ES2268100T3 - Nano particulas funcionalizadas que comprenden un fotosensibilizador. - Google Patents
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Abstract
Una nanopartícula funcionalizada que comprende: un núcleo metálico; una monocapa de fotosensibilizador unida químicamente al citado núcleo, conteniendo la citada monocapa moléculas capaces de foto-excitación para producir una especie de oxígeno reactivo tal como un oxígeno singlete, desde moléculas de oxígeno; y un reactivo de transferencia de fase.
Description
Nanopartículas funcionalizadas que comprenden un
fotosensibilizador.
La presente invención se refiere a la
auto-estructuración de fotosensibilizadores sobre
una nanopartícula. La invención proporciona también métodos para la
producción de nanopartículas funcionalizadas (por ejemplo,
estabilizadas). Las nanopartículas se pueden utilizar en Terapia
Fotodinámica (PDT). La invención puede proporcionar, por ejemplo,
monocapas de ftalocianina auto-estructuradas (SAMs),
donde la monocapa se forma sobre una nanopartícula metálica. El
término "metálico" tal como aquí se utiliza se refiere a
metales, óxidos metálicos y otras composiciones que contienen
metal.
Se ha demostrado que la síntesis de
nanopartículas de oro tiene lugar por reducción de HAuCl_{4} en
presencia de alcanotioles ^{1-5}. Recientemente,
ha aparecido un número cada vez mayor de trabajos sobre la
preparación y utilización de estas nanopartículas de oro
estabilizadas con tioalcohol, que se designan frecuentemente como
racimos protegidos por monocapa (MPC) ^{6.} Las aplicaciones
potenciales de este tipo de sistemas incluyen dispositivos ópticos,
microelectrónicos, catálisis y reconocimiento químico
^{7-9}. En relación con esto, la atención se
dirige ahora a la funcionalización de los ligandos
estabilizantes^{10-12.} Las ftalocianinas (Pcs)
han demostrado tener aplicaciones potenciales en las áreas de
electrofotografía ^{13}, sensores químicos ^{14}, células
fotovoltaicas ^{15} y como fotosensibilizadores de segunda
generación en la modalidad anti-cáncer llamada
terapia fotodinámica (PDT), ^{16,17}
Se conocen también otros materiales
fotosensibilizadores. Por ejemplo, las porfirinas pueden actuar como
fotosensibilizadores
De las muchas utilizaciones en perspectiva de
fotosensibilizadores tales como ftalocianinas o porfirinas, los
autores de la presente invención están interesados en el potencial
de los compuestos macrocíclicos en el campo de PDT ^{18,19}. La
terapia PDT supone la biodistribución selectiva de una molécula de
fotosensibilizador adecuadamente diseñada junto a, o dentro de, la
célula que se quiere destruir. Una vez situado, el
fotosensibilizador es excitado utilizando luz. La energía del estado
excitado es transferida entonces del estado triplete del
sensibilizador al estado base de oxígeno molecular que produce
oxígeno singlete (^{1}O_{2}) ^{20} especie citotóxica. La
generación de la última especie es el objetivo principal de la
presente invención.
Las células cancerosas constituyen una posible
aplicación para esta tecnología. La formación de oxígeno singlete
iniciará la destrucción de multitud de células enfermas o que
inducen enfermedades, o, sin duda, bacterias o virus. El modo de
destrucción de células se debe a la naturaleza altamente oxidante de
oxígeno singlete. Un fotosensibilizador puede definirse como "una
molécula que, cuando se excita por la luz luz (normalmente luz
visible aunque es posible utilizar ultravioleta o infrarrojo
próximo) produce una especie oxígeno reactivo, ya sea oxígeno
singlete o un radical oxigenado libre, que es citotóxico".
Los autores de la presente invención han
publicado previamente la auto-estructuración de
moléculas de Pc (ftalocianina) sobre películas de oro planas, 2D,
con unión al anillo macrocíclico a través de un ligando
mercaptoalquilo.^{21}
La presente invención proporciona la primera
preparación con éxito de nanopartículas metálicas funcionalizadas
(por ejemplo, estabilizadas) por fotosensibilizador (estructuras
3D). El modo de realización preferido utiliza una ftalocianina de
zinc sustituida unida a nanopartícula de oro con un ligando
mercaptoalquilo 22 de C_{11} en asociación con un reactivo de
transferencia de fase. Estas nanopartículas pueden generar oxígeno
singlete con alto rendimiento cuántico, lo que se debe, en parte, a
una asociación del reactivo de transferencia de fase en su
síntesis.
La Figura 1 muestra el "Compuesto 1" que es
1,4,8,11,15,18-hexahexil-22-(11-mercaptoundecil)-25-metil.ftalo-
cianina
cianina
La Figura 2 muestra una electromicrografía de
nanopartículas de oro estabilizadas con Pc (ftalocianina)
(2-4 nm)
La barra de escala representa nm.
La Figura 3 muestra un espectro EDXA de
nanopartículas de oro estabilizadas con ftalocianina que indica la
presencia de oro (L\alpha 9,71 keV, L\beta 11, 44 keV), zinc
(L\alpha 8,63 keV) y bromo (K\alpha 11,90 keV, K\beta 13,38
keV).
La Figura 4 muestra los espectros de absorción
UV/Visible de zinc ftalocianina libre (-) y unida
(- - -)
La Figura 5 muestra los espectros de emisión de
fluorescencia de zinc ftalocianina libre (-) y unida
(- - -) excitada a (A) 350 nm y (B) 640 nm.
La síntesis de nanopartículas de oro se llevó a
cabo basándose en el método de Brust y col.^{1}. Brevemente, se
disolvió HAuCl_{4} en agua (30,0 ml; 30 mM) para obtener una
solución amarillo claro. El reactivo de transferencia bromuro de
tetraoctilamonio (TOAB) en disolvió en tolueno (80 ml; 50 mM). Al
mezclar las dos soluciones, se transfiere AuCl_{4}^{-} desde la
fase acuosa al tolueno para dar una solución rojo oscuro. Después de
agitar durante 30 minutos, la fase acuosa se vuelve incolora,
momento en el que se separa. Se añadió el compuesto ftalocianina I
(0,84 mmoles) a la solución de tolueno (para dar una relación de
Au:S de 1:0,93) y se agitó durante otros 20 minutos. Se añadió
rápidamente una solución acuosa recién preparada de NaBH_{4} (25
ml; 0,4M) a la fase tolueno y se agitó vigorosamente durante otras 3
horas. La separación de ftalocianina libre y unida se llevó a cabo
utilizando una placa de tlc (cromatografía en capa fina) de sílice y
un sistema disolvente de tolueno:metanol (95:5). Hay que señalar que
la Pc libre se puede reciclar utilizando este método de
síntesis.
Se prepararon también partículas de oro, sin
adición de Pc. Estas partículas eran estables en la solución de
tolueno original, pero no pudieron precipitarse ni
re-dispersarse con éxito. En ausencia del ligando de
la Pc-tiolatada estabilizante, se formaron grandes
racimos de partículas de oro del orden de 100 nm de diámetro como se
observó por microscopía electrónica de transmisión (TEM) y la banda
de plasmon superficial en el espectro de absorción de
UV/Visible.
Las micrografías electrónicas de transmisión de
las nanopartículas de oro-Pc se corresponden con las
publicadas por varios grupos para otros MPCs estabilizados con
tioalcohol en que muestran pequeñas partículas
no-agregadas de 2-4 nm - Figura 2.
Las partículas de 2-4 nm de diámetro mostradas en la
Figura 2 sugieren que la molécula de Pc (ftalocianina) actúa como
una monocapa estabilizante. Una vez separadas de la Pc sin unir,
se observó que las nanopartículas recubiertas de Pc se vuelven
solubles en una serie de disolventes polares (por ejemplo, etanol,
metanol, DMSO) en que la forma sin unir es insoluble. Recientemente,
ha sido publicado por Imahori y col. ^{23} un cambio similar en
solubilidad para una porfirina auto-estructurada
sobre nanopartículas de oro utilizadas como material fotosintético
artificial.
El análisis por rayos X de dispersión de energía
(EDXA, Figura 3) de las nanopartículas recubiertas de Pc
(ftalocianina) no solo confirmó la presencia del macrociclo de Pc,
con una señal de Zn(II) (L\alpha 8,63 KeV) sino también
indicaba la presencia de bromo (K\alpha 11,90; K\beta 13,38 KeV)
lo que sugiere que el reactivo de transferencia de fase TOAB estaba
asociado a las nanopartículas de oro.
Un sistema de 3 componentes tal (nanopartículas
de oro/fotosensibilizador/reactivo de transferencia de fase) sería
particularmente ventajoso ya que el reactivo de transferencia
permite la solubilización de macrociclos unidos hidrófobos en
disolventes polares lo que permite el suministro sistémico de tales
sensibilizadores en terapia PDT.
El espectro de absorción en el visible (Figura
4) de las nanopartículas de oro recubiertas con Pc (ftalocianina)
(en metanol) muestra una \lambda_{MAX} de banda Q a 695 nm. Este
valor es azul desplazado 7 nm comparado con el de Pc libre en
tolueno, aunque la diferencia es posiblemente debida a que difieren
los disolventes. Sin embargo, un fotosensibilizador con
\lambda_{MAX} de 695 nm sería ideal para la terapia PDT
considerando la profundidad de penetración en la piel de la
radiación a esta longitud de onda^{16}. Se ha obtenido además
información de estado estacionario de fluorescencia y del tiempo de
vida tanto para la Pc (ftalocianina) libre como unida. Los datos de
emisión de fluorescencia han sido obtenidos previamente a partir de
estructuras 2D de Pc donde el ligando mercaptoalquilo es de C_{11}
o más largo, para evitar el apagado por la superficie metálica
^{21}. No hay evidencia de apagado de la fluorescencia
(\lambda_{em} = 715 nm) de las nanopartículas recubiertas con Pc
posiblemente debido a una combinación del ligando alquilo de
C_{11} empleado y el pequeño núcleo de oro (Figura 5). Las medidas
del tiempo de vida de la fluorescencia (\tau) se obtuvieron por
utilización del método de un solo conteo de fotones correspondiente
al tiempo. Se obtuvieron ajustes óptimos tanto para la Pc
(ftalocianina) libre como para la unida (\chi_{2}) para el doble
exponencial y los valores \tau_{1} y \tau_{2} se muestran en
la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| Muestra | \tau_{1}/ns (rendimiento) | \tau_{2}/ns (rendimiento) | \varphi_{\Delta} |
| Pc libre (en tolueno) | 2,1 (91%) | 1,11 (9%) | 0,45 |
| Nanopartículas de Pc (en etanol) | 1,8 (98%) | 3,6 (2%) | 0,65 |
Queda claro que la
auto-estructuración del macrociclo de Pc para las
nanopartículas de oro reduce el tiempo de vida de la fluorescencia
al compararla con el de la molécula libre. Esto sugiere que tiene
lugar la transferencia de energía del estado singlete excitado del
macrociclo de la Pc a la superficie del metal. Una reducción en el
tiempo de vida de la fluorescencia de la Pc unida es consistente con
los datos obtenidos para nanopartículas de oro recubiertas de
porfirina ^{23}.
Aunque en ambos casos, cualquier posible TOAB (bromuro de tetraoctilamonio) asociado puede contribuir a un tiempo de vida reducido. La adición de TOAB 1 mM a la ftalocianina libre en tolueno reduce el valor de \tau_{1} a 0,7 ns (76%) [\tau_{2} = 1,7 ns (24%)]. Este resultado sugiere que el reactivo de transferencia de fase tiene un efecto directo sobre el tiempo de vida del estado de singlete de la Pc libre que se observa también (parcialmente) cuando la Pc se une a nanopartículas de oro.
Aunque en ambos casos, cualquier posible TOAB (bromuro de tetraoctilamonio) asociado puede contribuir a un tiempo de vida reducido. La adición de TOAB 1 mM a la ftalocianina libre en tolueno reduce el valor de \tau_{1} a 0,7 ns (76%) [\tau_{2} = 1,7 ns (24%)]. Este resultado sugiere que el reactivo de transferencia de fase tiene un efecto directo sobre el tiempo de vida del estado de singlete de la Pc libre que se observa también (parcialmente) cuando la Pc se une a nanopartículas de oro.
Los rendimientos cuánticos de oxígeno singlete,
\varphi_{\Delta}, tanto para Pc libre como unida, se
determinaron (Tabla 1) empleando el método de Nonell y Braslavsky
^{24}. Se tomó como referencia de nanopartículas cubiertas de Pc
perinaftenona en etanol (\varphi_{\Delta} = 0,97) ^{25},
mientras que como referencia para Pc libre se tomó perinaftenona y
octadecil zinc ftalocianina^{17} en tolueno (\varphi_{\Delta}=
1,0 y 0,7, respectivamente). Después de desoxigenación de las
muestras de Pc no pudo detectarse oxígeno singlete. Se encontró
además que la excitación de una solución de nanopartículas de oro
estabilizadas con dodecanotiol no producían oxígeno singlete. El
valor de \varphi_{\Delta} de 0,45 para la Pc libre en tolueno es
consistente con las medidas previas de ftalocianinas unidas a metal
similares ^{26}.
Con la adición de TOAB 1 mM a la Pc libre se
observó un incremento en \varphi_{\Delta} de cerca de un 10%.
Sorprendentemente, con las nanopartículas de oro recubiertas de Pc
(ftalocianina) de 3 componentes, \varphi_{\Delta} aumenta en
cerca de un 50% a un valor de 0,65. Se ve que la asociación del
reactivo de transferencia de fase TOAB no solo afecta al estado
singlete excitado de la Pc libre y unida sino también a la
transferencia de energía de triplete a oxígeno molecular para formar
las especies de oxígeno singlete excitado. Los autores de la
presente invención han observado, con la molécula de Pc libre, que
la adición de TOAB reduce la agregación de la molécula de Pc como
queda en evidencia por mayor nitidez de la banda de absorción Q en
el espectro UV-visible (datos no mostrados). Se
piensa que la geometría de las nanopartículas de oro, y posiblemente
el TOAB asociado, evita que los macrociclos se agreguen a la
superficie del metal y el consiguiente apagado del estado triplete
excitado.
Queda de manifiesto que las nanopartículas
metálicas de 3 componentes pueden generar oxígeno singlete con
rendimientos cuánticos potenciados al comparar con
fotosensibilizador libre. La asociación del reactivo de
transferencia promueve también la solubilidad de la superficie unida
a sensibilizador hidrófobo en disolventes polares que facilitarían
su inyección sistémica. Las estructuras de 3 componentes de esta
invención pueden proporcionar un vehículo útil para la
administración de agentes fotodinámicos en terapia PDT en virtud de
la eficacia citotóxica de estas nanopartículas recubiertas de
fotosensibilizador.
Es de esperar que la fracción tioalcohol del
derivado de ftalocianina inicie la formación espontánea de una
monocapa sobre una superficie plana (2D) o superficie de oro de
nanopartícula. Los autores han demostrado previamente que la
intensidad de la señal de fluorescencia de la monocapa de
ftalocianina unida (en la superficie plana) depende de la longitud
de la cadena del ligando alquilo. Las medidas del oxígeno singlete
no han sido publicadas en la bibliografía sobre moléculas
auto-estructuradas en superficies planas.
En la transferencia de la tecnología de monocapa
de sistemas 2D a 3D existen dos posibilidades con respecto a la
intensidad de la fluorescencia y la capacidad para generar oxígeno
singlete de la ftalocianina sobre nanopartículas de oro, que son,
que la superficie de metal podría interactuar con la ftalocianina
causando un apagado de la fluorescencia o podría observarse el
efecto opuesto. La misma cuestión se podría plantear respecto a
niveles de oxígeno singlete pero, naturalmente, no hay datos para
superficies planas. Con el fin de facilitar la formación de una
monocapa de ftalocianina unida a la nanopartícula de oro, se
requiere un reactivo de transferencia de fase como en el método de
Brust y col. Los autores de la presente invención han asumido que el
reactivo de transferencia de fase TOAB debería separarse utilizando
procedimientos cromatográficos. Cuando los autores de la presente
invención han separado el TOAB, los rendimientos de oxígeno singlete
para las nanopartículas unidas a ftalocianina eran mucho más bajos
que los de ftalocianina libre en solución. Sin embargo, si no se
separa por completo el TOAB de la ftalocianina unida, es decir,
queda aún TOAB asociado a las partículas metálicas recubiertas,
como en el procedimiento anterior, entonces no solamente hace
cambiar la solubilidad de las partículas de oro ftalocianina
permitiendo el empleo de disolventes compatibles con el cuerpo
humano, sino que los rendimientos de oxígeno singlete se potencian
significativamente en aproximadamente 50%. Mientras que se observa
un potenciamiento del rendimiento de oxígeno singlete cuando se
añade TOAB a la solución de ftalocianina libre de aproximadamente
10%, no podrán esperarse niveles significativamente potenciados con
el sistema de 3 componentes de la presente invención (por ej.
Pc/TOAB/nanopartícula de
oro).
oro).
Habiéndose descrito la invención con respecto a
los modos de realización preferidos actualmente, la invención no
queda limitada por ellos. Existen alternativas para los diversos
elementos de las estructuras 3D de esta invención como se describe a
continuación. Estas alternativas se pueden emplear solas o en
combinación con otras variantes.
Las nanopartículas son generalmente partículas
esferoidales sólidas. Los autores de la presente invención han
obtenido nanopartículas de forma de octaedros pero pueden tener otra
forma. La forma puede cubrir muchas posibilidades, es decir,
octaedros truncados, octaedros, varillas y esferas. Tal como aquí se
utiliza el término, por partículas se entiende las de un tamaño de
500 ó 300 ó 250 ó 100 nm o menos, preferiblemente entre 1 y 5, más
preferiblemente entre 2 y 4 nm.
Las "Nanopartículas para uso en terapia
fotodinámica" han sido antes descritas, pero se trata de
partículas más grandes, de un intervalo de tamaños de
10-1000 nm y están hechas de material polimérico, no
metálico (ref: WO 97/10811 Novartis)
Se puede utilizar una serie de materiales
metálicos como núcleo de la nanopartícula. El material preferido en
la presente invención es un metal, preferiblemente oro.
Alternativamente, el metal puede seleccionarse entre otros metales
tales como, por ejemplo, sin que quede limitado a ellos, plata,
cobre, platino, paladio, níquel, hierro. La invención no excluye la
posible utilización de materiales metálicos tales como óxidos
metálicos como núcleo. Dos ejemplos de materiales en que pueden
estar hechos estos núcleos son F_{2}O_{3} ó F_{3}O_{4}. Un
núcleo que comprende o que consiste en óxido de hierro puede tener
un diámetro entre 3 y 60 nm, por ejemplo aproximadamente 15 nm.
Tal como se utiliza en la presente invención, la
característica de un material fotosensibilizador es que puede ser
capaz de depositarse sobre un núcleo de nanopartícula metálica
adecuada como "monocapa auto-estructurada"
(SAM) y que deberá ser capaz de actuar como molécula
fotosensibilizadora en el campo de la terapia PDT.
El fotosensibilizador preferido en la práctica
es una ftalocianina (Pc) o derivado de ftalocianina.
Se sabe, por estudios de soluciones, que el zinc
que forma complejo con una ftalocianina puede potenciar
significativamente el rendimiento cuántico de oxígeno singlete
comparado con el rendimiento proporcionado por Pc sin metal. De aquí
que, en la presente invención, se prefiera incluir zinc en el centro
del anillo macrocíclico de Pc. No ha de entenderse, sin embargo, la
exclusión del marco de la presente invención del uso de otros
potenciadores (por ejemplo otros metales o no metales tales como
silicio) como complejos de ftalocianina, y el uso de compuestos de
Pc (ftalocianina) libres de metal
El ligando mercaptoalquilo, por el que se une la
Pc (ftalocianina) a la superficie derivada del núcleo de
nanopartícula, es una característica importante del modo de
realización preferido de la invención. Se prefiere en la práctica
una longitud de cadena de C_{11} y esto se corresponde con los
resultados de trabajos publicados previamente sobre la dependencia
de las señales de fluorescencia de la longitud de cadena de
C_{11}, C_{8} y C_{3} ligada a compuestos de ftalocianina
estructurados como SAMs sobre superficies de oro planas (2D) (ref:
(21)).
Sin embargo, no ha de entenderse que se excluye
del marco de la presente invención la utilización de otras
longitudes de cadena adecuadas para el ligando. En particular el
término "ligando mercapto-alquilo" tal como
aquí se emplea se refiere a fracciones que tienen cadenas alquílicas
de cualquier longitud y que pueden enlazar un macrociclo de Pc a una
nanopartícula de metal vía fracción tioalcohol. La longitud de
cadena preferida se considera normalmente que es entre C_{8} y
C_{14}, por ejemplo C_{11}.
El fotosensibilizador se puede unir por otros
medios a la superficie de la nanopartícula en lugar de hacerlo a
través del ligando de mercaptoalquilo (-SH). Por ejemplo, se puede
utilizar un enlace disulfuro (-S-S). Los autores de
la presente invención han publicado la síntesis ^{22} y la
formación^{29} de un disulfuro de diftalocianina libre de metal
[dos moléculas de ftalocianina unidas vía enlace disulfuro] a una
superficie de oro plana, 2D, para aplicaciones a sensores ópticos.
Hay que señalar que la nanopartícula del núcleo deberá
funcionalizarse de manera que pueda reaccionar para permitir la
auto-estructuración de la capa molecular de
fotosensibilizador. De aquí que el fotosensibilizador pueda abarcar
moléculas que contienen fracciones distintas a tioalcoholes y
disulfuros, siempre que puedan auto-estructurarse
sobre la nanopartícula del núcleo metálico.
La presente invención requiere un elemento de la
nanopartícula de producto final de 3 componentes para ser un
reactivo de transferencia de fase. Una clase de reactivos adecuados
son los compuestos de amonio cuaternario, de los que un reactivo
preferido es TOAB. Otros reactivos pueden ser adecuados para el
mismo propósito.
Los compuestos de amonio cuaternario
(detergentes catiónicos) son derivados sintéticos de cloruro de
amonio. La estructura general es de la forma
R_{2} ---
\melm{\delm{\para}{R _{4} }}{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}^{+}
--- R3
{}\hskip1.5cmX^{-}
donde R_{1-4}
representan sustituyentes alquilo o arilo (dispuestos
tetraédricamente) y X representa un halógeno, tal como bromuro o
cloruro.
\newpage
Esta clase de compuestos posee una variedad de
propiedades químicas y físicas debido a que pueden variar en gran
número los sustituyentes. Por ejemplo, R_{1-4}
pueden ser, todas ellas, cadenas alquílicas largas (por ejemplo
(C_{8}H_{17})_{4}
NBr, bromuro de tetraoctilamonio) ó R_{1-3} pueden ser grupos metilo siendo R_{4} una cadena alquílica larga (por ejemplo, C_{16}H_{33}N (CH_{3})_{3}Br, bromuro de cetiltrimetilamonio). Como tales, pueden encontrarse en diversidad de productos comerciales, incluyendo desinfectantes, champús y acondicionadores del cabello, betunes/asfaltos, antisépticos, acondicionadores de tejidos y como microbiocidas en tratamiento de aguas. Son comunes también en muchas preparaciones medicinales y el cloruro de benzalconio se utiliza ampliamente como conservante en formulaciones de pulverizaciones nasales y soluciones oftálmicas. Véase Tabla 2.
NBr, bromuro de tetraoctilamonio) ó R_{1-3} pueden ser grupos metilo siendo R_{4} una cadena alquílica larga (por ejemplo, C_{16}H_{33}N (CH_{3})_{3}Br, bromuro de cetiltrimetilamonio). Como tales, pueden encontrarse en diversidad de productos comerciales, incluyendo desinfectantes, champús y acondicionadores del cabello, betunes/asfaltos, antisépticos, acondicionadores de tejidos y como microbiocidas en tratamiento de aguas. Son comunes también en muchas preparaciones medicinales y el cloruro de benzalconio se utiliza ampliamente como conservante en formulaciones de pulverizaciones nasales y soluciones oftálmicas. Véase Tabla 2.
Las propiedades tensioactivas de estos
compuestos significa que pueden quedarse en la interfase entre las
fases agua y aceite - una propiedad que se aprovecha en la técnica
de catálisis de transferencia de fase. Las sales de amonio
cuaternario proporcionan un medio de transferencia (o extracción) de
un reactivo de una fase a otra fase la que ordinariamente no será
soluble (por ejemplo de agua a aceite) y por lo tanto facilitan
reacciones entre especies químicas situadas en diferentes fases.
Para las sales de amonio cuaternarias esto tiene lugar a través de
la formación de un par de iones entre el catión (N^{+}) y el anión
de las especies reactivo. La selección del reactivo de transferencia
depende en gran medida de la hidrofobicidad de la molécula. Para
transferencia de los aniones del reactivo desde el agua al aceite,
el reactivo de transferencia no debe ser soluble en agua, pero será
capaz de formar el catión (N^{+}) en la interfase. Además, es
importante la selección de grupos alquilo (R
_{1-4}), ya que esto tendrá efecto significativo
en el proceso de auto-estructuración del reactivo de
transferencia. En relación con esto, la elección de cadenas
alquílicas largas de igual longitud, como en el caso de bromuro de
tetraoctilamonio, desfavorece la agregación.
Para sales de amonio cuaternarias donde
solamente uno o dos de los tres grupos R son cadenas alquílicas
largas (siendo las otras CH_{3}), la formación de agregados ya sea
en el aceite o en el agua (micelas) puede llevar a una menor
eficacia del proceso de transferencia.
Brust y col ^{1} fueron los primeros en
publicar la preparación de nanopartículas de oro utilizando un
sistema líquido-líquido de dos fases. Se transfiere
HAuCl_{4} hidrosoluble desde una fase acuosa a una fase oleosa
(típicamente tolueno) a través de la formación de pares de iones con
una sal de amonio cuaternaria, bromuro de tetraoctilamonio (TOAB).
La reacción tiene lugar en la interfase entre las fases aceite y
agua donde el anión haluro se disocia del ión amonio. Un exceso de
4:1 del reactivo de transferencia sobre el Au y la agitación
vigorosa de la mezcla de reacción con el fin de incrementar el área
interfacial, promueven, ambos, la transferencia al aceite.
El bromuro de tetraalquilamonio,
R_{4}N^{+}Br, clase de compuesto utilizado también por Fink y
col^{27} para preparar con éxito nanopartículas de Au con R que
representa un grupo alquilo de cadena recta de diferente longitud
(C_{6}, C_{8} (TOAB), C_{10}, C_{12}, C_{16} y C_{18}).
Ninguno de estos compuestos es soluble en agua lo que demuestra que
son buenos reactivos de transferencia. Sin embargo, para longitudes
de cadena alquílica más corta, la molécula se hace cada vez menos
hidrófoba y será soluble en la fase agua, es decir, no transfiere el
ión Au como muestran Cheri y col^{28} en un estudio de la
transferencia de partículas de oro a través de una interfase
agua:tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
| Nombre | Fórmula | Uso típico |
| Bromuro de cetil-trimetil-amonio | C_{16}H_{33}N(CH_{3})_{3}Br | Detergentes |
| Cloruro de benzalconio | C_{x}H_{25}N(CH_{3})_{2} C_{7}H_{7}Cl | Conservante en formulaciones |
| x = típicamente 12-14 | de gotas para ojos | |
| Cloruro de cetalconio | C_{16}H_{33}N(CH_{3})_{2} C_{7}H_{7}Cl | Antisépticos/Desinfectantes |
| Bromuro de tetraoctilamonio | (C_{8}H_{17})_{4} NBr | Reactivo de transferencia |
| Cloruro de tetrahexilamonio | (C_{8}H_{13})_{4} NCl | Reactivo de transferencia |
| Cloruro de di-estearil-dimetilamonio | (C_{18}H_{37})_{2} N (CH_{3})_{2}Cl | Acondicionadores de tejidos |
Se contempla que la utilización de cualquier
reactivo de transferencia de fase entra dentro del marco de la
invención.
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Claims (16)
1. Una nanopartícula funcionalizada que
comprende:
- un núcleo metálico;
- una monocapa de fotosensibilizador unida químicamente al citado núcleo, conteniendo la citada monocapa moléculas capaces de foto-excitación para producir una especie de oxígeno reactivo tal como un oxígeno singlete, desde moléculas de oxígeno; y un reactivo de transferencia de fase.
2. Una nanopartícula según la reivindicación 1,
donde el núcleo comprende o consiste en metal(es)
seleccionado(s)
entre oro, plata, cobre, platino, paladio, níquel, hierro.
entre oro, plata, cobre, platino, paladio, níquel, hierro.
3. Una nanopartícula según la reivindicación 2,
donde el núcleo es oro.
4. Una nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el fotosensibilizador es
ftalocianina, por ejemplo una ftalocianina complejada.
5. Una nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el fotosensibilizador está unido
al núcleo por una fracción de ligando mercaptoalquilo.
6. Una nanopartícula según la reivindicación 5
donde el ligando mercaptoalquilo tiene una longitud de cadena de
carbonos de C8 a C14, preferiblemente C11.
7. Una nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes donde el reactivo de transferencia de
fase es un detergente catiónico.
8. Una nanopartícula según la reivindicación 7,
donde el reactivo de transferencia de fase es un compuesto de amonio
cuaternario.
9. Una nanopartícula según la reivindicación 8,
donde el reactivo de transferencia de fase es TOAB (bromuro de
tetraoctilamonio).
10. Una nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la monocapa se forma por
auto-estructuración durante la formación del
núcleo.
11. Una nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde el núcleo tiene un tamaño de
500, 300, 250, 100 nm o menos, preferiblemente entre 1 y 5, más
preferiblemente entre 2 y 4 nm
12. Una composición farmacéutica que
comprende:
- nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable; para emplearla como fotosensibilizador en terapia fotodinámica.
13. Un método para producir una nanopartícula
según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11 que incluye las
etapas de:
- disolver HAUCl_{4} en agua
- añadir reactivo de transferencia de fase en solución en un disolvente orgánico;
- dejar que se transfiera AuCl_{4}^{-} desde la fase acuosa a la fase orgánica;
- separar y retener la fase orgánica;
- añadir ftalocianina funcionalizada con mercaptoalquilo a la fase orgánica;
- añadir agente reductor; y
- separar y recoger las nanopartículas de oro estabilizadas con ftalocianina
- que llevan asociadas a ellas reactivo de transferencia de fase.
14. Un método para producir una especie de
oxígeno reactivo, tal como oxígeno singlete, desde moléculas de
oxígeno, que comprende las etapas de:
\newpage
- proporcionar una fracción de fotosensibilizador que comprende o consiste en una nanopartícula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y
- excitación luminosa del fotosensibilizador en la presencia de oxígeno molecular, donde el método se lleva a cabo in vitro.
15. Una nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, donde el núcleo comprende o consiste en oro
y tiene un diámetro entre 1 y 5 nm, por ejemplo entre 2 y 4 nm.
16. Una nanopartícula según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, donde el núcleo comprende o consiste en
óxido de hierro y tiene un diámetro entre 3 y 60 nm, por ejemplo
aproximadamente 15 nm.
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