DE60208235T2

DE60208235T2 - Mikrofluidische vorrichtungen mit verteilungseinlässen

Info

Publication number: DE60208235T2
Application number: DE60208235T
Authority: DE
Inventors: D. Stephen O'CONNOR; D. Christoph KARP; Eugene Dantsker
Original assignee: Nanostream Inc
Current assignee: Nanostream Inc
Priority date: 2001-06-07
Filing date: 2002-06-06
Publication date: 2006-08-17
Anticipated expiration: 2022-06-07
Also published as: WO2003045559A2; EP1453606A2; DE60208235D1; WO2003045559A3; ATE313378T1; EP1453606B1; AU2002349871A1; US20020185183A1; AU2002349871B2; WO2003045559A8; CA2445806A1; US6981522B2; JP2005510695A

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft mikrofluidische Vorrichtungen. Diese Vorrichtungen sind nützlich beim Durchführen von chemischen und biologischen Analysen mit multiplen mikrofluidischen Mengen, parallel auf einer einzelnen Vorrichtung.
Hintergrund der Erfindung
Es gab ein steigendes Interesse an der Herstellung und Verwendung von mikrofluidischen Systemen für die Akquisition von chemischen und biologischen Informationen. Insbesondere, wenn sie in mikrofluidischen Volumen durchgeführt werden, können komplizierte biochemische Reaktionen unter Verwendung von sehr kleinen Flüssigkeitsvolumen ausgeführt werden. Unter anderen Vorteilen verbessern mikrofluidische Systeme die Antwortzeit der Reaktionen, minimieren das Probenvolumen und reduzieren den Reagenzienverbrauch. Wenn flüchtige oder gefährliche Materialien verwendet oder erzeugt werden, verbessert ein Durchführen von Reaktionen in mikrofluidischen Volumen ebenfalls die Sicherheit und reduziert die Abfallmengen.
Traditionell wurden mikrofluidische Vorrichtungen in einer planaren Art und Weise unter Verwendung von Techniken konstruiert, die aus der Silizium-Herstellungsindustrie entlehnt wurden. Repräsentative Systeme wurden z.B. in einigen frühen Werken von Manz et al. (Trends in Anal. Chem. (1990) 10(5): 144–149; Advances in Chromatography (1993) 33: 1–66) beschrieben. In diesen Publikationen sind mikrofluidische Vorrichtungen unter Verwendung von Photolithographie konstruiert, um Kanäle auf Silikon- oder Glassubstraten zu definieren und Ätztechniken, um Material von dem Substrat zu entfernen, um die Kanäle auszubilden. Eine Abdeckplatte ist mit der Oberseite der Vorrichtung verbunden, um einen Verschluss bereitzustellen. Miniaturpumpen und Ventile können ebenfalls konstruiert sein, sodass sie integrale (z.B. innerhalb derartiger) Vorrichtungen sind. Alternativ sind separate oder Off-Line-Pumpmechanismen in Erwägung gezogen worden.
Vor kürzerer Zeit wurden eine Anzahl von Verfahren entwickelt, die es ermöglichen, mikrofluidische Vorrichtungen aus Kunststoff, Silikon oder anderen polymerischen Materialien herzustellen. In einem derartige Verfahren wird zunächst eine negative Gussform konstruiert und Kunststoff oder Silikon wird dann in oder über die Gussform gegossen. Die Gussform kann unter Verwendung eines Siliziumwafer konstruiert sein (siehe z.B. Duffy et al., Analytical Chemistry (1998) 70: 4974–4984; McCormick et al., Analytical Chemistry (1997) 69: 2626–2630), oder durch Aufbauen eines traditionellen Spritzguss-Hohlraums für Kunststoffvorrichtungen. Einige Gießereieinrichtungen haben Techniken entwickelt, um extrem kleine Gussformen herzustellen. Komponenten, die unter Verwendung einer LIGA Technik hergestellt wurden, sind am Karlsruher Kernforschungszentrum in Deutschland entwickelt worden (siehe z.B. Schomburg et al., Journal of Micromechanical Microengineering (1994) 4: 186–191) und von MicroParts (Dortmund, Deutschland) vertrieben worden. Jenoptik (Jena, Deutschland) verwendet ebenfalls LIGA und eine Heiß-Prägetechnik. Eindrück-Verfahren in PMMA sind ebenfalls demonstriert worden (siehe Martynova et al., Analytical Chemistry (1997) 69: 4783–4789). Jedoch bieten sich diese Techniken nicht für ein Rapid-Prototyping und eine Herstellungsflexibilität an. Außerdem lehren die vorangegangenen Referenzen nur die Erstellung von planaren mikrofluidischen Strukturen. Außerdem sind die Rüstkosten für beide dieser Techniken ziemlich hoch und können aufgrund der Kosten ausgeschlossen sein.
Verschiedene konventionelle Werkzeuge und Kombinationen von Werkzeugen werden verwendet für Separationen und Detektionen, wenn Analysen in konventionellen makroskopischen Volumen durchgeführt werden. Derartige Werkzeuge umfassen z.B.: Filter, Abmessungsvorrichtungen, Säulen, Ventile, Proben-Injektoren, Heizer, Kühler, Mischer, Splitter, Umleiter und Elektroden (die verwendet werden, um einen elektrokinetischen Fluss zu induzieren und elektrophoretische Separationen durchzuführen). Ansätze, um Separationen oder Detektionen mit mikrofluidischen Volumen durchzuführen, wurden durch Schwierigkeiten wie etwa beim Herstellen derartiger Werkzeuge in mikrofluidischen Maßstab und anschließendem Integrieren derartiger Werkzeuge in mikrofluidische Vorrichtungen erstickt. Eine andere Schwierigkeit ist die genaue Messung von stoichometrischen mikrofluidischen Volumen von Reagenzien und Lösungen, um Analysen in einem mikrofluidischen Maßstab durchzuführen. Zusätzlich werden die Schwierigkeiten bei Rapid-Prototyping-Fluidvorrichtungen durch Ansätze verstärkt, mehrfache analytische Werkzeuge einzubeziehen.
Eine besondere Herausforderung, die bei der Gestaltung und Herstellung von mikrofluidischen Vorrichtungen entstanden ist, ist die starke Zunahme von Einlässen und Auslässen, die mit derartigen Vorrichtungen assoziiert sind. Zum Beispiel offenbart die PCT Patentanmeldung WO 99/19717 mit dem Titel "Laminate Microstructure Device and Methods for Making Same" von Aclara Biosciences, Inc. (die "Aclara Anmeldung") eine mikrofluidische Vorrichtung, welche mehrfache mikrofluidische Strukturen darin aufweist. 1 illustriert eine Vorrichtung 100, die ähnlich zu der in der in der Aclara Anmeldung offenbarten ist. Die Vorrichtung 100 weist acht mikrofluidische Strukturen 102A–102H auf. Jede der mikrofluidischen Strukturen 102A–102H weist elf Einlass/Auslass (I/O) Zugänge 103A–103N auf. Konsequenterweise würde eine Betätigung der Vorrichtung achtundachtzig I/O-Verbindungen benötigen. Außerdem wird vorhergesehen, dass mikrofluidische Vorrichtungen im Wesentlichen mehr als acht fluidische Strukturen pro Vorrichtung aufweisen können. Damit kann die Anzahl von I/O-Verbindungen für eine merkmals-dichtere Vorrichtung signifikant höher als achtundachtzig sein.
Ein Vorteil von mikrofluidischen Vorrichtungen ist die Möglichkeit, mehrfache Experimente in einem kleinen Bereich durchzuführen. Die große Anzahl von I/O-Verbindungen, die durch die Vorrichtung 100 erforderlich sind, würden eine Tendenz aufweisen, entweder die Größe der Vorrichtung auszudehnen, um die Verbindungen unterzubringen, oder eine Herstellung und Betätigung der Vorrichtung zu komplizieren. Insbesondere erhöht ein Vorsehen einer großen Anzahl von I/O-Verbindungen in einem kompakten Bereich die Wahrscheinlichkeit von Fabrikations- und/oder Betätigungsfehlern.
Die hierin beschriebenen mikrofluidischen Vorrichtungen können irgendeine Anzahl von parallelen funktionellen Merkmalen und bezogenen Einlässen und Auslässen aufweisen. Obwohl der Stand der Technik und illustrative Ausführungsformen der Erfindung hierin gezeigt sind, weist jede eine bestimmte Anzahl von derartigen Merkmalen auf, wobei die Merkmale nummeriert und bezeichnet sind, um die Tatsache wiederzugeben, dass zusätzliche von derartigen Merkmalen aufgenommen werden können. Zum Beispiel sind in 2A die funktionellen Merkmale mit 106A–106N bezeichnet, wobei "N" die Gesamtzahl von derartigen Merkmalen repräsentiert, die in der Vorrichtung 104 vorgesehen sind. Während in der illustrierten Vorrichtung 104 das "N" das dritte derartige funktionelle Merkmal repräsentiert, kann eine derartige Vorrichtung 104 zehn, einhundert oder sogar mehr von derartigen funktionellen Merkmalen aufweisen, die die gewünscht Funktionalität gemäß der Erfindung bereitstellen.
Die 2A–2E verwenden vereinfachte Blockdiagramme, um verschiedene Permutationen von wünschenswerten mikrofluidischen Vorrichtungen und die Schwierigkeiten zu illustrieren, die durch den Bedarf von mehrfachen I/O-Verbindungen erzeugt sind. 2A ist eine vereinfachte Repräsentation einer Vorrichtung 104, die ähnlich zu der in 1 dargestellten ist. Die Vorrichtung 104 weist eine Mehrzahl von funktionellen Merkmalen 106A–106N auf. Ein funktionelles Merkmal kann irgendeine Struktur zum Durchführen einer gewünschten fluidischen Operation sein, inklusive, allerdings nicht darauf beschränkt, ein oder mehrere Mischer, Reaktoren, Separationskammern und irgendeine Kombination davon. Jedes funktionelle Merkmal 106A–106N weist einen Probeneinlass 108A–108N und einen Auslass 108A'–108N' auf. Zusätzlich kann jedes funktionelle Merkmal 106A–106N eine Mehrzahl von Reagenzien-Einlässen 110A–110N, 112A–112N, 114A–114N aufweisen. Zur Vereinfachung ist die Vorrichtung 104 mit nur einem Probeneinlass, einem Auslass, und drei Reagenzien-Einlass für jedes funktionelle Merkmal 106A–106N dargestellt; jedoch kann irgendeine Anzahl von Einlässen und Auslässen für Proben und Reagenzien verwendet werden, wie es von der gewünschte fluidischen Funktion benötigt wird, die von dem funktionellen Merkmal durchgeführt werden soll. Entsprechend ist die Anzahl von I/O-Verbindungen, die durch eine derartige Vorrichtung 104 benötigt wird, gleich der Anzahl von I/O-Verbindungen pro funktionellem Merkmal multipliziert mit der Anzahl der funktionellen Merkmale.
Wenn die funktionellen Merkmale 106A–106N im Wesentlichen identische Operationen parallel ausführen, dann ist es wahrscheinlich, dass der gleiche Satz von Reagenzien in jedem funktionellem Merkmal verwendet werden wird. Wenn die Vorrichtung 104 verwendet wird, um parallele Operationen unter Verwendung der gleichen Reagenzien auf einer Vielzahl von Proben durchzuführen, dann kann die Anzahl von I/O-Verbindungen reduziert werden, wenn Einlässe für Reagenzien, die für mehr als ein funktionelles Merkmal gemeinsam sind, kombiniert werden, wie in 2B dargestellt. Eine Vorrichtung 120 weist eine Mehrzahl von funktionellen Merkmalen 122A–122N auf. Jedes funktionelles Merkmal 122A–122N weist einen Probeeinlass 124A–124N und einen Auslass 124A'–124N' auf. Zwei gemeinsame Reagenzien-Einlässe 126, 128 stellen Reagenzien für die funktionellen Merkmale 122A–122N bereit. Weil eine Reagenz allen funktionellen Merkmalen 122A–122N von den zwei Einlässen 126, 128 aus bereitgestellt werden kann, kann die Gesamtzahl der I/O-Verbindungen für Reagenzien auf (N – 1)·Y reduziert werden, wobei "N" die Anzahl der funktionellen Merkmale und "Y" die Anzahl der Reagenzien-Einlässe pro funktionellem Merkmal ist. Damit würde, wenn die Vorrichtung 120 acht funktionelle Merkmale mit zwei Reagenzien-Einlässen für jeden von diesen aufweisen würde, dieser Ansatz nur zwei gemeinsame Reagenzien-Einlässe ergeben, eher als die sechzehn unabhängigen Reagenzien-Einlässe, die erforderlich wären für eine Vorrichtung, wie etwa die in 2A dargestellte.
Die Techniken, die verwendet werden, um mikrofluidische Vorrichtungen herzustellen, beruhen typischerweise auf einem mechanischen Bearbeiten oder Ätzen der Oberfläche eines planaren Materials, um die gewünschte mikrofluidische Struktur herzustellen. Als Ergebnis sind diese mikrofluidischen Strukturen typischerweise in einer einzigen Ebene bereitgestellt. Eine Konsequenz aus diesem Ansatz ist, dass es schwierig wird, wenn nicht unmöglich, die Funktionalität und Komplexität der fluidischen Operationen aufgrund der strukturellen Limitationen auszudehnen. Zum Beispiel, wie in 2B dargestellt, ergibt das Hinzufügen von einem dritten gemeinsamen Reagenzien-Einlass 130 (in gestrichelten Linien dargestellt) und von Kanälen 132, 134, um die Reagenzie von dem Einlass 130 zu den funktionellen Merkmalen 122A–122N zu transportieren, eine Überschneidung (oder "Kanalkreuzung") dieser Kanäle 132, 134 mit anderen Reagenzien-Kanälen 136, 138 an den Schnittpunkten 140, 142. Weil diese Strukturen alle in einer einzelnen Ebene definiert sind, werden die Kanalkreuzungen 132, 134, 136, 138 ein unabsichtliches Kombinieren von Reagenzien ergeben, was notwendigerweise dazu führt, dass die Vorrichtung 120 für die meisten wissenschaftlichen Zwecke nicht einsetzbar ist. Entsprechend, wie in 2C dargestellt, kann eine Mehrzahl von Reagenzien-Einlässen 150A–150N verwendet werden, um zwei funktionelle Merkmale 152A, 152B in einer Vorrichtung 149 Reagenzien bereitzustellen. Wenn jedoch weitere funktionelle Merkmale 152N hinzugefügt werden, werden die Kanäle 154A–154N von irgendeinem Reagenzien-Einlass 150A–150N über zwei hinaus problematische Kanalkreuzungen 156A–156N ergeben.
Damit ist es in einer zweidimensionalen Vorrichtung unmöglich, mehr als zwei gemeinsame, sich nicht schneidende Reagenzien-Einlässe zu verwenden, wenn mehr als zwei funktionelle Merkmale verwendet werden. Des gleichen ist die Verwendung von mehr als zwei funktionellen Merkmalen unmöglich, wenn mehr als zwei gemeinsame, sich nicht schneidende Einlässe verwendet werden. Sicherlich kann es möglich sein, kleine Schläuche zu verwenden, um sich kreuzende Linien zu ermöglichen bzw. über die Schnittstelle hinüberzuspringen. Jedoch würde ein derartiger Ansatz sowohl die Herstellungskomplexität von einer derartigen mikrofluidischen Vorrichtung wesentlich vergrößern als auch die Wahrscheinlichkeit von Komponentenfehlern verstärken, die die Vorrichtung unbrauchbar machen könnten.
Die Verwendung von gewöhnlichen Einlässen kann ebenfalls, während sie möglicherweise die I/O-Verbindungen zu einer mikrofluidischen Vorrichtung vereinfachen, zusätzliche Probleme erzeugen. Als ein Ergebnis von sehr kleinen Dimensionen bei mikrofluidischen Strukturen sind Fluide, die sich durch derartige Strukturen bewegen, durch sehr kleine Reynoldszahlen (entsprechend einem laminaren Fluss) und Fluss-Dynamiken charakterisiert, die sehr stark von Oberflächen-Interaktionen beeinflusst, wenn nicht beherrscht sind. Damit zeigen Fluide in mikrofluidischen Strukturen häufig überraschende und unerwartete Eigenschaften. Zum Beispiel kann, wenn sich ein Fluid durch eine mikrofluidische Struktur bewegt, in der eine Verzweigung oder Vergabelung in einem Kanal auftritt, das Fluid nur durch den einen Zweig oder nur den anderen fließen, ohne sich zu teilen und sich gleichmäßig zwischen den zwei Zweigen zu verteilen, wie es in einem konventionellen makrofluidischen System erwartet würde. Alternativ kann sich der Fluss teilen, allerdings nicht gleichmäßig. Als Konsequenz aus diesem Umstand kann es schwierig sein, gleichmäßig und genau einen Reagenzien-Strom für eine Mehrzahl von funktionellen Merkmalen zu teilen und zu verteilen, einfach weil es schwierig sein kann, den bestimmten Flusspfad vorherzusagen, der von einem gegebenen Fluid angenommen wird, das innerhalb einer Mehrfach-Pfad-, mikrofluidischen Struktur fließt.
Es wurde beobachtet, dass ein Fluid-Flussverhalten innerhalb mikrofluidischer Strukturen durch den fluidischen Widerstand beeinflusst werden kann, auf den das Fluid trifft. Die Anwesenheit und Höhe des fluidischen Widerstands hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, wie etwa einer Interaktion zwischen dem Fluid und der Oberfläche der Struktur ("Oberflächen-Interaktionen"), dem Druck, der das Fluid antreibt ("Fluiddruck"), dem Druck, dem sich der Fluidfluss widersetzt ("Rückdruck"), die physikalische Anordnung der mikrofluidischen Struktur ("strukturelle Geometrie") und den Charakteristiken des Fluids inklusive, allerdings nicht darauf beschränkt, der Masse, der Dichte und der Viskosität ("Fluideigenschaften"). Insbesondere wurde angemerkt, dass Fluide, die von einer einzelnen Quelle oder einem einzelnen Einlass, welcher ein Zugang, eine Öffnung oder ein Kanal sein kann, in eine Mehrzahl von Abzweigungskanälen geteilt und verteilt werden, dazu neigen, sich gleichmäßig unter den Verzweigungskanälen zu verteilen, nur wenn der Widerstand, auf den das Fluid trifft im Wesentlichen der gleiche in allen Verzweigungskanälen ist, auf welche das Fluid aufgeteilt wird.
Damit muss, wenn ein gewöhnlicher Einlass verwendet wird, um ein Fluid unter mehrfachen funktionellen Merkmalen aufzuteilen und zu verteilen, Sorge getragen werden, dass der Widerstand von jedem Kanal zusammenpasst, der eine Reagenzie von dem gewöhnlichen Einlass zu jedem der funktionellen Merkmale trägt. Zum Beispiel illustriert 2D eine einfach mikrofluidische Vorrichtung 170 mit zwei funktionellen Merkmalen 172A–172B. Jede der funktionellen Merkmale 172A–172B weist einen Proben-Einlass 174A–174B und einen Auslass 176A–176B auf. Zwei gewöhnliche Reagenzien-Einlässe 178A, 178B stellen eine Reagenzie über die Reagenzien-Kanäle 180A–180D für die funktionellen Merkmale bereit. In dieser einfachen Konfiguration wird durch Positionieren der Reagenzien-Einlässe 178A–178B im gleichen Abstand von den funktionellen Merkmalen 172A–172B ein Widerstand bereitgestellt, der sich unter den Kanälen 180A–180D gleicht, wodurch die Länge von jedem der Kanäle 180A–180D zueinander passt. Solange eine derart einfache Anordnung möglich ist, kann dieser Ansatz das gewünschte Ergebnis schaffen. Jedoch, wenn eine Gestaltung komplexer wird, auf Grund von zum Beispiel einer vergrößerten Merkmalsdichte oder von Einlasspositionen, bei denen erforderlich ist, dass sie eine Kompatibilität zu einer bestimmten Laborvorrichtung beibehalten, kann eine derartige vorsorgliche Positionierung von Reagenzien-Einlässen nicht möglich sein. Damit kann es, wie in 2E dargestellt, in einer Vorrichtung 190, die zwei funktionelle Merkmale 191A–191B und gewöhnliche Reagenzien-Einlässe 192A–192B aufweist, notwendig sein, gewundene Reagenzien-Kanäle 194A–194D vorzusehen. Die Windungen von den Reagenzien-Kanälen 194A–194D ermöglichen, dass die Kanäle 194A–194D die gleiche Länge aufweisen (womit sie im Wesentlichen den gleichen Widerstand haben, unter der Annahme, dass die anderen Kanalcharakteristiken konstant sind), sogar obwohl die Reagenzien-Einlässe 192A–192B nicht im gleichen Abstand zu jedem von dem funktionellen Merkmalen 191A–191B sind.
Sobald die Merkmalsdichte jedoch wesentlich steigt, können die Windungen, die erforderlich sind, um den gewünschten zusammenpassenden Widerstand bereitzustellen, sehr komplex werden, wodurch sie die Gestaltung, Herstellung, Betätigung und Validierung der Vorrichtung komplizieren. Außerdem bleibt jede dieser Vorrichtungen durch das oben beschriebene Kanal-Überschneidungsproblem behindert.
Außerdem kann das enorme Feld von mikrofluidischen Werkzeugen und Gestaltungen, die heutzutage erhältlich sind und für die Zukunft vorhergesehen sind, eine unendliche Anzahl von I/O-Schnittstellenkonfigurationen bieten. Zum Beispiel kann es in jedem der oben beschriebenen Beispiele vorgesehen werden, dass das Muster von Einlässen und Auslässen für Proben und Reagenzien sich wesentlich von Vorrichtung zu Vorrichtung unterscheiden. Außerdem, um den zusammenpassenden Widerstand unter gewöhnlichen Einlässen beizubehalten und/oder um unerwünschte Kanal-Überschneidungen zu verhindern, kann das tatsächliche Positionieren dieser Einlässe und Auslässe durch die Funktion der Vorrichtung vorgegeben sein, eher als von der Schnittstelle existierender Laborwerkzeuge. Damit kann eine Verbindung von sehr parallelen mikrofluidischen Vorrichtungen mit existierenden Werkzeugen maßgeschneiderte Schnittstellen und/oder Komplexe von flexiblen Schläuchen erfordern, um eine Verbindung zu anderen Vorrichtungen und/oder Laborwerkzeugen und Instrumenten zu ermöglichen. Derartige Schnittstellenanforderungen neigen dazu, die Anschlussfläche der Vorrichtung zu vergrößern, die Betätigung zu komplizieren, die Herstellung der Vorrichtung zu komplizieren und/oder die Komplexität anderer Vorrichtungen zu vergrößern, die im Zusammenhang mit der Vorrichtung verwendet werden.
Daher wäre es wünschenswert, mikrofluidische Vorrichtungen mit einer minimalen Anzahl von I/O-Verbindungen zu schaffen. Es wäre ebenfalls wünschenswert, mikrofluidische Vorrichtungen zu schaffen, die genau und zuverlässig fluidische Einlässe auf die verschiedenen Strukturen innerhalb der Vorrichtung verteilen und aufteilen. Es wäre ebenfalls wünschenswert, mikrofluidische Vorrichtungen zu schaffen, die leicht mit existierenden Laborwerkzeugen zusammenpassen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung schafft eine Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtungen, wie im Anspruch 1 definiert. In einem Aspekt der Erfindung weist eine Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung auf: eine Mehrzahl von Vorrichtungsschichten, die zumindest drei funktionelle Merkmale definieren, einen ersten, einen zweiten und einen dritten Verteilungseinlass, die jeweils mit jedem von den zumindest drei funktionellen Merkmalen assoziiert sind, und einen Kanal-Kreuzungsbereich. Der Kanal-Kreuzungsbereich weist auf: einen ersten Verteilungskanal (der erste Verteilungskanal ist in einer ersten Vorrichtungsschicht definiert), einen zweiten Verteilungskanal (der zweite Verteilungskanal ist in einer zweiten Vorrichtungsschicht definiert), und eine dritte Vorrichtungsschicht, die zwischen der ersten Vorrichtungsschicht und der zweiten Vorrichtungsschicht angeordnet ist. Die dritte Vorrichtungsschicht verhindert eine Fluidkommunikation zwischen dem ersten Kanal und dem zweiten Kanal an dem Kanal-Kreuzungsbereich.
Bei einem anderen Aspekt der Erfindung weist eine Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung zumindest drei funktionelle Merkmale, zumindest drei Verteilungseinlässe, die jeweils eine Mehrzahl von Kanälen aufweisen, eine Mehrzahl von Kanalkreuzungen und eine dazwischenliegende Vorrichtungsschicht auf. Jeder Verteilungseinlass ist in Fluidkommunikation mit den funktionellen Merkmalen. Die dazwischenliegende Vorrichtungsschicht verhindert eine Fluidkommunikation zwischen irgendwelchen der Verteilungseinlässe an jeder der Kanalkreuzungen.
Bei einem anderen Aspekt der Erfindung weist eine Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung eine funktionelle Vorrichtungsschicht auf, die zumindest drei funktionelle Merkmale definiert. Eine erste Vorrichtungsschicht weist einen ersten Satz von Verteilungskanälen in Fluidkommunikation mit den funktionellen Merkmalen auf. Eine zweite Vorrichtungsschicht weist einen zweiten Satz von Verteilungskanälen in Fluidkommunikation mit den funktionellen Merkmalen auf. Eine dritte Vorrichtungsschicht weist einen dritten Satz von Verteilungskanälen in Fluidkommunikation mit den zumindest drei funktionellen Merkmalen auf. Die zweite Vorrichtungsschicht ist zwischen der ersten Vorrichtungsschicht und der dritten Vorrichtungsschicht angeordnet.
Bei einem anderen Aspekt der Erfindung weist eine Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung eine erste Vorrichtungsschicht auf, die zumindest drei funktionelle Merkmale definiert, und einen ersten Verteilungseinlass in Fluidkommunikation mit jedem von den zumindest drei funktionellen Merkmalen. Eine zweite Vorrichtungsschicht definiert einen zweiten Verteilungseinlass in Fluidkommunikation mit jedem von den zumindest drei funktionellen Merkmalen. Ein dritter Verteilungseinlass, der in einer von der ersten Vorrichtungsschicht oder der zweiten Vorrichtungsschicht definiert ist, ist in Fluidkommunikation mit jedem von den zumindest drei funktionellen Merkmalen. Eine dritte Vorrichtungsschicht ist zwischen der ersten Vorrichtungsschicht und der zweiten Vorrichtungsschicht angeordnet.
Bei einem anderen Aspekt der Erfindung können irgendwelche der vorrangegangenen separaten Aspekte für zusätzliche Vorteile kombiniert werden. Diese und andere Aspekte und Vorteile der Erfindung werden einem Fachmann über eine Durchsicht der folgenden Beschreibungen, Zeichnungen und Ansprüche ersichtlich.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Draufsicht einer mikrofluidischen Vorrichtung des Stands der Technik.
2A ist ein Blockdiagramm, das eine planare, zweidimensionale mikrofluidische Vorrichtung mit mehrfachen unabhängigen Einlässen und mehrfachen funktionellen Merkmalen illustriert. 2B ist ein Blockdiagramm, das eine planare, zweidimensionale mikrofluidische Vorrichtung mit mehrfachen unabhängigen Einlässen, zwei gewöhnlichen Einlässen und mehrfachen funktionellen Merkmalen illustriert. 2C ist ein Blockdiagramm, das eine planare, zweidimensionale mikrofluidische Vorrichtung mit unabhängigen Einlässen, mehrfachen gewöhnlichen Einlässen und zwei funktionellen Merkmalen illustriert. 2D ist ein Blockdiagramm, das eine planare, zweidimensionale mikrofluidische Vorrichtung mit unabhängigen Einlässen, zwei gewöhnlichen Einlässen mit zusammenpassenden Widerständen und zwei funktionellen Merkmalen zeigt. 2E ist ein Blockdiagramm, das eine planare, zweidimensionale mikrofluidische Vorrichtung mit unabhängigen Einlässen, zwei gewöhnlichen Einlässen mit zusammenpassenden Widerständen und zwei funktionellen Merkmalen illustriert.
3 ist ein Blockdiagramm, das die Betätigung einer dreidimensionalen Mehrfach-Schicht-, mikrofluidischen Vorrichtungen gemäß einer Ausführungsform der Erfindung illustriert.
4 ist ein Blockdiagramm, das die Betätigung einer dreidimensionalen Mehrfach-Schicht-, mikrofluidischen Vorrichtungen gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung illustriert.
5A ist eine perspektivische Explosionsansicht einer dreidimensionalen Mehrfach-Schicht-, mikrofluidischen Vorrichtungen gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung. 5B ist eine Draufsicht der zusammengebauten Vorrichtung aus 5A.
6A ist eine perspektivische Explosionsansicht einer dreidimensionalen Mehrfach-Schicht-, mikrofluidischen Vorrichtung gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung. 6B ist eine Draufsicht der zusammengebauten Vorrichtung aus 6A. 6C ist eine vergrößerte Draufsicht eines ersten Bereich der Vorrichtung aus den 6A bis 6B. 6D ist eine vergrößerte Draufsicht eines zweiten Bereichs von der Separationsvorrichtung der 6A bis 6B.
7A ist eine perspektivische Explosionsansicht einer dreidimensionalen Mehrfach-Schicht-, mikrofluidischen Vorrichtung gemäß einer anderen Ausführungsform der Erfindung. 7B ist eine Draufsicht der zusammengebauten Vorrichtung der 7A.
Detaillierte Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen
Definitionen
Der Begriff "Kanal" oder "Kammer", sowie er hierin verwendet wird, ist in einem breiten Sinn zu interpretieren. Damit ist er nicht beabsichtigt, auf längliche Konfigurationen beschränkt zu sein, bei der die Quer- oder Längs-Dimension deutlich den Durchmesser oder die Querschnitt-Dimension übersteigt. Derartige Begriffe sind eher gemeint, um Hohlräume oder Tunnel in irgendeiner gewünschten Form oder Konfiguration zu umfassen, durch welche Flüssigkeiten geführt werden können. Ein derartiger Fluidhohlraum kann zum Beispiel eine Durchflussstelle umfassen, durch die Fluid kontinuierlich passiert, oder alternativ eine Kammer zum Halten einer spezifischen diskreten Menge von Fluid für eine spezifische Zeitdauer. "Kanäle" und "Kammern" können gefüllt sein oder können interne Strukturen enthalten, zum Beispiel Filter, Ventile und ähnliche oder äquivalente Komponenten und Materialien.
Der Begriff "Verteilungseinlass", sowie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf einen fluidischen Einlass, der ein Fluid unter einer Mehrzahl von funktionellen Merkmalen verteilt und aufteilt. Ein Verteilungseinlass weist typischerweise einen gewöhnlichen fluidischen Bereich (z.B. einen Zugang, eine Öffnung oder eine äquivalente Struktur) und mehrfache Verteilungskanäle auf, die sich von dem gewöhnlichen fluidischen Bereich aus nach außen verzweigen.
Der Begriff "funktionelles Merkmal", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf irgendeine mikrofluidische Struktur innerhalb einer mikrofluidischen Vorrichtung, die eine Operation an einem Fluid durchführt oder eine Interaktion mit einem Fluid ermöglicht, das in die Vorrichtung eingeführt wurde. Zum Beispiel können funktionelle Merkmale aufweisen, sind allerdings nicht darauf beschränkt, Mischer, Separationskanäle, Reaktionskammern, Analysefenster und andere nützliche Strukturen, die im Stand der Technik bekannt sind.
Der Begriff "mikrofluidisch", wie er hierin verwendet wird, ist ohne irgendeine Beschränkung darauf so zu verstehen, dass er sich auf Strukturen oder Vorrichtungen bezieht, durch welche Fluid(e) in der Lage ist hindurch zu passieren oder geführt zu werden, wobei eine oder mehrere der Dimensionen kleiner als 500 Mikron ist.
Die Begriffe "Matrize" oder "Matrizenschicht", wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich auf eine Materialschicht oder Bahn, die vorzugsweise im Wesentlichen planar ist, durch welche ein oder mehrere unterschiedlich geformte und orientierte Kanäle durch die gesamt Dicke der Schicht geschnitten oder andersartig gebildet wurden, womit im Wesentlichen eine Fluidbewegung innerhalb der Schicht ermöglicht wird (im Gegensatz zu einfachen Durchgangslöchern zum Übertragen eines Fluids durch eine Schicht zu einer anderen Schicht). Die Außenseiten der geschnittenen oder anderweitig entfernten Bereiche von den seitlichen Grenzen der Mikrostrukturen werden gebildet, wenn eine Matrize zwischen anderen Schichten wie etwa Substraten und/oder anderen Matrizen gelegt wird. Matrizenschichten können sowohl im Wesentlichen steif als auch flexibel sein (wodurch ermöglicht wird, dass eine oder mehrere Schichten so manipuliert werden können, dass sie nicht in einer Ebene liegen).
Mikrofluidische Vorrichtungen im Allgemeinen
In einer speziellen bevorzugten Ausführungsform sind mikrofluidische Vorrichtungen gemäß der Erfindung unter Verwendung von Matrizenschichten oder Bändern aufgebaut, um Kanäle und/oder Kammern zu definieren. Wie vorangegangen angemerkt, ist eine Matrizenschicht vorzugsweise im Wesentlichen planar und weist einen Kanal oder eine Kammer auf, die durch die gesamte Dicke der Schicht geschnitten ist, um im Wesentlichen eine Fluidbewegung innerhalb der Schicht zu ermöglichen. Verschiedene Mittel können verwendet werden, um derartige Kanäle oder Kammern in Matrizenschichten zu definieren. Zum Beispiel kann ein computergesteuerter Drucker, der so modifiziert ist, dass er eine Schneidklinge aufnimmt, verwendet werden, um verschiedene Muster durch eine Materialschicht zu schneiden. Eine derartige Klinge kann verwendet werden, entweder um Abschnitte zu schneiden, die abgetrennt und von der Matrizenschicht entfernt werden sollen, oder um Schlitze auszubilden, die Bereiche in der Matrizenschicht voneinander separieren, ohne irgendein Material zu entfernen. Alternativ kann ein computergesteuertes Laser-Schneidwerkzeug verwendet werden, um Bereiche durch eine Materialschicht zu schneiden. Während Laser-Schneidvorrichtungen verwendet werden können, um präzise dimensionierte Mikrostrukturen hervorzubringen, umfasst die Verwendung eines Lasers, um eine Matrizenschicht zu schneiden, inhärent das Entfernen von einigem Material. Weitere Beispiele von Verfahren, die eingesetzt werden können, um Matrizenschichten auszubilden, umfassen konventionelle Präge- oder Stanz-Technologien, inklusive Rotationsstanzen oder anderen sich selbst ausrichtenden Ausstattungen mit hohem Durchsatz (die manchmal als Umformer bezeichnet werden). Die oben erwähnten Verfahren zum Schneiden durch eine Matrizenschicht oder ein Band ermöglichen eine schnelle und kostengünstige Herstellung von robusten Vorrichtungen im Vergleich zu einer konventionellen Oberflächen-Mikrobearbeitung oder Material-Abscheidungstechniken, die konventionell eingesetzt werden, um mikrofluidische Vorrichtungen herzustellen.
Nachdem ein Bereich einer Matrizenschicht ausgeschnitten oder entfernt ist, werden die Außenseiten der geschnittenen oder anderweitig entfernten Bereiche von den seitlichen Rändern der Mikrostrukturen über ein Einlegen einer Matrizen zwischen Substrate und/oder andere Matrizen vervollständigt. Die Dicke oder Höhe der Mikrostrukturen, wie etwa Kanälen oder Kammern kann durch Ändern der Dicke der Matrizenschicht variiert werden, oder durch Verwenden von einer Mehrzahl im Wesentlichen identischer Matrizenschichten, die aufeinander gelegt sind. Wenn in einer mikrofluidischen Vorrichtung zusammengebaut, sollten die oberste und unterste Fläche der Matrizenschichten zu einer oder mehreren benachbarten Schichten passen (wie etwa Matrizenschichten oder Substratschichten), um eine im Wesentlichen abgeschlossene Vorrichtung zu bilden, die typischerweise zumindest einen Einlasszugang und zumindest einen Auslasszugang aufweist.
Eine große Vielfalt von Materialien kann verwendet werden, um mikrofluidische Vorrichtungen herzustellen, die übereinandergelegte Matrizenschichten aufweisen, inklusive polymerische, metallische und/oder Verbundmaterialien, um einige zu nennen. Verschiedene bevorzugte Ausführungsformen setzen poröse Materialien inklusive Filtermaterialien ein. Substrate und Matrizen können im Wesentlichen steif oder flexibel sein. Eine Auswahl von bestimmten Materialien für eine gewünschte Anwendung hängt von zahlreiche Faktoren ab, inklusive der Arten, Konzentrationen und der Verweilzeiten von Substraten (z.B. Lösungen, Reagenzien und Produkten), die in Bereichen einer Vorrichtung anwesend sind, der Temperatur, dem Druck, dem pH-Wert, der Anwesenheit oder Abwesenheit von Gasen und optischen Eigenschaften.
Verschiedene Mittel können verwendet werden, um die Schichten einer Vorrichtung miteinander zu verschweißen oder zu verbinden. Zum Beispiel können Klebemittel verwendet werden. In einer Ausführungsform können eine oder mehrer Schichten einer Vorrichtung aus einem einfachen oder doppelseitigen Klebeband hergestellte sein, obwohl andere Verfahren zum Verkleben von Matrizenschichten verwendet sein können. Bereiche des Bandes (der gewünschten Form und Dimension) können herausgeschnitten und entfernt sein, um Kanäle, Kammern und/oder Aussparungen zu bilden. Eine Band-Matrize kann dann auf einem Tragesubstrat mit einer geeigneten Abdeckschicht, zwischen Schichten von Bändern oder zwischen Schichten anderer Materialien platziert werden. In einer Ausführungsform können die Matrizenschichten aufeinandergestapelt sein. In dieser Ausführungsform kann die Dicke oder Höhe der Kanäle innerhalb einer bestimmten Matrizenschicht durch Variieren der Dicke der Matrizenschichten variiert werden (z.B. der Bandträger und dem Klebematerial darauf) oder durch Verwenden mehrfacher im Wesentlichen identischer Matrizenschichten, die aufeinandergestapelt sind. Verschiedene Arten von Bändern können in einer derartigen Ausführungsform verwendet werden. Geeignete Band-Trägermaterialien umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Polyester, Polycarbonat, Polytetrafluoroethylen, Polypropylen, und Polyimid. Derartige Bänder können unterschiedliche Verfahren des Aushärtens aufweisen, inklusive Härten durch Druck, Temperatur oder chemische oder optische Interaktion. Die Dicke dieser Trägermaterialien und Klebemittel kann variiert sein.
In einer anderen Ausführungsform können die Vorrichtungsschichten direkt verbunden sein, ohne ein Verwenden eines Klebemittels, um eine hohe Bindungsfestigkeit zu schaffen (welche insbesondere für Hochdruckanwendungen wünschenswert ist) und um mögliche Kompatibilitätsprobleme zwischen derartigen Klebemitteln und Lösungsmitteln und/oder Proben zu eliminieren. In einer Ausführungsform können mehrfache Schichten von 7.5-mil (188 Mikron) Dicke "Clear Tear Seal" Propylen (American Profol, Cedar Repids, IA) mit zumindest einer Matrizenschicht zusammengestapelt werden, zwischen Glasplatten platziert werden und zusammengedrückt werden, um einem Druck von 0.26 psi (1.79 kPa) auf den geschichteten Stapel auszuüben, und dann in einem industriellen Ofen für eine Periode von etwa 5 Stunden bei einer Temperatur von 154°C erwärmt werden, um eine permanent verbundene Mikrostruktur zu ergeben, die gut geeignet ist zur Verwendung mit Hochdruck-Spalten-Konvektionierverfahren.
Matrizenbasierte Herstellungsverfahren ermöglichen in besonderem Maße eine sehr schnelle Herstellung von Vorrichtungen sowohl für einen Prototypenbau als auch für eine Massenproduktion. Rapid-Prototyping ist unbezahlbar für ein Ausprobieren und Optimieren von neuen Vorrichtungsgestaltungen, da die Gestaltungen schnell implementiert, getestet und (wenn notwendig) modifiziert und weiter getestet werden können, um ein gewünschtes Ergebnis zu erzielen. Die Möglichkeit, schnell Vorrichtungen als Prototyp mit Matrizen-Herstellungsverfahren aufzubauen, ermöglicht ebenfalls viele unterschiedliche Variationen eines bestimmten Designs, das getestet und gleichzeitig evaluiert werden soll.
Weitere Ausführungsformen können aus unterschiedlichen Materialien unter Verwendung gut bekannter Techniken wie etwa Prägen, Stanzen, Gießen und Weich-Lithographie hergestellt werden.
Zusätzlich zu der Verwendung von Klebemittel- und Klebemittel-freien Verbindungsverfahren, das oben diskutiert wurde, können andere Techniken verwendet werden, um eine oder mehrere verschiedene Schichten von mikrofluidischen Vorrichtungen anzubringen, die nützlich mit der Erfindung sind, wie es von einem Fachmann im Anbringen von Materialien erkannt würde. Zum Beispiel können Anbringungstechniken inklusive thermischer, chemischer oder lichtaktivierter Verbindungsschritte, mechanischem Anbringen (wie etwa unter Verwendung von Klammern oder Schrauben, um einen Druck auf die Schichten aufzubringen) und/oder andere äquivalente Verbindungsverfahren verwendet werden.
Bevorzugte Ausführungsformen
Mikrofluidische Vorrichtungen gemäß der Erfindung können geschaffen werden, um irgendeine gewünschte fluidische Operation durchzuführen, inklusive, ohne Limitierung, Synthese und Analyse von chemischen oder biologischen Arten. Diese mikrofluidischen Vorrichtungen sind charakterisiert durch eine Vielzahl von funktionellen Merkmalen zum Durchführen von einer oder mehreren fluidischen Operationen. Jedes funktionelle Merkmal kann unabhängige Einlässe zum Einführen von Proben, Reagenzien oder anderen nützlichen Fluiden aufweisen, die erforderlich sind, um die operativen Funktion(en) von dem funktionellen Merkmal durchzuführen. Unabhängige Auslässe ermöglichen Produkten der Operationen, analysiert, gesammelt, verkauft oder zu einem anderen funktionellen Merkmal, Laborinstrumenten oder anderen wünschenswerten Orten überführt zu werden. Wenn das Produkt weggeworfen werden soll, kann der Auslass in einen gewöhnlichen Abfallkanal münden.
Reagenzien, Proben oder andere Fluide, die gewöhnlich für mehrfache funktionelle Merkmale sind ("gewöhnliche Fluide"), können in eine mikrofluidische Vorrichtung oder ein System durch einen oder mehrere Verteilungseinlässe eingeleitet werden, die die gewöhnlichen Fluide wie gewünscht verteilen und aufteilen. Die Verwendung einer Mehrfach-Schicht-Herstellungstechnik ermöglicht mehrfache dieser Verteilungseinlässe, um auf mehrfache funktionelle Merkmale in einer Vorrichtung zu verteilen, ohne unerwünschte Überschneidungen der Fluidkanäle. Diese Fähigkeit entsteht als eine Konsequenz aus dem dreidimensionalen Charakter von Mehrfach-Schicht-Vorrichtungen, welche zwei oder mehreren Kanälen ermöglicht, sich mittels einer Vorrichtungsschicht zu kreuzen, die dazwischen angeordnet ist und eine Fluidkommunikation verhindert.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung schafft eine mikrofluidische analytische Vorrichtung sowohl eine Separation als auch eine Detektionsfähigkeit. Ein schematisches Diagramm der einen Ausführungsform der Erfindung ist in 3 dargestellt. Dieses schematische Diagramm beschreibt eine allgemeine analytische Technik für die aktuelle Erfindung. Wie es von einem Fachmann anerkannt würde, sind Variationen dieses Schemas möglich, da bestimmte individuelle Schritte für bestimmte Anwendungen re-arrangiert oder weggelassen werden können. Bezugnehmend auf 3 weist eine Vorrichtung 400 zwei Einlasszugänge 481, 482 auf, die ein Lösungsmittel zwei Regulatoren 483, 484 bereitstellt, welche einen Mischer 485 versorgen. Stromabwärts von dem Mischer 485 ist eine Separationskammer 486. Ein Proben-Einlasszugang 480 führt eine Probe der Vorrichtung 400 zwischen dem Mischer 485 und der Separationskammer 486 zu. Alternativ kann die Probe in die Separationskammer 486 eingespritzt werden. In einer weiteren alternativen Ausführungsform kann die Probe unter Verwendung von einem der Lösungsmitteleinlässe 481, 482 eingespritzt werden. In einer anderen Ausführungsform kann das Lösungsmittel außerhalb gemischt werden, was nur einen Lösungsmitteleinlass notwendig macht. Weitere Lösungsmitteleinlässe können hinzugefügt werden, um die Komplexität der Lösungsmittelmischung zu vergrößern. Außerdem können mehrfache Vorrichtungen 400 auf einer einzelnen mikrofluidische Plattform kombiniert werden, so dass mehrfache Operationen parallel durchgeführt werden können. Wenn es wünschenswert ist, die Funktionen durchzuführen, die durch die Vorrichtung 400 parallel in einer einzelnen mikrofluidischen Vorrichtung oder einem System bereitgestellt sind, können Verteilungseinlässe einbezogen werden, so dass Lösungsmittel und andere Fluide, die gewöhnlich für zwei oder mehrere der parallelen Operationen sind, in die Plattform an einem einzigen Punkt eingeführt werden und auf jede Vorrichtung verteilt werden, wenn gewünscht.
Der Mischbereich 485 mischt effektiv das Lösungsmittel, bevor es die Separationskammer 486 erreicht. Die Separationskammer 485 kann in einer Vielzahl von Wegen konfiguriert sein, wie es von einem Fachmann anerkannt würde, um Techniken wie etwa Ionen-Austausch, Gelfiltration oder Größen-Ausscheidung, Absorption, Partition, Chromatofocusing und Affinitäts-Chromatographie durchzuführen. In einer Ausführungsform ist die Separationskammer 486 ein gerader Kanal, der mit einem Stationär-Phase-Material gefüllt ist. Die Länge des Kanals kann variieren, so wie es notwendig ist, die gewünschte Separation durchzuführen.
Der Ausgang der Separationskammer 486 führt zu einem Eingangs-Durchflussdetektor 487. Vorzugsweise ist der Detektor 487 extern zu der Vorrichtung 400. Alternativ kann eine Detektion in der Vorrichtung bereitgestellt sein. Das Durchfluss-Detektionsschema wird typischerweise aufgesetzt sein, so dass Moleküle oder Atome von Interesse detektiert werden können, während das Fluid weiterhin in der Vorrichtung 400 fließt. Beispiele von Druchflussdetektoren 487 umfassen, sind allerdings nicht darauf beschränkt, UV-erkennende Spektroskopie, Raman-Spektroskopie, Fluoreszenzdetektion, Chemilumineszenz, elektrochemische Detektion und andere elektronische Detektionen wie etwa Kapazität und Konduktivitätsmessungen.
Der Durchflussdetektor 487 kann verwendet werden, um vorab das Fluid zu überprüfen, wie es aus der Separationskammer 486 kommt, um zu bestimmen, ob das gegebenen Fluid Moleküle von Interesse für weitere Analysen oder für eine Lagerung aufweist. In 3 führt ein Durchflussdetektor 487 zu einem Teilermodul 488, welches das Fluid zu einer Abfallkammer 489, einem zweiten Detektormodul 490 oder einem Bruchsammler 491 leiten kann. Der Bruchsammler 491 enthält einen zusätzlichen Teiler 492 und eine Anzahl von Sammelkammern 493-495. Eine größere oder kleinere Anzahl von Sammelkammern kann verwendet werden.
Der zweite Detektor 490 kann eine zerstörende Detektionstechnologie verwenden, wie etwa Massenspektrometrie, Radio-Magnetresonanz, Verdunstungs-Lichtstreuung, Ionen-Mobilitätsspektometrie oder Immobilisation auf einem Material wie etwa Glycerol oder porösem Silizium für Matrix-assistierte Laser-Desorption-Ionisation ("MALDI"). Es kann notwendig für den Detektor 490 sein, einen Sammelmechanismus außerhalb aufzuweisen, wie etwa eine Sammlung in einer Phiole, einem Kapillarrohr, einem Schlauch etc., der zu dem Detektor 490 führt. Alternativ kann ein Sammelmechanismus in die mikrofluidische Vorrichtung eingebaut sein, sodass die Probe direkt in ein Detektionssystem außerhalb eingespritzt wird. Zum Beispiel kann der Auslass des Teilers 488 zu einem offenen Anschluss führen, der für ein Elektrospray verwendet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist eine analytische Parallel-Prozess-Mikrofluid-Vorrichtung konstruiert. Der Term "Parallel-Prozess", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf mehrfach-mikrofluidische Systeme auf einer gegebenen zusammenhängenden Vorrichtung, wobei einige oder alle der Systeme in Fluidkommunikation miteinander sind. In einer bevorzugten Ausführungsform sind mehrfache fluidische Einlässe an einer Parallel-Prozess-Mikrofluid-Vorrichtung vorgesehen. In einer anderen Ausführungsform sind mehrfache Auslässe, Verteilungseinlässe und/oder Detektoren in Kommunikation mit mehr als einem mikrofluidischen System auf einer gegebenen Vorrichtung. In diesen Ausführungsformen kann eine Vielzahl von simultanen analytischen Prozessen unter Verwendung einer geringen Anzahl von Steuerungs-Eingangssignalen oder -Ausgangssignalen fertiggestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform sind eine Vielzahl von analytischen Separations-Kammern oder -Kanälen auf einer einzelnen mikrofluidischen Vorrichtung anwesend. Diese Vielzahl von Separationskammern sind mit mikrofluidischen Einlassanschlüssen verbunden, die verwendet werden, um Proben für eine Separation einzugeben. Diese Einlassanschlüsse für Probeneinspritzungen und Lösungsmitteleinspritzungen können die gleichen Anschlüsse oder unterschiedliche Anschlüsse sein. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Vielzahl von Separationskammern derart verbunden, dass ein einzelner Proben-Einspritzanschluss Fluid zu einer Vielzahl von Separationskammern zuführen kann. Auf diese Art und Weise kann eine Probe an einer einzelnen makroskopischen Verbindung eingespritzt sein, wobei sie allerdings einer Mehrzahl von Kammern zugeführt wird.
In einer anderen Ausführungsform kann eine Mehrzahl von Separationskammern mit einer kleinen Anzahl von Lösungsmitteleinlässen verbunden sein, die simultan oder seriell Lösungsmittel in bekannter Mischung zu den Separationskammern applizieren. Auf diese Art und Weise kann eine kleine Anzahl von Pumpen außerhalb verwendet werden, um eine Mehrzahl von Separationskammern zu steuern.
Bezugnehmend auf 4 ist eine schematische Darstellung eines mikrofluidischen Parallel-Prozess-Analysesystems gemäß einer Ausführungsform gezeigt. Das System weist Verteilungseinlässe 510, 511 auf, die mit Teilern 512, 513 verbunden sind. Jeder Teiler ist mit zwei Reglern 514–517 verbunden zum individuellen Regulieren des Drucks und/oder Flusses von Lösungsmitteln zu jedem der Mischer 518, 519. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Regler 514–517 extern gesteuert, sodass der Verwender die Mischungsverhältnisse von den Fluiden A und B spezifizieren kann, wenn sie die Mischer 518, 519 erreichen. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die Regler 514–517 fix, sodass ein bekanntes konstantes Mischungsverhältnis an dem Auslass von jedem Mischermodul erzielt werden wird. In 4 ist kein Probeneinlass illustriert, allerdings können ein oder mehrere Einlässe an verschiedenen Stellen bereitgestellt werden. In einer Ausführungsform wird eine Probe in beide Separationskammern 520, 521 eingespritzt. In einer anderen Ausführungsform sind mehrere Proben eingespritzt. Die Mischer 518, 519 führen zu zwei Separationskammern 520, 523. Das Separationsmedium kann aus einer Vielzahl von Komponenten oder einzelnen Komponenten zusammengestellt sein. Jede Separationskammer weist einen individuellen Durchflussdetektor 522, 523 auf. Die Durchflussdetektoren können von verschiedenen Arten sein. In einer Ausführungsform werden Detektoren verwendet, die außerhalb sind und die von einem Kanal zu dem anderen abtasten. Eine sehr schnelle Abtastung kann mit geeigneten Optiken durchgeführt werden, wie es von einem Fachmann anerkannt werden wird.
Alternativ können beide Kanäle 522, 523 simultan untersucht werden. Diese Untersuchung kann durch verschiedene Verfahren wie etwa Abtasten oder Teilen einer einzelnen Lichtquelle oder durch Bereitstellen von mehreren Lichtquellen oder anderen Detektoren bewerkstelligt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine nicht-invasive Detektionstechnologie (wie etwa UV-erkennende Absorption) unter Verwendung von Komponenten außerhalb verwendet, um das Fluid unmittelbar nach den Separationskammern 520, 521 zu untersuchen. Anschließend, wenn ein Molekül von Interesse unter Verwendung des Detektors von außerhalb detektiert wurde, können die Teiler 524, 525 das Fluid zu einem zweiten Detektor 527 schicken (möglicherweise unter Verwendung zerstörender Verfahren). Alternativ, wenn kein Signal von Interesse detektiert wurde, kann die Probe zu einer Abfallkammer 526 geleitet werden. Andere Komponenten wie etwa ein Fraktionensammler können hinzugefügt werden.
Die Ausführungsform in 4 würde zwei Pumpen ermöglichen, die Lösungsmittel für zwei parallele Fluidkreisläufe zu steuern. Um das gleiche Resultat in einer nicht parallelen Art und Weise zu bewerkstelligen, würden vier Pumpen erforderlich sein. Während es möglich ist, mehrfache parallele Fluidkreisläufe auf einer einzelnen mikrofluidischen Vorrichtung bereitzustellen und zu betätigen, wenn die Anzahl an Fluidkreisläufen steigt, wird es problematisch, die Anzahl von Einlassanschlüssen, Pumpen und Detektoren um die gleiche Rate zu steigern. In vielen Anwendungen sind diese Systeme von außerhalb teuer und groß. Daher, wenn es erwünscht ist, simultan einhundert Separationen durchzuführen, würde eine parallele Vorrichtung zweihundert Einlassanschlüsse, zweihundert Pumpsysteme, einhundert Abfallkammern und einhundert Detektoren erfordern. Daher wird gezeigt, dass die Verwendung von Verteilungs-Einlässen eine vereinfachte Implementierung von mehrfachen Analysen in einer einzelnen mikrofluidischen Vorrichtung ermöglicht.
In den oben beschriebenen Ausführungsformen kann eine Mehrzahl von Separationskammern durch einfaches Erhöhen der Anzahl von Reglern, Teilern, Mischern und Verteilern in der Vorrichtung hinzugeführt werden. Diese Komponenten in der Vorrichtung können in den Chip eingebaut sein und in ihrer Natur mikrofluidisch sein, wenn in einer bestimmten Anwendung erforderlich. In dieser Art und Weise bleibt die Anzahl von Einlassanschlüssen, Pumpen und Detektoren außerhalb konstant.
Während mikrofluidische Werkzeuge und Vorrichtungen hierin angewendet wurden, um Analysen durchzuführen, können sie ebenfalls mit weiteren Werkzeugen kombiniert und/oder integriert werden, um Synthesen durchzuführen. Modulare oder integrierte mikrofluidischen Vorrichtungen werden betrachtet, die Bereiche zum Durchführen von Synthese und Analysen aufweisen.
Bezugnehmend auf die 5A–5B wurde eine mikrofluidische Mehrfach-Säulen-Flüssig-Chromatographie-(LC)-Vorrichtung 1020 in acht Vorrichtungsschichten 1021–1028 unter Verwendung eines Zwischenlege-Matrizen-Konstruktionsverfahren hergestellt. Eine Laser-Schneidevorrichtung wurde verwendet, um verschiedene Löcher und Kanäle in die Schichten der Vorrichtung 1020 zu schneiden und in diesen zu definieren. Die erste Vorrichtungsschicht 1021, die aus einem 10-mil (250 Mikron) dicken Polyesterfilm hergestellt ist, weist Einspritzanschlüsse 1029 und Spaltenausgangsanschlüsse 1030 auf. Die zweite Vorrichtungsschicht 1022 war ein 5.8-mil (147 Mikron) doppelseitiges Band mit einem Polyesterträger und einem Gummi-Klebemittel, um an der ersten und der dritten Vorrichtungsschicht 1021, 1023 zu haften. Die zweite Vorrichtungsschicht 1022 weist einen Einspritzkanal 1031 auf, der ein Segment aufweist, das senkrecht zu den Spalten 1038 ist (die in dem fünften Vorrichtungsschicht 1025 platziert sind) und Durchgänge 1032 aufweist, die mit den Spalten-Auslassanschlüssen 1032 verbunden sind. Sowohl die dritte als auch die vierte Vorrichtungsschicht 1023, 1024 weist Einspritzdurchgänge 1033, 1034 und Auslassdurchgänge 1035, 1036 in der gleichen Konfiguration auf. Die zweite Vorrichtungsschicht 1022 war ein 0.9-mil (20 Mikron) Polyesterfilm und die dritte, vierte, sechste und siebte Vorrichtungssicht 1023, 1024, 1026, 1027 wurde aus einem 4-mil (100 Mikron) modifizierten Polyolefin-Thermoplast-Klebemittel hergestellt. Alternativ könnte eine dickere thermoplastische Klebemittel-Vorrichtungsschicht, wenn erhältlich, für die dritte und die vierte Vorrichtungsschicht 1023, 1024 eingesetzt sein (und vergleichsweise für die sechste und die siebte Vorrichtungsschicht 1026, 1027), um genügend thermoplastisches Material bereitzustellen, um jegliche Lücken um die Spalten 1038 herum abzudichten. Die fünfte Vorrichtungssicht 1025 wurde aus einem 10-mil (250 Mikron) Polyesterfilm hergestellt, von dem einige Separationskanäle 1037 definiert werden, die jeweils 40-mil breit sind. 40-mil (1 mm) weite Streifen 1038 aus Polyester, die mit Siliziumgel überzogen sind, etwa 17-mils (430 Mikrons) dick inklusive einer 250 μm Überzugdicke (Watman Inc., Cliften, NJ, Cutnumber 4410 221) wurden in den jeweiligen Kanälen 1037 platziert, um als ein Flüssig-Chromatographie-Stationär-Phasenmaterial zu dienen. Die achte Vorrichtungsschicht 1028 war ein steifes Substrat. Lücken um die LC Spalten 1038 herum wurden abgedichtet, um eine Leckage zu verhindern, durch Laminieren der thermoplastischen Schichten (der dritten, vierten, sechsten und siebten Vorrichtungsschichten 1023, 1024, 1026, 1027) um die fünfte Vorrichtungsschicht 1025 herum unter Verwendung einer konventionellen Beutel-Laminiermaschine.
Im Anschluss an einen Zusammenbau von allen Vorrichtungsschichten wurde die Vorrichtung 1020 relaminiert, um sicherzustellen, dass jeder Raum um die Spalten 1038 herum gefüllt wurde. Es sei angemerkt, dass, während nur drei Separationskanäle 1037 mit Stationär-Phasen-Material 1038 (zusammengenommen "Spalten") in der Vorrichtung 1020 illustriert wurden, können andere Ausführungsformen gemäß ähnlicher Gestaltungen leicht mit einer Mehrzahl von Spalten konstruiert werden, ohne irgendeinen Verlust an Leistung.
Es sollte jedoch angemerkt sein, dass die Vorrichtung 1020, während sie den Vorteil der Mehrfachschichtkonstruktion nutzt, um Fluidkanäle wie gewünscht zu positionieren, keine widerstands-zusammenpassenden Einlasskanäle zu jeder der Separationsspalten bereitstellt. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung gibt es bevorzugte Mittel zum Bereitstellen von im Wesentlichen gleichen Widerständen unter den mehrfachen Verzweigungskanälen, um dem Fluid im Wesentlichen identische strukturelle Geometrien an jedem Punkt zu präsentieren, an welchem ein Einlasskanal einen oder mehrere Verzweigungskanäle trifft (eine "Verzweigungsstelle"). Damit wird ein Fluid, das auf eine Verzweigungsstelle trifft, in eine Vielzahl von Verzweigungskanäle geleitet, die jeweils eine im wesentlichen identische geometrische Schnittstelle zu dem Einlasskanal darstellen. Die strukturelle Geometrie schließt Faktoren wie etwa die Länge des Verzweigungskanals, den Durchmesser der Schnittstelle, Änderungen in der Richtung und Winkel des Fluidflusses, etc. ein. In einer bevorzugten Ausführungsform kann eine derartige wesentliche Identität der strukturellen Geometrie durch Mittel einer topologisch symmetrischen Struktur bereitgestellt werden.
Die 6A–6B illustrieren eine mikrofluidische Separationsvorrichtung 10, die aus neun Schichten 11–19 inklusive mehrerer Matrizenschichten 12–18 konstruiert ist. Jede der neun Schichten 11–19 definiert zwei Ausrichtungslöcher 20, 21, welche im Zusammenhang mit externen Stiften (nicht dargestellt) verwendet werden, um bei einer Ausrichtung der Schichten während der Konstruktion oder bei einer Ausrichtung der Vorrichtung 10 mit einer externen Schnittstelle während eines Abdichtungsprozesses zu helfen. Die erste Schicht 11 definiert einige fluidische Anschlüsse: zwei Einlassanschlüsse 22, 24 werden verwendet, um ein Lösungsmittel mit veränderbarer Phase der Vorrichtung 10 zuzuführen; acht Probenanschlüsse 28A–28N erlauben einer Probe, in acht Spalten (in den Kanälen 45A–45N bereitgestellt) eingeleitet zu werden; ein Schlicker-Einlassanschluss 26 wird während einer Spalten-Abdichtungsprozedur verwendet, um der Vorrichtung 10 Schlicker zuzuführen; und ein fluidischer Anschluss 30 wird verwendet: (1) während des Abdichtungsprozesses, um (Schlicker) Lösungsmittel von der Vorrichtung 10 abzulassen, und (2) während der Betätigung der Separationsvorrichtung 10 das Lösungsmittel und die Probe von der Vorrichtung 10 auf eine Separation folgend abzulassen. Die erste bis sechste Schicht 11–16 definieren jeweils acht optische Detektionsfenster 32A–32N. Ein Definieren dieser Fenster 32A–32N durch diese Schichten 11–16 erleichtert eine optische Detektion, da sie die Menge an Material zwischen einem optischen Detektor (nicht dargestellt) wie etwa einem konventionellen UV-VIS Detektor und den Proben reduziert, die in dem Ausgangs-Kanalabschnitten 70A–70N stromabwärts von den spalten-enthaltenen Kanälen 45 sind.
Die zweite bis siebte Schicht 12-17 definiert Lösungsmittelwege 22A, um ein Lösungsmittel mit veränderbarer Phase zu einem ersten Kanal 64 zu transportieren, der in der achten Schicht 18 definiert ist, wobei weitere Lösungsmittelwege 24A, die in der zweiten bis fünften Schicht 12–15 definiert sind, ein zweites Lösungsmittel mit veränderbarer Phase zu dem Kanal 46 transportieren, der in der sechsten Schicht 16 definiert ist. Weitere Wege 30A sind in der zweiten bis sechsten Schicht 12–16 definiert, um einen Fluidpfad zwischen dem fluidischen Anschluss 30 und dem Kanal 62 bereitzustellen, der in der siebten Schicht 17 definiert ist. Ein Weg 26, der in der zweiten Schicht 12 definiert ist, kommuniziert Schlicker von dem Schlicker-Einlassanschluss 26 zu einem länglichen Kanal 38, der in der dritten Schicht 13 definiert ist, während des Schlicker-Abdichtungsprozesses entlang der Schlicker-Fluidfluss-Pfade 73A–73N. Vorzugsweise füllt partikuläres Material, das durch den Schlicker-Abdichtungsprozess aufgetragen wurde, den Kanal 42 und zumindest einen Bereich des Kanals 38. Die zweite Schicht 12 definiert ferner acht Probenkanäle 35A–35N mit vergrößerten Bereichen 34A–34N, die zu den Proben-Einlassanschlüssen 28 ausgerichtet sind, die in der ersten Schicht 11 definiert sind.
Die dritte Schicht 13 definiert einen länglichen Kanal 38 entlang acht Proben-Durchgangslöchern 36, die zu den Enden der Probenkanäle 35 ausgerichtet sind. Die vierte Schicht definiert acht Proben-Durchgangslöcher 44, die zu den Durchgangslöchern 36 in der dritten Schicht 13 ausgerichtet sind. Eine Weichporzellanmasse 40 (Probe/Fritte) ist zwischen der dritten und der vierten Schicht 13, 14 angeordnet. Obwohl verschiedene Fritten-Materialien verwendet werden können, ist die Fritte 40 (so wie die Fritten 50, 51) vorzugsweise aus einer permeablen Polypropylenmembran wie etwa, zum Beispiel, 1-mil (25 Mikron) dickem Celgard 2500 (Membran mit 55% Porösität, 0.209 × 0.054 Mikron Porengröße, von Celgard Inc., Charlotte, NC), insbesondere, wenn die Schichten 1–19 der Vorrichtung 10 unter Verwendung eines Klebemittel-freien thermischen Verbindungsverfahrens miteinander verbunden werden, das Druckstempel verwendet, so wie oben beschrieben. Die Anmelder haben vorteilhafte Ergebnisse unter Verwendung dieses spezifischen Frittenmaterials erzielt, ohne erkennbar Dochtwirkung oder einen lateralen Fluss innerhalb der Fritte, trotz Verwendung eines einzelnen Streifens der Fritten-Membran, um mehrere benachbarte Spalten-enthaltende Kanäle zu bedienen. Als eine Alternative zu der einzelnen Fritte 40, können mehrfache diskrete Fritten (nicht dargestellt) aus verschiedenen porösen Materialien 18 und Dicken ersetzt werden. Die vierte Schicht 14 definiert ferner einen Verteilerkanal 42, der eine Fluidkommunikation entlang der Fluidfluss-Pfade 73A–73N zwischen den Separationskammern 45A–45N, die in der fünften Schicht 15 definiert sind, und dem länglichen Kanal 38 bereitstellt, der in der dritten Schicht 13 definiert ist. Die Separationskanäle 45A–45N sind vorzugsweise etwa 40 mils (1 mm) weit oder schmaler.
Die sechste Schicht 46 definiert einen Kanal 46, der ein zweites Lösungsmittel mit einer veränderbaren Phase zum Transport zu einem Schlitz 52 aufnimmt, der in der siebten Schicht 17 definiert ist, was ein Mischen von zwei Lösungsmitteln in dem Kanal 64 stromabwärts des Schlitzes 52 erleichtert. Ferner sind in der sechsten Schicht 16 ein erster Satz von acht Druchgangslöchern 48 zum Zuführen eines gemischten Lösungsmittels mit veränderbarer Phase zu dem stromaufwärtigen Ende der Kanäle 45 und den Separationsspalten, die darin enthalten sind, und ein zweiter Satz von acht Durchgangslöchern 49 an dem stromabwärtigen Ende der gleichen Kanäle 45 zum Aufnehmen von Lösungsmittel mit veränderbarer Phase und einer Probe definiert. Zwei Fritten 50, 51 sind zwischen der sechsten und der siebten Schicht 16, 17 platziert. Die erste (Lösungsmittel mit veränderbarer Phase) Fritte 50 ist unmittelbar über dem ersten Satz von acht Durchgangslöchern 48 platziert, während die zweite (veränderbare Phase plus Probe) Fritte 51 unmittelbar über dem zweiten Satz von acht Durchgangslöchern 49 und unter einem Satz von acht Durchgangslöchern 60 platziert ist, die in der siebten Schicht 17 definiert sind. Die siebte Schicht 17 definiert ein Kanalsegment 58, zwei in der Mitte gegabelte Kanalsegmente 68 und acht Durchgangslöcher 54 zum Kommunizieren von Lösungsmittel mit veränderbarer Phase durch die Fritte 50 und die Durchgangslöcher 48 zu den Separationsspalten, die in den Kanälen 45A–45N enthalten sind, die in der fünften Schicht 15 definiert sind. Die siebte Schicht 17 definiert ferner einen Quer-Verteilerkanal 62, der während einer Separation Lösungsmittel mit veränderbarer Phase und eine Probe aufnimmt und der während einer Spaltenabdichtung (Schlicker) Lösungsmittel aufnimmt, zum Leiten derartiger Fluide durch die Durchgangslöcher 30A zu den fluidischen Ausgangsanschlüssen 30. Die achte Schicht 18 definiert einen Mischkanal 64, ein großes gegabeltes Kanalsegment 68 und vier kleine gegabelte Kanalsegmente 66. Die achte Schicht 18 definiert ferner acht parallele Kanalsegmente 70 stromabwärts von der Fritte 51 zum Aufnehmen von Lösungsmittel (mit veränderbarer Phase) und einer Probe (während einer Separation) oder (Schlicker) Lösungsmittel (während einer Schlickerabdichtung) und für ein Transportieren derartiger Fluide zu dem Verteilerkanal 62, der in der siebten Schicht 17 definiert ist. Die neunte Schicht 19 dient als eine Abdeckung für die Kanalstrukturen, die in der achten Schicht 18 definiert sind.
6B ist eine Draufsicht der zusammengebauten Vorrichtung 10 aus 6A. Die 6C–6D schaffen vergrößerte Ansichten von zwei Bereichen der Vorrichtung 10. Die 6C zeigt die Proben-Einspritzkanäle 35A–35N mit assoziierten vergrößerten Bereichen 34A–34N, die zu den Proben-Einlassanschlüssen 28A–28N ausgerichtet sind, die in der ersten Schicht 11 definiert sind. Zur Vereinfachung wurde die Fritte 40 aus 6C weggelassen, obwohl die 6A–6B die Fritte 40 zwischen den Proben-Durchgangslöchern 36, 44 stromauf des Punktes richtig platziert zeigen, an dem die Proben in die Separationskanäle 45A–45N eingespritzt werden, um mit partikulärem Spaltenmaterial gefüllt zu werden. 6D zeigt die Misch- und Aufteilungs-Kanalstrukturen, die ein Lösungsmittel mit veränderbarer Phase auf die Spalten-enthaltenden Kanäle 45A–45N verteilt. Während einer Betätigung der Vorrichtung 10 wird ein erstes Lösungsmittel mit veränderbarer Phase in einen ersten Lösungsmittel-Einlassanschluss 22 eingespritzt und fließt in den Kanal 64. Ein zweites Lösungsmittel mit veränderbarer Phase wird in einen zweiten Lösungsmittel-Einlassanschluss 24 eingespritzt und fließt durch das Kanalsegment 46 durch einen Schlitz 52, wo es das erste Lösungsmittel im Kanal 64 trifft und mit diesem geschichtet wird. Die zwei geschichteten Lösungsmittel mischen sich im Kanal 64 und anschließend im Kanalsegment 58, worauf der gemischte Lösungsmittelstrom in acht Teile oder Unterströme aufgeteilt wird, entlang der Fluidfluss-Pfade 74A–74N, mittels eines Transportes durch den großen gegabelten Kanalsegment 68, die zwei mittlere gegabelte Kanalsegmente 56 und die vier kleine gegabelte Kanalsegmente 66. Alternativ kann jedes Lösungsmittel durch unabhängige Teiler (nicht dargestellt) verteilt werden. Jedenfalls können die Lösungsmittel in einer Mischkammer (nicht dargestellt) vor der Einführung in die Separationskanäle 45A–45N gemischt werden oder können in den separaten Kanälen gemischt werden. Die acht Lösungsmittel- Mischungs-Unterströme werden dann durch Durchgangslöcher 54 und 48 in die (Spalten-enthaltenden) Separationskanäle 45A–45N entlang der Fluidfluss-Pfade 74A–74N eingespritzt. Zur Vereinfachung wurde die Fritte 50, die zwischen den Durchgangslöchern 54 und 48 angeordnet ist, in 6D weggelassen, obwohl diese Fritte 50 in den 6A–6B dargestellt ist.
Vorzugsweise sind die verschiedenen Schichten 11–19 der Vorrichtung 10 aus einem nicht orientierten Polypropylen hergestellt und unter Verwendung eines Klebemittel-freien thermischen Verbindungsverfahrens verbunden worden, das Druckstempel einsetzt, wie oben beschrieben. Dieses Konstruktionsverfahren erzielt sowohl chemisch widerstandsfähige Vorrichtungen mit hoher Bindungsfestigkeit als auch wünschenswerten Eigenschaften zum Widerstehen eines Spalten-Abdichtungsprozesses und einer anschließenden Betätigung, um eine Separationsanwendung bereitzustellen.
Während die Vorrichtung 10, die in den 6A–6D illustriert ist, eine bevorzugte fluidische Vorrichtung repräsentiert, kann eine große Vielfalt von anderen fluidischen Vorrichtungen verwendet werden. In bestimmten Ausführungsformen können fluidische Vorrichtungen eine oder mehrere Röhren, insbesondere Kapillarröhren aufweisen. Zum Beispiel können Kapillarrohre in einen oder mehrere Kanäle einer mikrofluidischen Vorrichtung eingebettet sein.
In Flüssig-Chromatographie-Anwendungen ist es häufig wünschenswert, den Aufbau der veränderbaren Phase während der besonderen Separation abzuändern. Wenn mehrfach Separationsspalten in einer einzelnen integrierten Vorrichtung (wie etwa der Vorrichtung 10) bereitgestellt sind und der Aufbau der veränderbaren Phase Gegenstand von Änderungen im Laufe der Zeit ist, dann ist es bei einem gewöhnlichen linearen Abstand von dem veränderbaren Phase-Einlass wünschenswert für die veränderbare Phase, eine im Wesentlichen identische Zusammenstellung von der einen Spalte zur Nächsten aufzuweisen. Dies wird mit der Vorrichtung 10 aufgrund von zwei Faktoren erreicht: (1) das Volumen der Fluidfluss-Pfade 74A–74N von jedem (geteilten) Lösungsmittel-Unterstrom mit veränderbarer Phase (in 6D dargestellt) ist im Wesentlichen das gleiche in jeder Spalte; und (2) jeder Fluss-Pfad 74A–74N stromabwärts von den fluidischen Einlässen (veränderbare Phase und Probe) ist durch einen im Wesentlichen gleichen Widerstand charakterisiert.
Der erste Faktor, die im Wesentlichen gleichen Unterstrom-Flusspfade 74A–74N, wird durch eine Gestaltung von Mehrfach-Teiler-umfassende Elemente 58, 68, 56 und 66 unterstützt. Der zweite Faktor, die wesentliche Gleichheit des Widerstandes in jeder Spalte, wird durch sowohl die Gestaltung der fluidischen Vorrichtung 10 als auch die Herstellung der mehrfachen Spalten in Fluidkommunikation (z.B. mit einem gewöhnlichen Auslass) unter Verwendung eines Schlicker-Abdichtungsverfahrens unterstützt. Dort, wo mehrfache Spalten in Fluidkommunikation mit einem gewöhnlichen Auslass sind, wird ein Schlickerfluss innerhalb der Vorrichtung in Richtung irgendeines Bereiches mit geringem Widerstand unter den Flusspfaden 73A–73N beeinflusst. Je mehr Schlicker in eine bestimmte Region während eines Abdichtungsprozesses fließt, desto mehr partikuläres Material wird abgelagert, um lokal den Widerstand zu erhöhen, womit ein sich selbst korrigierendes Verfahren zum Erzeugen von im Wesentlichen gleichen Widerstand von einer Spalte zur Nächsten erzielt wird.
Damit illustrieren die 6A–6D eine Mehrfach-Schicht-Vorrichtung 10 mit mehrfachen funktionellen Merkmalen (Separationskanälen 45A–45N, optischen Detektionsfenstern 32A–32N), unabhängigen Einlass und Auslässen (Probeneinlassanschlüssen 28A–28N, Auslass-Kanalsegmenten 70A–70N) und drei Verteilungseinlässen (Schlickereinlass 26, Lösungsmitteleinlässe 22, 24). Wie oben diskutiert wird eine Vorrichtung mit drei oder mehr funktionellen Merkmalen und/oder drei oder mehr gewöhnlichen Einlässen notwendigerweise Kanalkreuzungen aufweisen. Der Begriff "Kanalkreuzung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf das Kreuzen von irgendeinem Fluid-tragenden Merkmal einer Vorrichtung inklusive, allerdings nicht darauf beschränkt, auf Kanäle, die Kanäle kreuzen, Kammern, die Kammern kreuzen, funktionellen Merkmalen, die funktionelle Merkmale kreuzen, Kanäle, die Kammer kreuzen, Kanäle, die funktionelle Merkmale kreuzen und irgendeine andere mögliche Kombination. Außerdem weist eine Vorrichtung mit drei oder mehr funktionellen Merkmalen und/oder drei oder mehr gewöhnlichen Einlässen, bei der gewöhnliche Fluide aufgeteilt und genau und gleichmäßig verteilt werden müssen, vorzugsweise Einlasskanäle mit zusammenpassenden Widerständen auf und erzielt vorzugsweise durch Einlasskanäle von im Wesentlichen gleicher Länge und zusammenpassenden Widerständen – einen Zustand, der höchst effizient ohne Restriktionen durch Kanalkreuzungen oder Kanalgeometrien relativ zu anderen Kanälen oder der gesamten Vorrichtung erreicht ist.
Damit weist durch die Notwendigkeit und die Präferenz die Vorrichtung 10 zahlreiche Kanalkreuzungen 72A–72N auf. In der Vorrichtung 10 erlauben jedoch diese Kanalkreuzungen 72A–72N keine unerwünschte Fluidkommunikation zwischen den Kanälen, die sich kreuzen, weil zumindest eine Vorrichtungsschicht zwischen den sich kreuzenden Kanälen an diesen Kanalkreuzungen 72A–72N angeordnet sind. Zum Beispiel kreuzt ein Teilerkanal 68 in der Vorrichtungsschicht 18 einen Separationskanal 45B in der Vorrichtungsschicht 15 an der Kanalkreuzung 77A. Jedoch sind andere Vorrichtungsschichten 16, 17 zwischen den fraglichen Vorrichtungsschichten 15, 18 angeordnet, wodurch jegliche unerwünschte Fluidkommunikation zwischen dem Teilerkanal 68 und dem Separationskanal 45B an der Kanalkreuzung 77A verhindert wird.
Die 6A bis 6D illustrieren ebenfalls, dass die Verteilungseinlässe nicht nur Proben, Lösungsmittel oder Reagenzien für die tatsächliche fluidische Operation zuführen, die durchgeführt werden soll. Verteilungseinlässe können verwendet werden, um vorzubehandeln, aufzuladen, zu beladen oder anderweitig strukturelle oder chemische Elemente der funktionellen Merkmale bereitzustellen – im Fall der Vorrichtung 10 führt ein Verteilungseinlass (d.h. Schlickereinlass 26 und der Kanal 38 und der Verteilungskanal 42) zu jedem funktionellen Merkmal (d.h., den Separationskanälen 45A–45N) einen Partikel-enthaltenden Schlicker zu, der die Separationskanäle 45A–45N mit dem Partikelmaterial abdichtet. Sobald die Separationskanäle 45A–45N abgedichtet sind und die Vorrichtung betätigt wird, bewirkt das Partikelmaterial die Separation, die in der Vorrichtung 10 durchgeführt wird.
Bezugnehmend auf die 7A–7B wird eine mikrofluidische Vorrichtung 700 zum Kombinieren von Fluiden bereitgestellt. Die Vorrichtung 700 kann zum Durchführen von Prüfungen, Verdünnungen, Reaktionen oder irgendeiner anderen Operation verwendet werden, bei der die Kombination von zwei oder mehr Fluiden wünschenswert ist. Die Vorrichtung 700 ist aus acht Vorrichtungsschichten 702 bis 709 konstruiert. Die erste Vorrichtungsschicht 702 ist ein Substrat, um die Vorrichtung 700 zu tragen und die mikrofluidischen Strukturen abzudichten, die in der zweiten Vorrichtungsschicht 702 definiert sind. Die zweite Vorrichtungsschicht 702 definiert eine Mehrzahl von funktionellen Merkmalen 710A–710N, Probeneinlässen 712A–712N und Auslässen 714A–714N. Die dritte Schicht definiert Einlass-Durchgangslöcher 716A, Auslass-Durchgangslöcher 718B und eine Vielzahl von Reagenz-Durchgangslöchern 720A. Die vierte Vorrichtungsschicht 705 definiert Einlass-Durchgangslöcher 716B, Auslass-Durchgangslöcher 718B, eine Mehrzahl von Reagenz-Durchgangslöchern 720B und einen Reagenz-Teiler 724A. Die nächsten drei Vorrichtungsschichten 706–708 definieren jeweils Eingangs-Durchganglöcher 716C–716E, Auslass-Durchgangslöcher 718C–718E, eine Vielzahl von Reagenz-Durchgangslöchern 720C–720N und Reagenz-Teiler 724B–724N. Die letzte Vorrichtungsschicht 709 definiert Einlass-Anschlüsse 716N, Auslass-Anschlüsse 718N und Verteilungs-Einlässe 722A– 722N. Die letzte Vorrichtungsschicht 709 dichtet auch die Vorrichtung 700 ab. Die funktionellen Merkmale 710A–710N können Mischer-Reaktoren oder irgendeine andere Struktur sein, in welcher es wünschenswert ist, Fluide zu kombinieren.
Bei einer Betätigung werden die Fluidproben der Vorrichtung 700 durch die Einlass-Anschlüsse 715A–715N zugeführt. Die Proben fließen durch die Einlass-Durchgangslöcher 716B–716N und in die funktionellen Merkmale 710A–710N entlang der Fluidfluss-Pfade 750A–750N (in gestrichelten Linien dargestellt). Reagenzien, mit welchen die Proben gemischt werden sollen, werden an den Einlässen 722A–722N eingeführt und fließen durch die Durchgangslöcher 720A–720N in die Teiler 724A–724N und dann in die funktionellen Merkmale 710A–710N. Es sollte angemerkt sein, dass die Teiler 724A–724N geometrisch symmetrisch sind, wodurch sie sicherstellen, dass jedes in jeden Teiler 724A–724N eingeführte Fluid in vier gleiche Teile aufgeteilt werden wird, bevor es den Mischkammern 710A–710N zugeführt wird.
Die Vorrichtung 700 weist mehrfache funktionelle Merkmale (funktionelle Merkmale 710A–710N), unabhängige Einlässe und Auslässe (Einlass-Anschlüsse 715A–715N) und vier Verteilungseinlässe (die Kombination der Einlässe 722A–722N, der Durchgangslöcher 720A–720N und der Teiler 724A–724N) auf. Konsequenterweise, aus den oben beschriebenen Gründen, sind zahlreiche Kanalkreuzungen 740A–740N vorhanden. Jedoch, weil die Vorrichtung aus mehrfachen Schichten konstruiert ist, können die fraglichen Kanäle in nichtbenachbarten Schichten definiert sein, wodurch jede zwischenliegende Schicht unerwünschte Fluidkommunikationen zwischen den Fluidfluss-Pfaden 750A–750N und anderen Kanälen und Merkmalen an den Kanalkreuzungen 740A–740N verhindern.
Außerdem kann es angemerkt sein, dass alle Einlässe 722A–722N, 715A–715N uns Auslässe 717A–717N entlang zweier Ränder der Vorrichtung 10 positioniert sind. Weil mehrfache Vorrichtungsschichten 702 bis 709 verwendet werden, um die Vorrichtung 10 herzustellen, brauchen Kanalkreuzungen nicht vermieden werden, wodurch es den Einlass- und Auslass-Anschlüssen ermöglicht wird, irgendwo an der Vorrichtung 10 positioniert zu werden, wo es geeignet ist, um eine Kompatibilität mit anderen Vorrichtungen bereitzustellen, die im Zusammenhang mit der Vorrichtung 10 verwendet werden können. In dieser Ausführungsform sind die Einlässe 722A–722N, 715A–715N und die Auslässe 717A–717N entlang zweier äußerer Ränder der Vorrichtung 10 positioniert, wobei es jedoch für einen Fachmann ersichtlich ist, dass irgendeine wünschenswerte Positionierung der Einlässe uns Auslässe ausgewählt werden kann.
Die 3A–3B, 4A–4B, 5A–5B, 6A–6D und 7A–7B illustrieren einige Vorrichtungen, die für ein Bereitstellen von Proben zu mehrfachen funktionellen Merkmalen geeignet sind, wobei die Proben mit mehrfachen Reagenzien kombiniert werden sollen. Es sollte verstanden werden, dass derartige mikrofluidische Vorrichtungen modifiziert werden können, um die Anzahl der Proben und Reagenzien zu reduzieren oder zu vergrößern, die verwendet werden können, einfach durch Vergrößern oder Reduzieren der Anzahl von Kammern, Einlässen, Teilern und Vorrichtungsschichten.
Es ist zu verstehen, dass die Illustrationen und Beschreibungen von Ansichten von individuellen mikrofluidischen Werkzeugen, Vorrichtungen und Verfahren, die hierin bereitgestellt sind, beabsichtigt sind, Komponenten zu offenbaren, die in einer Arbeitsvorrichtung kombiniert werden können. Verschiedene Anordnungen und Kombinationen von individuellen Werkzeugen, Vorrichtungen und Verfahren, die hierin bereitgestellt sind, sind in Abhängigkeit von den Erfordernissen der speziellen Anwendung zu betrachten. Die speziellen mikrofluidischen Werkzeuge, Vorrichtungen und Verfahren, die hierin illustriert und beschrieben sind, werden nur als Beispiel bereitgestellt und sind nicht beabsichtigt, den Umfang der Erfindung zu beschränken.

Claims

Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung (10, 700) aufweisend: eine Vielzahl von Vorrichtungsschichten (11–19, 702–709) definierend: zumindest drei funktionelle Merkmale in der Form von Strukturen zum Durchführen einer fluidischen Operation (32A–32N, 45A–45N, 710A–710N), zumindest drei Verteilungseinlässe (22, 24, 26, 722A–722N), von denen jeder eine Mehrzahl von Kanälen (38, 42, 46, 56, 58, 64, 66, 68, 724A–724N) aufweist, wobei jeder Verteilungseinlass (22, 24, 26, 722A–722N) in Fluidkommunikation mit den zumindest drei funktionellen Merkmalen (32A–32N, 45A–45N, 710A–710N) ist, eine Vielzahl von Kanalkreuzungen (72A–72N, 740A, 740N), und eine zwischenliegende Vorrichtungsschicht (16, 17, 705–707), die innerhalb der Mehrzahl von Vorrichtungsschichten (11–19, 702–709) angeordnet ist, um eine Fluidkommunikation zwischen irgendwelchen Kanälen (38, 42, 46, 56, 58, 64, 66, 68, 724A–724N) von den zumindest drei Verteilungseinlässen (22, 24, 26, 722A–722N) an jeder der Kanalkreuzungen (72A–72N, 740A, 740N) zu verhindern.
Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung (10, 700) nach Anspruch 1, wobei jeder Verteilungseinlass (22, 24, 26, 722A–722N) einen Fluidfluss-Pfad (73A–73N, 74A–74N, 750A–750N) zu jedem funktionellen Merkmal (32A–32N, 45A–45N, 710A–710N) der zumindest drei funktionellen Merkmale (32A–32N, 45A–45N, 710A–710N) definiert, jeder Fluidfluss-Pfad (73A–73N, 74A–74N, 750A–750N) einen charakteristischen Widerstand für einen Fluidfluss aufweist, und die Widerstände der Fluidfluss-Pfade (73A–73N, 74A–74N, 750A–750N) im Wesentlichen gleich sind.
Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung (10, 700) nach einem der vorrangegangenen Ansprüche, wobei jeder Verteilungseinlass (22, 24, 26, 722A–722N) einen Fluidfluss-Pfad (73A–73N, 74A–74N, 750A–750N) zu jedem funktionellen Merkmal (32A–32N, 45A–45N, 710A–710N) der zumindest drei funktionellen Merkmale (32A–32N, 45A–45N, 710A–710N) definiert, jeder Fluidfluss-Pfad (73A–73N, 74A–74N, 750A–750N) eine charakteristische Länge aufweist, und die Längen der Fluidfluss-Pfade (73A–73N, 74A–74N, 750A–750N) im Wesentlichen gleich sind.
Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung (10, 700) nach einem der vorrangegangenen Ansprüche, wobei die Mehrzahl von Vorrichtungsschichten (11–19, 702–709) ferner eine Mehrzahl von fluidischen Auslässen (70A–70N, 717A–717N) definiert, die jeweils in Fluidkommunikation mit zumindest einem funktionellen Merkmal (32A–32N, 45A–45N, 710A–710N) der zumindest drei funktionellen Merkmale (32A–32N, 45A–45N, 710A–710N) ist.
Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung (10, 700) nach einem der vorrangegangenen Ansprüche, wobei die Mehrzahl von Vorrichtungsschichten (11–19, 702–709) ferner eine Mehrzahl von fluidischen Einlässen (28A–28N, 715A–715N) definiert, die jeweils in Fluidkommunikation mit zumindest einem funktionellen Merkmal (32A–32N, 45A–45N, 710A–710N) der zumindest drei funktionellen Merkmale (32A–32N, 45A–45N, 710A–710N) ist.
Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung (10, 700) nach einem der vorrangegangenen Ansprüche, wobei zumindest eine Vorrichtungsschicht (11–19, 702–709) von der Mehrzahl der Vorrichtungsschichten (11–19, 702–709) eine Matrizenschicht ist.
Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung (10, 700) nach einem der vorrangegangenen Ansprüche, wobei eine Vorrichtungsschicht (11–19, 702–709) von der Mehrzahl der Vorrichtungsschichten (11–19, 702–709) aus einem polymerischen Material hergestellt ist.
Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung (10, 700) nach einem der vorrangegangenen Ansprüche, wobei eine Vorrichtungsschicht (11–19, 702–709) von der Mehrzahl der Vorrichtungsschichten (11–19, 702–709) aus einem selbstklebenden Bandmaterial hergestellt ist.
Mehrfach-Schicht-, mikrofluidische Vorrichtung (10, 700) nach einem der vorrangegangenen Ansprüche, wobei die zumindest drei funktionellen Merkmale (45A–45N, 710A–710N) aus der Gruppe: Mischer (710A–710N), Separationskanäle (45A–45N), Reaktionskammern (720A–710N) und Analysefenster (32A–32N) ausgewählt sind.