como éter etilenglicolmonometílico o monometílico
(metilglicólico o etilglicólico), éter etilenglicoldimetílico
(diglima); cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como
acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona
(NMP) o dimetilformamida (DMF); nitrilos tales como acetonitrilo;
sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de
carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido
acético; compuestos nitro tales como nitrometano o nitrobenceno;
ésteres tales como acetato de etilo o mezclas de los disolventes
citados.
Se puede transformar una base con un ácido en la
sal de adición de ácido asociada, por ejemplo, mediante reacción de
cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente
inerte tal como etanol y evaporación subsiguiente. Ácidos adecuados
para esta reacción son particularmente aquellos que dan sales
fisiológicamente aceptables. Por tanto, se pueden usar ácidos
inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos
halohídricos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico,
ácidos fosfóricos tales como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico,
además de ácidos orgánicos, de forma particular ácidos carboxílico,
sulfónico o sulfúrico mono- o polibásicos alifáticos,
alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, por ejemplo,
ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico,
ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido
pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido
ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano-
o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenomono-
y -disulfónico y ácido laurilsulfúrico. Se
pueden usar sales con ácidos fisiológicamente no aceptables, por
ejemplo, picratos, para el aislamiento y/o purificación de los
compuestos de fórmula I.
Por otro lado se pueden transformar compuestos
en las correspondientes sales metálicas, de forma particular sales
de metal alcalino o sales de metal alcalinotérreo, o en las
correspondientes sales de amonio usando bases (por ejemplo,
hidróxido o carbonato de sodio o potasio).
Se pueden usar también bases fisiológicamente
aceptables orgánicas, tales como, por ejemplo, etanolamina.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a preparaciones
farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto seleccionado del
grupo
clorhidrato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol
metanosulfonato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol
hidratado,
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-ilamina
o
N-(6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-il)-N-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Estas preparaciones se pueden usar como
medicamentos en medicina humana o veterinaria. Vehículos posibles
son sustancias orgánicas o inorgánicas que son adecuadas para
administración por vía entérica (por ejemplo, por vía oral) o por
vía parenteral o aplicación por vía tópica y no reaccionan con los
compuestos nuevos, por ejemplo, se usan agua, aceites vegetales,
alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles,
triacetato de glicerol, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o
almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina. De forma
particular se usan comprimidos, píldoras, comprimidos recubiertos,
cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas para
administración por vía oral, se usan supositorios para
administración por vía rectal, se usan soluciones, preferiblemente
soluciones en aceite o acuosas, además de suspensiones, emulsiones
o implantes, para administración por vía parenteral y se usan
ungüentos, cremas o polvos para aplicación por vía tópica, o por
vía transdérmica en parches.
Los compuestos nuevos también se pueden
liofilizar y se pueden usar los liofilizados obtenidos, por ejemplo,
para la producción de preparaciones para inyección. Las
preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden contener
excipientes tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o
agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la
presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, aromatizantes y/o
uno o varios compuestos activos adicionales, por ejemplo, una o más
vitaminas.
Preparaciones farmacéuticas que son adecuadas
para administración en la forma de aerosoles o pulverizaciones son,
por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del compuesto
activo en un disolvente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales y solvatos fisiológicamente aceptables se pueden usar para el
tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades o afecciones
patológicas indicadas anteriormente.
En este contexto las sustancias de acuerdo con
la invención son como una regla administrada preferiblemente en
dosis entre aproximadamente 0,1 y 100 mg, en particular entre 1 y 10
mg, por unidad de dosis. La dosis diaria está preferiblemente entre
aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis
específica para cada paciente, no obstante, depende de todo tipo de
factores, por ejemplo, en la eficacia del compuesto específico
usado, de la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, de
la dieta, del tiempo y ruta de administración, de la tasa de
excreción, combinación farmacéutica y gravedad del trastorno
determinado al que se aplica la terapia. Se prefiere la
administración por vía oral.
Anteriormente y en adelante, todas las
temperaturas se indican en ºC, en los siguientes ejemplos,
"procesamiento habitual" significa: cuando sea apropiado, se
añade agua, se ajusta la mezcla, en caso de necesidad, dependiendo
de la constitución del producto final, hasta un pH entre 2 y 10 y se
extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa la fase
orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora, y se purifica
el residuo por cromatografía en gel de sílice y/o por
cristalización.
Espectrometría de masas (EM): EI (ionización por
choque con electrones) M^{+} FAB (bombardeo por átomo rápido)
(M+H)^{+}
Se añaden 1,7 ml de ácido metanosulfónico a 1,4
g de tiourea en 30 ml de metanol, se añaden 5,0 g de
2,5-dimetil-1,4-benzoquinona
a 110 ml de metanol caliente y se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 5 días.
Se filtra la mezcla, se elimina el disolvente y
se lava el residuo con acetona.
Se obtienen 5,3 g de metanosulfonato de
2-amino-4,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol
hidratado, p.f. 199-201º, a partir de
2,5-dimetil-1,4-benzoquinona.
Se tratan 14 g de
2-metil-5-cloroanilina
con isotiocianato de amonio para obtener la
N-(2-metil-5-clorofenil)-tiourea
que se trata subsiguientemente con cloruro de sulfinilo a 50ºC. Se
trata la reacción con agua en exceso, se agita con calentamiento
durante 30 minutos y se filtra. Se trata el filtrado con amoniaco
hasta alcanzar pH 8. Se precipita el producto y se separa por
filtración para dar 15 g de
2-amino-7-cloro-4-metilbenzotiazol,
p.f. 206ºC.
Se disuelven 1,5 g de
2-amino-4,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol
en 20 ml de acetonitrilo, se añade 2 g de carbonato de potasio y se
tratan a temperatura ambiente con 1,5 ml de yoduro de metilo.
Después de agitar a 40º durante 3 horas, se trata la mezcla de
reacción con agua y se extrae con acetato de etilo. Se separa la
fase orgánica, se seca y se evapora. Después de someter a
cromatografía en gel de sílice, se aislaron 105 g de
6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-ilamina,
p.f. 225-228ºC, y 50 mg de
N-(6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-il)-N-metilamina,
p.f. 180-182ºC.
In vitro: disociación proteolítica de
proteína de fusión GST-Huntington.
Cuantificación de los agregados precipitados
después de 18 horas (ensayo de retardo en filtro, concentración de
proteína aproximadamente 0,65 \muM).
In vivo: incubación de línea celular
Tet-off estable (10 \muM, 72 h). Se usan los
lisados para cuantificación de agregados y determinación de la
cantidad de proteína completa.
Se han ensayado los siguientes compuestos
2-amino-4-metil-6-hidroxi-benzotiazol
(EMD 59966),
metanosulfonato de
2-amino-4,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol
hidratado (EMD 393607),
clorhidrato de
2-amino-4,7-dimetil-8-hidroxi-benzotiazol
(EMD 391979),
en comparación con
2-amino-4-metil-benzotiazol
(EMD 390908), que se conoce del documento EP 282971.
Los compuestos (EMD 59966), (EMD 393607) y (EMD
391979) muestran una reducción significativa de la formación de
agregación de poliQ (figura 1).
Los siguientes ejemplos se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Se ajusta a pH 6,5 una solución de 100 g de
clorhidrato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol,
metanosulfato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol
hidratado o
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol
y 5 g de hidrogenofosfato de disodio usando ácido clorhídrico 2 N
en 3 l de agua doblemente destilada, se filtra en condiciones
estériles, se dispensa en viales para inyección, se liofiliza en
condiciones estériles y se sella asépticamente. Cada vial para
inyección contiene 5 mg de compuesto activo.
Se condensa una mezcla de 20 g de clorhidrato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol,
metanosulfonato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol
hidratado o
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol
con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca cacao, se vierte
en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg del
compuesto activo.
Se prepara una solución de 1 g de clorhidrato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol,
metanosulfonato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol
hidratado o
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2 H_{2}O, 28,48 g de
Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de
benzalconio en 940 ml de agua doblemente destilada. Se ajusta hasta
pH 6,8, se lleva hasta 1 l y se esteriliza por irradiación. Esta
solución se puede usar en la forma de gotas para ojos.
Se mezclan 500 mg de clorhidrato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol,
metanosulfonato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol
hidratado o
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol
con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Se prensa una mezcla de 1 kg de clorhidrato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol,
metanosulfonato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol
hidratado o
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1
kg de estearato de magnesio de forma habitual para dar comprimidos
tales que cada comprimido contiene 10 mg del compuesto activo.
Se prensan comprimidos de forma análoga al
ejemplo E y luego se recubren de forma habitual con un recubrimiento
de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Se rellenan 2 kg de clorhidrato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol,
metanosulfonato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol
hidratado o
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol
en cápsulas de gelatina dura de forma habitual tal que cada cápsula
contiene 20 mg del compuesto activo.
Se filtra en condiciones estériles una solución
de clorhidrato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol,
metanosulfonato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol
hidratado o
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol
en 60 l de agua doblemente destilada, se dispensa en ampollas, se
liofiliza en condiciones estériles y se sella de forma aséptica.
Cada ampolla contiene 10 mg del compuesto activo.
Claims (7)
1. Uso de un compuesto de fórmula I
en la
que
- R^{1}
- es OH, OA o Hal
R^{2}, R^{3} son
independientemente uno del otro H o
A,
R^{2} y R^{3} juntos son una
cadena de alquileno con 4, 5 ó 6 átomos de
C,
R^{4}, R^{5} son
independientemente uno de otro A o
Hal,
- A
- es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,
- Hal
- es F, Cl, Br o I,
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros para la preparación de un compuesto farmacéutico
para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, atrofia
muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral pálido luisiana,
ataxia espinocerebelar de tipo 1, 2, 3, 6 y 7, enfermedad de
Alzheimer, encefalopatía espongiforme bovina, amiloidosis sistémica
primaria, amiloidosis sistémica secundaria, amiloidosis sistémica
senil, polineuropatía amiloide familiar I, angiopatía amiloide
cerebral hereditaria, amiloidosis relacionada con hemodiálisis,
polineuropatía amiloide familiar III, amiloidosis sistémica
hereditaria Finlandesa, diabetes de tipo II, carcinoma medular de
tiroides, encefalopatías espongiformes (enfermedades por priones),
kuru, síndrome de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker,
insomnio familiar, tembladera, amiloidosis atrial, amiloidosis
sistémica no neuropática hereditaria, esclerosis lateral
amiotrófica, esquizofrenia, anemia de células falciformes, hemólisis
corporal de inclusión de hemoglobina inestable, deficiencia de
\alpha1-antitripsina, deficiencia de antitrombina,
enfermedad tromboembólica, enfermedad de Parkinson, fibrosis
cística, síndrome de Marfan, esclerosis lateral amilotrópica,
escorbuto, cetoaciduria de cadena ramificada, osteogénesis
imperfecta, cataratas, hipercolesterolemia familiar, deficiencia de
\alpha1-antitripsina, enfermedad de
Tay-Sachs, retinitis pigmentosa, leprechaunismo,
síndrome de Down, argirofilia granulosa, enfermedad de Pick,
degeneración corticobasal, demencia frontotemporal familiar,
enfermedad de la neurona motora distinta de guamaniana, enfermedad
de Niemann-Pick tipo C, distrofia miotónica,
enfermedad de
Hallervorden-Spatz.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicho compuesto se selecciona de
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
2-amino-4-cloro-6-hidroxi-7-metil-benzotiazol,
2-amino-4,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol,
6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-ilamina,
N-(6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-il)-N-metilamina
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros.
3. Derivados de benzotiazol seleccionados de
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
2-amino-4-cloro-6-hidroxi-7-metil-benzotiazol,
6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-ilamina,
\global\parskip0.950000\baselineskip
N-(6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-il)-N-metilamina
éster metílico de ácido
N-(6-fenilcarbamoil-benzotiazol-2-il)-tereftalámico,
3-metoxi-N-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida,
3-amino-N-[4-(6-metil-2,3-dihidro-benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida,
4-[(4-benzotiazol-2-il-fenilimino)-metil]-2,6-dibromo-bencen-1,3-diol,
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros.
4. El compuesto metanosulfonato de
2-amino-4,7-dimetil-6-hidroxi-benzotiazol
hidratado.
5. Preparación farmacéutica que comprende al
menos un compuesto seleccionado de
clorhidrato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol
metanosulfonato de
2-amino-6-hidroxi-4,7-dimetil-benzotiazol
hidratado,
2-amino-7-cloro-6-hidroxi-4-metil-benzotiazol,
6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-ilamina
o
N-(6-metoxi-4,7-dimetil-benzotiazol-2-il)-N-metilamina.
6. Uso de un compuesto seleccionado de
éster metílico de ácido
N-(6-fenilcarbamoil-benzotiazol-2-il)-tereftalámico,
3-amino-N-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida,
3-amino-N-[4-(6-metil-2,3-dihidro-benzotiazol-2-il)-fenil]-benzamida,
4-[(4-benzotiazol-2-il-fenilimino)-metil]-2,6-dibromo-bencen-1,3-diol,
benzotiazol-2,5,6-triamina,
[6,6']bibenzotiazolil-2,2'-diamina,
6,6'-tiodi(benzotiazol-2-amina),
2,2'-m-fenilendi(benzotiazol-6-amina),
(3,4-dicloro-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
(4-fluoro-3-nitro-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
(4-acetil-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
ácido
1-{3-[4-(benzoilamino-imino-metil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-piperidin-4-carboxílico,
tiazol-2-il-amida
del ácido
5-(4-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-furan-2-carboxílico,
8-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]imidazo-[1,2-a]pirimidin-7-ilamina,
2,8,14,20-tetraquis(2-clorofenil)-pentaciclo=[19.3.1.1^{3,7}.1^{9,13}.1^{15,19}]octacosa-(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12,16,18,22,24-octol,
5-[4-(2,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-tiona
4-(6-metil-benzooxazol-2-il)-fenilamina,
ácido
2-(3-amino-fenil)-quinolin-4-carboxílico,
2,7-dioxa-1,3,4,5,6,8,9,10-octaaza-diciclopenta[a,e]cicloocteno
\global\parskip1.000000\baselineskip
y sus sales, solvatos y
estereoisómeros para la preparación de un compuesto farmacéutico
para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, atrofia
muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorubral pálido luisiana,
ataxia espinocerebelar de tipo 1, 2, 3, 6 y 7, enfermedad de
Alzheimer, encefalopatía espongiforme bovina, amiloidosis sistémica
primaria, amiloidosis sistémica secundaria, amiloidosis sistémica
senil, polineuropatía amiloide familiar I, angiopatía amiloide
cerebral hereditaria, amiloidosis relacionada con hemodiálisis,
polineuropatía amiloide familiar III, amiloidosis sistémica
hereditaria Finlandesa, diabetes de tipo II, carcinoma medular de
tiroides, encefalopatías espongiformes (enfermedades por priones);
kuru, síndrome de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker,
insomnio familiar, tembladera, amiloidosis atrial, amiloidosis
sistémica no neuropática hereditaria, esclerosis lateral
amiotrófica, esquizofrenia, anemia de células falciformes, hemólisis
corporal de inclusión de hemoglobina inestable, deficiencia de
\alpha1-antitripsina, deficiencia de antitrombina,
enfermedad tromboembólica, enfermedad de Parkinson, fibrosis
cística, síndrome de Marfan, esclerosis lateral amilotrópica,
escorbuto, cetoaciduria de cadena ramificada, osteogénesis
imperfecta, cataratas, hipercolesterolemia familiar,
deficiência de \alpha1-antitripsina,
enfermedad de Tay-Sachs, retinitis pigmentosa,
leprechaunismo, síndrome de Down, argirofilia granulosa, enfermedad
de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal
familiar, enfermedad de la neurona motora distinta de guamaniana,
enfermedad de Niemann-Pick tipo C, distrofia
miotónica, enfermedad de
Hallervorden-Spatz.
7. Compuestos seleccionados de
(3,4-dicloro-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
(4-fluoro-3-nitro-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidinel-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
(4-acetil-fenil)-amida
de ácido
4-{3-[4-(5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-piperazin-1-carboxílico,
ácido
1-{3-[4-(benzoilamino-imino-metil)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-piperidin-4-carboxílico,
tiazol-2-il-amida
del ácido
5-[4-tiazol-2-ilcarbamoil)-fenil]-furan-2-carboxílico,
8-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]imidazo-[1,2-a]pirimidin-7-ilamina,
2,8,14,20-tetraquis(2-clorofenil)-pentaciclo=[19.3.1.1^{3,7}.1^{9,13}.1^{15,19}]octacosa-1(25),3,5,7(28),9,11,13(27),15,17,19(26),21,23-dodecaen-4,6,10,12,16,18,22,24-octol,
5-[4-(2,4-dicloro-benciloxi)-fenil]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-tiona.
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| EP01118838 | 2001-08-13 | ||
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