DE60213655T2 - Photosensitize funktionalisierte nanopartikel - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Selbst-Assemblierung eines Fotosensibilisators auf einem Nanopartikel. Die Erfindung stellt außerdem Verfahren zur Herstellung funktionalisierter (z.B. stabilisierter) Nanopartikel bereit. Die Nanopartikel können in der fotodynamischen Therapie (PDT) zum Einsatz kommen. Die Erfindung kann zum Beispiel selbstassemblierte Phthalocyanin-Monolayers (SAMs) bereitstellen, wobei die Monolayer auf einem metallischen Nanopartikel gebildet wird. Der hierin verwendete Begriff „metallisch" bezieht sich auf Metalle, Metalloxide und andere metallhaltige Zusammensetzungen.
  • Hintergrund
  • Es hat sich gezeigt, dass die Synthese von Goldnanopartikeln über die Reduktion von HAuCl4 in Anwesenheit von Alkanthiolen stattfindet.1-5 In jüngster Zeit hat es immer mehr Berichte über die Herstellung und Nutzung solcher thiolstabilisierter Goldnanopartikel gegeben, die oft als monolayer-geschützte Cluster (MPC) bezeichnet werden.6 Zu möglichen Anwendungsbereichen für diese Arten von Systemen gehören optische Vorrichtungen, die Mikroelektronik, Katalyse und chemische Erkennung.7-9 In dieser Hinsicht wird jetzt viel Aufmerksamkeit auf die Funktionalisierung der stabilisierenden Liganden gelenkt. 10-12 Es hat sich gezeigt, dass Phthalocyanine (Pc) in den Bereichen Elektrofotografie13, chemische Sensoren14, Fotoelemente15 und als Fotosensibilisatoren der zweiten Generation in der Antikrebsmodalität mit der Bezeichnung fotodynamische Therapie (PDT) eingesetzt werden können.16, 17
  • Andere Fotosensibilisatormaterialien sind als solche bekannt. Porphyrine können zum Beispiel als Fotosensibilisatoren wirken.
  • Von den vielen zukünftigen Nutzungsmöglichkeiten für Fotosensibilisatoren wie Phthalocyanine oder Porphyrine sind wir am Potential dieser makrozyklischen Verbindungen auf dem Gebiet der PDT interessiert.18, 19 Die PDT schließt die selektive Bioverteilung eines entsprechend konstruierten Fotosensibilisatormoleküls bis in die Nähe oder in eine abzutötende Zelle ein. Nach dem Ansiedeln wird der Fotosensibilisator mit Licht angeregt. Anregungszustandsenergie wird dann vom Triplettzustand des Sensibilisators zum Grundzustand von Molekularsauerstoff übertragen, wobei die zytotoxische Spezies Singulettsauerstoff (1O2) erzeugt wird.20 Die Erzeugung letzterer Spezies ist das Hauptziel der vorliegenden Erfindung.
  • Krebszellen sind nur ein möglicher Anwendungsbereich für diese Technologie. Durch die Bildung von Singulettsauerstoff wird die Zerstörung einer Vielzahl von krankheitserregenden oder erkrankten Zellen oder in der Tat von Bakterien oder Viren eingeleitet. Der Zellabtötungsmodus ist in der stark oxydierenden Beschaffenheit von Singulettsauerstoff begründet. Ein Fotosensibilisator kann definiert werden als „ein Molekül, das, wenn es durch Licht (gewöhnlich sichtbar, Ultraviolett oder nahes Infrarot sind aber auch möglich) angeregt wird, eine reaktive Sauerstoffspezies produziert, entweder Singulettsauerstoff oder ein sauerstofffreies Radikal, die zytotoxisch ist".
  • Zuvor haben wir über die Selbst-Assemblierung von Pc-Molekülen auf planaren 2D-Goldfilmen berichtet, wobei der makrozyklische Ring über eine Mercaptoalkylfessel angelagert wird.21
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung erbringt die erste erfolgreiche Herstellung von mit einem Fotosensibilisator funktionalisierten (z.B. stabilisierten) metallischen Nanopartikeln (3D-Assemblierungen). Die bevorzugte Ausgestaltung verwendet ein substituiertes Zinkphthalocyanin, angelagert an einen Goldnanopartikel mit einer C11 Mercaptoalkylfessel 22 in Assoziation mit einem Phasentransferreagens. Diese Nanopartikel können Singulettsauerstoff mit hohen Quantenausbeuten erzeugen, was zum Teil in einer Assoziation des bei ihrer Synthese verwendeten Phasentransferreagens begründet ist.
  • Figuren
  • 1 zeigt „Verbindung I", die 1,4,8,11,15,18-Hexahexyl-22-(11-mercaptoundecyl)-25-methylphthalocyanin ist.
  • 2 zeigt eine Transmissionselektromikroaufnahme von Pc-stabilisierten Goldnanopartikeln (2-4 nm). Der Maßstabsbalken repräsentiert 20 nm.
  • 3 zeigt ein EDXA-Spektrum von Phthalocyaninstabilisierten Goldnanopartikeln, das die Anwesenheit von Gold (Lα 9,71 keV, Lβ 11,44 keV), Zink (Lα 8,63 keV) und Brom (Kα 11,90 keV, Kβ 13,38 keV) zeigt.
  • 4 zeigt die UV-Sichtbar-Absorptionsspektren von freiem (-) und gebundenem (---) Zinkphthalocyanin.
  • 5 zeigt die Fluoreszenzemissionsspektren von freiem (-) und gebundenem (---) Zinkphthalocyanin, angeregt bei (A) 350 nm und (B) 640 nm.
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung
  • Die Synthese der Goldnanopartikel wurde auf der Basis des Verfahrens von Brust et al.1 durchgeführt. Kurz, HAuCl4 wurde in Wasser (30,0 ml; 30 mM) gelöst, um eine klare, gelbe Lösung zu erhalten. Tetraoctylammoniumbromid-(TOAB)-Transferreagens wurde in Toluol (80 ml; 50 mM) gelöst. Beim Vermischen der beiden Lösungen wird AuCl4 - von der wässrigen Phase zum Toluol übertragen, um eine dunkelrote Lösung zu erzeugen. Nach einem 30-minütigen Rührvorgang wird die wässrige Phase farblos; zu diesem Zeitpunkt wird sie beseitigt. Phthalocyanin-Verbindung I (0,84 mmol) wurde zur Toluollösung gegeben (um Au:S von 1:0,93 zu erhalten) und weitere 20 Minuten gerührt. Eine frisch zubereitete wässrige Lösung von NaBH4 (25 ml; 0,4 M) wurde schnell zur Toluolphase gegeben und weitere 3 Stunden kräftig gerührt. Eine Trennung von freiem und gebundenem Phthalocyanin wurde mit einer Silica-TLC-Platte und einem Lösungsmittelsystem aus Toluol: Methanol (95:5) erreicht. Es ist zu beachten, dass das freie Pc mit diesem synthetischen Ansatz wiederverwertet werden kann.
  • Ferner wurden Goldpartikel ohne Zugabe von Pc hergestellt. Diese Partikel waren in der ursprünglichen Toluollösung stabil, konnten jedoch nicht erfolgreich präzipitiert und redispergiert werden. Ohne den stabilisierenden thiolierten Pc-Ligand bildeten sich große Cluster von Goldpartikeln mit einem Durchmesser von etwa 100 nm aus, wie anhand Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) und der Oberflächenplasmon-Bande in dem UV-Sichtbar-Absorptionsspektrum beobachtet wurde.
  • Transmissionselektronenmikroaufnahmen der Pc-Goldnanopartikel stimmen mit solchen, über die von verschiedenen Gruppen für andere thiolstabilisierte MPCs berichtet wurde, darin überein, dass sie kleine (2-4 nm) nicht aggregierte Partikel aufweisen 2. Die in 2 dargestellten Partikel mit einem Durchmesser von 2-4 nm legen nahe, dass das Pc-Molekül als eine stabilisierende Monolayer fungiert. Nach der Trennung vom unebundenen Pc wurde beobachtet, dass die Pc-beschichteten Nanopartikel in einer Reihe polarer Lösungsmittel (z.B. Ethanol, Methanol, DMSO) löslich waren, in denen die ungebundene Form unlöslich ist. Über eine ähnliche Veränderung bezüglich der Löslichkeit wurde kürzlich von Imahori et al.23 für ein auf Goldnanopartikeln selbstassembliertes Porphyrin berichtet, das als künstliches Fotosynthesematerial verwendet wurde.
  • Eine energiedispersive Röntgenanalyse (EDXA, 3) der Pc-beschichteten Nanopartikel bestätigte nicht nur die Anwesenheit des Pc-Makrozyklus mit einem Zn(II)-Signal (Lα 8,63 keV), sondern wies auch auf die Anwesenheit von Brom hin (Kα 11,90; Kβ 13,38 keV), was darauf schließen ließ, dass das TOAB Phasentransferreagens mit den Goldnanopartikeln assoziiert war.
  • Ein solches 3-Komponentensystem (Goldnanopartikel/Fotosensibilisator/Phasentransferreagens) wäre besonders vorteilhaft, da das Transferreagens die Solubilisierung von gebundenen hydrophoben Makrozyklen in polaren Lösungsmitteln ermöglicht, wodurch die systemische Zufuhr solcher Sensibilisatoren bei der PDT möglich ist.
  • Das sichtbare Absorptionsspektrum (4) der Pc-beschichteten Goldnanopartikel (in Methanol) zeigt eine Q-Bande λMAX bei 695 nm. Dieser Wert ist im Vergleich zum freien Pc in Toluol um 7 nm blauverschoben, obschon die Differenz möglicherweise in den unterschiedlichen Lösungsmitteln begründet ist. Ein Fotosensibilisator mit einem λMAX von 695 nm wäre jedoch in Anbetracht der Hautpenetrationstiefe der Strahlung bei dieser Wellenlänge für die PDT ideal.l6 Darüber hinaus wurden Fluoreszenzstationärzustands- und -lebensdauerinformationen sowohl für freies als auch für ungebundenes Pc erhalten. Fluoreszenzemissionsdaten wurden zuvor von 2D Pc-Assemblierungen erhalten, bei denen die Mercaptoalkylfessel Idealerweise C11 oder länger ist, um eine Löschung durch die Metalloberfläche zu verindern.21 Es wurde kein Hinweis auf eine Löschung der Fluoreszenz (λem = 715 nm) von den Pc-beschichteten Nanopartikeln beobachtet, möglicherweise infolge einer Kombination der verwendeten C11 Alkylfessel und des kleinen Goldkerns (5). Fluoreszenzlebensdauer- (τ)-Messungen wurden mit dem Verfahren der zeitkorrelierten Einzelphotonenzählung erhalten. Sowohl für das freie als auch das für gebundene Phthalocyanin wurden optimale Passungen (χ2) für die doppelt exponentiellen und τ1 und τ2 Werte wie in Tabelle 1 dargestellt erhalten.
  • Tabelle 1. Fotochemische Eigenschaften von freiem und gebundenem Pc
    Figure 00060001
  • Es ist offensichtlich, dass die Selbst-Assemblierung des Pc-Makrozyklus an den Goldnanopartikeln die Hauptfluoreszenzlebensdauer im Vergleich zum freien Molekül verringert. Dies legt den Schluss nahe, dass der Energietransfer vom angeregten Singulettzustand des Pc-Makrozyklus zur Metalloberfläche stattfindet. Eine Verringerung der Fluoreszenzlebensdauer des gebundenen Pc stimmt mit den Daten überein, die für mit Porphyrin beschichteten Goldnanopartikeln erhalten wurden.23 Allerdings kann in beiden Fällen jegliches assoziertes TOAB zur verringerten Lebensdauer beitragen. Die Zugabe von 1 mM TOAB zum freien Pc in Toluol verringerte den Wert von τ1 auf 0,7 ns (76 %) [τ2 = 1,7 ns (24 %)]. Dieses Ergebnis legt nahe, dass das Phasentransferreagens einen direkten Einfluss auf die Lebensdauer des Singulettzustands des freien Pc hat, was auch (zum Teil) beobachtet wird, wenn Pc an die Goldnanopartikel gebunden ist.
  • Singulettsauerstoff-Quantenausbeuten, ΦΔ, sowohl für freies als auch für gebundenes Pc wurden mit dem Verfahren von Nonell und Braslavsky bestimmt (Tabelle 1).24 Die Pc-beschichteten Nanopartikel wurden auf Perinapthenon in Ethanol referenziert (ΦΔ = 0,97)25, wohingegen freies Pc auf Perinapthenon und Octadecylzinkphthalocyanin17 in Toluol referenziert wurde (ΦΔ = jeweils 1,0 und 0,7). Nach einer Desoxydation der Pc-Proben konnte kein Singulettsauerstoff nachgewiesen werden. Ferner wurde gefunden, dass die Anregung einer Lösung aus Dodecanthiol-stabilisierten Goldnanopartikeln keinen Singulettsauerstoff produzierte. Der ΦΔ Wert von 0,45 für das freie Pc in Toluol stimmt mit vorherigen Messungen ähnlicher metallierter Pc überein.26
  • Unter Zugabe von 1 mM TOAB zum freien Pc wurde eine ΦΔ Zunahme von ca. 10 % beobachtet. Überraschenderweise nimmt ΦΔ bei Pc-beschichteten 3-Komponenten-Nanopartikeln um ca. 50 % auf einen Wert von 0,65 zu. Es ist offensichtlich, dass die Assoziation des TOAB Phasentransferreagens nicht nur den angeregten Singulettzustand von freiem und gebundenem Pc beeinflusst, sondern auch den Triplettenergietransfer zu molekularem Sauerstoff, um die angeregte Singulettsauerstoffspezies zu bilden. Beim freien Pc-Molekül beobachteten wir, dass durch die Zugabe von TOAB die Aggregation des Pc-Moleküls verringert wurde, wie anhand einer Zuspitzung der Q-Absorptionsbande im UV-Sichtbar-Spektrum belegt wurde (Daten nicht angegeben). Es wird angenommen, dass die Geometrie der Goldnanopartikel und evtl. des assoziierten TOAB das Aggregieren der Makrozyklen auf der Metalloberfläche und die resultierende Löschung des Triplett-Anregungszustands verhindert.
  • Es ist offensichtlich, dass die 3-Komponenten-Metallnanopartikel Singulettsauerstoff mit erhöhten Quantenausbeuten im Vergleich zu freiem Fotosensibilisator erzeugen können. Die Assoziation des Transferreagens fördert auch die Löslichkeit des oberflächengebundenen hydrophoben Sensibilisators in polaren Lösungsmitteln, wodurch ihre systemische Injektion erleichtert wird. Die erfindungsgemäßen 3-Komponenten-Strukturen können ein nützliches Vehikel für die Zufuhr fotodynamischer Agenzien in der PDT aufgrund der zytotoxischen Wirksamkeit dieser mit Fotosensibilisator beschichteten Nanopartikel liefern.
  • Es wird erwartet, dass der Thiolanteil des Phthalocyaninderivats die spontane Bildung einer Monolayer auf einer Planaren (2D) oder auf einer Nanopartikelgoldoberfläche initiiert. Wir haben zuvor gezeigt, dass die Intensität eines Fluoreszenzsignals von der gebundenen Phthalocyanin-Monolayer (auf der Planaren Oberfläche) von der Kettenlänge der Alkylfessel abhängig ist. In der Literatur über Moleküle, die auf Planaren Oberflächen selbstassembliert sind, wird nicht über Singulettsauerstoffmessungen berichtet.
  • Beim Transferieren der Monolayertechnologie von 2D- zu 3D-Systemen gibt es zwei Möglichkeiten mit Bezug auf die Fluoreszenzintensität und die Fähigkeit zur Erzeugung von Singulettsauerstoff von dem Phthalocyanin auf den Goldnanopartikeln, d.h. die Metalloberfläche könnte mit dem Phthalocyanin interagieren, was eine Löschung der Fluoreszenz bewirkt, oder der gegenteilige Effekt könnte beobachtet werden. Die gleiche Frage könnte bezüglich der Singulettsauerstoffniveaus gestellt werden, aber es gibt natürlich keine Daten für Planare Oberflächen. Um die Bildung einer an den Goldnanopartikel gebundenen Phthalocyanin-Monolayer zu erleichtern, wird ein Phasentransferreagens gemäß dem Verfahren von Brust et al. benötigt. Wir hatten angenommen, das TOAB Phasentransferreagens müsse mit Chromatographieverfahren beseitigt werden. Als wir das TOAB entfernten, waren die Singulettsauerstoffausbeuten für die Phthalocyaningebundenen Nanopartikel weit geringer als bei freiem Phthalocyanin in Lösung. Wird das TOAB mit dem obigen Verfahren jedoch nicht völlig vom gebundenen Phthalocyanin getrennt, d.h. das TOAB ist weiterhin mit den beschichteten Metallpartikeln assoziiert, dann ändert sich nicht nur die Löslichkeit der Phthalocyanin-Goldpartikel, wodurch die Verwendung humanverträglicher Lösungsmittel ermöglicht wird, sondern die Singulettsauerstoffausbeuten werden um etwa 50 % wesentlich erhöht. Zwar wird eine Erhöhung der Singulettsauerstoffausbeute um etwa 10 % beobachtet, wenn TOAB zum freien Phthalocyanin in Lösung gegeben wird, doch würden die wesentlich erhöhten Werte, die mit unserem 3-Komponenten-(z.B. Pc/TOAB/Goldnanopartikel)-System erreicht werden, nicht erwartet.
  • Beschreibung alternativer Ausgestaltungen der Erfindung
  • Die Erfindung wurde zwar oben mit Bezug auf derzeit bevorzugte Ausgestaltungen beschrieben, doch ist der Umfang nicht darauf begrenzt. Wie nachfolgend beschrieben, gibt es Alternativen für die verschiedenen Elemente der 3D-Assemblierungen der vorliegenden Erfindung. Diese Alternativen können einzeln oder in Kombination mit anderen Varianten verwendet werden.
  • 1. Metallische Nanopartikel
  • Nanopartikel sind feste, allgemein sphäroidische Partikel. Die von uns hergestellten Nanopartikel haben formal eine Kuboktaedergestalt, können aber auch andere Gestalten aufweisen. Die Gestalt kann viele Möglichkeiten beinhalten, z.B. abgestumpfte Oktaeder, Kuboktaeder, Stäbe und Kugeln. Der hierin verwendete Begriff bezieht sich auf Partikel mit einer Größe von 500 oder 300 oder 250 oder 100 nm oder weniger, vorzugsweise zwischen 1 und 5, bevorzugter zwischen 2 und 4 nm.
  • „Nanopartikel zur Verwendung in der fotodynamischen Therapie" wurden zuvor beschrieben, allerdings handelte es sich hierbei um größere Partikel im Größenbereich von 10 bis 1000 nm, die aus polymerem Material und nicht aus Metall hergestellt wurden (Ref: WO 97/10811 Novartis).
  • Als Kern des Nanopartikels kann eine Reihe metallischer Materialien verwendet werden. Das von uns bevorzugte Material ist ein Metall, vorzugsweise Gold. Das Metall kann alternativ aus anderen Metallen ausgewählt werden, wie zum Beispiel unter anderem aus: Silber, Kupfer, Platin, Palladium, Nickel, Eisen. Die Erfindung schließt nicht die mögliche Verwendung metallischer Materialien wie Metalloxide als Kern aus. Als zwei Beispiele werden solche Kerne aus Fe2O3 oder Fe3O3 hergestellt. Ein Kern, der ein Eisenoxid beinhaltet oder aus diesem besteht, kann einen Durchmesser zwischen 3 und 60 nm, z.B. etwa 15 nm, haben.
  • 2. Fotosensibilisator
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung ist das wesentliche Merkmal eines Fotosensibilisatormaterials, dass es sich auf einen geeigneten metallischen Nanopartikelkern als eine „selbstassemblierte Monolayer" (SAM) absetzen kann und dass es auf dem Gebiet der PDT als ein Fotosensibilisatormolekül fungieren kann.
  • Der momentan bevorzugte Fotosensibilisator ist ein Phthalocyanin (PC) oder Pc-Derivat.
  • Aus Lösungsstudien ist bekannt, dass in einem Pc komplexiertes Zink die Singulettsauerstoff-Quantenausbeute im Vergleich zur Ausbeute von metallfreiem Pc wesentlich erhöhen kann. Folglich bevorzugen wir derzeit die Aufnahme von Zink im Zentrum des Pc-Makrozyklusrings. Die Aufnahme anderer Enhancer (z.B. andere Metalle oder Nichtmetalle wie Silicium) als Pc-Komplexe und die Verwendung metallfreier Pc-Verbindungen soll jedoch nicht vom Umfang der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen sein.
  • 3. Fessel
  • Die Mercaptoalkylfessel, über die sich das Pc an die derivatisierte Oberfläche des Nanopartikelkerns bindet, ist ein wichtiges Merkmal der bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung. Eine Alkylkettenlänge von C11 wird derzeit bevorzugt, was mit den Ergebnissen einer früher veröffentlichten Arbeit über die Kettenlängenabhängigkeit von Fluoreszenzsignalen von C11, C8 und C3 gefesselten Pc-Verbindungen übereinstimmt, die als SAMs auf planaren (2D) Goldoberflächen assembliert wurden (Ref: (21)).
  • Die Verwendung anderer geeigneter Kettenlängen für die Fessel soll jedoch nicht vom Umfang der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen sein. Insbesondere erfasst der hierin verwendete Begriff „Mercaptoalkylfessel" Anteile mit Alkylketten einer beliebigen Länge, die einen Pc-Makrozyklus an einen Metallnanopartikel über den Thiolanteil fesseln können. Die derzeit bevorzugte Kettenlänge liegt zwischen C8 und C14, z.B. C11.
  • Der Fotosensibilisator kann auch mit anderen Mitteln als nur über eine Mercaptoalkyl(-SH)-Fessel an die Nanopartikeloberfläche gebunden werden. Es könnte z.B. eine (-S-S-)-Disulfidbindung verwendet werden. Wir haben zuvor die Synthese22 und Bildung29 eines metallfreien Diphthalocyanindisulfids [zwei Phthalocyaninmoleküle, die über eine Disulfidbindung anlagert sind] an einer planaren 2D Goldoberfläche für optische Erfassungsanwendungen veröffentlicht. Es ist zu verstehen, dass der Kernnanopartikel in einer solchen Weise funktionalisiert werden sollte, dass er in Reaktion treten kann, um eine Selbst-Assemblierung der Fotosensibilisator-Molekülschicht zu ermöglichen. Folglich kann der Fotosensibilisator Moleküle umfassen, die andere Anteile als Thiole und Disulfide enthalten, vorausgesetzt, diese können sich auf dem Metallkern-Nanopartikel selbst assemblieren.
  • 4. Phasentransferreagenzien
  • Die vorliegende Erfindung setzt voraus, dass ein Element des 3-Komponenten-Nanopartikelendprodukts ein Phasentransferreagens ist. Eine Klasse geeigneter Reagenzien sind quartäre Ammoniumverbindungen, von denen TOAB ein bevorzugtes Reagens ist. Für diesen Zweck können auch andere Reagenzien geeignet sein.
  • Quartäre Ammoniumverbindungen (kationische Detergenzien) sind synthetische Ammoniumchloridderivate. Die allgemeine Struktur hat die folgende Form:
    Figure 00120001
    wobei R1-4 Alkyl- oder Arylsubstituenten (tetrahedral angeordnet) repräsentieren und X ein Halogen wie Bromid oder Chlorid repräsentiert.
  • Diese Klasse von Verbindungen besitzt eine Reihe verschiedener chemischer und physikalischer Eigenschaften infolge der großen Zahl der Substituenten, die geändert werden können. R1-4 können z.B. alle lange Alkylketten sein (z.B. (C8H17)4NBr – Tetraoctylammoniumbromid) oder R1-3 können Methylgruppen sein, wobei R4 eine lange Alkylkette ist (z.B. C16H33N(CH3)3Br – Cetyltrimethylammoniumbromid). Als solche sind sie in einer Vielfalt handelsüblicher Produkte zu finden, wie Desinfektionsmittel, Shampoos und Haarpflegespülungen, Bitumen/Asphalt, Antiseptika, Stoffweichspüler und Mikrobizide in der Wasseraufbereitung. Vor allem sind sie auch in vielen medizinischen Präparaten anzutreffen, und Benzalkoniumchlorid wird häufig als ein Konservierungsmittel in Nasensprayformulierungen und ophthalmischen Lösungen eingesetzt (siehe Tabelle 2).
  • Die tensidartigen Eigenschaften dieser Verbindungen bedeuten, dass sie sich an der Grenzfläche zwischen Wasser- und Ölphasen ansiedeln können – eine Eigenschaft, die man sich in der Technik der Phasentransferkatalyse zunutze macht. Quartäre Ammoniumsalze liefern ein Mittel zum Transfer (oder Extraktion) eines Reaktants in einer Phase zu einer anderen Phase, in der er gewöhnlich nicht löslich wäre (z.B. von Wasser zu Öl) und erleichtern folglich Reaktionen zwischen chemischen Spezies, die sich in verschiedenen Phasen befinden. Bei quartären Ammoniumsalzen geschieht dies über Ionenpaarbildung zwischen dem Kation (N+) und dem Anion der Reaktantspezies. Die Wahl des Transferreagens hängt stark von der Hydrophobie des Moleküls ab. Für den Transfer von Reagensanionen von Wasser zu Öl muss das Transferreagens nicht in Wasser löslich sein, allerdings sollte es das Kation (N+) an der Grenzfläche bilden können. Ferner ist die Wahl der Alkylgruppen (R1-4) wichtig, da diese den Selbst-Assemblierungsprozess des Transferreagens wesentlich beeinflussen. In dieser Hinsicht wirkt sich die Wahl langer Alkylketten gleicher Länge, wie bei Tetraoctylammoniumbromid, ungünstig auf eine Aggregation aus.
  • Für quartäre Ammoniumsalze, bei denen nur eine oder zwei der R-Gruppen lange Alkylketten sind (wobei die anderen CH3 sind), kann die Bildung von Aggregaten entweder im Öl (Umkehrmizellen) oder im Wasser (Mizellen) wohl in einem weniger effizienten Transferprozess resultieren.
  • Über die Herstellung von Goldnanopartikeln unter Verwendung eines Zweiphasen-flüssig-flüssig-Systems wurde zuerst von Brust et al.1 berichtet. Wasserlösliches HAuCl4 wird von einer wässrigen Phase zu einer Ölphase (typischerweise Toluol) über Ionenpaarbildung mit einem quartären Ammoniumsalz, Tetraoctylammoniumbromid (TOAB), übertragen. Die Reaktion erfolgt an der Grenzfläche zwischen der Öl- und der Wasserphase, wo das Halogenidanion vom Ammoniumion dissoziiert wird. Ein 4:1 Überschuss des Transferreagens gegenüber Au und kräftiges Rühren des Reaktionsgemischs, um den Grenzflächenbereich zu erhöhen, fördern den Transfer zum Öl.
  • Die Tetraalkylammoniumbromid-, R4N+Br-, -Klasse von Verbindungen wurde auch von Fink et al.27 verwendet, um erfolgreich Au-Nanopartikel herzustellen, wobei R eine geradkettige Alkylgruppe unterschiedlicher Länge repräsentiert (C6, C8 (TOAB), C10, C12, C16 und C18). Diese Verbindungen sind nicht in Wasser löslich und erweisen sich daher als gute Transferreagenzien. Bei kürzeren Alkylkettenlängen wird das Molekül jedoch immer weniger hydrophob und ist in der Wasserphase löslich, d.h. kein Transfer des Au-Ions, wie von Chen et al.28 in einer Studie über die Übertragung von Goldpartikeln über eine Wasser: Toluol-Grenzfläche gezeigt wurde.
  • Tabelle 2. Einige Beispiele für quartäre Ammoniumverbindungen und ihren Gebrauch
    Figure 00140001
  • Die Verwendung jedes beliebigen geeigneten Phasentransferreagens wird als im Umfang der Erfindung liegend angesehen.
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Claims (16)

  1. Funktionalisierter Nanopartikel, der Folgendes umfasst: einen Metallkern; eine Fotosensibilisator-Monolayer, die chemisch an den genannten Kern gebunden ist, wobei die genannte Monolayer Moleküle enthält, die zu einer Fotoanregung fähig sind, um eine reaktive Sauerstoffspezies wie Singulett-Sauerstoff von Sauerstoffmolekülen zu erzeugen; und ein Phasentransferreagens.
  2. Nanopartikel nach Anspruch 1, wobei der Kern (ein) Metall(e) beinhaltet oder daraus besteht, das/die aus Gold, Silber, Kupfer, Platin, Palladium, Nickel, Eisen ausgewählt ist/sind.
  3. Nanopartikel nach Anspruch 2, wobei der Kern Gold ist.
  4. Nanopartikel nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Fotosensibilisator Phthalocyanin ist, wie zum Beispiel ein mit Zink komplexiertes Phthalocyanin.
  5. Nanopartikel nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Fotosensibilisator über einen Mercaptoalkyl-Fesselanteil mit dem Kern verknüpft ist.
  6. Nanopartikel nach Anspruch 5, wobei die Mercaptoalkylfessel eine Alkylkohlenstoffkettenlänge von C8 bis C14, vorzugsweise C11, hat.
  7. Nanopartikel nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Phasentransferreagens ein kationisches Detergens ist.
  8. Nanopartikel nach Anspruch 7, wobei das Phasentransferreagens eine quartäre Ammoniumverbindung ist.
  9. Nanopartikel nach Anspruch 8, wobei das Phasentransferreagens TOAB ist.
  10. Nanopartikel nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Monolayer durch Selbst-Assemblierung während der Bildung des Kerns entsteht.
  11. Nanopartikel nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Kern eine Größe von 500, 300, 250, 100 nm oder weniger, vorzugsweise zwischen 1 und 5, bevorzugter zwischen 2 und 4 nm, hat.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Nanopartikel nach einem der vorherigen Ansprüche und einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipient oder Träger umfasst, zur Verwendung als Fotosensibilisator in der fotodynamischen Therapie.
  13. Verfahren zur Herstellung eines Nanopartikels nach einem der Ansprüche 3 bis 11, das die folgenden Schritte umfasst: Auflösen von HAuCl4 in Wasser; Zugeben eines Phasentransferreagens in Lösung in einem organischen Lösungsmittel; Ermöglichen des Transfers von AuCl4 von der wässrigen Phase zur organischen Phase; Trennen und Zurückhalten der organischen Phase; Zugeben von Mercaptoalkyl-funktionalisiertem Phthalocyanin zur organischen Phase; Zugeben eines Reduktionsmittels; und Trennen und Auffangen von Phthalocyanin-stabilisierten Goldnanopartikeln, die mit Phasentransferreagens assoziiert sind.
  14. Verfahren zur Herstellung einer reaktiven Sauerstoffspezies wie Singulett-Sauerstoff von Sauerstoffmolekülen, das die folgenden Schritte umfasst: Bereitstellen eines Fotosensibilisatoranteils, der einen Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 11 umfasst oder daraus besteht; und Anregen des Fotosensibilisators mit Licht in Anwesenheit von molekularem Sauerstoff, wobei das Verfahren in vitro durchgeführt wird.
  15. Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der Kern Gold umfasst oder daraus besteht und einen Durchmesser zwischen 1 und 5 nm, zum Beispiel zwischen 2 und 4 nm, hat.
  16. Nanopartikel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei der Kern Eisenoxid umfasst oder daraus besteht und einen Durchmesser zwischen 3 und 60 nm, zum Beispiel etwa 15 nm, hat.
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