DE60205870T2

DE60205870T2 - Orale pharmazeutische zusammensetzung aus cefpodoxim-proxetil

Info

Publication number: DE60205870T2
Application number: DE60205870T
Authority: DE
Inventors: Mukta Malhotra; Rajeev Shankar Mathur; Rajiv Malik
Original assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Current assignee: Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-27
Publication date: 2006-06-29
Anticipated expiration: 2022-02-28
Also published as: ATE303149T1; MXPA03007678A; DE60205870D1; KR20030087009A; EA200300937A1; BR0207640A; CN1505515A; EP1365764A4; NZ527867A; JP2004522782A; WO2002067943A1; EA006974B1; OA12687A; ES2248521T3; EP1365764B1; AU2002237462B2; EP1365764A1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung von Cefpodoxim-Proxetil zur oralen Verabreichung.
Technischer Hintergrund der Erfindung
Cefpodoxim-Proxetil, chemisch als [6R-[6α, 7β(Z)]]-[[2-Amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-1-[[(methylethoxy)carbonyl]oxy]ethylester und seine pharmazeutisch zulässigen, durch Säureaddition erhaltenen Salze sind in US 4,486,425 beschrieben worden.
Cefpodoxim-Proxetil ist eine oral verabreichte Arzneistoffvorstufe, die von der Darmschleimhaut absorbiert und verseift wird, wobei das aktive Stoffwechselprodukt Cefpodoxim, ein Cephalosporin der dritten Generation, entsteht. Cefpodoxim ist gegen Hydrolyse durch die meist verbreiteten plasmidvermittelten β-Lactamasen stabil. Das Arzneimittel hat ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum, das sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien umfasst und hat dabei hinsichtlich des Auftretens und der Schwere von nachteiligen Ereignissen das bekannte und relativ gutartige Toleranzprofil anderer Breitspektrum-Cephalosporine. So erweist es sich als wirksame Alter native zu den derzeit verwendeten β-Lactamen zur empirischen Therapie in einem weiten Bereich von ambulant erworbenen Infektionen sowohl bei erwachsenen als auch bei Pädiatriepatienten.
Die therapeutische Leistungsfähigkeit eines jeden Arzneistoffs hängt in beträchtlichem Maß von seiner pharmazeutischen Rezeptur ab. Es ist wichtig, dass Cephalosporinverbindungen zur oralen Verabreichung eine Form haben sollten, die eine hohe Bioverfügbarkeit liefert, wobei die Aufnahme des Antibiotikums in den Blutstrom maximiert und die Menge des im Magen-Darmtrakt verbleibenden Antibiotikums minimiert ist.
Für die Formulierung einer bioverfügbaren pharmazeutischen Zusammensetzung sind die physikalisch-chemischen Kennzahlen und die biopharmakologischen Eigenschaften verantwortlich. Benetzbarkeit und Lösungseigenschaften einer biologisch wirksamen Substanz oder einer Arzneimittelvorstufe beeinflussen die Bioverfügbarkeit weitgehend.
Cefpodoxim-Proxetil ist von Natur hydrophob mit einem Kontaktwinkel gegen Wasser von über 95°. Man fand ferner, dass Cefpodoxim bei Berührung mit wässrigen Medien Gelbildung zeigt und eine gelatinöse Masse bildet (Hamaura T. et al., S.T.P.Pharma Sciences, 1995, 5(4):324). Die Gelbildung führt zu schlechter Zerteilung und langsamer Auflösung und daher ist die Absorption von Cefpodoxim aus dem Magen-Darm-Trakt stark vermindert.
Die Literatur offenbart verschiedene Ansätze zur Umgehung der mit den ungünstigen Absorptionseigenschaften verbundenen Probleme.
Ein solcher im Stand der Technik erwähnter Ansatz umfasst die Feinmahlung ("micronization") eines Arzneistoffs, die zu verbessertem Lösungsverhalten und besserer Bioverfügbarkeit führt. Um die Teilchengröße schwerlöslicher Arzneistoffe in einen Bereich von 5-10 μm zu vermindern, verwendet man Hoch geschwindigkeits- oder Strahlmühlen. Jedoch ist die Einstellung der Teilchengröße kein Allheilmittel für solche Probleme und der Fachmann für Rezepturen erkennt, dass solche Mahlverfahren elektrostatische Aufladungen der gemahlenen Teilchen verursachen können, die zu Agglomeration, verschlechtertem Fließverhalten und schlechter Benetzung führen. Diese Nachteile neutralisieren manchmal das eigentliche Ziel der Feinzerkleinerung (Agular et al., J. Pharm. Sci. 1969, 56(10):1243).
Andere im Stand der Technik beschriebene Techniken zur Steigerung der Wasserlöslichkeit des Arzneistoffs umfassen die Bildung von "Einschlussverbindungen" durch Komplexierung mit Löslichkeitsverstärkern wie Cyclodextrinen. US 5,646,131 betrifft ein Verfahren zur Steigerung der Löslichkeit eines unlöslichen oder wenig löslichen Arzneistoffs unter Verwendung von Cyclodextrin zusammen mit einer Hydroxy- oder Polycarbonsäure. Während ein solcher Lösungsweg für die wenig löslichen β-Lactam-Antibiotika, wie Amoxicillin, geeignet sein kann, wäre er für rasch gelierende Arzneistoffe wie Cefpodoxim-Proxetil sehr ungeeignet.
Noch andere Techniken richten sich auf sich rasch zerlegende Kerne zur Verminderung der Gelbildung. US 4,897,270 offenbart, dass Cefuroxim-Axetil bei Berührung mit wässrigen Medien selbst bei physiologischen Temperaturen eine gelatinöse Masse bildet. Die Erfinder sind diesem Problem nachgegangen, indem sie eine filmbeschichtete pharmazeutische Tablette herstellten, bei welcher der Film sehr schnell zerreißt (in weniger als 40 s in 0,07-molarer Salzsäure bei 37°C) und der Kern dann sofort zerfällt, wodurch Dispersion und Auflösung des Cefuroxim-Axetils möglich wird, bevor irgendein Geliereffekt auftritt. Es ist dem Fachmann bewusst, dass es schwierig sein kann, diese Technik auf alle Arzneistoffe mit einer Neigung zur Gelbildung bei Berührung mit wässrigen Medien auszudehnen.
Wie bereits erwähnt sind in der einschlägigen Literatur mehrere pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben, die Mittel zur Verbesserung der Absorption und so des Bioverfügbarkeitsprofils von Arzneistoffen betreffen. Cefpodoxim-Proxetil ist jedoch, wie bereits offenbart, ein stark hydrophober Arzneistoff mit einer Neigung zur Gelbildung in wässrigen Medien, was langsame Auflösung und daher schlechte Bioverfügbarkeit verursacht. Daher ist es notwendig, die pharmazeutische Zusammensetzung so zu formulieren, dass Brückenbildung der Moleküle unter Entstehung eines Gels verhindert und dadurch die Auflösung verbessert wird.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung bereitzustellen, bei der die Bildung einer gelatinösen Masse verhindert und die Benetzung des Cefpodoxims erhöht wird, wodurch eine verbesserte Auflösungsgeschwindigkeit und bessere Bioverfügbarkeit gesichert wird.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Adsorbate von Cefpodoxim-Proxetil und deren Verwendung bereitzustellen, welche zur Herstellung verschiedener Darreichungsformen in pharmazeutische Zusammensetzungen inkorporiert werden.
In Verfolgung dieser Ziele stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung mit Cefpodoxim-Proxetil bereit, die eine leichtere Auflösung des Arzneistoffs und bessere Bioverfügbarkeit bewirkt. Wie hier ausgeführt und beschrieben, besteht die vorliegende Erfindung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge des an einem pharmazeutischen Träger adsorbierten Cefpodoxim-Proxetils umfasst, wobei der Arzneistoff eine mittlere Teilchengröße von weniger als 30 μm und eine solche Teilchengrößenverteilung aufweist, dass mindestens 90 % der Teilchen weniger als 75 μm groß sind und die spezifische Oberfläche größer als 1,3 m²/g ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Perlen, Pellets, Granalien, Tabletten, Kapseln und Suspension, die Cefpodoxim-Proxetil im Träger und ggf. pharmazeutische Adjuvantien wie inerte Verdünner, Füllstoffe und dergleichen enthalten. In fester Darreichungsform kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch ggf. mit einer sich schnell auflösenden wasserlöslichen Polymerfilmschicht beschichtet sein.
Eingehende Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, mit verstärkter Auflösung und Bioverfügbarkeit von Cefpodoxim-Proxetil, die durch Adsorption des feingemahlenen Arzneistoffs an einen pharmazeutischen Träger unter Bildung von Cefpodoxim-Träger-Adsorbaten erreicht werden. "Adsorbiert" bedeutet, dass die Arzneistoffteilchen in Clustern mit dem Träger eng verbunden sind, wobei jedoch nicht alle Arzneistoffteilchen das Trägerteilchen tatsächlich berühren. Dies ist von einfachen Mischungen unterschieden, in denen die Arzneistoffteilchen und die Trägerteilchen oft auf inhomogene oder homogene Art unabhängig liegen.
Feine Teilchengröße und spezifische Oberfläche des adsorbierten Cefpodoxims sind erfindungswesentlich, wobei die Teilchengröße des adsorbierten Arzneistoffs derart ist, dass die mittlere Teilchengröße kleiner als 30 μm ist, die Teilchengrößenverteilung derart ist, dass mindestens 90 % der Teilchen kleiner als 75 μm sind und die spezifische Oberfläche größer als 1,3 m²/g ist. Bevorzugt ist die Teilchengröße des adsorbierten Arzneistoffs derart, dass die mittlere Teilchengröße kleiner als 20 μm ist, die Teilchengrößenverteilung derart ist, daß mindestens 90 % der Teilchen kleiner als 50 μm sind und die spezifische Oberfläche größer als 3,0 m²/g ist.
Die Adsorption des Arzneistoffs am Träger bewirkt eine Zunahme der Benetzbarkeit des Cefpodoxims infolge seiner sehr großen Verteilung auf dem Gerüst des hydrophilen Trägers, der auch kanalbildend wirkt. Solche Agenzien quellen auch bei Wasserzutritt beträchtlich und zerlegen die Gelschichten, die sich um die Arzneistoffteilchen bilden könnten, was zu verbesserter Auflösung und damit besserer Bioverfügbarkeit führt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst einen pharmazeutischen Träger, der hydrophiles Polymer in Verbindung mit anderen pharmazeutisch zulässigen Adjuvantien darstellt, welche miteinander die Auflösung und Freisetzung des Cefpodoxims steuern. Die der antibakterielle Therapie unter Verwendung der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung zugänglichen Polymere umfassen alle, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Das erfindungsgemäß den pharmazeutischen Träger bildende hydrophile Polymer ist ein jedes solches Polymer, das nicht toxisch ist, bei der Aufnahme von Wasser quillt und für eine verbesserte Auflösung des Cefpodoxims sorgt. Die Hydrophilität dieser Polymere erleichtert die Quellung des Arzneistoff-Träger-Adsorbats bei Zutritt von Wasser und verhindert so die Bildung gelatinöser Masse. Diese hydrophilen Polymere können einzeln oder in Kombination verwendet werden. Beispiele von erfindungsgemäß geeigneten Polymeren umfassen in der Galenik wohlbekannte und können aus der Gruppe ausgewählt werden, die Celluloseether wie Hydroxypropylmethylcellulose verschiedener Sorten, Hydroxypropylcellulose verschiedener Sorten, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Kalziumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxycellulose und dergleichen, Acrylpolymere wie Eudragit RS 30D, Eudragit RL 30D, Eudragit NE 30D, Eudragit RSPO, Polyacrylpolymere wie unter dem Handelsnamen Carbopol erhältlich, Naturgummis wie Xanthangummi, Karaya-Gummi, Johannisbrotbaumgummi, Natriumalginat, Alginsäure, Guargummi, Gelangummi, Gummi arabicum, Tragant, Carrageen, Pektin, Agar und dergleichen umfasst.
Die Menge des Polymers im Verhältnis zum Arzneistoff kann in Abhängigkeit von der Natur der Polymere, ihren physikochemischen Eigenschaften und anderen Adjuvantien, die als integraler Teil der Rezeptur vorhanden sind, variieren. Die Polymere können jedoch in einer Menge von etwa 1 bis etwa 60 Gewichtsprozent, mehr bevorzugt von etwa 1 bis etwa 50 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, zugegen sein.
Erfindungsgemäß kann die pharmazeutische Zusammensetzung einen oberflächenaktiven Wirkstoff enthalten, um die Benetzung und Auflösung des Arzneistoffs zu erleichtern. Das verwendete Netzmittel kann aus den herkömmlich in pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten, wie Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere (Poloxamer), Polysorbate (wie als Tween 20, Tween 40 Tween 60 u. dgl. erhältlich), Sorbitanester (wie Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat u. dgl.), und dergleichen ausgewählt sein. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann den oberflächenaktiven Wirkstoff in einer Menge von etwa 1% bis etwa 5 % und bevorzugt von etwa 1,5 % bis etwa 3 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten.
Erfindungsgemäß können die Zusammensetzungen ein Quellmittel aus der Klasse der allgemein als Supersprengmittel bekannten enthalten, die große Mengen Flüssigkeit absorbieren und dadurch beträchtlich quellen können, wobei der so erzeugte Quellungsdruck einen vollständigen Zerfall der hydratisierten gelatinösen Schichten schon vor ihrer Bildung verursacht. Beispiele erfindungsgemäß verwendbarer Quellmittel umfassen vernetzte Polyvinylpyrrolidone, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumstärkeglykolat und dergleichen. Das Quellmittel kann in einer Menge von etwa 3 % bis etwa 6 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, zugegen sein.
Gegebenenfalls können in die erfindungsgemäßen pharma zeutischen Zusammensetzungen auch andere in der Technik der Rezepturentwicklung bekannte herkömmliche pharmazeutisch zulässige Adjuvantien inkorporiert werden. Die vorliegende Erfindung soll nicht so ausgelegt werden, dass sie auf irgendein bestimmtes Excipiens oder eine Klasse pharmazeutischer Excipientien beschränkt wäre. Die Adjuvantien sollten so ausgewählt werden, dass es keine Wechselwirkung gibt, die die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wesentlich vermindern würde. Die verwendeten pharmazeutischen Adjuvantien müssen hohe Reinheit und geringe Toxizität haben, damit sie zur Verabreichung geeignet sind. Die Auswahl dieser Adjuvantien und die anzuwendenden Mengen werden als im Blickfeld des Fachmanns liegend angesehen und hängen von der Art der Darreichungsform ab.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ein oder mehrere wasserlösliche und/oder in Wasser dispergierbare Verdünnungsmittel enthalten. Beispiele erfindungsgemäß verwendbarer wasserlöslicher Verdünnungsmittel sind umfassen ohne Beschränkung darauf Laktose, Kalziumsulfat, Mannit, Dextrane, Dextrin, Dextrose, Saccharose und dergleichen. In Wasser dispergierbare Verdünnungsmittel, d. h. wasserunlösliche pharmazeutische Excipientien, die sich leicht in Wasser dispergieren, umfassen ohne Beschränkung darauf Excipientien auf Cellulosebasis wie mikrokristalline Cellulose, Cellulosepulver, Stärken wie Maisstärke, vorgequollene Stärke, Tone oder Tonmineralien wie Kaolin, Bentonit, Attapulgit und dergleichen.
Erfindungsgemäß kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Pellets, Perlen, Körnern, Tabletten, Trockensirup, Suspension oder Kapseln hergestellt werden.
In jenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen, bei denen die pharmazeutische Zusammensetzung eine feste Darreichungsform hat, kann sie zusätzlich zu den genannten Bestandteilen pharmazeutisch reines Magnesiumstearat oder Stearinsäure und dergleichen als Gleitmittel, Talkum und dergleichen als Trennmittel und Siliciumdioxid oder hydriertes Pflanzenöl und dergleichen als Schmiermittel enthalten.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann ggf. mit einer sich rasch lösenden wasserlöslichen Filmschicht beschichtet sein. Beispiele wasserlöslicher Polymere umfassen Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen. Die feste erfindungsgemäße Darreichungsform kann je Einheit mit einem Zusatzgewicht von etwa 1 bis etwa 10, bevorzugt von etwa 1 bis etwa 4 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beschichtet sein.
In erfindungsgemäßen Ausführungsformen, bei denen die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension oder eines Trockensirups vorliegt, kann sie auch andere in der Technik des pharmazeutischen Mischens anerkannte Adjuvantien enthalten, wie Zitronensäure und Natriumcitrat und dergleichen als Puffersubstanzen, Natriumbenzoat und dergleichen als Konservierungsmittel, kolloides Siliciumdioxid und dergleichen als Rieselhilfe, Aromen zur Maskierung bitteren Geschmacks, Xanthangummi, Carrageen und dergleichen als Suspendiermittel, Simethicon und dergleichen als Antischaummittel und Eisen(III)-oxid und dergleichen als Farbmittel.
In jenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen, bei denen die pharmazeutische Zusammensetzung in Kapseln dosiert wird, kann die Kapselschale vom Typ Hartgelatine oder Weichgelatine sein. Ferner könne auch aus Stärke oder Hydroxypropylmethylcellulose hergestellte Kapseln verwendet werden.
Cefpodoxim-Proxetil wird in Mahlvorrichtungen der Feinmahlung unterworfen, wobei es durch Zerreiben der Teilchen infolge von Kollisionen der Teilchen untereinander oder zwischen Teilchen und Maschinenoberflächen zu einem sehr feinen Pulver zerkleinert wird. Die Feinmahlung kann vorteilhaft in einer beschleunigten Luftstrahlmühle ("accelerated air-jet mill") erfolgen, wobei die Kollision der Arzneistoffteilchen untereinander in einem Hochdruckluftstrom eine vielfache Verminderung der Teilchengröße und Erhöhung der spezifischen Oberfläche des Materials verursacht. Die Mahldauer kann in Abhängigkeit von der Mühlengröße, der Luftgeschwindigkeit, der Art und der Menge des Beschickungsmaterials variieren. Die Einflüsse dieser Größen sind im Fachgebiet wohlbekannt und die vorliegende Erfindung kann in einem Bereich dieser Variablen ausgeführt werden. Jedoch kann der Feinmahlprozess ("comminution operation") ausgeführt werden, bis das erhaltene Pulver eine mittlere Teilchengröße von weniger als 30 μm und eine solche Teilchengrößenverteilung hat, dass mindestens 90 % der Teilchen weniger als 75 μm groß sind und die spezifische Oberfläche größer als 1,3 m²/g ist.
Erfindungsgemäß wird der feingemahlene Arzneistoff unter direkter Hochgeschwindigkeitskollisionskraft auf den pharmazeutischen Träger aufgetragen, d. h. Adsorption durch Aufprall. Zu diesem Zweck kann jede geeignete Vorrichtung, die eine brechende Wirkung zwischen zwei Oberflächen nutzt, verwendet werden. Demgemäß können Mahlvorrichtungen, die im Wesentlichen nach demselben Prinzip arbeiten, verwendet werden. Beispiele solcher Mahlvorrichtungen umfassen verschiedene Ausführungen von rotierenden Kugelmühlen, vibrierende Kugelmühlen, automatische Mörsermühlen, Walzenmühlen, Kreiselmühlen, Feinmühlen ("comminuting mills") und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform kann eine solche Mühle wie eine Feinmühle mit einem Vorwärtshammeranordnung ("hammer forward configuration") verwendet werden. Das Wirkprinzip dieser Mühle besteht im Hochgeschwindigkeitsaufprall zwischen sich schnell bewegenden, auf einem Rotor montierten Hämmern und den pulverisierten Teilchen. Wenn der Hammer das Arzneistoff-Träger-Gemisch trifft, werden Arzneistoffteilchen durch seinen Aufprall auf den Träger aufgetragen. Dies belädt den Träger gut mit dem Arzneistoff, was eine weitere Zunahme der spezifischen Oberfläche und ein besseres Benetzbarkeits- und Auflösungsprofil sicherstellt. Die Beladungszeit kann abhängig von der Mühlengröße, der Drehzahl der Hauptwelle, dem Typ und der Menge des Beschickungsmaterials variieren. Die Einflüsse dieser Größen sind im Fachgebiet wohlbekannt und die vorliegende Erfindung kann in einem Bereich dieser Variablen ausgeführt werden.
Erfindungsgemäß wird die pharmazeutische Zusammensetzung durch Abmischen von Cefpodoxim-Träger-Adsorbaten mit pharmazeutisch zulässigen Adjuvantien wie Füllstoffen, inerten Verdünnungsmitteln und dergleichen hergestellt. Die Mischung wird direkt zu Tabletten gepresst oder kann in Kapseln oder als Trockensirup in Flaschen gefüllt werden. Alternativ wird die pharmazeutische Zusammensetzung durch Mischen der vorgenannten Bestandteile mit Cefpodoxim-Träger-Adsorbaten hergestellt. Die Mischung wird pulvergewalzt ("roll compacted") und gesiebt und man erhält ein Granulat. Dieses kann in Kapseln oder als Trockensirup in Flaschen gefüllt oder zu Tabletten gepresst werden. Alternativ wird die pharmazeutische Zusammensetzung durch Mischen von Cefpodoxim-Träger-Adsorbaten mit den genannten Bestandteilen und Granulieren mit einer Bindemittellösung hergestellt. Das so erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und kann in Kapseln oder als Trockensirup in Flaschen gefüllt oder zu Tabletten gepresst werden.
In jenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen, bei denen die vorgenannte Zusammensetzung als kugelförmige Pellets oder Perlen vorliegt, kann die Technik der Herstellung solcher Darreichungsformen durch Extrusions- und Sphäronisierungsverfahren oder Granulierungsverfahren mit hoher Scherkraft oder Fließbettverfahren angewendet werden. Einzelne Pellets können im industriellen Maßstab mit Schneidmaschinen für Tabletten und Pastillen ("lozenges and troches") hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter und sind nicht als den Schutzbereich begrenzend auszulegen, sondern in Verbindung mit der obigen Beschreibung zu lesen. Sie geben ein weitergehendes Verständnis der vorliegenden Erfindung und einen Umriss des Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Beispiel 1
Das Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung in Form von Tabletten unter Verwendung von feingemahlenem aktivem Bestandteil. Als Verarbeitungstechnik für die Herstellung der oralen Rezeptur wurde Trockengranulierung angewendet. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Das Cefpodoxim-Proxetil wurde mittels einer Fluidenergiemühle ("fluid energy mill") mit einem Druckluftdruck von etwa 5 PSIG (345 hPa) feingemahlen und man erreichte eine Teilchengrößenverteilung, so dass 90 % der Teilchen kleiner als 50 μm und die spezifische Oberfläche etwa 5,55 m²/g waren.
Das feingemahlene Cefpodoxim-Proxetil wurde mit Kalziumcarboxymethylcellulose gemischt und durch ein Sieb (British Standard Sieve (BSS) 25, 600 μm) gegeben. Das Gemisch wurde durch eine Feinmühle mit einem 1,0 μm-Sieb und Vorwärtsprallkonfiguration bei hoher Geschwindigkeit geführt. Laktose und Hydroxypropylcellulose (niedrigviskos) wurden durch ein 600 μm-Gewebe gesiebt und mit der gemahlenen Mischung in einem scherkraftlosen Mischer (Achteckmischer) gemischt. Die so erhaltene Mischung wurde durch Pressen granuliert. Die Presslinge wurden durch 710 μm-Gewebe (British Standard Sieve (BSS) 22) gesiebt und man erhielt Granulat. Das gesiebte Granulat wurde vor dem Tablettenpressen mit Magnesiumstearat (gesiebt durch British Standard Sieve (BSS) 44; 355 μm-Gewebe) vermischt.
Die Tabletten wurden in 900 ml Glycinpuffer mit pH 3,0 mit einem USP-Apparat 2 bei einer Rührergeschwindigkeit von 75 U/min auf Freisetzung des Arzneistoffs geprüft. Es wurden periodisch Proben des Mediums entnommen und spektralphotometrisch auf Gehalt an Cefpodoxim bei 259 nm analysiert. Die Lösungsergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Beispiel 2
Dieses Beispiel veranschaulicht den Herstellungsprozess für Cefpodoxil-Proxetil-Trockensirup. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
Das Cefpodoxim-Proxetil wurde mit einer Fluidenergiemühle wie in Beispiel 1 beschrieben feingemahlen. Das feingemahle ne Cefpodoxim-Proxetil wurde mit getrocknetem Croscarmellose-Natrium, vorgemischter mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose sowie Hydroxypropylcellulose gemischt und durch ein Sieb (British Standard Sieve (BSS) 25, 600 μm) gesiebt. Die Mischung wurde durch eine Feinmühle mit einem 1,0 μm-Sieb und Vorwärtsprallkonfiguration bei hoher Geschwindigkeit geführt. Getrocknete Saccharose und Farbmittel wurden durch ein 600 μm-Gewebe (British Standard Sieve (BSS) 25) bzw. 150 μm-Gewebe (British Standard Sieve (BSS) 100) gesiebt. Zitronensäure, Natriumcitrat, kolloidales Siliciumdioxid und Natriumbenzoat wurden durch 710 μm-Gewebe (British Standard Sieve (BSS) 22) gesiebt und mit einem Teil der getrockneten Saccharose und des Eisen(III)-oxids gemischt. Diese Mischung wurde ebenfalls durch die Feinmühle gegeben. Laktose, Aromen und Carrageen wurden durch 710 μm-Gewebe gesiebt und mit den vorgenannten gemahlenen Mischungen und dem Rest der Saccharose in einer geometrischen Verdünnungsreihe in einem scherkraftlosen Mischer gemischt und danach in Flaschen abgefüllt.
Die gemischte Suspension wurde in Glycinpuffer auf Freisetzung von Arzneistoff geprüft wie in Beispiel 1 beschrieben und die Lösungsergebnisse sind in Tabelle 4 aufgezeichnet.
Tabelle 4
Beispiel 3
Das Beispiel veranschaulicht den Herstellungsvorgang für eine Suspensions-Darreichungsform von Cefpodoxim-Proxetil mit einer Zusammensetzung wie in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5
Das Cefpodoxim-Proxetil wurde mit einer Fluidenergiemühle wie in Beispiel 1 beschrieben feingemahlen. Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylcellulose und ein Teil der getrockneten Saccharose wurden durch ein 7120 μm-Gewebe (British Standard Sieve (BSS) 22) gesiebt und in einem Schnellmischer ("high shear mixer") gemischt. Das Gemisch wurde mit Simethiconemulsion granuliert und getrocknet, um ein Granulat zu erhalten. Das feingemahlene Cefpodoxim-Proxetil, Natriumbenzoat, Zitronensäure, Natriumcitrat, kolloidales Siliciumdioxid, Xanthangummi, Aromen und der vorstehend hergestellte granulierte Träger wurden durch ein 600 μm-Gewebe (British Standard Sieve (BSS) 25) gesiebt und mit dem Farbmittel (gesiebt durch British Standard Sieve (BSS) 100, 150 μm) gemischt. Dieses Gemisch wurde durch eine Feinmühle mit einem 1,0 μm-Sieb und Vorwärtsprallkonfiguration bei hoher Geschwindigkeit geführt. Das so erhaltene Material wurde mit der restlichen Saccharose in einer geometrischen Verdünnungsreihe in einem scherkraftlosen Mischer gemischt und danach in Flaschen abgefüllt.
Die granulierte Suspension wurde auf Freisetzung von Arzneistoff geprüft wie in Beispiel 1 offenbart und das Lösungsprofil ist in Tabelle 6 tabelliert.
Tabelle 6
Beispiel 4
Dieses Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung in Form von Tabletten, wobei zur Bearbeitung Nassgranulation angewendet wurde. Die pharmazeutische Zusammensetzung ist in Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7
Das Cefpodoxim-Proxetil wurde mit einer Fluidenergiemühle zerkleinert wie in Beispiel 1 beschrieben. Das feingemahlene Cefpodoxim-Proxetil wurde mit Kalziumcarboxymethylcellulose, Laktose, Kalziumkarbonat und Natriumlaurylsulfat gemischt und durch ein 710 μm-Gewebe (British Standard Sieve (BSS) 22) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde mit der Lösung von Hydroxypropylcellulose in Wasser granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und durch 710 μm-Gewebe gegeben. Die gesiebten Granalien wurden mit Magnesiumstearat, vorgesiebt durch 355 μm-Gewebe (British Standard Sieve (BSS) 44), gemischt und zu Tab letten gepresst.
Die Tabletten wurden auf ihr Auflösungsprofil geprüft, wie in Beispiel 1 beschrieben, und die Ergebnisse sind in Tabelle 8 aufgezeichnet.
Tabelle 8

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung für orale Verabreichung, welche eine pharmazeutisch wirksame Menge von Cefpodoxim-Proxetil aufweist, welche auf einem pharmazeutischen Träger adsorbiert ist, wobei das Cefpodoxim-Proxetil eine mittlere Teilchengröße von weniger als 30 Mikrometer und eine derartige Teilchengrößenverteilung aufweist, dass wenigstens 90% der Teilchen kleiner als 75 Mikrometer sind und die Oberfläche größer als 1,3 m²/g ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Cefpodoxim-Proxetil eine mittlere Teilchengröße von weniger als 20 Mikrometer und eine derartige Teilchengrößenverteilung aufweist, dass zumindest weniger als 90% der Teilchen kleiner als 50 Mikrometer sind und die Oberfläche größer als 3,0 m²/g ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutische Träger ein hydrophiles Polymer ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das hydrophile Polymer ein Celluloseether, Acrylpolymer, natürlicher Gummi und eine Mischung derselben ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der Celluloseether ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose Hydroxycellulose und Mischungen derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Acrylpolymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methacrylate, Polyacrylat-Copolymere und Mischungen derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der natürliche Gummi ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Xanthangummi, Karayagummi, Johannisbrotgummi, Guargummi, Gelangummi, Gummi arabicum, Tragacanth, Carrageenan, Pectin, Agar, Algininsäure, Natriumalginat und Mischungen derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polymer ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 60 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polymer ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 50 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der pharmazeutische Träger ferner ein oberflächenaktives Mittel enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere, Polysorbate, Sorbitanester und Mischungen derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das oberflächenaktive Mittel ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 5 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung des Weiteren Quellungsmittel enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das Quellungsmittel ein Superabbaumittel enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das Quellungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus vernetztem Polyvinylpyrrolidon, vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumstärkeglykolat und Mischungen derselben.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Quellungsmittel ungefähr 3 Gew.-% bis ungefähr 6 Gew.-% der Zusammensetzung ausmacht.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung des Weiteren ein Verdünnungsmittel enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung in einer physikalischen Form ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pellets, Kügelchen, Granalien, Tabletten, Trockensirup, Suspension und Kapseln geformt ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Festdosierungsform des Weiteren Binder, Gleitmittel, Anti-Haftmittel, Schmiermittel und Mischungen derselben enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Tablettendosierungsform des Weiteren eine Beschichtung mit einem sich schnell auflösenden Film eines wasserlöslichen Polymers aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Dosierungsform als Trockensirup oder Suspension des Weiteren ein Pufferungsmittel, Konservierungsmittel, Anti-Verklumpungsmittel, Suspendierungsmittel, Anti-Schäummittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Mischungen derselben aufweist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Kapselhülle aus Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose oder Stärke hergestellt ist.