DE60210752T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend proteoglykan und ihre verwendung zur behandlung von entzündlichen erkrankungen - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend proteoglykan und ihre verwendung zur behandlung von entzündlichen erkrankungen Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft allgemein die Behandlung von entzündlichen Krankheitszuständen. Insbesondere betrifft die Erfindung Zusammensetzungen, die Inhibitoren der Mastzellaktivierung und -sekretion enthalten, wie bspw. Proteoglycan, und die dazu ausgebildet sind, als Nahrungsergänzungsmittel oder als Adjuvantien bei herkömmlich zugelassenen Arzneimitteln zur Linderung von entzündlichen Krankheitszuständen verwendet zu werden.
  • Es gibt eine Anzahl von überwiegend Einzelberichten, darüber, dass das Proteoglycan Chondroitinsulfat, ebenso wie Glucosaminsulfat, einem Abbauprodukt des Proteoglycans im Magen-Darm-Trakt, bei der Schmerzlinderung von Osteoarthritis hilfreich sein kann: – Shute N., Aching for an arthritis cure, US News and World Report, 10. Febr. 1997. – Cowley G., The arthritis cure? Newsweek, 17. Febr. 1997; Foreman J., People, and their pets, tout arthritis remedy, The Boston Globe, 7. April 1997; Tye L., Treatment gains scientific attention, The Boston Globe, 25. Sep. 2000.
  • Mit einer neueren Meta-Analyse konnte ein wirksamer therapeutischer Nutzen von Chondroitinsulfat und/oder Glucosamin bei Osteoarthritis gezeigt werden [McAlindon et al., J. Am. Med. Assn., 283: 1469 (2000)], während bei einer klinischen Doppelblindstudie mit Glucosamin bestimmte Nutzen bei der Osteoarthritis gezeigt werden konnten, sowohl hinsichtlich des Schmerzes als auch bei der radiographischen Gelenkerscheinung [Reginster et al., Lancet, 337: 252 (2001)]. Es werden jedoch weniger als 5 % des Chondroitinsulfats in herkömmlich verfügbaren Präparationen oral absorbiert, da die Größe des Moleküls und der Grad der Sulfatierung dessen Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt behindert. Darüber hinaus wird bei solchen kommerziell verfügbaren Präparationen Chondroitinsulfat verwendet, das aus der Luftröhre der Kuh gewonnen wird, wobei hier die Gefahr der Übertragung einer spongiformen Enzephalopathie oder des „Rinderwahns" besteht. Tatsächlich hat die Europäische Union sogar Kosmetika verboten, die von Rindern abgeleitete Produkte enthalten.
  • Theoharides et al., British Journal of Pharmacology 131: 1039 (2000) konnten zum ersten Mal zeigen, wie Proteoglycane, wie bspw. Chondroitinsulfat, wirken können. In der Veröffentlichung wird berichtet, dass Chondroitinsulfat und – in einem geringeren Ausmaß – Glucosaminsulfat die Aktivierung der Mastzellen inhibieren, welche Allergien und Asthma auslösen können. Diese Entdeckung bildet die Basis für die US-Patentanmeldungen mit den Nummern 09/056,707, angemeldet am 8. April 1998 und 09/773,576, angemeldet am 2. Februar 2001 von Theoharides.
  • Inzwischen werden Mastzellen auch als wichtige Verursacher bei vielen schmerzlichen entzündlichen Krankheitszuständen betrachtet [Galli, N. Eng. J. Med. 328: 257 (1993); Theoharides, Int. T. Tissue Reactions, 18: 1 (1996)], wie bspw. interstitielle Zystitis und Reizdarmsyndrom [Theoharides, Ann. NY Acad. Sci., 840: 619 (1998)], ebenso wie bei Migränen und möglicherweise Multipler Sklerose [Theoharides, Persp. Biol. Med., 26: 672 (1983); Theoharides, Life Sci., 46: 607 (1996)]. Tatsächlich nahm man kürzlich an, dass Glucosamin prophylaktisch für Migräne eingesetzt werden kann [Russell, Med. Hypoth., 55: 195 (2000)].
  • Mastzellen sind bei Krankheitszuständen, wie entzündete Gelenke, wie bspw. Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis, mit zunehmendem Anteil beteiligt, und zwar durch die Aktivierung lokaler Mastzellen durch bspw. Neuropeptide, wie bspw. die Substanz P. Darüber hinaus stützen auch indirekte Erkenntnisse die Beteiligung der Mastzellen bei der Knochenresorption: (a) die systemische Mastocytose ist unverändert mit der Osteoporose verbunden; (b) die Inhibierung der Freisetzung von Mastzellmediatoren wendet lytische Knochenveränderungen um; (c) die Depletion der Mastzellen inhibierte die Knochenresorption in der Organkultur; (d) menschliche synoviale Mastzellen Sekretieren als Antwort auf allergische und nicht-immunologische Stimuli; (e) menschliche Mastzellen setzen Zytokin IL-6 frei und (f) IL-6 ist definitiv mit der Knochenresorption und Osteoporose verbunden.
  • Es konnte kürzlich gezeigt werden, dass die Fähigkeit von Chondroitinsulfat, die Aktivierung der Mastzellen zu inhibieren, die inhibitorischen Effekte auf die Mastzellaktivierung einer anderen Klasse an natürlich vorkommenden Verbindungen, nämlich den Flavonoiden, verstärkt [Middleton et al., Pharm. Rev. 52:1 (2000)]. Bestimmte Pflanzenflavone (in Fruchtfleisch von Zitrusfrüchten, Saatgut, Seegras) werden gegenwärtig als antiallergisch, entzündungshemmend, antioxidierend und zytoprotektiv betrachtet, mit möglichen Anti-Krebs-Eigenschaften. Lediglich einige Flavonoide, die zur Unterklasse der Flavone gehören, bspw. Quercetin, inhibieren die Mastzellaktivierung.
  • Quercetin inhibiert die Sekretion aus menschlichen aktivierten Mastzellen [Kimata et. al., A1lergy, 30: 501 (2000)] und wurde effektiv für die Behandlung der chronischen Prostataentzündung eingesetzt [Shoskes et al., Urology, 54: 960 (1999)]. Jedoch können andere Flavonoide gegenteilige Effekte besitzen. Die Verwendung des Ausdrucks „Bioflavonoide" oder „Zitrusflavonoide" in bestimmten kommerziellen Produkten bietet daher nur wenig Information und kann daher Moleküle mit einschließen, die schädigende Effekte besitzen; so enthält bspw. Soja Isoflavone, die eine östrogenähnliche Aktivität besitzen, die entzündliche Krankheitszustände verschlimmern.
  • Die parallel anhängigen US-Patentanmeldungen mit den Nummern 09/056,707, angemeldet am 8. April 1998, und die Teilanmeldung 09/773,576 beanspruchen die orale Verwendung von Proteoglycanen, mit oder ohne Flavonoide, zur Behandlung von Krankheiten, die durch die Mastzellaktivierung induziert werden. Die Absorption dieser Zusammensetzungen aus dem Magen-Darm-Trakt sowie der Synergismus mit anderen Behandlungsmodalitäten wurden in diesen Anmeldungen nicht angesprochen.
  • Der Anmelder hat die Verwendung von Antagonisten der Wirkung des Corticoliberins (Corticotropin Releasing Hormone, auch bekannt als Corticotropin freisetzender Faktor) bei der Inhibierung der myokardischen Mastzellaktivierung bei der myokardischen Ischämie beschrieben (parallel anhängige US-Patentanmeldung mit der Nr. 08/858,136, angemeldet am 18.5.1997), ferner bei der Behandlung der stressinduzierten Hautkrankheit (US-Patent Nr. 6,020,305), sowie bei stressinduzierten Migräneanfällen (US-Patent Nr. 5,855,884), deren Inhalte hierin durch Bezugnahme mit einbezogen sind. Die synergistischen Effekte der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die Antagonisten der Wirkung des Corticoliberins (Corticotropin Releasing Hormone, „CRH") auf Mastzellen mit einschließen, waren zum Zeitpunkt der vorherigen Studien nicht bekannt. Der Ausdruck „Antagonisten" in Verbindung mit CRH soll hierin jegliches Molekül mit einschließen, das die Wirkungen von CRH auf Zielzellen verhindert, und schließt Anti-CRH-neutralisierende Antikörper oder bindende Proteine, oder aber Moleküle mit ein, die die Freisetzung von CRH an lokalen Stellen verhindern (siehe nachstehend für Details), sind jedoch nicht hierauf beschränkt.
  • Der Anmelder hat ferner ein Verfahren zur Behandlung von Patienten mit interstitieller Zystitis beschrieben, welche durch von Mastzellen abgeleitete Moleküle induziert ist, und zwar mit Histamin-1-Rezeptor-Antagonisten (US-Patent Nr. 5,994,357). Die Behandlung von Mastzell-Molekülen-induzierter Migräne mit Histamin-1-Antagonisten ist Gegenstand des US- Patents Nr. 5,855,884 von Theoharides. Histamin-3-Rezeptor-Agonisten als pharmazeutische Agenzien bei Mastzell-beteiligten Krankheiten sind in dem US-Patent Nr. 5,831,359 von Theoharides beschrieben. Die Inhalte dieser drei Patente werden vorliegend durch Bezugnahme mit einbezogen. Zum Zeitpunkt der Erfindung waren die synergistischen Effekte der vorliegenden Zusammensetzungen mit solchen Antagonisten.
  • Das US-Patent mit der Nummer 5,876,744 beschreibt ein Hautpräparat, das Mischungen an synthetischen Polymeren und Biopolymeren enthält, wie bspw. Alginsäure, Hyaluronsäure und Dermatansulfat.
  • Das US-Patent mit der Nummer 6,162,787 beschreibt eine Zusammensetzung zur Behandlung von Arthritis, die aus Collagen, Chondroitinsulfat, Glucosamin, Ascorbat, Bor und Magnesium zusammengesetzt ist.
  • Das US-Patent mit der Nummer 5,972,999 beschreibt eine Zusammensetzung zur Behandlung von Haut-Krankheitszuständen, die aus einer antioxidierenden Komponente, einer Aminosäurenkomponente (bspw. Glucosamin), einem Chondroitinsalz und mindestens einem Übergangselement zusammengesetzt sind.
  • Die WO 98/33494 beschreibt Zusammensetzungen und Verfahren zur Prävention und zur Behandlung von einer breiten Anzahl von degenerativen Gefäßkrankheiten.
  • Die WO 00/78320 beschreibt Nahrungsmittelergänzungen zur Unterstützung des Knorpels, welche Chondroitin, Glucosamin und Hyaluronsäure, aufgelöst in Fruchtsaft, enthalten.
  • Es besteht daher ein großes Bedürfnis für Zusammensetzungen zur Verabreichung an menschliche Patienten, die durch verschiedene Modalitäten wegen Mastzell-induzierten entzündlichen Krankheiten behandelt werden, die synergistisch dahingehend sind, dass sie stärkere Effekte als die Summe der Effekte der einzelnen Komponenten besitzen, und dass sie auch mit herkömmlichen klinischen Behandlungen der entzündlichen Krankheitszustände synergistisch sind. „synergistisch" soll also vorliegend bedeuten: „koordinierte oder korrelierte Wirkung durch zwei oder mehrere Strukturen oder Arzneimittel" [Stedman's Medical Dictionary, 23. Ausgabe, Williams & Wilkins, Baltimore, 1976]. Ferner besteht ein großes Bedürfnis für Formulierungen, die die Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt, den Nasenwegen und der Hautoberfläche der Zusammensetzungen der Erfindung erhöhen. Solche Formulierungen sind entdeckt worden und sind nachstehend beschrieben.
  • ZUSAMMENFASSENDE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfasst Zusammensetzungen für den Einsatz beim Menschen, welche ein nicht-bovines Proteoglycansulfat und ein rohes Olivenkernöl (Samen) (auch als Olivenkernextrakt bekannt) enthalten, sowie einen oder mehrere Wirkstoffe, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Hexosaminsulfat, einer Flavonoidverbindung, S-Adenosylmethionin („SAM"), einem Antagonisten des Histamin-1-Rezeptors, einem Histamin-3-Agonisten, Antagonisten der Wirkung des Corticoliberins (Corticotropin Releasing Hormone, „CRH"), Koffein, und Polyamine, zusammen mit geeigneten Exzipienten oder Trägern. Diese Zusammensetzungen wiesen eine verbesserte Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt, der Hautoberfläche sowie den Nasen- und Lungenober flächen auf, sowie entzündungshemmende Effekte, die miteinander und mit herkömmlich verfügbaren, klinischen Behandlungsmodalitäten synergistisch sind.
  • In einer Ausführungsform ist das sulfatierte Glycosamin D-Glucosaminsulfat, das Proteoglycan nicht-bovines Chondroitinsulfat und das Flavon in Quercetin.
  • In einer anderen Ausführungsform können die Zusammensetzungen auch Antagonisten der Wirkung von CRH auf Mastzellen oder andere Zielzellen des Myokards, der Magenschleimhaut, der Harnblase, der Haut, den Hirnhautmembranen sowie der Blut-Hirn-Schranke enthalten.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Zusammensetzungen gegen oberflächliche gefäßerweiternde Rötesyndrome verwendet.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
  • Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann als ein Nahrungsergänzungsmittel, als ein topisch aufzutragendes Produkt oder als Aerosol zur Verabreichung für die Nase oder Lunge verwendet werden, mit oder ohne eine herkömmliche klinische Behandlung für entzündliche Erkrankungen. Solche entzündlichen Erkrankungen sind Ergebnis der Aktivierung, Degranulierung und der nachfolgenden Sekretion entzündlicher biochemischer Stoffe aus Mastzellen, und die daraus resultierenden entzündlichen Krankheiten schließen die Gruppe mit ein, welche besteht aus: allergische Entzündung, Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis), Krebs, Fibromyalgie, entzündliche Darmerkrankung, interstitielle Zystitis, Reizdarm, Migräne, Angina, chronische Prostataentzündung, Ekzeme, Multiple Sklerose, Psoriasis, Sonnenbrand, Parodontose, oberflächliches gefäßerweiterndes (Rötungs-)Syndrom und hormonabhängige Krebsarten.
  • In einer stark bevorzugten Ausführungsform ist das nicht-bovine Proteoglycansulfat nicht-bovines Chondroitinsulfat, das die Mastzellaktivierung, Degranulierung und nachfolgende Sekretion von entzündlichen biochemischen Stoffen aus den Mastzellen blockiert. Andere natürliche sulfatierte Proteoglycane, die zur Ausführung dieser Erfindung geeignet sind, schließen Keratansulfat, Dermatansulfat und Hyaluronsäurenatriumsalz (Natriumhyaluronat) mit ein. Die bevorzugte biologische Quelle des Chondroitinsulfats ist Hai-Knorpel, der stärker sulfatiert ist als das herkömmlich verfügbare Chondroitinsulfat, das aus der Luftröhre der Kuh gewonnen wird. Mit dem Hai-Knorpel als Quelle werden ferner die möglichen Gefahren vermieden, die mit Rindern als Quelle verbunden sind.
  • Das stark bevorzugte Flavon ist Quercetin, das die Sekretion entzündlicher Moleküle aus den Mastzellen durch Beeinflussung des Moesins inhibiert, das ein einzigartiges 78-kDa-Mastzellenprotein darstellt [Theoharides et al., J. Pharm. Exp. Therap., 294: 810 (2000)]. Zusätzlich zu Quercetin sind auch andere Flavone dazu geeignet, die Erfindung auszuführen, und schließen Myricetin, Genistein und Kämpferol mit ein.
  • Die Olivenkernölkomponente der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist vorzugsweise ein rohes (erste Pressung, fil triert, Oleinsäure-verwandte Acidität < 5 %, Wassergehalt < 5 %) Olivenkernöl, das, als eine Quelle, auf der Insel Kreta in Griechenland produziert wird. Dieses Olivenkernöl erhöht die Absorption der anderen Inhaltsstoffe der entzündungshemmenden Zusammensetzungen und fügt ferner einen eigenen Gehalt an wichtigen Antioxidanzien hinzu [Bosku, Worl Rev. Nutr. Diet, 87: 56 (2000)], wie bspw. Omegafettsäuren und Alpha-Tocopherol. Obwohl es hierin nicht beansprucht ist, wurde auch behauptet, dass Olivenkernöl zytoprotektive, lebensverlängernde Effekte besitzt [Trichopoulou et al., Am. J. C1in. Nutr., 61: 1346S (1995); Trichopoulou et al., Cancer Epid. Biomarker Prevention, 9: 869 (2000)]. Die Polyphenole in solchen Olivenölen besitzen entzündungshemmende Wirkungen auch bei bspw. Arthritis [Martinez-Dominguez et al., Inflamm. Res., 50: 102 (2001)]. Eine bevorzugte Quelle des rohen Olivenkernöls gemäß der Erfindung ist: E.B.E.K., Inc., Commercial, Industrial Enterprises von Kreta, 118 Ethnikis Antistasecos, Heraklion, Kreta, 71306 Griechenland.
  • Die Ergänzung der wie oben beschriebenen Zusammensetzungen mit dem Methylierungsreagens S-Adenosylmethionin („SAM") fügt antioxidierende, entzündungshemmende und zytoprotektive Eigenschaften hinzu, insbesondere bei entzündlichen Gelenkerkrankungen. Die Hinzufügung von SAM beschleunigt ferner den Stoffwechsel von Homocystein, welches bei Erkrankungen der Herzkranzgefäße beteiligt ist, in Cystein, das harmlos ist. Ferner kann zu einigen der vorliegenden Erfindungen aus ähnlichen Gründen Folsäure hinzugefügt werden.
  • Eine andere Ergänzung für die grundlegenden Zusammensetzungen gemäß der Erfindung ist ein Antagonist des Histamin-1- Rezeptors, wie bspw. Diphenhydamin, Hydroxyzin, Azelastin, Azatadin und Cyproheptadin. Andere Antagonisten des Histamin-1-Rezeptors sind in Tabelle 25-1 in Goodman und Gilman's: The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 9. Ausgabe, New York, 1996, beschrieben. Histamin-3-Rezeptor-Agonisten sind in den oben aufgeführten Patenten von Theoharides beschrieben.
  • Inhibitoren der Mastzellaktivierung und -sekretion können bei der Behandlung von entzündlichen Vorgängen verwendet werden, wie bspw. bei den oberflächlichen gefäßerweiternden Syndromen, wie bspw. bei der mit der Menopause verbundenen Rötung, der Mononatriumglutamat-verbundenen Rötung, der karzinoiden Rötung und bei der Niacin-verbundenen Rötung.
  • Quellen für die CRH-Antagonisten schließen – zusätzlich zu den in den Theoharides-Patenten aufgeführen und im Einleitungsteil beschriebenen – die Folgenden ein: Neurocrine Biochem. Inc's D-Phe 12 NIe Ala32,21,38bCRH(12-41)NH2, Katalog-Nummer 1P-36-41; Pfizer nicht-peptidisches CP-154,526-1; Sigma Chem., St. Louis Anti-CRH-polyklonales Antiserum; und Pfizer, NY, Patente und Anmeldungen US 6,211,195 , US 5,795,905 , PCT/IB95/00573, PCT/IB95/00439, US 08/448,539, US 08/481,413, US 09/735,841, sowie aus Owens et al., Pharm. Rev., 43: 425 (1991).
  • Der bevorzugte Konzentrationsbereich des Proteoglycans, Hexosaminsulfat und der Flavonkomponenten der oralen Formulierungen sind 10 bis 3.000 mg pro Tablette oder Kapsel. Der bevorzugte Konzentrationsbereich für SAM ist 3 bis 1.000 mg pro Kapsel oder Tablette. Im Allgemeinen sind die Mengen des rohen Olivenkernöls mindestens dreimal so hoch wie diejenigen der anderen Wirkstoffe, vorzugsweise von 900 bis 1.200 mg. Die Anzahl der Kapseln oder Tabletten, die pro Tag genommen werden sollten, wird durch die Eigenschaft und Ernsthaftigkeit des medizinischen Krankheitszustands bestimmt, und wird durch die Gesundheitsanbieter des Patienten leicht bestimmbar sein. Andere beispielhafte Formulierungen sind in den Beispielen nachstehend beschrieben.
  • Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können in irgendeinem standardisierten Mittel zur parenteralen Einführung von Arzneimitteln in einen Patienten formuliert werden, bspw. mittels Tabletten oder Kapseln. Die Zusammensetzungen der Erfindung schließen Heilsalben und Cremes für Krankheitszustände der Haut, Mundwasser und Zahnpasta für Parodontosekrankheiten, und Lösungen für Nasensprays mit ein. Standardmäßige Exzipienten und Träger für Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, beschrieben.
  • Obgleich nicht an einen besonderen Handlungsmechanismus der Komponenten der beanspruchten Zusammensetzungen festgehalten werden soll, zieht der Erfinder in Erwägung, dass das Proteoglycan die Aktivierung und Degranulierung der relevanten Mastzellen inhibiert, während das Flavon die Sekretion der entzündlichen Biomoleküle aus diesen Mastzellen inhibiert. Die „Aktivierung" und „Degranulierung" der Mastzellen sind hierin wie üblich definiert und sind im Stand der Technik hinreichend gut bekannt, und sollen die Sekretion irgendeines Moleküls (oder Moleküle) aus der aktivierten Mastzelle bedeuten, welche alleine oder in Kombination miteinander die entzündlichen Prozesse starten.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • In der Tabelle 1 werden Chondroitinsulfat-enthaltende kommerzielle Produkte mit den vorliegenden Zusammensetzungen verglichen. Tabelle 1
    Figure 00130001
    Figure 00140001
  • In allen Beispielen soll Chondroitinsulfat als nicht-bovine Sorte vorhanden sein.
  • Beispiel 2
  • Zusammensetzung für den Schutz gegen entzündliche Krankheiten (ALGONOT-PLUS®)
    • 2–3 Mal täglich sind oral zwei Kapseln einzunehmen, mindestens eine Stunde vor den Mahlzeiten
  • Figure 00150001
  • Beispiel 3
  • Zusammensetzung für den Schutz gegen Arthritis
    Figure 00150002
  • Beispiel 4
  • Topische Zusammensetzung für den Schutz gegen Arthritis
    • Hautwundsalbe oder Creme. Aufzutragen dreimal Täglich auf die betroffenen Gebiete.
  • Figure 00160001
  • Beispiel 5
  • Zusammensetzung für den Schutz gegen Herzkreislaufkrankheiten
    • Zwei Kapseln, einzunehmen 2–3 Mal täglich oral, in mg:
  • Figure 00160002
  • Beispiel 6
  • Zusammensetzung für den Schutz gegen Zystitis und Prostataentzündungen
  • Figure 00170001
  • Beispiel 7
  • Salbenzusammensetzung für den Schutz gegen Hautallergien
    Figure 00170002

Claims (25)

  1. Zusammensetzung mit synergistischen, entzündungshemmenden Eigenschaften bei Zuständen, die durch die Aktivierung von Mastzellen, eine nachfolgende Degranulierung dieser Zellen und die Sekretion von entzündlichen Biomolekülen ausgelöst werden, wobei die Zusammensetzung ein nicht-bovines Proteoglycansulfat und ein rohes Olivenkernöl aufweist, sowie eines oder mehrere von einem Hexosaminsulfat, einem Flavon, S-Adenosylmethionin („SAM"), einem Antagonisten des Histamin-1-Rezeptors, einem Histamin-3-Agonisten, einem Antagonisten der Wirkungen des Corticoliberins (Cortiocotropin Releasing Hormone, „CRH"), einem Polyamin und Koffein, in einem geeigneten Arzneimittelträger oder Vehikel.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das sulfatierte Proteoglycan ausgewählt ist aus der Gruppe aus nicht-bovinem Chondroitinsulfat, Keratansulfat, Dermatansulfat und Natriumhyaluronat.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in welcher das Chondroitinsulfat Chondroitinsulfat-C ist, abgeleitet aus Hai-Knorpel.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das Hexosaminsulfat D-Glucosaminsulfat ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das Flavon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Quercetin, Myricetin, Genistein und Kämpferol.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher das rohe Olivenkernöl Polyphenole und Alpha-Tocopherol enthält.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung für eine orale Anwendung vorgesehen ist und 10–3.000 mg pro Kapsel oder Tablette jeweils an nicht-bovinem Chondroitinsulfat-C, Quercetin und D-Glucosaminsulfat enthält, mit 900–1200 mg rohem Olivenkernöl, ggf. ferner ergänzt mit 3–1.000 mg SAM pro Kapsel oder Tablette.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher die entzündlichen Krankheiten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arthritis, Krebs, Fibromyalgie, entzündliche Darmerkrankung, interstitielle Zystitis, Reizdarmsyndrom, Migräne, Angina, chronische Prostataentzündung, Ekzeme, Multiple Sklerose, Psoriasis, Sonnenbrand, Karies, Parodontose, stressinduzierte Migräne, stressinduzierte Öffnung der Blasenschleimhaut, stressinduzierte Öffnung der Bluthirnschranke, oberflächliches gefäßerweiterndes Syndrom und hormon-abhängige Krebsarten.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, in welcher die entzündliche Krankheit Arthritis ist und die Zusammensetzung für eine orale Verabreichung vorgesehen ist, sowie nicht-bovines Chondroitinsulfat, Quercetin, D-Glucosaminsulfat, rohes Olivenkernöl und ggf. Natriumhyaluronat aufweist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 8, in welcher die entzündliche Krankheit Arthritis ist und die Zusammensetzung zur topischen Anwendung vorgesehen ist, sowie D-Glucosaminsulfat, nicht-bovines Chondroitinsulfat, Natriumhyaluronat, bitteren Weidenrindenextrakt, Quercetin und rohes Olivenkernöl aufweist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur oralen Anwendung oder zur Anwendung als Aerosol bei allergischen Zuständen, wobei die Zusammensetzung nicht-bovines Chondroitinsulfat und ein Flavonoid aufweist, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Quercetin, Myricetin und Kämpferol, rohem Olivenkernöl und ggf. einem Antagonisten des Histamin-1-Rezeptors.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur topischen Anwendung bei allergischen Zuständen, wobei die Zusammensetzung nicht-bovines Chondroitinsulfat, Myricetin, Alpha-Tocopherol, rohes Olivenkernöl und ggf. einen Antagonisten des Histamin-1-Rezeptors aufweist, wobei der Antagonist vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diphenhydramin, Hydroxyzin, Azatadin, Azelastin oder Cyproheptadin.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die entzündliche Krankheit das oberflächliche gefäßerweiternde „Röte-" (flush) Syndrom ist, wobei die Zusammensetzung ein nicht-bovines Proteoglycan, ein Flavonoid, bitteren Weidenrindenextrakt und ggf. Cyproheptadin oder Azatadin aufweist.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die entzündliche Krankheit Multiple Sklerose ist, und die Zusammensetzung Quercetin oder Myricetin, Hydroxyzin und ggf. Koffein, SAM und Interferon-Beta aufweist.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die entzündliche Krankheit Migränekopfweh ist, und die Zusammensetzung nicht-bovines Chondroitinsulfat, Quercetin und Azatadin aufweist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung zur oralen Anwendung vorgesehen ist, und 15–300 mg pro Kapsel oder Tablette jeweils an nicht-bovinem Chondroitinsulfat, Quercetin und D-Glucosaminsulfat aufweist, mit 900–1200 mg rohem Olivenkernöl und ggf. 100–200 mg Natriumhyaluronat und/oder 100 mg SAM.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung aus einer Salbe oder Creme zur topischen Anwendung besteht, welche – in Gew.-% – nicht-bovines Chondroitinsulfat, 5; D-Glucosaminsulfat, 5; Quercetin, 3; Natriumhyaluronat 5; bitteren Weidenrindenextrakt, 5; und rohes Olivenkernöl, 15, aufweist ggf. durch zumindest einen der folgenden Antagonisten des Histamin-1-Rezeptors ergänzt: Diphenhydramin, Hydroxyzin, Azelastin, Azatadin oder Cyproheptadin, jeweils 1–5 mg %.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung – in mg – nicht-bovines Chondroitinsulfat, 100; D-Glucosaminsulfat, 50; Quercetin, 100; und rohes Olivenkernöl 900–1200 aufweist.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung – in mg % -, nicht-bovines Chondroitinsulfat, 5; D-Glucosaminsulfat, 5; Coercetin, 3; in 900–1200 mg rohem Olivenkernöl aufweist.
  20. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die entzündliche Krankheit Krebs ist, und wobei die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung vorgesehen ist, und 25–50 mg Genistein und 150–300 mg Quercetin in 900–1200 mg rohem Olivenkernöl aufweist.
  21. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die entzündliche Krankheit Atherosklerose mit oder ohne myocardiale Ischämie ist, und 100–300 mg jeweils an nicht-bovinem Chondroitinsulfat, Myricetin, Folsäure und SAM in 900–1200 mg rohem Olivenkernöl aufweist, und zwar in einem Vehikel zur oralen Anwendung.
  22. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die entzündliche Krankheit interstitielle Zystitis oder Prostatitis ist, und wobei die Zusammensetzung – in mg – 100–300 nicht-bovines Chondroitinsulfat, 50–300 D-Glucosaminsulfat, 100–300 Natriumhyaluronat und 100–400 Quercetin aufweist, und zwar in 900–1200 rohem Olivenkernöl, in einem Vehikel zur oralen Verabreichung.
  23. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die entzündliche Krankheit Multiple Sklerose ist, und wobei die Zusammensetzung – in mg – 50–300 jeweils an nicht-bovinem Chondroitinsulfat, Myricetin, Hydroxyzin und SAM in 900–1200 an rohem Olivenkernöl aufweist und ggf. Interferon-Beta in einem Vehikel zur oralen Anwendung.
  24. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung – in mg – nicht-bovines Chondroitinsulfat, 50; Kämpferol, 100; SAM, 50; Folsäure, 50; Niazin, 100; und rohes Olivenkernöl 900–1200 aufweist.
  25. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die entzündliche Krankheit eine Hautallergie ist, und die Zusammensetzung – in Gew. % – jeweils 5 an Aloe Vera, nicht-bovinem Chondroitinsul fat und Alpha-Tocopherol aufweist, ferner 15 an rohem Olivenkernöl und – ggf. – Azelastin.
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