DE60130986T2

DE60130986T2 - Verfahren und system zur auswertung kardialer ischämie mit rr-intervalldatensätzen

Info

Publication number: DE60130986T2
Application number: DE60130986T
Authority: DE
Inventors: Joseph M. Greensboro STAROBIN; Yuri B. Lexington CHERNYAK
Original assignee: MediWave Star Tech Inc
Current assignee: MediWave Star Tech Inc
Priority date: 2000-06-26
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2021-06-27
Also published as: AU2001270170A1; ATE375750T1; WO2002000113A1; US6361503B1; DE60130986D1; AU2001273017A1; US20020038091A1; US20020042578A1; CA2413221A1; JP2004500950A; US6652467B2; EP1294282B1; WO2002000114A1; EP1294282A1; US6663572B2; EP1294282A4

Description

Hintergrund der Erfindung
Herzattacken und andere herzischämische Ereignisse gehören zu den häufigsten Todes- und Invaliditätsursachen in den Vereinigten Staaten. Im Allgemeinen wir die Anfälligkeit eines bestimmten Patienten für eine Herzattacke oder dergleichen durch eine Untersuchung des Herzens auf Hinweise für eine Ischämie (mangelhafter Blutfluss zum Herzgewebe, was zu einer unzureichenden Sauerstoffversorgung führt) während Phasen erhöhter Herzaktivität beurteilt. Selbstverständlich ist es höchst wünschenswert, dass die Messmethode ausreichend schonend ist, um ohne übermäßige Belastung für das Herz (der Zustand der noch nicht bekannt sein könnte) und ohne übermäßige Unannehmlichkeiten für den Patienten durchgeführt zu werden.
Das Herz-Kreislauf-System reagiert auf physiologische Belastungsänderungen durch Anpassen der Herzfrequenz, deren Anpassungen durch Messen der R-R-Intervalle eines Oberflächen-EKGs bestimmt werden können. Die Zeitintervalle zwischen aufeinanderfolgende R-Wellen zeigen die Intervalle zwischen den aufeinanderfolgenden Herzschlägen (RR-Intervalle) an. Diese Anpassungen treten normalerweise zusammen mit entsprechenden Änderungen in der Dauer der EKG-QT-Intervalle auf, die die Dauer der elektrischen Erregung des Herzmuskels charakterisieren und die die Aktionspotentialdauer, die über ein bestimmtes Volumen eines Herzmuskels gemittelt ist, repräsentieren (1). Im Allgemeinen kann eine gemittelte Aktionspotentialdauer, die als das QT-Intervall in jeder EKG-Elektrode gemessen wird, als Indikator von herzsystolischer Aktivität, die mit der Zeit variiert, betrachtet werden.
Kürzliche Fortschritte in der Computertechnologie haben zu Verbesserungen in der automatischen Analyse der Herzfrequenz und der QT-Intervallschwankungen geführt. Es ist inzwischen wohlbekannt, dass die Beobachtungen der Schwankung des QT-Intervalls (Dispersion), die getrennt oder in Kombination mit der Beobachtung der Herzfrequenz (oder RR-Intervall) durchgeführt werden, einen wirksames Hilfsmittel zur Bestimmung der individuellen Anfälligkeit für Herzarrhythmien bereitstellen (B.Surawicz, J. Cardiovasc. Electrophysiol, 1996, 7, 777–784). Anwendungen von verschiedenen Typen von QT-Intervallschwankungen und einigen anderen Intervallschwankungen auf die Anfälligkeit für Herzarrhythmien sind in den U.S. Patenten von Chamoun Nr. 5020540 , 1991; Wang Nr. 4870974 , 1989; Kroll et al. Nr. 5117834 ; 1992; Henkin et al. Nr. 5323783 , 1994; Xue et al. Nr. 5792065 , 1998; Lander Nr. 5827195 , 1998; Lander et al. Nr. 5891047 , 1999; Hojum et al. Nr. 5951484 , 1999) beschrieben.
Es wurde kürzlich herausgefunden, dass die elektrische Herzinstabilität auch durch die Verknüpfung der Beobachtung der QT-Dispersion mit der Analyse der EKG-T-Wellenänderung vorhergesagt werden kann (Verrier et al., U.S. Patente Nr. 5560370 ; 5842997 ; 5921940 ). Dieser Ansatz ist zur Identifikation und Betreuung von Personen mit einem Risiko eines plötzlichen Herztodes einigermaßen nützlich. Die Autoren berichten, dass bei Patienten mit einem langen QT-Syndrom die QT-Intervalldispersion mit einem Risiko für Arrhythmien verbunden ist. Eine QT-Intervalldispersion jedoch gilt alleine, ohne einem gleichzeitigen Messen einer T-Wellenänderung, als eine weniger akkurate Vorhersage von elektrischer Instabilität des Herzens ( U.S. Pat. 5560370 in Spalte 6, Zeilen 4–15).
Eine weitere Anwendung der Analyse der QT-Intervalldispersion zur Vorhersage eines plötzlichen Herztodes wurde von J. Sarma entwickelt ( U.S. Patent Nr. 5419338 ). Er beschreibt ein Verfahren zur Untersuchung des autonomen Nervensystems, das entworfen wurde, um die Ungleichgewichte zwischen sowohl den parasympathischen als auch sympathischen Kontrollen am Herzen auszuwerten und somit die Veranlagung für einen plötzlichen Herztod anzuzeigen.
Der gleiche Autor schlug vor, dass ein Verfahren zur Untersuchung des autonomen Nervensystems auf der Grundlage der QT-Hysterese entworfen werden könnte (J. Sarma et al., PACE 10, 485–491 (1988)). Es wurde eine Hysterese zwischen körperlicher Betätigung und Erholung beobachtet und der sympatho-adrenerger Aktivität der QT-Intervalladaption in der frühen Phase nach Ende der körperlichen Betätigung zugeschrieben. Solch eine Aktivität zeigte sich im Verlauf der QT-Intervallanpassung gegenüber Änderungen im RR-Intervall während einer körperlichen Betätigung mit schnellen Belastungsänderungen.
Der Einfluss von sympatho-adrenerger Aktivität und die scharfe Abhängigkeit dieser Hysterese von dem zeitlichen Verlauf plötzlicher QT-Intervallanpassung an schnelle Änderungen der RR-Intervalldynamik überschattet drastisch die Empfindlichkeit des Verfahrens für die realen ischämieartigen Änderungen der elektrischen Parameter des Herzmuskels und die elektrische Leitfähigkeit des Herzens. Dieser Typ eines Hysteresephänomens wäre somit für die Beurteilung der Gesundheit des Herzmuskels selbst oder für die Beurteilung von Herzischämie nicht nützlich.
Ein ähnlicher sympatho-adrenerger Ungleichgewichtstyp eines Hysteresephänomens wurde von A. Krahn et al. festgestellt (Circulation 96, 1551–1556 (1997) (siehe 2 ebenda)). Die Autoren behaupten, dass dieser Typ einer QT-Intervallhysterese ein Marker für ein Long-QT-Syndrom sein könnte. Eine Hysterese eines Long-QT-Syndroms ist jedoch ein Ausdruck eines genetischen Defekts der intrakardialen Ionenkanäle der mit körperlicher Betätigung oder stressinduzierter Ohnmacht oder plötzlichem Tod assoziiert ist. Ähnlich dem oben beschriebenen Beispiel, obwohl aufgrund von zwei verschiedenen Gründen, beinhaltet dies somit ebenfalls kein Maß für Herzischämie oder für eine ischämische Gesundheit des Herzmuskels.
Ein konventionelles nichtinvasives Verfahren zur Beurteilung von Krankheiten der Koronararterie, die mit Herzischämie assoziiert sind, beruht auf der Beobachtung von morphologischen Änderungen in einem Oberflächenelektrokardiogramm während körperlicher Betätigung (Belastungstest). Von einer Änderung der EKG-Morphologie, wie einer Inversion der T-Welle ist bekannt, das dies eine qualitative Indikation für Ischämie ist. Die Dynamik der EKG-ST-Strecken werden kontinuierlich aufgezeichnet während die Form und Steigung, als auch die ST-Strecken-Hebung oder –Senkung, die relativ zu einer gemittelten Grundlinie gemessen werden, sich als Antwort auf die durch Bewegung hervorgerufene Belastung verändern. Ein Vergleich einer dieser Änderungen mit Mittelwerten von aufgezeichneten ST-Strecken-Daten liefert eine Indikation für unzureichende koronare Blutzirkulation und Entwicklung von Ischämie. Trotz einer breiten klinischen Akzeptanz und Verfügbarkeit von computerisierten Langzeit-EKG-artigen Vorrichtungen für eine automatische Datenprozessierung von ST-Strecken, ist der diagnostische Wert dieses Verfahrens wegen seiner geringen Empfindlichkeit und geringen Auflösung beschränkt. Da dieser Ansatz in erster Linie speziell für ischämische Ereignisse zuverlässig ist, die mit einer relativ hohen Okklusion der Koronararterie assoziiert sind, führt seine weitverbreitete Verwendung zu falschen Positivergebnissen, die ihrerseits zu einer unnötigen und teureren, invasiven Herzkatheterisierung führen können.
Eine relativ geringe Empfindlichkeit und eine geringe Auflösung, die grundlegende Nachteile des konventionellen ST-Strecken-Senkungsverfahrens sind, haften einem solchen Verfahren an, da sie auf einem Messen einer Amplitude eines Körperoberflächen-EKG-Signals basiert, dessen Signal selbst nicht akkurat Änderungen der elektrischen Parameter einer individuellen Herzzelle wiedergibt, die sich normalerweise während eines herzischämischen Vorfalls ändern. Ein Körperoberflächen-EKG-Signals setzt sich zusammen aus Aktionspotentialen, die von einer Entladung von hunderttausenden von individuell erregbaren kardialen Zellen hervorgerufen werden. Wenn die elektrische Aktivität von erregbaren Zellen sich während der Entwicklung von durch körperlicher Betätigung hervorgerufener lokaler Ischämie leicht und lokal ändert, so ist das elektrische Bild im EKG-Signal auf der Körperoberfläche von dem Gesamtsignal des restlichen Herzens stark überlagert. Somit ist unabhängig von dem physiologischen Zustand, wie Stress oder körperliche Betätigung, die konventionelle Datenprozessierung eines Körperoberflächen-EKGs durch einen relativ hohen Schwellenwert (niedrigere Empfindlichkeit) von detektierbaren ischämischen morphologischen Änderungen im EKG-Signal charakterisiert. Eine akkurate und fehlerfreie Unterscheidung von solchen Änderungen ist nach wie vor ein schwieriges Signalprozessierungsproblem.
Das Dokument US-A-5676690 offenbart ein System, das angepasst wurde, um Ischämie auf der Basis von RR-Intervalldaten zu bestimmen.
Es ist dementsprechend eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine nichtinvasive Methode zum Detektieren und Messen von Herzischämie bei einem Patienten zur Verfügung zu stellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Methode zum Detektieren und Messen von Herzischämie zur Verfügung zu stellen, wobei die Methode nicht übertrieben unangenehm oder anstrengend für den Patienten ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Methode zum Detektieren und Messen von Herzischämie zur Verfügung zu stellen, wobei die Methode mit relativ einfacher Ausstattung durchgeführt werden kann.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Methode zum Detektieren und Messen von Herzischämie zur Verfügung zu stellen, wobei die Methode für niedrige Niveaus einer solchen Ischämie empfindlich ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung überwindet die Nachteile der konventionellen ST-Strecken-Analyse. Obwohl sie nach wie vor auf der Prozessierung eine Körperoberflächen-EKG-Signals basiert, stellt sie trotzdem ein hochempfindliches und hochaufgelöstes Verfahren zur Unterscheidung von Änderungen in der Erregungsleitung des Herzens bereit, die mit der Entwicklung von Herzischämie assoziiert werden. Zusätzlich zu den deutlichen herzischämischen Änderungen, die mit Hilfe des konventionellen Verfahrens detektierbar sind, ermöglicht es die vorliegende Erfindung viel kleinere durch Ischämie induzierte Zustände und Änderungen der Erregungsleitung des Herzens zu bestimmen. Somit eröffnet im Gegensatz zu einer konventionellen ischämischen Analyse einer ST-Strecken-Senkung, das System der vorliegenden Erfindung Möglichkeiten, eine auf niedrigem Niveau auftretende Herzischämie (undetektierbar über das herkömmliche ST-Strecken-Verfahren) zu detektieren und auch kleine Änderungen von Herzischämie aufzulösen und zu überwachen. Im Besonderen werden Personen, von denen angenommen werden würde, dass sie ausgehend von einer herkömmlichen EKG-Evaluierung (ein ST-Senkungsverfahren) auf dem gleichen Niveau sind, was die Gesundheit des Herzens und des Kreislaufs betrifft, unterschiedliche Bewertungen haben, wenn sie entsprechend dem System der vorliegenden Erfindung verglichen werden, und die Gesundheit des Herzens und des Kreislaufs einer Person kann durch wiederholte Anwendungen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung quantitativ evaluiert, verglichen und überwacht werden.
Die vorliegende Erfindung beruht teilweise auf dem Befund, dass unter bestimmten physiologischen Bedingungen, QT- und/oder RR-Intervall-Datensätze auf eine Art und Weise interpretiert werden können, so dass sie zusammengesetzte Dispersions-Restitutions-Kurven repräsentieren, die die grundlegenden dynamischen Eigenschaften des Mediums (in diesem Fall, ein Herzmuskel) charakterisieren. Wenn eine schnelle Intervallanpassung, die durch eine sympatho-adrenerge Aktivität erleichtert wird, viel schneller auftritt als allmähliche Änderungen der Herzfrequenz als Folge einer langsamen Änderung von äußeren physiologischen Bedingungen, dann kann das Intervall tatsächlich in erster Linie als ein Funktion einer Herzfrequenz und/oder einer vorausgehenden Herzzykluslänge betrachtet werden und hängt nicht wesentlich von zeitabhängigen sympatho-adrenergen Transienten ab. In solch einem Fall bestimmt einen bestimmten Intervall-Datensatz eine zeitabhängige, dispersionsartige, quasistationäre Kurve, die nicht wesentlich von schnellen anpassenden Transienten abhängt und in erster Linie von elektrischen Parametern des Mediums abhängt.
Beruhend auf diesem Befund, stellt die vorliegende Erfindung ein hochempfindliches und hochauflösendes System zur Beurteilung von Herzischämie bereit. Dieses System ermöglicht es vergleichsweise kleine Änderungen der Eigenschaften der Erregungsleitung des Herzmuskels, die sich sogar während eines moderaten ischämischen Zustandes entwickeln, zu detektieren. Beispielsweise berücksichtigen einer allmählichen Anpassung der Herzfrequenz bei einem bestimmten Patienten als Antwort auf langsame (quasistationäre), hin-und-zurück Änderungen von äußeren physiologischen Bedingungen. Wenn ein Herzmuskel mit einer ausreichenden Menge Sauerstoff während der allmählichen Zunahme und allmählichen Abnahme der Herzfrequenzphasen versorgt wird, sollten idealerweise die resultierenden entsprechenden hin-und-zurück, quasistationären Intervallkurven im Wesentlichen identisch sein. Falls eine Ischämie vorliegt, und dies auch nur in einem sehr geringen Ausmaß, werden jedoch Änderungen der Repolarisation des Herzmuskels und Erregungseigenschaften für den Patienten auftreten, mit dem Ergebnis, dass eine spezifische quasistationäre Hystereseschleife beobachtet wird. Anders als nichtstationäre Schleifen (J. Sarma et al., supra (1987); A. Krahn et al., supra (1997)), variieren die quasistationären Hysteresen der vorliegenden Erfindung nicht wesentlich verglichen mit dem Verlauf der sympathisch-andrenalen Intervallanpassung. Die Bereiche und die Formen dieser Schleifen sind von zeitabhängigen Transienten, die während einem Übergang von einer bestimmten Herzfrequenz zu einer anderen schnell zerfallen, nicht wesentlich betroffen; stattdessen hängen sie in erster Linie von ischämieinduzierten Änderungen der Mediumparameter ab. Der Bereich, der von einer solchen quasistationären Hystereseschleife umfasst wird und seine Form stellen neue quantitative Merkmale dar, die die Gesundheit des Herzmuskels selbst und die Gesundheit des Kreislaufs in Allgemeinen anzeigen. Darüber hinaus besitzen jede Messung der Form und/oder des Bereichs, die Teil der Hystereseschleife (ein Maß eines Satzes, das in der Integraltheorie definiert ist) sind, die Eigenschaft, dass jede Expansion des Bereichs zu einer Zunahme des Maßes führt. Jedes solche mathematische Maß kann als die neuen Merkmale der oben erwähnten Gesundheit des Herzens angenommen werden. Eine beliebige monotone Funktion eines solchen Maßes würde immer noch das gleiche Maß in einem anderen umgeformten Maßstab darstellen.
Die Erfindung ist in den Ansprüchen 1 und 6 definiert.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine schematische graphische Darstellung eines Aktionspotentials in einem Herzmuskel, aufsummiert über sein Volumen und das induzierte Elektorkardiogramm (EKG), aufgenommen auf der Körperoberfläche bei einem Menschen.
2A zeigt die Gleichungen, die in einem vereinfachten mathematischen Modell einer periodischen Erregung verwendet wurden.
2B zeigt eine periodische Erregungswelle (Aktionspotential, u, und unmittelbarer Schwellenwert, ν), erzeugt mit einem Computer unter Verwendung eines vereinfachten mathematischen Modells, wobei die Gleichungen in 2A dargelegt sind.
2C zeigt eine Familie von vier zusammengesetzten Dispersions-Restitutions-Kurven, die vier Werten des mittleren Schwellenwertes der Erregung entsprechen.
3 ist ein Blockdiagramm einer Vorrichtung zur Durchführung des vorliegenden Verfahrens.
4A ist ein Blockdiagramm der Prozessierungsschritte für Datenaquisition und – analyse der vorliegenden Erfindung.
4B ist ein alternatives Blockdiagramm der Prozessierungschritte für Datenaquisition und –analyse der vorliegenden Erfindung.
5 veranschaulicht ein experimentelles QT-Intervall aufgetragen gegen RR-Intervall-Hystereseschleifen für zwei gesunde männliche Patienten (23 Jahre alt, breite Linie und 47 Jahre alt, dünne Linie) aufgetragen auf der Ebene der zusammengesetzten Dispersions-Restitutions-Kurve.
6 stellt Beispiele der QT-RR Intervallhysterese für zwei männliche Patienten zur Verfügung, eines mit einer herkömmlichen EKG ST-Strecken-Senkung (dünne Linie) und eines mit der Krankengeschichte eines Myokardinfarkts 12 Jahre vor dem Test (breite Linie). Die Erzeugung der Kurven wird detaillierter weiter unten in der Beschreibung erklärt.
7 veranschaulicht die Empfindlichkeit der vorliegenden Erfindung und zeigt zwei QT-RR-Intervall-Hystereseschleifen für einen männliche Patienten, die erste (breite Linien) entspricht dem ursprünglichen Test währenddem eine ST-Strecken-Senkung an einem herkömmlichen EKG beobachtet wurde und die zweite, dargestellt durch dünnen Linien, gemessen nach einer Phase gleichmäßiger körperlicher Betätigung.
8 veranschaulicht eine vergleichende Herzischämieanalyse beruhend auf einem bestimmten Beispiel eines normalisierten Maßes der Fläche Hystereseschleife. <CII> = (CII – CII_min)/(CII_max – CII_min)(„CII” bedeutet Herzischämieindex, „cardiac ischemia index"). O₁, X₁ und Y₁ stellen Patientendaten dar. X_i steht für Daten, die von einem Patienten (0,28–0,35) in einer Testreihe (Tag/Nacht-Testen, Laufen/Gehen, ungefähr zwei Monate Abstand zwischen den Tests) gesammelt wurden; die maximale Herzfrequenz während der körperlichen Bewegung reichte von 120 bis 135. Y_i steht für Daten, die von einem Patienten (0,46–0,86) in einer Testreihe (Laufen/Gehen, sechs Wochen Abstand zwischen den Tests vor und nach einer Phase gleichmäßiger körperlicher Betätigung); die maximale Herzfrequenz während der körperlichen Bewegung reichte von 122 bis 146. Schwarze Balken zeigen einen Bereich an (<CII> kleiner als 0,70), in dem ein herkömmliches ST-Senkungsverfahren Herzischämie nicht detektiert. Das herkömmliche Verfahren kann Herzischämie nur in einem deutlich geringeren Bereich, angezeigt durch hohe weiße Balken (Y₁, Y₃, O₇: <CII> größer als 0,70) detektieren.
9 veranschaulicht eine typische schnelle Kontrollanpassung über das periphere Nervensystem und eine typische schnelle hormonelle Kontrollanpassung der QT- und RR-Intervalle an einen plötzlichen Stopp der körperlichen Betätigung (d. h. einem plötzlichen Beginn einer Ruhephase).
10 veranschaulicht eine typische langsame (quasistationäre) QT- und RR-Intervallanpassung, während einer allmählichen Zu- und Abnahme der Herzstimulation gemessen wurde.
11 veranschaulicht ein Blockdiagramm der Datenprozessierung anhand des Verfahrens der optimierten Konsolidierung eines gleitenden Mittelwertes, expotentieller und polynomialer Anpassung (Beispiel 10, Schritte 1–8).
12 veranschaulicht Ergebnisse der Prozessierung anhand der Schritte 1 bis 8 des Beispiels 10. Die oberen Graphen zeigen QT- und RR-Datensätze, die anhand der Schritte 1 bis 3 prozessiert wurden (von links nach rechts) und die QT/RR-Hystereseschleife nach Schritt 1. Die expotentiellen Anpassungskurven (Schritt 3) sind in grau in den ersten zwei Graphen gezeigt. Die unteren Graphen zeigen die gleichen glatten Abhängigkeiten nach Prozessierung ab Schritt 4 bis zum endgültigen Schritt 8. Hier ist CII (siehe rechter unterer Graph) gleich einem Verhältnis S/{((T–RR (tend – tRRmin – T–RR (0))((T+QT (tstart – t+QT ) – T+QT (0))} (siehe Beispiel 10, Abschnitt 7).
13 veranschaulicht ein Blockdiagramm der Datenprozessierung anhand des Verfahrens eines sequentiell gleitenden Mittelwerts (Beispiel 11, Schritte 1–3).
14 veranschaulicht Ergebnisse der Prozessierung anhand der Schritte 1 bis 2 des Beispiels 11. Die oberen Graphen zeigen prozessierte QT- und RR-Datensätze und die QT/RR-Hystereseschleife nach Schritt 1 (von links nach rechts). Die unteren Graphen zeigen die gleichen glatten Abhängigkeiten nach der zweiten Prozessierung beruhend auf einem gleitenden Mittelwert und einem endgültigen Schritt 3.
15 zeigt ein allgemeines Datenflussdiagramm für wichtige Schritte in einem optimierten nichtlinearen Transformationsverfahren. Die Felder auf der linken und rechten Seite beschreiben ähnliche Prozessierungsstufen für die RR- bzw. QT-Intervalle.
16 zeigt ein detailliertes Datenflussdiagramm für einen Datenuntersatz, {t^k, T^kRR} oder {t^k, T^kQT} während der Stufen (1 a/b) bis (3 a/b) in 15. Die vorläufige Stufe, Felder 1 bis 7, verwendet eine Kombination aus herkömmlichen Datenprozessierungsverfahren und schließt mit ein: Bilden eines gleitenden Mittelwerts (1), Bestimmung einer Minimumsregion (2), Anpassen einer quadratischen Parabel an die Daten in dieser Region (3), Überprüfen der Konsistenz des Ergebnisses (4), Finden des Minimums und zentrieren der Daten am Minimum (5) und (6), bedingtes Sortieren der Daten (7). Stufen (8) bis (11) beruhen auf dem dual-nichtlinearen Transformationsverfahren für die nichtlineare Regression.
17 zeigt die nichtlineare Transformation eines gefilterten RR-Interval-Datensatzes. Graph A zeigt die Daten in der ursprünglichen (t, y)-Ebene, das Minimum ist mit einem Stern in einem Kreis gekennzeichnet. Die Graphen B und C zeigen die transformierten Sätze in der (t, u)-Ebene, für j = 1 bzw. j = 2. Die Abbildung des Minimums ist ebenfalls mit einem eingekreisten Stern gekennzeichnet. Es ist zu beachten, dass die transformierten Datensätze sich um eine monoton wachsende (Mittelwert)Kurve konzentrieren, mit einem eindeutig linearen Abschnitt in der Mitte.
18 ähnelt 17, aber für einen QT-Intervall-Datensatz.
19 zeigt eine angemessen skalierte Darstellung für die Familie der Funktionen ξ(α, β, τ) für 15 Werte des Parametes β, die mit dem Schritt Δβ = 0,1 von β = –0,9 (untere Kurve) über β = 0 (mittlere, fettgedruckte Kurve) bis β = 0,5 (obere Kurve) variieren. Die Funktion ξ(α, β, τ) ist kontinuierlich in allen drei Variablen und hat als eine Funktion von τ eine Einheitssteigung (unit slope) bei τ = 0, ξ'(α, β, τ) = 1.
20 zeigt ein Bespiel einer vollständigen Prozessierung der RR- und QT-Datensätze für einen Patienten. Die Graphen A und C stellen die RR- und QT-Datensätze und ihre Anpassung dar. Graph B zeigt die entsprechenden aufsteigenden und abnehmenden Kurven und die abschließende Linie auf der (T_RR, T_QT)-Ebene, auf der die Fläche einer solchen Hystereseschleife die Dimension von Zeit zum Quadrat hat. Graph D zeigt eine Hystereseschleife auf der (f_RR, T_QT)-Ebene, wobei f_rr = 1/T_RR die Herzfrequenz ist und der Schleifenbereich dimensionslos ist. Der Gesamtfehler beträgt für Graph A 2,2% und für Graph C 0,8%.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden ausführlicher beschrieben. Diese Beschreibung beabsichtigt nicht eine detaillierte Auflistung all der verschiedenen Arten zu sein, wodurch bestimmte Elemente der Erfindung ausgeführt werden können, und zahlreiche Ausführungsformen werden für den Fachmann ausgehend von der nachfolgenden Offenbarung offensichtlich sein.
Der Fachmann wird anerkennen, dass bestimmte Aspekte der vorliegenden Erfindung als ein Verfahren, eine Datenprozessierungssystem oder ein Computerprogrammprodukt ausgeführt werden können. Dementsprechend können bestimmte Aspekte der vorliegenden Erfindung die Form einer vollständigen Hardwareausführungsform, einer vollständigen Softwareausführungsform oder einer Ausführungsform, die Software- und Hardwareaspekte kombiniert, annehmen. Außerdem können bestimmte Aspekte der vorliegenden Erfindung die Form eines Computerprogrammprodukts auf einem computerverwendbaren Speichermedium mit computerlesbaren Programmcodeträgern, die in dem Medium enthalten sind, annehmen. Jedes geeignete computerlesbare Medium kann verwendet werden einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Festplatten, CD-ROMs, optische Speichereinheiten und magnetische Speichereinheiten.
Bestimmte Aspekte der vorliegenden Erfindung sind im Folgenden unter Bezugnahme zu Flussdiagrammdarstellungen von Verfahren, Vorrichtungen (Systemen) und Computerprogrammprodukten beschrieben. Es versteht sich von selbst, dass jedes Feld der Flussdiagrammdarstellungen und Feldkombinationen in den Flussdiagrammdarstellungen durch Computerprogrammbefehle implementiert werden kann. Diese Computerprogramminbefehle können einem Prozessor eines für allgemeine Zwecke geeigneten Computers, eines Spezialzweckcomputers oder anderen programmierbaren, Daten prozessierenden Vorrichtungen zur Erzeugung einer Maschine zur Verfügung gestellt werden, so dass die Befehle, die über den Computerprozessor oder anderen programmierbaren, Daten prozessierenden Vorrichtungen ausgeführt werden, Mittel zum Implementieren der Funktionen die in dem Flussdiagrammfeld der –feldern beschrieben sind, erzeugen.
Computerprogrammbefehle können auch auf einem computerlesbaren Speicher gespeichert werden, der einen Computer oder andere programmierbare, Daten prozessierende Vorrichtungen steuern kann, um auf eine bestimmte Art und Weise zu funktionieren, so dass die Befehle die in dem computerlesbaren Speicher gespeichert sind, einen Herstellungsartikel einschließend Befehle, die die in dem Flussdiagrammfeld oder –feldern beschriebenen Funktionen implementieren, erzeugen.
Computerprogrammbefehle können auch auf einen Computer oder andere programmierbare, Daten prozessierende Vorrichtungen gespielt werden, um eine Reihe von operativen Schritten, die auf dem Computer oder anderen programmierbaren Vorrichtungen ausgeführt werden sollen, hervorzurufen, um einen computer-implementierten Prozess herzustellen, so dass die Befehle, die auf dem Computer oder anderen programmierbaren Vorrichtung ausgeführt werden, Schritte zur Implementierung der in den Flussdiagrammfeld oder –feldern beschriebenen Funktionen, bereitstellen.
1. Definitionen
„Herzischämie" bezieht sich auf eine fehlende oder unzureichende Blutzufuhr in einen Bereich des Herzmuskels. Herzischämie tritt in der Regel in der Anwesenheit eines arteriosklerotischen Verschlusses in einer oder einer Gruppe von Koronararterien auf. Arteriosklerose ist das Ergebnis eines Lipidablagerungsprozesses, was zu fibrofatty-Akkumulationen oder Plaques, die auf den inneren Wänden von Koronararterien wachsen, führt. Solch eine Verengung betrifft den Blutfluss durch die Arterie, dessen Verringerung die Sauerstoffversorgung der umliegenden Gewebe während eines erhöhten physiologischen Bedarfs beeinträchtigt – beispielsweise, während erhöhten körperlichen Belastungen. In späteren Herzischämiestadien (z. B. ein erheblicher Koronararterienverschlusses), kann die Blutzufuhr sogar unzureichend sein, wenn der Herzmuskel sich im Ruhezustand befindet. In früheren Stadien jedoch ist eine solche Ischämie auf eine Art und Weise umkehrbar, die analog dazu ist, wie die normale Funktion des Herzmuskels wiederhergestellt wird, wenn dessen Sauerstoffversorgung auf ein normales physiologisches Niveau zurückkehrt. Somit kann Ischämie, einschließlich episodischer, chronischer und akuter Ischämie, mit Hilfe der vorliegenden Erfindung detektiert werden.
„Körperliche Betätigung", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine freiwillige Skelettmuskelaktivität eines Patienten, die die Herzfrequenz über das hinaus steigert, was während eines anhaltenden stationäre Ruhezustandes festgestellt wird. Beispiele körperlicher Betätigung schließen mit ein, sind aber nicht darauf beschränkt, Fahrradfahren, Rudern, Gewichtheben, Gehen, Laufen, Treppensteigen etc., die in einer stationären Vorrichtung, wie einem Laufband oder in einer nichtstationären Umgebung implementiert werden können.
„Körperliche Belastung" oder „Belastungsniveau" bezieht sich auf die relative Anstrengung einer bestimmten Betätigung, mit größeren Belastungen oder Belastungsniveaus für eine bestimmte Betätigung, die zu einer gesteigerte Herzfrequenz bei einem Patienten führt. Die Belastung kann beispielsweise während des Gewichthebens durch die Erhöhung der Gewichtsmenge gesteigert werden; die Belastung kann während des Gehens oder Laufens durch Erhöhung der Geschwindigkeit und/oder Erhöhung der Steigung oder Neigung der Geh- oder Laufoberfläche gesteigert werden; etc.
„Allmähliche Zunahme" oder „allmähliche Abnahme" einer körperlichen Belastung bezieht sich auf eine Betätigung, währenddessen der Patient veranlasst wird, eine Betätigung unter einer Vielzahl von verschiedenen sequentiell zunehmenden oder sequentiell abnehmenden Belastungen auszuüben. Die Anzahl der Schritte in der Sequenz kann unendlich sein, so dass die Begriffe allmählich zunehmende und allmählich abnehmende Belastungen kontinuierliche Belastungszunahmen bzw. – abnahmen mit einschließen.
„Zwischenpause", betrifft wenn verwendet, um sich auf eine Phase einer erhöhten Herzstimulation zu beziehen, auf eine zeitliche Phase, die durch eine ausreichend plötzliche Abnahme der Herzstimulation ausgelöst wird (z. B. eine plötzliche Abnahme der körperlichen Belastung), so dass sie eine eindeutige sympatho-adrenerge Antwort hervorruft. Eine Zwischenpausenphase ist somit durch eine schnelle sympatho-adrenerge Anpassung (wie in Beispiel 8 weiter unten näher beschrieben) charakterisiert, und die Einbeziehung einer Zwischenpausenphase verhindert die Verwendung einer quasistationären Bewegungsprotokolls (oder Stimulationsprotokolls) (wie weiter unten in Beispiel 9 näher beschrieben).
„Hysterese" bezieht sich auf eine Verzögerung der physiologischen Wirkung, wenn die äußeren Bedingungen sich geändert haben.
„Hysteresekurven” beziehen sich auf ein Kurvenpaar, wobei eine Kurve die Antwort eines Systems auf eine erste Sequenz von Bedingungen, wie eine allmähliche zunehmende Herzfrequenz darstellt, und die andere Kurve die Antwort eines Systems auf eine zweite Sequenz von Bedingungen, wie eine allmählich abnehmende Herzfrequenz, darstellt. Hier sind beide Bedingungssätze weitgehend gleich – z. B. sie bestehen aus den gleichen (oder ungefähr den gleichen) Schritten – aber werden über die Zeit in unterschiedlicher Reihenfolge angewandt. Eine „Hystereseschleife bezieht sich auf eine Schleife, die aus zwei zusammenhängenden Kurven des Paars gebildet wird.
„Elektrokardiogramm" oder „EKG" bezieht sich auf eine kontinuierlich oder sequentielle Aufnahme (oder einem Satz solcher Aufnahmen) eines lokalen elektrischen Potentialfeldes an einer oder mehreren Stellen außerhalb des Herzmuskels. Dieses Feld wird durch die kombinierte elektrische Aktivität (Erzeugung eines Aktionspotentials) von zahlreichen Herzzellen erzeugt. Die Aufnahmeelektroden können entweder subkutan implantiert werden oder können vorübergehend auf der Hautoberfläche des Patienten, üblicherweise in der Brustgegend, angebracht werden. Eine EKG-Aufnahme schließt typischerweise das Einkanal-EKG-Signal mit ein, dass einen möglichen Unterschied zwischen zwei beliebigen Aufnahmeorten darstellt, einschließlich der Stelle mit einem Null- oder Grundpotential.
„Quasistationäre Bedingungen" beziehen sich auf eine allmähliche Änderung der äußeren Bedingungen und/oder der physiologische Antwort, die sie hervorruft, die viel langsamer verläuft als jedwelche entsprechende Anpassung aufgrund einer sympathischen/parasympathischen und hormonellen Kontrolle. Falls die repräsentative Zeit der äußeren Bedingungen als τ_ext bezeichnet wird und τ_int eine repräsentative Zeit der schnellsten der internen sympathischen/parasympathischen und hormonellen Kontrolle ist, dann zeigen „quasistationäre Bedinungen" τ_ext >> T_int (z. B. τ_ext ist wenigstens ca. fünfmal größer als τ_int) an. „Eine plötzliche Änderung" bezieht sich auf eine entgegengesetzte Situation entsprechend einer ausreichend schnellen Änderung in den äußeren Bedingungen, verglichen mit der Rate der sympathischen/parasympathischen und hormonellen Kontrolle, z. B. erfordert es, dass T_ext << T_int (z. B. τ_ext ist wenigstens ca. fünf mal kleiner als τ_int). Insbesondere bezieht sich „ein plötzlicher Stopp" auf eine schnelle Entfernung der körperlichen Belastung, die in einer Zeit von weniger als τ_int ~20 oder 30 sec stattfindet (siehe 9 weiter unteren und die darin enthaltenen Bemerkungen).
„QT- und RR-Datensatz" bezieht sich auf eine Aufzeichnung des zeitlichen Verlaufs eines elektrischen Signals umfassend Aktionspotentiale, die sich im Herzmuskel ausbreiten. Jede Einkanal-EKG-Aufzeichnung schließt eine Gruppe von drei aufeinanderfolgenden scharfen Ausschlägen, die normalerweise als QRS-Komplex bezeichnet wird und die durch die Fortpflanzung der Aktionspotentialfront durch die Herzkammer erzeugt wird, mit ein. Im Gegensatz dazu, wird die elektrische Erholung des Herzkammergewebes im EKG als ein relativ kleiner Ausschlag sichtbar, der auch als die T-Welle bekannt ist. Das Zeitintervall zwischen den Herzzyklen (z. B. zwischen den Maxima der aufeinanderfolgenden R-Wellen) wird RR-Intervall genannt, während die Dauer des Aktionspotentials (z. B. die Zeit zwischen dem Beginn eines QRS-Komplexes und dem Ende der darauffolgenden T-Welle) QT-Intervall genannt wird. Alternative Definitionen dieser Intervalle können auf äquivalente Art und Weise im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispielsweise kann ein RR-Intervall definiert werden, als die Zeit zwischen zwei beliebigen ähnlichen Punkten, wie die ähnlichen Wendepunkte zweier aufeinanderfolgender R-Wellen oder als jede andere Art und Weise die Länge des Herzzyklus zu messen. Ein QT-Intervall kann definiert werden als das Zeitintervall zwischen dem Scheitelpunkt der Q-Welle und dem Scheitelpunkt der T-Welle. Es kann auch definiert sein als das Zeitintervall zwischen dem Anfang (oder der Mitte) der Q-Welle und dem Ende der darauffolgenden T-Welle, definiert als der Punkt auf der Zeitachse (der Grundlinie) an dem sie sich mit der linearen Extrapolation des abnehmenden Zweigs der T-Welle schneidet und startend von ihrem Wendepunkt, oder jeder anderen Art die Dauer des Aktionspotentials zu messen. Ein geordneter Satz von solchen Intervalldauern bildet simultan mit den Zeitpunkten ihrer Anfänge oder Enden, die auf einer Beat-To-Beat-Grundlage oder auf jeder beliebigen Grundlage einer Beataufzeichnungsrate akkumuliert werden, bilden einen entsprechenden QT- und RR-Intervall-Datensatz. Ein QT- und RR-Intervall-Datensatz wird zwei QT-Intervall-bezogene Sequenzen {T_QT,1, T_QT,2, ..., T_QT,n,} und {t₁, t₂, ..., t_n} enthalten und wird ebenfalls zwei RR-Intervall-bezogenen Sequenzen {T_RR,1, T_RR,2, ..., T_RR,n} und (t₁, T₂, ..., t_n} enthalten (die Sequenz {t₁, t₂, ..., t_n} kann oder kann auch nicht genau mit der ähnlichen Sequenz im QT-Datensatz übereinstimmen).
In den folgenden Definitionen, soll C[a, b] einen Satz von kontinuierlichen Funktionen f(t) in einem Segment [a, b] bezeichnen. {t_i}, i = 1, 2, ..., N, bezeichnet einen Satz von Punkten aus [a, b], z. B. {ti} = {t_i: a ≤ t_i ≤ b, i = 1, 2, ..., N} und {f(ti)}, wobei f ∊ C[a, b] eine Set von Werten der Funktion f an den Punkten {t₁} bezeichnet. In Matrixoperationen werden die Quantitäten r{t_i}, y = {f(t_i)} als Säulenvektoren behandelt. E_N soll einen N-dimensionalen metrischen Raum mit der Metrik R_N(x, y), x,y ∊ E_N bezeichnen. (R_N(x, y) soll ein Abstand zwischen Punkten x und y sein.) Eine (totale) Variation
ist definiert für eine absolut kontinuierliche Funktion F von C[a, b] als das Integral (ein Stieltjes-Integral)
Für eine im Segment [a, b] monotone Funktion F ist deren Variation einfach |F(a) – F(b)|. Hat eine Funktion F(t) alternierende Maxima und Minima, dann ist die totale Variation von F die Summe ihrer Variationen auf den Monotonizitätintervallen. Falls beispielsweise die Punkte der Minima und Maxima x₁ = a, x₂, x₃, ..., x_k = b sind, dann
Anpassen (bestes Anpassen): Es soll C ~[a, b] ein Untersatz von C[a, b] sein.
Eine kontinuierliche Funktion f(t), f ∊ C ~[a, b] wird die (beste) Apassungsfunktion (oder die beste Anpassungs-) Funktion der Klasse C ~[a, b] im Bezug auf die Metrik R_N zu einem Datensatz {x, t_i}(i = 1, 2, ..., N) genannt, falls
Der Minimumswert von R_N wird dann als der Fehler der Anpassung bezeichnet. Die Funktionen f(t) von C[a, b] werden als Testfunktionen bezeichnet werden.
In den meisten Fällen wird impliziert, dass E_N ein euklidischer Raum mit einer euklidischen Metrik ist. Der Fehler R_N wird dann zu dem bekannten mittleren quadratischen Fehler. Die Anpassung wird an einem Untersatz C ~durchführt, da normalerweise eine bestimmte Parametrisierung der Testfunktionen und/oder Beschränkungen der Art, wie die Forderung, dass die Testfunktionen einen gegebenen Punkt schneiden und/oder einen bestimmten Wert der Steigung an einem bestimmten Punkt haben sollen, impliziert wird.
Eine glattere Funktion (Vergleich der Glattheit): f(t) und g(t) sollen Funktion von C[a, b] sein, die absolut kontinuierliche Ableitungen auf dieser Strecke haben. Die Funktion f(t) ist glatter als die Funktion g(t) falls
und
wobei der Strich eine zeitliche Ableitung bezeichnet und eine strikte Ungleichheit in wenigsten einer der Gleichungen (D.4) und (D.5) gilt.
Ein glatterer Satz: Ein Satz {x_i, t_i}(i = 1, 2, ..., N} ist glatter als der Satz = 1, 2, ..., N'} falls ersterer mit einer glatteren Funktion f(t) der gleichen Klasse innerhalb des gleichen oder eines kleineren Fehlers als letzterer angepasst werden kann.
Glätten eines Datensatzes: Eine (lineare) Transformation eines Datensatzes (x, t) = {x_i, t_i}(i = 1, 2, ..., N₀} in einen anderen Datensatz (x, τ) = {x_j, τ_j}(j = 1, 2, ..., N₁} der Form y = A·x, τ = B·t, (D.6)wobei A und B N₁ × N₀ Matrizen sind, wird als glättend bezeichnet, falls letzterer glatter ist als ersterer. Man kann {x_j, τ_j} als geglätteten Satz bezeichnen.
Ein Maß eines geschlossenen Bereichs: Ω soll einen einzeln verbundener Bereich auf der Ebene (τ, T) sein, wobei die Begrenzung von einer einfachen (z. B. die sich nicht selbst schneidet) Kurve gebildet wird. Ein Maß Ω eines solchen Bereichs auf der Ebene (τ, T) wird definiert als das Riemann-Intergral
wobei ρ(τ, T) eine nichtnegative (Gewichts) Funktion auf Ω ist.
Es ist zu beachten, dass wenn ρ(τ, T) ≡ 1 ist, das Maß M des Bereichs mit der Fläche A übereinstimmt; wenn ρ(τ, T) ≡ 1/τ² ist, dann hat das Maß M die Bedeutung der Fläche A' des Bereichs Ω' auf der transformierten Ebene (f, T), wobei f = 1/τ als die Herzfrequenz verstanden werden kann, da die Quantität r die Bedeutung eines RR-Intervalls hat. [Der Bereich Ω' ist die Abbildung des Bereichs Ω unter dem Mapping (τ, T) → (1/τ, T).
2. Dispersions/Restitutions-Kurven
1 zeigt den Zusammenhang zwischen den zeitlichen Phasen des periodischen Aktionspotentials (AP, oberer Graph, 20), die im Herzmuskel erzeugt und über sein gesamtes Volumen aufsummiert werden und dem elektrischen Signal, das auf der Körperoberfläche erzeugt und als ein Elektrokardiogramm (EKG, unterer Graph, 21) aufgezeichnet wird. Die Figur zeigt zwei normale Herzzyklen. Während des Anhubs des Aktionspotentials wird der QRS-Komplex gebildet. Er besteht aus drei Wellen, Q, R und S, die im unteren Graphen gekennzeichnet sind. Die Erholungsphase des Aktionspotentials wird durch ihren Rückgang auf dem AP-Plot und durch die T-Welle auf dem EKG-Plot charakterisiert. Es ist sichtbar, dass die Dauer des Aktionspotentials gut durch die Zeit zwischen Q- und T-Wellen dargestellt wird und konventionell als das QT-Intervall, gemessen von dem Beginn der Q-Welle bis zu dem Ende der folgenden T-Welle, definiert wird. Die Zeit zwischen aufeinanderfolgenden R-Wellen (RR-Intervall) stellt die Dauer eine Herzzyklus dar, währen ihr Kehrwert die entsprechende augenblickliche Herzfrequenz darstellt.
2 zeigt wichtige Aspekte des Fortpflanzungsvorganges eines periodischen Aktionspotentials durch Herzgewebe und die Bildung einer entsprechenden zusammengesetzten Disperions-Restitutions-kurve. Das Gewebe kann als ein kontinuierliches Medium und der Fortpflanzungsvorgang als eine Wiederholung an jedem Mediumpunkt der aufeinanderfolgenden Phasen von Erregung und Erholung betrachtet werden. Die frühere Phase wird charakterisiert durch eine schnelle Zunahme des lokalen Membranpotentials (Depolarisation) und letztere durch ihre Rückkehr zu einem negativen Ruhewert (Repolarisation). Die Erregungsphase beinhaltet eine sehr schnelle (~0,1 ms) Abnahme des Schwellenwertes der Erregung und die nachfolgende Entwicklung eines schnellen inwärts gerichteten Natriumstroms der den Anhub des Aktionspotentials verursacht (~1 ms). Als nächstes wird während einer intermediären Plateauphase (~200 ms) der Natriumstrom inaktiviert; es entwickeln sich Calcium- und Kaliumströme, während die Membran zeitweise nicht erregbar ist (z. B. der Schwellenwert ist hoch). Während der nächsten Erholungsphase (~100 ms), repolarisiert ein Kaliumstrom die Membran, so dass sie wieder erregbar wird (der Schwellenwert der Erregung wird gesenkt).
Die komplizierte Beschreibung einer Vielzahl von ionischen Strömen, die am Vorgang beteiligt sind, können vermieden werden, wenn man den Vorgang direkt hinsichtlich des lokalen Membranpotentials u und eines lokalen Schwellenwertes der Erregung ν behandelt. Eine solche mathematische Beschreibung, bezeichnet als das CSC-Modell, wurde von Chernyak, Starobin & Cohen (Phys. Rev. Lett., 80, Seiten 5675–5678, 1998) entwickelt und ist als ein Satz von zwei Reaktions-Diffusions-(RD)-Gleichungen im Graph A dargestellt. Die linke Seite der ersten Gleichung beschreibt eine lokale Akkumulation der elektrischen Ladung auf der Membran, der erste Term auf der rechten Seite beschreibt eine Ohmische Kopplung zwischen benachbarten Punkten des Mediums und der Term i(u, ν) stellt den Transmembranstrom als eine Funktion des Membranpotentials und des variierenden Schwellenwertes der Erregung dar (ε ist eine kleine Konstante, das Verhältnis der langsamen Erholungsrate zu der schnellen Erregungsrate). Eine periodische Lösung (ein Wellenzug) kann für einige bestimmte Funktionen i(u, ν) und g(u, ν) analytisch gefunden werden. Der in Graph B gezeigte Wellenzug wurde für g(u, ν) = ζu + v_r – ν berechnet, wobei ζ und ν_r geeignet gewählte Konstanten sind (ν_r hat die Bedeutung des ursprünglichen Schwellenwertes der Erregung und ist die Hauptdeterminante der Erregbarkeit des Mediums). Die Funktion i(u, v) wurde so gewählt, das sie aus zwei linearen Teilen besteht, eines für die Region unterhalb des Schwellenwertes, u < ν und eine für die Region oberhalb des Schwellenwertes, u > ν. Dies bedeutet, dass i(u, ν) = λ_ru ist, wenn u ≤ ν und i(u, ν) = λ_ex(u – u_ex) ist, wobei λ_r und λ_ex Membranleitungs-Leitfähigkeit (membrane chord conductances) in den ruhenden (u = 0) bzw. den erregten (u = u_ex) Zuständen sind. Der Ruhezustand u = 0 wird als der Ursprung der Potentialskala angenommen. Wir verwendeten solche Einheiten, so dass λ_ex = 1 und u_ex = 1. (Für Details siehe Chernyak & Starobin, Critical Reviews in Biomed. Eng. 27, 359–414 (1999)).
Ein Medium mit einer höheren Erregbarkeit, entsprechend dem Gewebe mit besserem Leitvermögen, führt zu einem schnelleren, robusteren Aktionspotential mit einer längeren Aktionspotentialdauer (APD). Diese Bedingung bedeutet auch, dass sich eine länger andauernde Erregung schneller ausbreitet. Auf ähnliche Weise breitet sich ein Wellenzeug mit einer höheren Frequenz langsamer aus, das das Medium weniger Zeit hat, sich von der vorhergehenden Erregung zu erholen und somit eine geringere effektive Erregbarkeit hat. Dies sind ziemlich typische Eigenschaften, die im CSC-Modell integriert sind. In der Physik wird die Beziehung zwischen der Wellengeschwindigkeit c und ihrer Frequenz f oder ihrer Perionde T – 1/f Dispersionsrelation genannt. Im CSC-Modell kann die Dispersionsrelation in einer expliziten Form T = F_T(c) erhalten werden, wobei F_T eine bekannte Funktion von c und den Mediumparametern ist. Das CSC-Modell erlaubt uns auch, eine Beziehung zwischen der Ausbreitungsgeschwindigkeit und der APD, T_AP, in der expliziten Form T_AP = F_AP(c) zu finden, die die Restitutionseigenschaften des Mediums darstellt. In der medizinischen Literatur wird die Restitutionskurve dargestellt, indem T_AP gegen das diastolische Intervall T_D1 aufgetragen wird, wobei auf eine unterschiedliche Art physikalisch eine recht ähnliche Aussage getroffen wird. Ein Paar von Dispersions- und Restitutions-Beziehungen {T = F_T(c), T_AP = F_AP(c)} kann als eine parametrische Darstellung eine einzelnen Kurve auf der (T, T_AP)-Ebene, wie in Graph C gezeigt, betrachtet werden (2). Eine solche Kurve (Relation) kann auch als zusammengesetzte Dispersion-Restitutions-Kurve (Relation) bezeichnet werden und kann direkt aus einer experimentellen EKG-Aufzeichnung durch Bestimmen des QT-RR-Intervall-Datensatzes und Auftragen von T_QT gegen T_RR erhalten werden. Eine Bedingung, dass der experimentelle {T_QT, T_RR}-Datensatz tatsächlich die zusammengesetzte Dispersions-Restitutions-Relation darstellt, ist die Forderung, dass die Daten unter quasistationären Bedingungen aufgenommen werden. Das Verstehen dieser Tatsache ist ein Schlüsselbefund für die vorliegende Erfindung.
3. Testverfahren
Die Systeme der vorliegenden Erfindung sind in erster Linie für das Testen von Patienten gedacht. Praktisch jeder Humanpatient kann anhand der Verfahren unter Verwendung der Systeme der vorliegenden Erfindung getestet werden, einschließlich männlicher, weiblicher, jugendlicher, heranwachsender, erwachsener und geriatrischer Patienten. Die Verfahren können als ein erster Screeningtest an Patienten durchgeführt werden, mit keiner wirklich vorhandenen vorhergehenden Krankengeschichte oder Krankenakte oder können auf einer Wiederholungsbasis an dem gleichen Patienten (insbesondere wo eine komparatives, quantitatives Indiz der Gesundheit des Herzens einer Person über die Zeit gewünscht wird) durchgeführt werden, um die Wirkung oder den Einfluss von eingreifenden Ereignissen und/oder eingreifender Therapie an diesem Patienten zwischen Testsitzungen zu bestimmen.
Wie oben festgestellt, umfasst das Verfahren unter Verwendung der Systeme der vorliegenden Erfindung im Allgemeinen (a) Aufzeichnen eines ersten QT- und RR-Intervall-Datensatzes bei dem Patienten während einer Phase allmählich zunehmender Herzfrequenz; (b) Aufzeichnen eines zweiten QT- und RR-Intervall-Datensatzes in dem Patienen während einer Phase allmählich abnehmende Herzfrequenz; (c) Vergleichen des ersten QT- und RR-Intervall-Datensatzes mit dem zweiten QT- und RR-Intervall-Datensatz, um den Unterschied zwischen den Datensätzen zu bestimmen; und (d) Erzeugen eines Maßes von Herzischämie bei dem Patienten anhand des Vergleichschrittes (c). Eine größere Differenz zwischen den ersten und zweiten Datensätzen zeigt ein größere Herzischämie und eine schlechtere Gesundheit von Herz oder Kreislauf bei dem Patienten an.
Die Phasen der allmähliche zunehmenden und allmählich abnehmenden Herzfrequenz werden auf eine Art und Weise durchgeführt, so dass während beiden Phasen essentiell oder substantiell die gleiche Stimulation des Herzens durch die peripheralen Nervenkontrollsysteme und hormonalen Kontrollsysteme beibehalten wird, so dass es eher der Effekt der Herzischämie als der der externen Kontrolle ist, der mit Hilfe der vorliegenden Erfindung gemessen wird. Diese Methodik kann anhand einer Vielzahl von Methoden durchgeführt werden, wobei die Methode der Durchführung zweier aufeinanderfolgenden Phasen von allmählich zunehmenden und allmählich abnehmenden körperlichen Belastungen (oder gemittelte Herzfrequenzen) im Augenblick bevorzugt ist.
Die Phase der allmählich zunehmenden körperlichen Belastung (oder gesteigerten mittleren Herzfrequenz) und die Phase der allmählich abnehmenden körperlichen Belastung (oder niedrigere mittlere Herzfrequenz) können gleich lang dauern oder unterschiedlich lang dauern. Im Allgemeinen dauert eine Phase wenigstens 3, 5, 8 oder 10 Minuten oder länger. Insgesamt können die beiden Phasen von ungefähr 6, 10, 16 oder 20 Minuten bis ungefähr 30, 40 Minuten oder länger dauern. Die beiden Phasen werden bevorzugt zeitlich nacheinander ausgeführt, d. h. dass eine Phase der anderen unmittelbar folgt, ohne eine dazwischen eingelegten Ruhephase. Als Alternative können die beiden Phasen zeitlich getrennt ausgeführt werden mit einer dazwischen eingelegten „Plateau"-Phase (z. B. 1 bis 5 Minuten), währenddessen die Herzstimulation oder die körperliche Belastung weitestgehend konstant gehalten wird, bevor die Phase der abnehmenden Belastung begonnen wird.
Das Bewegungsprotokoll kann gleiche oder verschiedene Sätze von Belastungsschritten während der Phasen zunehmender und abnehmender Herzfrequenzen miteinschließen. Beispielsweise kann die Spitzenbelastung in jeder Phase gleich oder unterschiedlich sein und die minimale Belastung kann in jeder Phase gleich oder unterschiedlich sein. Im Allgemeinen besteht jede Phase aus wenigstens zwei oder drei Belastungsstufen in zunehmender oder abnehmender Reihenfolge, abhängig von der Phase. Relativ hohe Belastungsniveaus, die zu relativ hohen Herzfrequenzen führen, können verwendet werden, sind aber nicht wesentlich. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass ihre Empfindlichkeit es ermöglicht, dass beide Bewegungsabläufe auf relativ niedrigen Niveaus, die die Pulsfrequenz des Patienten nicht übermäßig zu erhöhen, ausgeführt werden können. Beispielsweise kann das Verfahren so ausgeführt werden, dass die Herzfrequenz des Patienten, abhängig von seiner Kondition, während einer zunehmenden oder abnehmenden Phase (oder beidem) nicht über 140, 120 oder sogar 100 Schläge pro Minute steigt. Selbstverständlich können Daten, die bei Herzfrequenzen, die über 100, 120 oder 140 Schlägen pro Minute liegen, aufgezeichnet wurden, verwendet werden, falls dies gewünscht, wobei dies erneut von der Kondition des Patienten abhängt.
Für einen athletischen oder trainierten Patienten kann beispielsweise für die erste oder zunehmende Phase ein erstes Belastungsniveau so ausgewählt werden, dass eine Leistung von 60 bis 100 oder 150 Watt von dem Patienten erforderlich sind; eine dazwischen liegendes Belastungsniveau kann so ausgewählt werden, so dass eine Leistung von 100 bis 150 oder 200 von dem Patienten erforderlich sind; und ein drittes Belastungsniveau kann so ausgewählt werden, dass eine Leistung von 200 bis 300 oder 450 Watt oder mehr von dem Patienten erforderlich sind. Für die zweite oder abnehmende Phase, kann ein erstes Belastungsniveau so ausgewählt werden, dass eine Leistung von 200 bis 300 oder 450 Watt oder mehr von dem Patienten erforderlich sind; ein dazwischen liegendes oder zweites Belastungsniveau kann so ausgewählt werden, dass eine Leistung von 100 bis 150 oder 200 von dem Patienten erforderlich sind; und ein drittes Belastungsniveau kann so ausgewählt werden, dass eine Leistung von 60 bis 100 oder 150 Watt von dem Patienten erforderlich sind. Zusätzliche Belastungsniveau können, falls gewünscht, davor, danach oder zwischen all den vorangehenden Belastungsniveaus miteingeschlossen werden, und eine Anpassung zwischen den Belastungsniveaus kann auf eine geeignete Art und Weise ausgeführt werden, einschließlich schrittweise oder kontinuierlich.
In einem weiteren Beispiel, kann für einen durchschnittlichen Patienten mit einer Vorgeschichte einer Kreislauferkrankung, für die erste oder abnehmende Phase, ein erstes Belastungsniveau so ausgewählt werden, dass eine Leistung von 40 bis 75 oder 100 Watt von dem Patienten erforderlich sind; ein dazwischen liegendes Belastungsniveau kann so ausgewählt werden, dass eine Leistung von 75 bis 100 oder 150 Watt von dem Patienten erforderlich sind; und ein drittes Belastungsniveau kann so ausgewählt werden, so dass eine Leistung von 125 bis 200 oder 300 Watt oder mehr von dem Patienten erforderlich sind. Für die zweite oder abnehmende Phase kann ein erstes Belastungsniveau so ausgewählt werden, dass eine Leistung von 125 bis 200 oder 300 Watt oder mehr von dem Patienten erforderlich sind; ein dazwischen liegendes oder zweites Belastungsniveau kann so gewählt werden, dass eine Leistung von 75 bis 100 oder 150 Watt von dem Patienten erforderlich sind; und ein drittes Belastungsniveau kann so gewählt werden, dass eine Leistung von 40 bis 75 oder 100 Watts von dem Patienten erforderlich sind. Wie zuvor können, falls gewünscht, zusätzliche Belastungsniveaus vorher, danach oder zwischen all die vorhergehenden Belastungsniveaus eingefügt werden und eine Anpassung zwischen Belastungsniveaus kann auf jede geeignete Art und Weise, einschließlich schrittweise oder kontinuierlich, ausgeführt werden.
Die Herzfrequenz kann allmählich gesteigert oder allmählich gesenkt werden, indem der Patient einem vorher festgelegten Stimulationsplan unterworfen wird. Der Patient kann beispielsweise einer allmählich zunehmenden körperlichen Belastung und einer allmählich abnehmenden körperlichen Belastung unterworfen werden, oder einer allmählich zunehmenden elektrischen oder pharmakologischen Stimulation und einer allmählich abnehmenden elektrischen oder pharmakologischen Stimulation entsprechend einem vorher festgelegten Programm oder Plan unterworfen werden.
Solch ein vorher festgelegter Plan ist ohne Feedback bezüglich der eigentlichen Herzfrequenz des Patienten. Als Alternative kann die Herzfrequenz des Patienten als Antwort auf die eigentlichen Herzfrequenzdaten, die während der gleichzeitigen Überwachung des Patienten aufgezeichnet werden, allmählich gesteigert werden und allmählich gesenkt werden. Die Herzfrequenz des Patienten kann beispielsweise während des Tests und der körperlichen Belastung (Geschwindigkeit und/oder Steigung, im Fall eines Laufbandes) so angepasst werden, dass die Herzfrequenz auf eine vorgegebene Art während beiden Testphasen variiert. Die Überwachung und die Kontrolle der Belastung kann mit Hilfe eines Computers oder eines anderen Kontrollsystems ausgeführt werden, unter Verwendung eines einfachen Kontrollprogramms und eine Ausgabekonsole, die mit den Kontrollsystem und mit der Trainingsvorrichtung, die ein analoges Signal zur Trainingsvorrichtung gibt, verbunden sind. Ein Vorteil eines solchen Feedbacksystems ist, das dass Kontrollsystem sicherstellen kann, dass die Herzfrequenz während der ersten Phase im Wesentlichen linear ansteigt und während der zweiten. Phase im Wesentlichen linear abnimmt.
Der erzeugende Schritt (d) kann anhand jeglicher dafür geeigneter Mittel ausgeführt werden, wie durch Erzeugen von Kurven aus den Datensätzen (mit oder ohne Darstellen der Kurven) und dann (i) direktes oder indirektes Evaluieren eines Maßes (z. B. wie definiert in der Integraltheorie) des Bereichs (z. B. Fläche) zwischen den Hysteresekurven, wobei ein größeres Maß eine größere Herzischämie bei dem Patienten anzeigt, (ii) direktes oder indirektes Vergleichen der Formen (z. B. Steigungen oder deren Ableitungen) oder Kurven, wobei eine größere Differenz in der Form, eine größere Herzischämie bei dem Patienten anzeigt; oder (iii) Kombinationen von (i) und (ii). Bestimmte Beispiele werden weiter unten in Beispiel 4 angeführt.
Das Verfahren unter Verwendung der Systeme der vorliegenden Erfindung kann weiterhin die folgenden Schritte umfassen: (e) Vergleichen des Maßes von Herzischämie während körperlicher Bewegung mit wenigstens einem Referenzwert (z. B. ein Mittelwert, ein Median oder Mode für die quantitativen Anzeigen einer Population oder Subpopulation von Personen) unter Verwendung des Systems und dann (f) Erzeugen anhand des Vergleichsschrittes (e) von wenigstens einer quantitativen Anzeige für Gesundheit des Kreislaufs des Patienten. Jede solche quantitative Anzeige kann auf einer einmaligen Grundlage erzeugt werden (z. B. für ein Beurteilen der Wahrscheinlichkeit, dass für den Patienten ein Risiko besteht, in Zukunft einen ischämiebezogenen Herzvorfall, wie einen Myokardinfarkt oder eine vetrikuläre Tachycardie, zu erleiden), oder kann erzeugt werden, um den Fortschritt des Patienten über die Zeit zu überwachen, entweder als Antwort auf eine bestimmte verschriebene Kreislauftherapie oder einfach als ein fortdauerndes Überwachen der physischen Zustandes des Patienten bezüglich einer Verbesserung oder Verschlechterung (es sind erneut weiter unten bestimmte Beispiele in Beispiel 4 angeführt). In solch einem Fall, werden die Schritte (a) bis (f) während wenigstens einer separaten Gelegenheit wiederholt, um die Wirksamkeit der Kreislauftherapie oder den Fortschritt des Patienten zu beurteilen. Eine Abnahme der Differenz zwischen den Datensätzen von vor der Therapie und nach der Therapie oder über die Zeit, zeigt eine Verbesserung der Gesundheit des Herzens bei dem Patienten aufgrund der Kreislauftherapie an. Jede beliebige geeignete Kreislaufherapie kann verabreicht werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, aerober Bewegung, Muskelaufbau, Ernährungsumstellung, Nahrungsergänzung, Gewichtsabnahme, Aufgabe des Rauchens, Stressverminderung, pharmazeutische Behandlung (einschließlich Gentherapie), chirurgische Behandlung (einschließlich Verfahren am offenen und geschlossenen Herzen wie Bypass, Ballonagioplasie, Katheterablation, usw.) und Kombinationen davon.
Die Therapie oder der therapeutische Eingriff können anerkannt oder experimentell sein. Im letzteren Fall, kann die vorliegende Erfindung im Rahmen einer klinischen Studie der experimentellen Therapie angewandt werden, wobei das Testen vor oder nach der Therapie (und/oder während einer Therapie) als eine Hilfe für die Bestimmung der Wirksamkeit der vorgeschlagenen Therapie durchgeführt wird.
4. Testvorrichtung
2 zeigt ein Beispiel der Vorrichtung zur Datenaquisition, Prozessierung und Analyse anhand der vorliegenden Erfindung. Elektrokardiogramme werden mit einem EKG-Gerät 30 über Elektroden, die am Körper eines Patienten angebracht sind, aufgezeichnet. Das EKG-Gerät kann beispielsweise ein standardmäßiges Mehrkanal-Holter-Gerät oder jedes andere dafür geeignete Gerät sein. Der analog/digital Konverter 31 digitalisiert die von dem EKG-Gerät aufgezeichneten Signale und transferiert sich zu einem Personalcomputer 32 oder einem anderen Computer oder zentralen Prozessiereinheit, über einen standardmäßigen externen Imput/Output-Port. Die digitalisierten EKG-Daten können dann mit einer standardmäßigen, computerbasierten Wellenformanalysesoftware prozessiert werden. Zusammengesetzte Dispersions-Restitutions-Kurven und eine Anzeige für eine Gesundheit des Herzens oder des Kreislaufs oder eine anderes Maß für die Anwesenheit, Abwesenheit oder der Grad von Herzischämie können dann automatisch im Computer mit einem Programm (z. B. Basic, Fortran, C++, etc.) berechnet werden, das hier als Software, Hardware oder beides implementiert ist.
4A und 4B zeigen die wichtigsten Schritte der digitalisierten Datenprozessierung zur Erzeugung einer Analyse eines QT-RR-Datensatzes, das bei einem Patienten während quasistationären hin-und-zurück Änderungen von physiologischen Bedingungen aufgezeichnet wurde. Die ersten vier Schritte in 4A und 4B sind im Wesentlichen die gleichen. Die digitalisierten Daten, die von einem Mehrkanal-Gerät aufgezeichnet wurden, werden in einem Computerspeicher für jede Elektrode als ein Datenarray 40a, 40b gespeichert. Die Größe eines jeden Datenarrays wird bestimmt von der Dauer der zunehmenden und abnehmenden Phasen der Herzfrequenz und einer Aufzeichnungsrate, die von dem Wellenformanalysator verwendet wird, der ein ankommendes digitalisiertes EKG-Signal prozessiert. Die Software des Wellenformanalysators detektiert zuerst wichtige charakteristische Wellen (Q-, R-, S- und T-Wellen) des EKG-Signals in jeder einzelnen Elektrode 41a, 41b. Dann bestimmt sie in jeder EKG-Elektrode die Zeitintervalle zwischen aufeinanderfolgenden R-Wellen und dem Anfang der Q-Wellen und dem Ende der T-Wellen 42a, 42b. Unter Verwendung dieser Referenzpunkte berechnet sie Herzfrequenzen und RR- und QT-Intervalle. Dann sortiert der Applikationsteil der Software die Intervalle für zunehmende und abnehmende Phasen der Herzfrequenz 43a, 43b. Die nächsten beiden Schritte können anhand eines der beiden alternativen Wege, gezeigt in den 4A bzw. 4B, durchgeführt werden. Der fünfte Schritt besteht, wie in 4A gezeigt, aus Darstellen von QT-Intervallen gegen RR-Intervallen 44a anhand des Applikationsteils der Software und getrennt für die zunehmenden und abnehmenden Phasen der Herzfrequenz, die von den allmählichen hin-und-zurück Änderungen der physiologischen Bedingungen wie körperliche Bewegung, pharmakologische/elektrische Stimulation, etc. betroffen sind. Derselbe Teil der Software führt unter Verwendung einer expotentiellen oder beliebigen anderen geeigneten Funktionen den nächsten Schritt 45a aus, d. h. Glätten, Filtern oder Daten anpassen, um eine ausreichend glatte Kurve T_QT = F(T_RR) für jede Phase zu erhalten.
Eine Alternative für die letzten beiden Schritte, die in 4B gezeigt ist, erfordert, dass der Applikationsteil der Software die QT-Intervalle als Funktionen von Zeit für beide Phasen unter Verwendung von expotentiellen oder beliebigen anderen geeigneten Funktionen zuerst mittelt und/oder filtert und/oder anpasst und auf ähnliche Art und Weise das RR-Intervall-Datensatz prozessiert, um zwei ausreichend glatte Kurven T_QT = F_QT(t) und T_RR = F_RR(t) zu erzeugen, wobei jede die zunehmenden und abnehmenden Zweige der Herzfrequenz 44b mit einschließt. Im nächsten Schritt 45b verwendet der Applikationsteil der Software diese parametrische Darstellung um die Zeit zu eliminieren und eine ausreichend glatten Hystereseschleife T_QT = F(T_RR) zu erzeugen und graphisch darzustellen. Die nächsten Schritte, die in 4A und 4B gezeigt sind, sind erneut im Wesentlichen gleich. Der nächste Schritt 46a, 46b, der von dem Applikationsteil der Softwahre ausgeführt wird, kann graphisch als Schließen der doppelzweigigen Hystereseschleife mit einer geeigneten verbindenden oder teilweise verbindenden Linie, wie z. B. eine vertikale gerade Linie oder eine Linie, die die Start- und Endpunkte verbindet, um eine geschlossene Hystereseschleife auf der der T_QT, T_RR-Ebene zu erzeugen, dargestellt werden. Im nächsten Schritt 47a, 47b evaluiert die Applikationssoftware für jede EKG-Elektrode ein geeignetes Maß des Bereichs innerhalb der geschlossenen Hystereseschleife. Ein Maß, wie in der mathematischen Integraltheorie definiert, ist eine Generalisierung des Konzepts einer Fläche und kann geeignete Wichtungsfunktionen mit einschließen, die den Beitrag von verschiedenen Teilen des Bereichs in dem Maß erhöhen oder erniedrigen. Der letzte Schritt 48a, 48b der Datenprozessierung für jede EKG-Elektrode ist, dass die Applikationssoftware durch ein geeignetes Renormalisieren des Maßes oder jeder monotonen Funktion des Maßes Indexe berechnet. Das Maß selbst, zusammen mit den Indices können sowohl die Schwere der bewegungsinduzierten Ischämie als aus die Veranlagung für eine lokale Ischämie wiedergeben, wobei diese sich in einigen Besonderheiten der Form der gemessenen zusammengesetzten Dispersions-Restitutions-Kurven widerspiegeln. Die Ergebnisse aller oben erwähnten Signalprozessierungsschritte können verwendet werden, um quantitativ eine Herzischämie und als eine simultane Option, die Gesundheit des Kreislaufsystems bei einer bestimmten getesteten Person zu beurteilen.
Anstatt die (T_QT, T_RR)-Ebene zu verwenden, kann ein äquivalentes Datenprozessierungsverfahren auf jeder anderen Ebene durchgeführt werden, die über eine nichtdegenerierte Transformation der (T_QT, T_RR)-Ebene, wie z. B. (T_QT, T_RR), wobei f_RR = 1/T_RR die Herzfrequenz o. ä. ist, erhalten wurde. Solch eine Transformation kann teilweise oder vollständig in die geeignete Definition des Maßes integriert werden.
Die vorliegende Erfindung ist anhand der nicht beschränkenden Beispiele, die im Folgenden aufgeführt sind, weiter im Detail beschrieben.
BEISPIEL 1
Testvorrichtung
Es wurde eine Testvorrichtung zusammengebaut, die konsistent mit 3 ist. Die Elektrokardiogramme werden mit einem RZ152PM12 Digital EKG Holter-Gerät (ROZINN ELECTRONICS, INC.; 71–22 Myrtle AV., Glendale, New York, USA 11385–7254) anhand von 12 elektrischen Kabeln mit Lead-Lok Holter/Stress Test Elektroden LL510 (LEAD-LOK, INC.; 500 Airport Way, P.O. Box L, Sandpoint, ID, USA 83864) aufgezeichnet, die gemäß den Anleitungen des Herstellers am Körper eines Patienten angebracht sind. Digitale EKG-Daten werden auf einen Personalcomputer transferiert (Dell Dimension XPS T500 MHz/Windows 98) unter Verwendung einer 40 MB Flash-Karte (RZFC40) mit einem PC 700 Flash-Karten-Leser, beide von Rozinn Electronics, Inc. Holter für Windows (4.0.25) Wellenformanalysesoftware ist auf dem Computer installiert, der verwendet wird, um die Daten mit einer standardmäßigen computerbasierten Wellenformanalysesoftware zu prozessieren. Zusammengesetzte Dispersions-Restitutions-Kurven und eine Anzeige, die ein quantitatives Merkmal des Ausmaßes von Herzischämie liefert, werden dann manuell oder automatisch im Computer anhand eines Programms, dass in Fortran 90 implementiert ist, berechnet.
Experimentelle Daten wurden während eines Bewegungsprotokolls, das in ein Landice 17 Executive Laufband (Landice Treadmills; 111 Canfield Av., Randolph, NJ 07869) einprogrammiert war, aufgezeichnet. Das programmierte Protokoll schloss 20 schrittweise Intervalle einer konstanten körperlichen Belastung mit einer Dauer von jeweils 48 Sekunden bis 1,5 Minuten mit ein. Insgesamt bildeten diese Intervalle zwei gleich lange allmählich zunehmende und allmählich abnehmende Phasen körperlicher Belastung, mit einer Gesamtdauer, die von 16 bis 30 Minuten variierte. Für jede Phase veränderte sich abhängig vom Alter und dem gesundheitlichen Zustand des Patienten die Bandgeschwindigkeit und Steigung des Laufbandes hin-und-zurück, von 1,5 Meilen pro Stunde auf 5,5 Meilen pro Stunde bzw. von eins bis zehn Grad Laufbandsteigung.
BEISPIELE 2–7
Studien von Human-Hystereseschleifen
Diese Beispiele veranschaulichen quasistationäre ischämieinduzierte QT-RR-Intervalihysteresen in verschiedenen Humanpatienten. Diese Daten zeigen eine hohe Empfindlichkeit und eine hohe Auflösung des Verfahrens.
BEISPIELE 2–3
Hysteresekurven in gesunden
männlichen Patienten unterschiedlichen Alters Diese Beispiele wurden bei zwei männlichen Patienten mit einer Vorrichtung und einem Verfahren wie in Beispiel 1 weiter oben beschrieben durchgeführt. Unter Bezugnahme auf 5, kann bei zwei insgesamt gesunden männlichen Patienten unterschiedlichen Alters sofort ein deutlicher Unterschied zwischen den Flächen der Hysteresen beobachtet werden. Diese Patienten (23 und 47 Jahre alt) bewegten sich auf einem Laufband entsprechend einem quasistationären 30-Minuten-Protokoll mit allmählich zunehmender und allmählich abnehmender körperlicher Belastung. Quadrate und Kreise (fette Linie) deuten hier eine Hystereseschleife für den 23 Jahre alten Patienten und Rauten an und Dreiecke (dünne Linie) entsprechen einer größeren Schleife für den 47 Jahre alten Patienten. Anpassungskurven werden unter Verwendung von polynomialen Funktionen dritter Ordnung erhalten. Eine Beataufzeichnungsrate womit ein Wellenformanalysator QT- und RR-Intervalle bestimmt, entspricht einer Aufzeichnung pro Minute. Keiner der Patienten zeigte eine konventionelle ischämieinduzierte Senkung der EKG-ST-Strecken. Das Verfahren unter Verwendung des Systems der vorliegenden Erfindung jedoch ermöglicht es, Ischämieinduzierte Hysteresen zu beobachten, die eine zufriedenstellende Auflösung innerhalb eines konventionellen unterschwelligen Bereichs von ischämischen Ereignissen liefert und ermöglicht es, quantitativ zwischen den Hysteresen der beiden Patienten zu differenzieren.
BEISPIELE 4–5
Hysteresekurven bei Patienten mit einer ST-Strecken-Senkung oder vorausgegangenem Herzinfarkt
Diese Beispiele wurden bei zwei 55 Jahre alten männlichen Patienten mit einer Vorrichtung und einem Verfahren wie weiter oben in Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt. 6 veranschaulicht quasistationäre QT-RR-Intervalhysteresen für die männlichen Patienten. Die an die Quadrate und leeren Kreise angepassten Kurven beziehen sich auf die erste Person und veranschaulichen einen Fall von Herzischämie, die auch mit der herkömmlichen EKG-ST-Strecken-Senkungssmethode detektierbar ist. Die an die Rauten und Dreiecke angepassten Kurven beziehen sich auf den anderen Patienten, einer Person, die vorher einen Myokardinfarkt erlitten hatte. Diese Patienten bewegten sich auf einem Laufband entsprechend einem quasistationären 20-Minuten-Protokoll unter einer allmählich zunehmenden und einer allmählich abnehmenden körperlichen Belastung. Anpassungskurven werden unter Verwendung von polynomialen Funktionen dritter Ordnung erhalten. Diese Fälle zeigen, dass das Verfahren unter Verwendung des Systems der vorliegenden Erfindung es ermöglicht, die Unterschiede zwischen (1) einem Ischämieniveau, das anhand dem herkömmlichen ST-Senkungsverfahren detektiert werden kann und (2) niedrigen Ischämieniveaus (gezeigt in 5), die bei herkömmlichen Verfahren unterhalb dem Schwellenwert liegen und somit damit nicht detektierbar sind, aufzulösen und quantitativ zu charakterisieren. Die Niveaus von bewegungsinduzierter Ischämie, die in 5 gezeigt sind, sind deutlich niedriger als die, die in 6 gezeigt sind. Diese Tatsache veranschaulicht eine unzureichende Auflösung eines herkömmlichen ST- Senkungsverfahrens verglichen mit dem Verfahren unter Verwendung des Systems der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 6
Hysteresekurven in demselben Patienten vor und nach einer regelmäßigen Bewegungskur
Dieses Beispiel wurde mit einer Vorrichtung und einem Verfahren wie im Beispiel weiter oben beschrieben durchgeführt. 7 stellt Beispiele von quasistationären Hysteresen für einen 55 Jahre alten männliches Patienten bevor und nachdem er mit der Durchführung einer regelmäßigen aeroben Bewegung begonnen hatte, bereit. Beide Experimente wurden gemäß dem gleichen quasistationären 20-Minuten-Protokoll mit einer allmählich zunehmenden und einer allmählich abnehmenden körperlichen Belastung durchgeführt. Anpassungskurven wurden unter Verwendung von polynomialen Funktionen dritter Ordnung erhalten. Der erste Test zeigte eine ausgeprägtes durch Bewegung induziertes herzischämisches Ereignis, das sich in der Nähe der maximalen körperlichen Belastung entwickelte, das sowohl anhand des Verfahrens unter Verwendung des Systems der vorliegenden Erfindung, als auch anhand eines herkömmlichen EKG-ST-Senkungssverfahren detektiert wurde. Die maximale Herzfrequenz, die während des ersten Tests (bevor eine regelmäßige Bewegungskur begonnen wurde) erreicht wurde, entsprach 146. Nach einer Weile regelmäßiger körperlicher Bewegung, verbesserte der Patient die Gesundheit seines Kreislaufs, die auf herkömmliche Weise ungefähr und qualitativ durch einen Vergleich der maximalen Herzfrequenzen abgeschätzt werden kann. Tatsächlich sank die maximale Herzfrequenz der höchsten körperlichen Belastung des ersten Experiments während dem zweiten Experiment um 16,4%, wobei sie von 146 auf 122 abnahm. Ein herkömmliches ST-Strecken-Verfahren zeigt auch die Abwesenheit einer ST-Senkung an, aber ermöglichte keinerlei Quantifizierung einer solchen Verbesserung, da dieser ischämische Bereich für dieses Verfahren unterhalb des Schwellenwertes liegt. Im Gegensatz zu einem solchen herkömmlichen Verfahren, stellt das Verfahren unter Verwendung des Systems der vorliegenden Erfindung eine solche Quantifizierung bereit. Durch Anwendung der vorliegenden Erfindung, zeigten die Kurven in 7, die aus dem zweiten Experiment entwickelt wurden, dass die Fläche einer quasistationären QT-RR-Intervallhysterese, verglichen mit dem ersten Experiment, deutlich abnahm, und eine solche Hystereseschleife zeigte an, dass ein gewisser Anteil von bewegungsinduzierter Ischämie immer noch vorhanden war. Eine Änderung in der Form der beobachteten zusammengesetzten Dispersions-Restitutions-Kurven zeigen ebenfalls eine Verbesserung an, da sie sich von einer flacheren Kurve, ähnlich den flacheren Kurven (mit einer niedrigeren Erregbarkeit und einem hohen Schwellenwert, ν_r = 0,3 bis 0,35) in 2, zu einer gesunderen (weniger ischämischen) stärker konvex geformten Kurve, die den Kurven mit dem niedrigeren Schwellenwert (vr = 0,2 bis 0,25) in 2 ähnlich ist, änderten. 7 beweist somit, dass aufgrund seiner hohen Empfindlichkeit und hohen Auflösung, das Verfahren unter Verwendung des Systems der vorliegenden Erfindung, zur Beurteilung von kleinen Änderungen in den Niveaus von Herzischämie verwendet werden kann, wobei es Änderungen der Gesundheit des Kreislaufs, wenn mit einem herkömmlichen kardiovaskulären Eingriff behandelt wird, anzeigt.
BEISPIEL 7
Berechnung einer quantitativen Anzeige von Gesundheit des Kreislaufs
Dieses Beispiel wurde mit den Daten, die in obigen Beispielen 2–6 erhalten wurden, durchgeführt. 8 veranschaulicht eine vergleichende Analyse der Gesundheit des Kreislaufs beruhend auf einem Beurteilen von Ischämie anhand des Verfahrens unter Verwendung des Systems der vorliegenden Erfindung. In diesem Beispiel wurde eine Anzeige für die Gesundheit des Kreislaufs (hier als Herzischämieindex bezeichnet und mit „CII" abgekürzt) erstellt, die definiert wurde als Hystereseschleifenfläche eines quasistationären QT-RR-Intervalls S, und normalisiert wurde, indem sie durch das Produkt (T_RR,max – T_RR,min)(T_QT,max – T_QT,min) geteilt wurde. Für jeden bestimmten Patienten korrigiert dieser Faktor für die individuellen Unterschiede der Fläche in den eigentlichen Spannen der QT- und RR-Intervalle, die im Laufe der Tests während des quasistationären Laufbandbewegungsprotokolls auftreten. Wir bestimmten einen minimalen und maximalen CII in für eine Gesamtzahl von 14 Bewegungstests und leiteten einen normalisierten Index <CII> =(CII – CII_min)/(CII_max – CII_min) ab, der von 0 bis 1 variiert. Änderungen von <CII> in verschiedenen Patienten zeigen, dass das Verfahren unter Verwendung des Systems der vorliegenden Erfindung es ermöglicht, verschiedene Niveaus der Gesundheit des Herzens und des Kreislaufs in einem Bereich in dem das herkömmliche ST-Senkungsverfahren unter dem Schwellenwert liegt und nicht in der Lage ist bewegungsinduzierte Ischämie zu detektieren, aufzulösen und quantitativ zu charakterisieren. Anders als eine ungefähre herkömmliche ischämische Auswertung einer ST-Strecken-Senkung, ermöglicht das Verfahren unter Verwendung des Systems der vorliegenden Erfindung eine viel genaueres Beurteilen und Überwachen von kleinen Änderungen von Herzischämie und damit assozierten Änderungen der Gesundheit von Herz oder Kreislauf.
BEISPIEL 8
Veranschaulichung von schnellen sympatho-adrenergen Transienten
9 veranschaulicht eine typische sympathisch/parasympathisch nervöse und hormonelle Anpassung der QT-Intervalle (Graph A, C) und RR-Intervalle (Graph B, D) an einen plötzlichen Stopp nach 10 Minuten körperlicher Bewegung unter zunehmender körperlicher Belastung. Alle Graphen zeigen zeitliche Veränderungen von QT/RR-Intervallen, die von der rechten präkordialen Elektrode V3 des 12-Kanal Mehrkanal-Elektrokardiogramms erhalten wurden. Eine Aufzeichnungsrate, womit ein Wellenformanalysator QT- und RR-Intervalle bestimmte, entsprach 15 Aufzeichnungen pro Minute. Ein Humanpatient (ein 47 Jahre alter Mann) befand sich die ersten 10 Minuten im Ruhezustand und begann dann sich unter einer allmählich (innerhalb von 10 Minuten) zunehmenden körperlichen Belastung zu bewegen (Graphen A, B- nach links von den RR-, QT-Minima). Auf dem Höhepunkt der körperlichen Belastung (Herzfrequenz ca. 120 Schläge/min) trat der Patient vom Laufband um die schnellste RR- und QT-Intervalladaption an einen vollständigen plötzlichen Stopp der körperlichen Belastung zu initialisieren. Er ruhte lang genug (13 Minuten), um sicherzustellen, dass QT- und RR-Intervalle die nach einer Ruhepause typischen durchschnittlichen stationären Werte erreicht hatten. Die Graphen C und D zeigen, dass die schnellste Änderungsrate von QT- und RR-Intervallen sofort nach dem plötzlichen Stopp der körperlichen Belastung auftrat. Diese Raten betragen ca. 0,015 s/min für QT-Intervalle, während sie von 0,28 s bis 0,295 s variieren und ca. 0,15 s/min für RR-Intervalle, während diese von 0,45 s bis 0,6 s ansteigen. Beruhend auf dem oben beschriebenen Experiment kann eine Definition für „schnelle sympathoadrenerge und hormonelle Transienten" oder „schnelles autonomes Nervensystem und hormonelle Transienten" gegeben werden.
Schnelle Transienten, die aufgrund der Kontrolle durch das autonome Nervensystem und aufgrund hormoneller Kontrolle auftreten, beziehen sich auf die Transienten mit der Rate von 0,15 s/min für RR-Intervalle, was der Änderungsrate der Herzfrequenz von ca. 25 Schlägen/min entspricht und 0,02 s/min für QT-Intervalle oder schnelleren Änderungsraten in RR/QT-Intervallen als Antwort auf eine signifikante plötzliche Änderung (Stopp oder Zunahme) der körperlichen Belastung (oder ein anderer Herzstimulus). Die signifikanten plötzlichen Änderungen der körperlichen Belastung werden hier definiert als die Belastungsänderungen, die schelle Änderungen in RR/QT-Intervallen verursachen, vergleichbar in ihrer Größe mit der gesamten Spanne von der maximalen Bewegung bis zu den stationären durchschnittlichen Ruhewerten.
BEISPIEL 9
Veranschaulichung eines quasistationären Bewegungsprotokolls
10 veranschaulicht eine typische langsame (quasistationäre) QT-Intervallanpassung (Graph A) und eine RR-intervallanpassung (Graph B), gemessen in einer rechten präkordialen V3-Elektrode der 12-Kanal-Elektrokardiogrammaufzeichnung während einer allmählich zunehmenden und allmählich abnehmenden körperlichen Belastung. Die Aufzeichnungsrate betrug 15 QT- und RR-Intervalle pro Minute. Ein männlicher Patient bewegte sich während zwei aufeinanderfolgenden 10 Minuten langen Phasen von allmählich zunehmender und allmählich abnehmender körperlicher Belastung. Sowohl die QT- als auch die RR-Intervalle erreichten die minimalen Werte ungefähr während der maximalen körperlichen Belastung (maximale Herzfrequenz ~120 Schläge/min) und kehrten dann allmählich zu den Niveaus zurück, die etwas geringer waren als die ursprünglichen Ruhewerte vor Beginn der Bewegung. Die Entwicklung der QT- und RR-Intervalle wurde durch expotentielle Anpassungskurven, die in grau in den Graphen A und B gezeigt sind, gut angenähert. Die Spannen für die zeitlichen hin-und-zurück Änderungen dieses QT-RR-Intervalls waren 0,34 s – 0,27 s – 0,33 s (eine durchschnittliche Änderungsrate von ~0,005 s/min) und 0,79 s – 0,47 s – 0,67 s (eine durchschnittliche Änderungsrate von ~0,032 s/min oder 6 Schläge/min) für QT- bzw. RR-Intervalle. Die mittlere quadratische Standardabeichung σ der beobachteten QT- und RR-Intervalle, gezeigt in beiden Graphen als schwarze Punkte, von ihren expotentiellen Anpassungen, war während des gesamten Tests um eine Größenordnung kleiner als die durchschnittliche Differenz zwischen den korrespondierenden Werten der maximalen Belastung und den Ruhewerten. Diese Abweichungen betrugen s ~0,003 s für QT-Intervalle bzw. s ~0,03 s für RR-Intervalle. Entsprechend 9 (Graphen C, D) können solche kleinen Störungen, wenn assoziiert mit durch physiologischen Fluktuationen oder durch eine Diskontinuität in der körperlichen Belastung hervorgerufenen plötzlichen Änderungen der Herzfrequenz, sich in weniger als 10 s entwickeln und wieder abklingen, der Zeit, die 60 mal kürzer ist als die Dauer einer allmählich zunehmenden oder abnehmenden Phase des Bewegungsprotokolls. Solch eine signifikante Differenz zwischen den Amplituden und Zeitkonstanten der allmählichen Änderungen der QT/RR-Intervalle und den plötzlichen Fluktuationen der Herzfrequenz ermöglichen es, diese Fluktuationen über die Zeit zu mitteln und die Dynamik der QT/RR-Protokolldauer mit einer geeigneten glatten expotentiell-artigen Funktion mit einem hohen Maß an Genauigkeit anzupassen. Ein gleichzeitiges Anpassungsverfahren (Graphen A, B) bestimmt einen Algorithmus einer parametrischen Eliminierung der Zeitabhängigkeit aus beiden gemessenen QT/RR-Datensätzen und ermöglicht es, ein QT-Intervall für jede Phase der körperlichen Bewegung als eine monotone Funktion zu betrachten.
Basierend auf dem oben beschriebenen Experiment kann eine Definition für ein allmähliches oder „quasistationäres" Bewegungsprotokoll (oder Stimulationsprotokoll) quantitativ spezifiziert werden: Ein quasistationäres Bewegungsprotokoll (oder Stimulationsprotokoll) bezieht sich auf zwei zusammenhängende Phasen (jede Phase dauert 3, 5, 8 oder 10 Minuten oder länger) von allmählich zunehmenden und allmählich abnehmenden körperlichen Belastungen oder Stimulationen, wie z. B.:

1. Die Dauer einer jeden Phase ist ungefähr eine Größenordnung (z. B. wenigstens zehn mal) länger als die durchschnittliche Dauer (~1 Minute) einer Herzfrequenzanpassung während eines plötzlichen Stopps der Bewegung zwischen durchschnittlichen Werten der Herzfrequenz während maximaler Belastung (~120 – 150 Schläge/min) und durchschnittlichen Ruhewerten der Herzfrequenz (~50 – 70 Schlägen/min).
2. Die mittleren quadratischen Standardabweichungen des ursprünglichen QT/RR-Intervall-Datensatzes aus ihren glatten und monotonen Anpassungen (für jede Phase) sind um eine Größenordnung (z. B. wenigstens zehn mal) kleiner als die durchschnittlichen Unterschiede zwischen maximalen Werten und Ruhewerten der QT/RR-Intervalle, die während der gesamten Dauer der körperlichen Bewegung, die anhand des quasistationären Protokoll durchgeführt wurde, gemessen wurde.

Wie oben gezeigt (10), ermöglicht es ein allmähliches quasistationäres Protokoll, plötzliche zeitabhängige Fluktuationen aus gemessenen QT/RR-Intervall-Datensätzen im Wesentlichen zu eliminieren, das diese Fluktuationen eine kurze Dauer und kleine Amplituden haben. Ihre Wirkung kann sogar weiter reduziert werden, indem jeder RR/QT-Intervall-Datensatz, das je einer Stufe entspricht, mit einer monotonen Zeitfunktion angepasst wird. Als Ergebnis können die während jeder Bewegungsstufe angepassten QT-Intervallwerte, als im Wesentlichen monotone und glatte Funktionen des sich quasistationär verändernden RR-Intervallwertes dargestellt werden. Dargestellt auf der (RR-Interall, QT-Intervall)-Ebene, ergeben diese Funktionen eine Schleife, deren Form, Fläche und anderen Abmessungen nur schwach von den Details des quasistationären Protokolls abhängen und die der in 2 gezeigten Hystereseschleife ziemlich ähnlich ist. Ähnlich einer typischen Hystereseschleife, kann diese Schleife als vornehmlich die Eigenschaften elektrischer Leitfähigkeit des Herzmuskels darstellend betrachtet werden.
Es ist wohlbekannt, dass eine bewegungsinduzierte Ischämie die Bedingungen für die elektrische Leitfähigkeit des Herzens verändert. Falls eine bestimmte Person einen bewegungsindzierten ischämischen Vorfall hat, dann kann erwartet werden, dass die beiden experimentellen zusammengesetzten Dispersions-Restitutions- Kurven, die den zunehmenden und abnehmenden Phasen des quasistationären Protokolls entsprechen, verschieden sein und eine spezifische quasistationäre Hystereseschleife bilden werden. Da entsprechend einem quasistationären Protokoll die Entwicklung der Durchschnittswerte von QT- und RR-Intervallen verglichen mit der Rate der Transienten aufgrund von sympathischer/parasympathischer und hormoneller Kontrolle, relativ langsam vonstatten geht, hängt die Hystereseschleife praktisch nicht von den Besonderheiten der Transienten ab. In diesem Fall kann solch eine Hysterese ein ausgezeichnetes Maß für allmähliche bewegungsabhängige ischämische Änderungen in der elektrischen Leitfähigkeit des Herzens sein und sie kann die Gesundheit des Herzens selbst und Gesundheit des Kreislaufs im Allgemeinen widerspiegeln.
Es sollte insbesondere betont werden, dass weder J. Sarma et al. siehe oben, noch A. Krahn et al. von Arbeiten berichten, die auf dem Sammeln von quasistationären Abhängigkeiten, die der QT-Intervall RR-Intervall Abhängigkeit ähnlich sind, beruhen, da im Grunde beide Studien für andere Zwecke konzipiert wurden. Im Gegenteil, sie basierten gezielt auf nicht-quasistationären Bewegungsprotokollen, die einen plötzlichen Bewegungsstopp bei oder in der Nähe der maximalen körperlichen Belastung, enthielten. Diese Protokolle erzeugen einen unterschiedlichen Typ einer QT/RR-Intervall-Hystereseschleife mit einer substantiellen Anwesenheit von nichtstationären sympatho-adrenerge Transienten (siehe 9 weiter oben). Somit konnten diese zum Stand der Technik gehörenden Beispiele keine Daten mit einschließen (und taten es auch nicht), die allmähliche Änderungen in den Dispersions- und Restitutionseigenschaften der elektrischen Leitfähigkeit des Herzen charakterisieren würden, und enthielten somit keine wesentliche Anzeige, die einer bewegungsinduzierten Ischämie zugeschrieben werden konnte.
BEISPIELE 10–12
Datenprozessierung in den Schritten 44–45a, b (4A und 4B)
Die folgenden Beispiele beschreiben verschiedene spezifische Ausführungsformen zur Durchführung der Prozessierung, die in 4B gezeigt sind, wobei die Software, die in den Schritten 44b und 45b implementiert ist, die folgenden Hauptschritte ausführt:

(i) Erzeugt ausreichend glatte zeitabhängige QT- und RR-Datensätze durch Mitteln/Filtern und Anpassen dieser gemittelten Daten anhand von expotentiellen oder jeglichen anderen dafür geeigneten Funktionen;
(ii) Kombiniert die Punkte der RR- und QT-Datensätze zu Paaren, die den gleichen Zeitpunkten entsprechen, wodurch glatte QT/RR-Kurven für die zunehmenden und abnehmenden Herzfrequenzphasen (Zweige) auf der (T_RR, T_QT)-Ebene oder einer ähnlichen Ebene oder ihrer Abbildung im Computerspeicher erzeugt werden;
(iii) Schließt die Enden der QT/RR-Kurven, um sie in eine geschlossene Schleife umzuwandeln und bestimmt eine Fläche S, oder ein ähnliches Maß des Bereichs, der durch die Schleife begrenzt ist und berechnet einen Index, um eine quantitatives Merkmal für die Gesundheit des Herzens bei einem Patienten basierend auf einem Maß dieses Bereichs, bereitzustellen.

Jeder dieser drei Hauptschritte kann aus mehreren Unterschritten bestehen, wie in jedem der Verfahren, die in 11, 13 und 15, 16 dargestellt sind, veranschaulicht wird und wie ausführlicher weiter unten beschrieben.
BEISPIEL 10
Ein Verfahren optimierter Konsolidierung eines gleitenden Mittelwertes, expotentielles und polynomiales Anpassen
1. Mitteln/Filtern von Rohdaten (Feld 1 in 11).
Der Rohdatensatz besteht aus zwei Untersätzen {tiRR , TiRR } i = 1, 2, ..., NRR – 1, und {tiQT , TiQT } i = 1, 2, ..., NQT – 1, wobei tix und Tix der i-te Zeitpunkt der Aufzeichnung und die entsprechende RR- und QT-Intervalidauer bezeichnen (der tiefgestellte Index x steht für RR oder QT). Um die Notation zu vereinfachen, lassen wir die Indices RR und QT weg, wenn es auf die beiden Unteraufzeichnungen anwendbar ist. Es ist vorteilhaft, jeden Datenpunkt als einen Zweikomponenten-Vektor u_i = (tⁱ, Tⁱ) darzustellen. Das Filterverfahren umfasst in diesem Beispiel ein gleitendes Mitteln von benachbarten Datenpunkten. Wir bezeichnen einen über einen Satz von nebeneinanderliegenden Punkten gleitenden Mittelwert mit eckigen Klammern und mit einem tiefgestellten Index, der die Anzahl der Punkte anzeigt, die in dem mittelnden Operator miteingeschlossen sind. Das vorläufige Filtern von Daten in diesem Unterschritt wird für jedes i = 1, 2, ..., N – 1 durch folgende Gleichung beschrieben:
wobei N eine Zahl von Datenpunkten in dem entsprechenden Satz von Rohdaten (RR oder QT) ist. Somit werden die RR- und QT-Intervalldauern und die entsprechenden Zeitpunkte der Aufzeichnung identisch gemittelt, um die eins-zu-eins Entsprechung zwischen ihnen zu erhalten. Dieses Verfahren entfernt das Hochfrequenzrauschen, das in den Rohdaten vorhanden ist. Dieses vorläufige Glätten kann auch in der Frequenzdomäne beschreiben werden und alternativ über ein geeignetes low-pass-Filtern erreicht werden. All das folgende Prozessieren, das diesem Beispiel entspricht, wird an gemittelten Datenpunkten <u_i>₂ durchgeführt werden und die eckigen Klammern werden weggelassen werden, um die Notation zu vereinfachen.
2. Vorläufige Abschätzung der t-Koordinaten der Minima (Feld 2 in 11).
Der Unterschritt besteht aus einer vorläufigen Abschätzung der Zeitpunkte
und
. Minima der ursprünglichen gemittelten RR- bzw. QT-Intervall-Datensätze. Der Algorithmus führt ein sequentielles Sortieren der Datensätze durch, indem M Datenpunkte, die M geringsten Werten der RR- oder QT-Intervalle entsprechen, gewählt werden und mittelt dann das Ergebnis. (In unseren Beispielen ist M = 10). Zuerst findet der Algorithmus den u-Vektor
der dem kürzesten Intervall
entspricht. Als nächstes wird dieser Datenpunkt aus dem Datensatz {u_i} entfernt und der Algorithmus sortiert den verbliebenen Datensatz und findet erneut einen u-Vektor
der dem kürzesten Intervall
entspricht. Der Minimumspunkt wird erneut aus den Datensätzen entfernt und das Sortieren wird immer wieder wiederholt bis der M-te u-Vektor
der dem kürzesten Intervall
entspricht, gefunden ist. Als nächstes mittelt der Algorithmus alle M-Paare und berechnet die durchschnittliche Minimumszeitkoordinate t, die definiert ist als
Schließlich bestimmt der Algorithmus den Zeitpunkt der Aufzeichnung
der t am nächsten ist. Somit gelangt man für RR- bzw. QT-Datensätze zu
und
3. Die erste Korrektur der Koordinaten der vorläufigen Minima (Feld 3 in 11).
In diesem Unterschritt wird die erste Korrektur der Minimumskoordinaten
und
gefunden. Dieser Teil des Algorithmus basiert auf dem iterativen expotentiellen Anpassen der T-Komponente des ursprünglichen gefilterten Datensatzes {u_i} = {tⁱ, Tⁱ} anhand von Funktionen der Form T(t) = Aexp[β|t – tm|], (10.3). wobei t^m der Zeitpunkt des entsprechenden Minimums ist, das im vorhergehenden Unterschritt bestimmt wurde (z. B.
für RR-Intervalle und
für QT-Intervalle). Das Anpassen wird für abnehmende (t < t^m) und zunehmende (t > t^m) Zweige von u(t) getrennt durchgeführt, wobei die Werte der Konstanten A und t^m gleich und die Werte für Q für beide Zweige unterschiedlich sind. Der ursprüngliche Wert von A wird der vorläufigen Abschätzung im Unterschritt 2 entnommen:
und
(z. B.
für RR-Intervalle und
für QT-Intervalle). Der ursprüngliche Wert der Konstante β für jeden Zweig und jeden Datenuntersatz wird aus der Forderung erhalten, dass die ursprüngliche mittlere quadratische Standardabweichung σ = σ₀ des gesamten entsprechenden Zweig durch ihre Anpassung anhand von Gl. (10.3) minimal ist. In jedem nachfolgenden Iterationszuklus werden für jeden Zweig neue Werte der Konstanten A und β bestimmt. Zu Beginn eines jeden Iterationszyklus wird eine Konstante A aus dem vorherigen Schritt genommen und der Wert von β wird numerisch angepasst, um den Wert der Abweichung σ zu minimieren. Solche Iterationen werden wiederholt, so dass die mittlere Standardabweichung σ kleiner wird und werden abgebrochen, wenn σ einen Minimumswert σ = σ_min erreicht. Am Ende dieses Unterschritts gibt der Algorithmus des korrigierten Werte A und Q und die entsprechenden Werte für σRRmin und σQTmin aus.
4. Die vorläufigen glatten Kurven (Feld 4 in 11).
Der Unterschritt besteht aus Berechnen einer Serie von gleitenden Mittelwerten über p aufeinanderfolgende Punkte für jeden Datenuntersatz {u} wie folgt:
Wir beziehen uns auf die Quantität p als die Breite des mittelnden Fensters. Die Berechnung wird für unterschiedliche Werte für p durchgeführt und der optimale Wert der Breite des mittelnden Fensters p = m wird bestimmt durch Minimieren der mittleren quadratischen Ableitung des Satzes {upi } = {tpi , Tpi } aus seiner Anpassung mit Gl. (10.3) mit den Werten der Parameter A, t^m und β, die im Unterschritt 3 bestimmt wurden. Nachdem dieses Verfahren für jede Komponente des Datensatzes (RR und QT) durchgeführt wurde, erhalten wir den vorläufigen geglätteten Datensatz {umi } = {tmi , Tmi }, wobei
Die Anzahl der Punkte in solch einem Datensatz ist N_m = N – m + 1, wobei N die Anzahl der Punkte nach dem ersten Filtern in Schritt 1 ist.
5. Korrektur der vorläufigen glatten Kurven und die zweite Korrektur der QT- und RR-Minimumswerte und ihrer Koordinaten (Feld 5 in 11).
In diesem Unterschritt redefinieren wir die gleitenden Mittelwerte (unter Verwendung eines kleineren mitteinden Fensters) in der Nähe des Minimums der Quantität T (RR- oder QT-Intervall). Dies ist sinnvoll, um eine Verzerrung der gesuchten (Anpassungs) Kurve T = T(t) in der Nähe ihres Minimums zu vermeiden. Der Algorithmus spezifiziert zuerst alle Datenpunkte {tⁱ, Tⁱ} so dass Tⁱ zwischen
liegen. Diese Datenpunkte haben die hochgestellten Indexwerte i des folgenden Satzes
Wir wollen mit i₀ ∊ I und i_q ∊ I die hochgestellten Indexwerte bezeichnen, die den frühesten und spätesten Zeitpunkten in {t_i}(i ∊ I) entsprechen. Somit setzen wir i₀ = min{I} und i_j = max{I}. Indem die Anzahl der Punkte in solch einem Satz mit q_RR für die RR-Daten und mit q_QT für die QT-Daten bezeichnet wird, bestimmen wir die Breite q des mittelnden Fensters als das Minimum dieser beiden, q = min{q_QT, q_RR}. Nun schreiben wir den gleitenden Mittelwert für die Datenpunkte in der Nachbarschaft des Minimums als
Solch ein modifiziertes Mitteln wird auf alle aufeinanderfolgende Datenpunkte u_i mit dem tiefgestellten Index i₁ der von i₀ bis i_q reicht, angewandt. Der endgültige (geglättete) Datensatz besteht aus den ersten i₀ – 1 Datenpunkten, die durch Gl.(10.4), mit i = 1, 2, ... i₀ – 1 definiert werden, q Punkten die durch Gl.(10.7), mit i = 1₀, 1₀ + 1, ..., i_q, definiert werden und N – i_q – m Punkten, die auch durch Gl(10.4), mit i = i_q + 1, i_q + 2, .., N – m + 1, definiert sind. Der endgültige Satz {u _i} kann dargestellt werden als {u i} = {upi : i ∊ {1, 2, ..., i0 – 1} ∪ {iq + 1, ..., N – m + 1}} ∪ {uqi : i ∊ {i0, i0 + 1, ..., iq}} (10.8)
Am Ende von Unterschritt 10.5 bestimmt der Algorithmus die endgültigen Minimumswerte von QT- und RR-Intervallen und die entsprechenden Zeitpunkte. Der Algorithmus sortiert die geglätteten Datensätze (10.8) und bestimmt u _min = (t _min, T _min) entsprechend dem Minimumswert von T _i. Dies kann geschrieben werden als
6. Endgültiges Anpassen und die endgültigen geglätteten QT- und RR-Kurven (Feld 6 in 11).
In diesem Unterschritt werden die Parameter von Funktionen gefunden, die endgültige geglättete QT- und R-Kurven darstellen. Erstens wird jeder Datensatz {u _i} in zwei Untersätze {ui– } bzw. {ui+ } geteilt, entsprechend dem abnehmenden
bzw. zunehmenden
Zweig. Wir verschieben auch den zeitliche Startpunkt zum Minimumspunkt (t _i) hin und ändern die Axenrichtung des abnehmenden Zweigs. Die neu definierten Variablen werden somit angegeben durch:
Es ist zu beobachten, dass der Minimumspunkt in beiden Zweigen enthalten ist. Als nächstes führen wir eine lineare Regression durch, indem jeder Zweig mit einer polynomialen Funktion vierter Ordnung der folgenden Form angepasst wird: T±(t±) = a±t4± + b±t3± + c± y2± + d (10.11)
Der lineare Term ist in diesem Ausdruck nicht enthalten, das diese Funktion eine Minimum bei t_± = 0 haben muss. Der Wert von d wird definiert durch d = T min (10.12)
Für die rechnerische Einfachheit werden die Variablen u_± in z_± = T_± – d umgewandelt und die Koeffizienten a_±, b_± und c_± werden bestimmt aus der Bedingung, dass der Ausdruck für den Fehler
wo eine Aufsummierung über alle Punkte des entsprechenden Zweiges durchgeführt wird, minimiert wird. Wir erhalten somit vier ähnliche Sätze von linearen algebraischen Gleichungen – zwei für jeden der u_±-Zweige der beiden RR- und QT-Datensätze. Diese Gleichungen haben die Form
Alle Aufsummierungen werden über alle Punkte des Zweiges durchgeführt. Nun können die von Zeitintervallen abhängigen QT- und RR-Kurven wie folgt dargestellt werden
und
wobei T±RR (t) und T±OT (t) die Polgnome vierter Ordnung sind, die durch Gl.(10.11) angegeben sind und tRRmin und tQTmin die Zeitkoordinaten der entsprechenden Minima sind, die durch Gl.(10.9) definiert sind. Somit bestimmen die Formeln (10.10)–(10.16) die endgültigen geglätteten QT- und RR-Kurven mit Minima, die durch die Formel (10.9) bestimmt sind.
7. Endgültige geglättete Hystereseschleife (Feld 7 in 11).
In diesem Unterschritt erzeugt die Software zuerst ein dichtes (N + 1)-Punkte enthaltendes Zeitraster τ_k = t_start + k(t_end – t_start)/N, wobei k = 0, 1, 2, ..., N (N = 1000 in diesem Beispiel) und t_start und t_end die eigentlichen Zeitwerte zu Beginn bzw. am Ende der Messungen sind. Dann berechnet sie die vier Funktionen T±RR (τ – tRRmin ) und T±QT (T–tQTmin ) auf dem Raster, die parametrisch im Computerspeicher die endgültigen geglätteten Kurven (T±RR (τ – tRRmin ), T±QT (τ – tQtmin )) für die zunehmenden (+) bzw. abnehmenden (–) Zweige darstellen. Dieses Verfahren ist ein rechnerisches Äquivalent der analytischen Eliminierung von Zeit. Als nächstes trägt die Software diese glatten Kurven auf der (T_RR, T_QT)-Ebene oder einer anderen, ähnlichen Ebene, wie z. B. (f_RR, T_QT) graphisch auf, wobei f = 1/T_RR die unmittelbare Herzfrequenz ist. Schließlich addiert der Algorithmus zu den Kurven ein Satz von Punkten, die eine abschließende Linie darstellen, hinzu, das den Endpunkt des niedrigeren (abnehmenden) Zweiges mit dem Startpunkt des oberen (zunehmenden) Zweiges verbindet und somit eine geschlossene QT/RR-Hystereseschleife erzeugt.
8. Ein Maß des Bereichs, der durch die QT/RR-Hystereseschleife begrenzt wird (Feld 8 in 11).
In diesem Unterschritt wird ein Maß des Bereichs innerhalb der QT/RR-Hystereseschleife durch das numerische Evaluieren des folgenden Intergrals (siehe Definition weiter oben) berechnet:
wobei Ω der Bereich auf der (T_RR, T_QT)-Ebene mit der Begrenzung, die durch die geschlossene Hystereseschleife gebildet wird, ist und ρ(T_RR, T_QT) eine nichtnegative (Gewichts) Funktion ist. In diesem Beispiel können wir ρ(T_RR, T_QT) = 1 annehmen, so dass S mit der Fläche des Bereichs Ω übereinstimmt, oder wir setzen ρ = 1/(TRR)², so dass S mit der dimensionslosen Fläche des Bereichs innerhalb der Hystereseschleife auf der (f, T_QT)-Ebene übereinstimmt, wobei f = 1/T_RR die Herzfrequenz ist.
BEISPIEL 11
Ein Verfahren eines sequentiell gleitenden Mittelwerts
1. Mitteln/Filtern von Rohdaten.
Der Unterschritt (ähnlich 10.1) besteht aus Mitteln (Filtern) von Rohdaten entsprechend der Formel (10.4). Dies wird für einen vorläufigen Satz von Werten, die sich innerhalb der Breite p des mittelnden Fensters befinden, durchgeführt.
2. Endgültiges Glätten anhand des gleitenden Mittelwertes.
Der Unterschritt schließt ein nachfolgendes endgültges Glätten der vorläufig geglätteten Daten, die durch den Satz {upi } dargestellt werden, der während der vorangegangenen Schritte gefunden wurde, wie folgt mit ein:
Die Fensterbreite m_f wird numerisch variiert um eine optimale Glättung und Genauigkeit der Anpassung zu erreichen. Die optimal gemittelten Datenpunkte der glatten Kurven werden auf den entsprechenden Ebenen gezeigt (12, 14).
3. Ein Maß des Bereichs innerhalb der QT/RR-Hystereseschleife.
Dieses Verfahren in diesem Unterschritt wird durchgeführt, wie weiter oben in Beispiel 10, Schritt 8 definiert.
BEISPIEL 12
Ein Verfahren optimierter nichtlinearer Transformationen
15 veranschaulicht Hauptschritte des Datenprozessierungsverfahrens umfassend unser nichtlineares Transformationsverfahren. Die ersten drei Stufen für die RR- und QT-Datensätze sind recht ähnlich und jede resultiert in der Berechnung der angepassten vogelartigen Kurven T^RR = T^RR(t) und T^QT = T^QT(t) auf einem dichten Zeitraster. Nachdem beide vogelartigen Kurven berechnet wurden, wird das Datenprozessierungsverfahren vollendet, da nach einer geeigneten Synchronisation diese beiden Abhängigkeiten zusammen mit einer abschließenden Linie die gesuchte Hystereseschleife auf der (T^RR, T^QT)-Ebene oder einer ähnlichen Ebene parametrisch darstellen. Wir werden unser Verfahren in allgemeinen Begriffen, die sowohl auf QT- als auch auf RR-Intervall-Datensätze anwendbar sind, beschreiben und die spezifischen Zeitpunkte, zu denen eine Differenz im Algorithmus existiert, angeben.
1. Vorläufige Datenprozessierungsstufe.
Es soll {T_k}, k = 1, 2, ..., N ein Satz der gemessenen RR- oder QT-Intervalldauern sein und {t_k} soll ein Satz der entsprechenden Zeitpunkte sein, so dass t₁ und t_N die ersten und letzten Zeitpunkte (Segmente) der gesamten Aufzeichnung sind. Die ersten drei ähnlichen Stufen (Stufen 1 bis 3 in 15) sind die vorläufige Stufe, die zweite, nichtlineare Transformationsstufe und die berechnende Stufe. Ein detaillierteres Datenflussdieagramm für diese Stufen wird in 16 gezeigt. Die vorläufige Stufe, die durch die Felder 1 bis 7 in 16 veranschaulicht wird, ist eine Kombination von herkömmlichen Datenprozessierungsverfahren und schließt mit ein: Glätten (Mitteln) der Datensätze (1), Bestimmen einer Region in der Nähe des Minimums (2) und Anpassen einer quadratischen Parabel an die Daten in dieser Region (3), Überprüfen der Konsistenz des Ergebnisses (4), Renormalisieren und Zentrieren der Daten am Minimum (5) Wegschneiden der Datensegmente die außerhalb der Betätigungsregion liegen und Trennen der zunehmenden und abnehmenden Zweige (6) und schließlich Wegfiltern eines Datensatzes in der Nähe des Minimums (7). Diese Schritte wollen wir mehr im Detail diskutieren.
Feld 1 in 16 deutet den gleitenden Mittelwert an und besteht selbst aus zwei Schritten. Als Erstes spezifizieren wir den ursprünglichen Wert des Parameters m der Prozeder des gleitenden Mittelwertes als
wobei r(x) die ganze Zahl ist, die x am nächsten ist, und die Werte für N_c und m_min abhängig von der Zahl N der Datenpunkte und der Menge der zufälligen Fluktuationen in den Daten (die Größe der Zufallskomponente in den Daten) gewählt werden. In unseren Beispielen haben wir N_c = 100 und m_min = 3 gewählt. Der Wert für m kann in späteren Stufen iterativ neu definiert werden, wobei seine Wahl hier diskutiert werden wird. Als nächstes berechnen wir den gleitenden Mittelwert für {t_i} und {T_i} Datensätze, mit den im Folgenden angegebenen mittelnden Parametern:
Der tiefgestellte Index m wird im Folgenden weggelassen werden, falls m festgelegt ist und keine Mehrdeutigkeit kann entstehen. Der nächste Schritt in unserem Algorithmus ist die ursprüngliche Bestimmung eines Zeitintervalls, innerhalb dessen die parabolische Anpassung durchgeführt werden wird (das parabolische Anpassungsintervall). Dieser Schritt ist in 16 durch Feld 2 dargestellt. Wir stellen fest, dass dieser Datenuntersatz später redefiniert werden kann, falls eine bestimmte Bedingung nicht erfüllt ist. In der gegenwärtigen Realisierung unseres Algorithmus wird diese Region für {ti, TRRi }- und {ti, TQTi}-Datensätze unterschiedlich definiert. Für den {ti, TRRi }-Datensatz wird das anfängliche parabolische Anpassungssegment als das Datensegment {ti, TRRi } definiert, mit allen seqeuntiellen Werten von i zwischen i₁ und i₂, wobei i₁ = n_min – Δm und i₂ = n_min + Δm und die ganzzahligen Parameter n_min und Δm wie folgt definiert werden. Die Zahl n_min bestimmt den Zeitpunkt
in dem Originalsatz der Zeitpunkte, der dem Minimum im gemittelten Datensatz {<t_i>, <T_i>} am nächsten ist. Mit anderen Worten,
ist jedem gemittelten Zeitpunkt <t_M> am nächsten, der dem Minimumswert des gemittelten RR-Intervalls <TRRi > entspricht, d. h. dem Zeitpunkt mit dem tiefgestellten Indexwert M, der durch die folgenden Bedingung definiert ist
Der Wert von Δm ist mit dem Wert von m durch die Bedingung Δm = 2m verknüpft. Die Verknüpfung zwischen Δn und m entsteht durch die Forderung, dass der Algorithmus stabil und konsistent ist. Die Konsistenz ist die Forderung, dass die Positionen des Minimums der Kurve, die durch Bilden eines gleitenden Mittelwertes und quadratischen Anpassens erhalten wurde, ungefähr gleich sind. Andererseits ist es ebenfalls von Bedeutung, dass der Wert für M ausreichend klein ist, da das quadratische Anpassen mit dem Ziel, die Daten nur lokal in der unmittelbaren Umgebung des Minimums zu beschreiben, durchgeführt wird.
Für den Datensatz {ti, TQTi } wird das anfängliche parabolische Anpassungssegment definiert als der Datenuntersatz, der aus allen aufeinanderfolgenden Punkten, die zu dem unteren Teil des nichtgemittelten {ti, TQTi }-Datensatz gehören, besteht. Wir definieren somit i₁ als die erste (Minimums) Zahl i, so dass
wobei R ein Parameter 0 < R < 1 ist, der den Teil der Daten bestimmt, der mit der quadratischen Parabel angepasst werden soll. In unseren Berechnungen setzen wir R = 1/8 = 0,125, so dass wir mit der Parabel die Datenpunkte anpassen, die den unteren 12,5% der Intervalldauern entsprechen. Somit ist der tiefgestellte Index i₁ der erste (kleinste) Wert von i₁ so dass die Bedingung (12.4) erfüllt wird. Ähnlich ist i₂ der letzte (größte) Wert von i₁ so dass die Bedingung (12.4) erfüllt wird. Die ursprüngliche Anpassungsregion wird dann definiert als dar folgende nichtgemittelte Datenuntersatz: {(ti, TQTi ): i = i1, i1 + 1, i1 + 2, ..., i2}. Dieses Verfahren kann auch für das Bestimmen eines ursprünglichen Datensegmentes für das quadratische polynomiale Anpassen des RR-Datensatzes verwendet werden.
Im nächsten Schritt, dargestellt als Feld 3 in 12.2, passen wir die Daten in dieser Region (für jeden Datensatz) mit einer Parabel an, so dass die Daten ungefähr durch die Gleichung Tk ≈ P1t2k + P2tk + P3, k = j1, j1 + 1, j1 + 2, ..., j2. (12.5)repräsentiert werden. Dies wird durchgeführt, indem eine lineare Regression für diesen Datenuntersatz verwendet wird. Im nächsten Schritt (Feld 4 in 16) überprüfen wir, ob die Parabel ein Minimum hat (z. B. ob P₁ > 0). Falls diese Bedingung erfüllt ist, wird die Bestimmung des parabolischen Anpassungsintervalls und der Anpassungsparabel selbst durchgeführt. Ansonsten nehmen wir die Schleife, die durch die Felder 1a bis 3a in 16 dargestellt ist. Der erste Schritt dort ähnelt dem obigen zweiten Schritt, der für den RR-Intervall-Datensatz verwendet wurde und definiert ein erweitertes Segment für das parabolische Anpassen. Dies wird durchgeführt, indem m mit m + 1 ersetzt wird und unter Verwendung dieses neuen Wertes von m, um Δm = 2m. neu zu definieren und auch um neue gemittelte Datensätze in Übereinstimmung mit Gl.(12.2), wie in Feld 1a in 16 gezeigt, zu berechnen. Dies ermöglicht es uns, einen neuen Wert für n_min und neue Werte für i₁ = n_min – Δm und i₂ = n_min + Δm mit einem neuen Wert für m (Feld 2a) zu bestimmen. Anschließend wird die parabolische Anpassung erneut durchgeführt (Feld 3a) und die Bedingung P_i > 0, dass die Parabel ein Minimum hat, wird erneut überprüft. Ist diese erfüllt, wird die Bestimmung des Anpassungsintervalls und das Verfahren der quadratischen Anpassungskoeffizienten durchgeführt. Ansonsten ersetzen wir m mit m + 1 und wiederholen den Prozess immer wieder, bis die Bedingung P_i > 0 erfüllt ist. Diese Bedingung gewährleistet, dass der Extremwert der quadratischen Parabel tatsächlich ein Minimum ist. Durch eben diese Ausgestaltung des Bewegungsprotokolls erreicht die durchschnittliche Herzfrequenz ein bestimmtes Maximum irgendwo während der Belastungsphase und folglich erreicht ein entsprechendes mittleres RR-Intervall ein Minimum. Dies gewährleistet, dass ein dermaßen definiertes Datensegment existiert und einmalig ist und somit die Koeffizienten der quadratischen Parabel ausreichend definiert sind. In Kürze, wir verwenden das kürzeste Datensegment, das um das Minimum des gemittelten Datensatzes herum zentriert ist und das eine quadratische Parabel mit einem Minimum (P_i > 0) erzeugt.
Die parabolische Anpassung definiert zwei wichtige Parameter des Datenprozessierungsverfahrens, die Position (t_min, T_min) des Minimums auf der (t, T)-Ebene wie folgt:
Diese Parameter sind endgültig in dem Sinne, dass unsere endgültige Anpassungskurve stets durchgehen wird und ein Minimum an dem Punkt (t_min, T_min) haben wird. Die Koordinaten (t_min, T_min) stellen somit Parameter unserer endgültigen vogelartigen Anpassungskurve dar. Nachdem die Ordinate T_min des Minimums gefunden wurde, können wir den T-Datensatz wie folgt renormalisieren:
Wir nehmen außerdem die Abszisse des Minimums t_min der Parabel als den zeitlichen Ursprung an und definieren die zeitlichen Komponenten der Datenpunkte wie folgt: t–j – = ti – tmin, ti ≤ 0, t–j = tj – tmin tj > 0. (12.8)
Diese beiden Datenumwandlungen werden durch Feld 5 in 16 dargestellt. Wir beschränken außerdem den Datensatz nur auf den Bewegungszeitraum, plus einige kurze vorangehende und nachfolgende Intervalle (Feld 5). Die Bedingungen t–i ≤ 0 und t_j > 0 definieren die abnehmenden {t–i , Ti} bzw. die zunehmenden {t+i , Tj} Zweige, so dass die entsprechenden Datenpunkte leicht identifiziert und getrennt werden können (Feld 6). In Anbetracht der Dauern t_d und t_a der abnehmenden bzw. zunehmenden Belastungsphase, können wir den ursprünglichen Datensatz durch das Herausschneiden der Punkte auf dem abnehmenden Zweig mit t–i < –td und der Punkte auf dem zunehmenden Zweit mit t+j > ta (Feld 6 in 16) reduzieren. Dies bestimmt den Minimumswert i₀ des tiefgestellten Index i für den abnehmenden Zweig und den Maximumswert j_max des tiefgestellten Index j auf dem zunehmenden Zweig.
Der endgültige Schritt der vorläufigen Datenprozessierung ist das konditionale Sortieren (Feld 7). Das konditionale Sortieren entfernt alle aufeinanderfolgenden Punkte, so dass wenigstens einer von ihnen unterhalb des Minimums der Parabel fällt. Das Entfernen der Punkte unterhalb des Minimums ist notwendig, da die nichtlineare Transformation nur möglich ist, wenny, y_i ≥ 1. Ein Eliminieren nur von getrennten Punkten unterhalb des Minimums y = 1 würde einen systematischen Fehler in den Daten verursachen. Somit müssen wir ein ganzes Segment der Daten in der Nähe des Minimums entfernen. Es sollte bedacht werden, dass diese Punkte bereits während des obigen quadratischen Filterverfahrens, das (t_min, T_min) anhand Gl.(12.6) bestimmt, berücksichtigt wurden.
Das vorläufige Datenprozessieren resultiert somit in zwei Datensätzen, die den abnehmenden und zunehmenden Belastungphasen entsprechen. Der abnehmende Datensatz ist definiert als ein Datensatz von aufeinanderfolgenden Paaren (t–i , y–i ) ≡ (t–i , y–i ) mit i = i₀ + 1, i₀ + 2, ..., i_max, wobei i_max durch das konditionale Sortieren bestimmt wird, da der größte tiefgestellte Indexwert i immer noch die Bedingung y_i ≥ 1 erfüllt. Die abnehmenden Daten werden ähnlich definiert als ein Satz von aufeinanderfolgenden Paaren (t+i , yj) ≡ (t+i , y+i ) mit j = j_min, j₀ + 1, j₀ + 2, ...,j_max, wobei j_min durch das konditionale Sortieren definiert wird, da der erste tiefgestellte Indexwert j auf dem zunehmenden Zweig, beginnend mit der Bedingung y_j ≥ 1, für alle nachfolgenden j erfüllt ist.
2. Sekundäre Datenprozessierung.
In der zweiten Stufe führen wir anhand von zwei aufeinanderfolgenden optimalen nichtlinearen Transformationen ein grundlegend neues Verfahren der nichtlinearen Regression ein. Die Idee dieses Verfahrens ist es, für jeden Zweig zwei geeignete nichtlineare Transformationen der abhängigen und unabhängigen Variablen y = f(u) und u = φ(t) einzuführen, wobei beide Transformationen von einigen Parametern abhängen, und die Parameterwerte auf eine Art und Weise wählen, so dass die Zusammensetzung dieser Transformationen f(φ(t_i)) eine Näherung für y_i bereitstellen würde. Es sollen (t–i , y–i ) und (t + / i, y + / i) der geschnittene, konditional sortierte und normalisierte Datensatz sein, entsprechend den abnehmenden und zunehmenden Zweigen, die die Dynamik der RR- oder QT-Intervalle während einer körperlichen Betätigung darstellen. Die nichtlineare Transformation y ⇒ u ist über eine glatte Funktion y = f_γ(u),(12.9) definiert, die ein Einheitsminimum (unit minimum) bei u = 1 hat, so dass f_γ(1) = 1, f'γ (1) = 0 und f_γ(u) monoton zunimmt, wenn u ≥ 1 und monoton abnimmt wenn u ≤ 0. Der tiefgestellte Index y stellt einen Satz von diskreten oder kontinuierlichen Parametern dar und zeigt eine bestimmte Wahl einer solchen Funktion an. Wir wollen den monoton abnehmenden Zweig von f_γ(u) mit f–γ (u) bezeichnen und ihren monoton zunehmenden Zweig mit f+γ (u). Wir können somit schreiben:
Es sollen u = g+γ (y) und u = g–γ (y) die inversen Funktionen für die betreffenden Zweige von f_γ(u) sein. Die Funktionen g+γ (y) und f+γ (u) nehmen monoton zu, während die Funktionen g–γ (y) und f–γ (u) monoton abnehmen. Es soll {ti, y–i } die Daten für das abnehmende Segment des Datensatzes darstellen, z. B. t_i < t_min, und {ti, y+i } stellt die Daten für das zunehmende Segment des Datensatzes dar, z. B. für t_i > t_min. Die Transformation u–γ,i = g–γ (y–i ) (12.11)bildet den monoton (im Durchschnitt) abnehmenden Datensatz {ti, y–i } in einen monoton zunehmenden ab: {ti, y–i } ⇒ {ti, g–γ (y–i )} ≡ {ti, u–γ,i }. (12.12)
Zusätzlich nimmt die durchschnittliche Steigung des ursprünglichen Datensatzes ab, sobald t_i sich t_min nähert und verschwindet schließlich am Minimum. Im Gegensatz dazu, ist die durchschnittliche Steigung des transformierten Datensatzes stets ungleich null wenn t = t_min. Auf ähnliche Weise bildet die Transformation u+γ,j = g+γ (y+j ) (12.13)den monoton (im Durchschnitt) zunehmenden Datensatz {t_i, y + / i} in einen monoton zunehmenden ab: {tj, y+j } ⇒ {tj, g+γ (y+j )} ≡ {tj, u+γ,j }. (12.14)
In unseren Beispielen verwendeten wir einen diskreten Parameter γ₁ wobei zwei Werte γ = 1 und γ = 2 angenommen werden, die zwei bestimmten Möglichkeiten der nichtlinearen y–Transformation entsprechen. Der erste Fall (γ = 1) wird durch die Gleichungen
beschrieben. Der zweite Fall, γ = 2, wird durch die Gleichungen
beschrieben. Beide Funktionen erreichen ein Minimum y = 1 bei u = 1. Ein Beispiel einer solchen Funktion, die von einem kontinuierlichen Parameter γ > 0 abhängig ist, ist gegeben durch:
Der Parameter b_γ wurde ausgehend von der Bedingung, dass f_γ(u) ein Minimum bei u = 1 hat, bestimmt und der Koeffizient A_γ wird bestimmt durch die Bedingung f_γ(1) = 1, was
ergibt. In unseren numerischen Beispielen weiter unter, verwenden wir den Fall mit diskreten Parametern, wobei γ zwei Werte, 1 und 2, annimmt. Die ursprünglichen und transformierten Sätze werden in den 17 (RR–Intervalle) und 18 (QT–Intervalle) gezeigt. Graph A in beiden Figuren zeigt die ursprünglichen Datensätze auf der (t, T)-Ebene und die Graphen B und C zeigen die transformierten Sätze auf der (t, u)–Ebene, für γ = 1 bzw. für γ = 2. Die Parabelminima der Graphen A und C werden mit einem umkreisten Sternchen gekennzeichnet. Die ursprünglichen Datenpunkte konzentrieren sich in der Nähe einer nichtmonotonen Kurve (die gemittelte Kurve). Die Datenpunkte auf der transformierten Ebene konzentrieren sich um eine monoton wachsende (gemittelte) Kurve. Die Figur veranschaulicht außerdem, dass die Transformation die Steigung der gemittelten Kurve in der Nähe von t = t_min von null zu einem endlichen, von null verschiedenen Wert ändert. Auf der (t – t_min, u)–Ebene, ist der Punkt der dem Parabelminimum entspricht, (0,1). Dieser Punkt ist in den Graphen B und C der 17 und 18 ebenfalls mit einem umkreisten Sternchen gekennzeichnet.
Es soll ein Paar neuer Zeitvariablen τ^– und τ⁺ für die abnehmenden bzw. zunehmenden Zweige eingeführt werden. Wir zählen sie von der Abszisse des Minimums der angepassten Parabel an und setzen τ–j = tmin – ti, ti ≤ tmin, i = 1, 2, ..., I– τ+j = tj – tmin, tj ≥ tmin, j = 1, 2, ..., J+ (12.19) wobei I^– und J⁺ die Anzahl der Datenpunkte auf den abnehmenden bzw. zunehmenden Zweigen sind. Der (vormals) abnehmende Zweig kann auf genau die gleiche Art und Weise behandelt werden wie der zunehmende, falls wir simultan mit der Zeitinversion, die durch die erste Zeile in Gl.(12.19) angegeben ist, eine zusätzliche Transformation der Ordinaten des abnehmenden Zweiges wie folgt durchführen νk = 1 – u–k . (12.20).
In diesen Variablen wachsen beide Zweige (τ–i , νi) und (τ+j , u+j ) monoton und starten zum gleichen Zeitpunkt (τ = 0, u = 1), währenddem beide eine Steigung haben, die nicht null ist und ein ähnliches Verhalten zeigen (Konvexität).
Da beide Zweige auf genau die gleiche Art und Weise behandelt werden, werden wird die Notation vereinfachen und zeitweise den oberen Index ± weglassen und für jedes der Paare (τ–i , νi) oder (τ+j, u+j )(τk, uk) schreiben. Wir werden den {u_k}-Datensatz mit {φ(α, β, τ_k)} anpassen, so dass {u_k} dargestellt wird als: uk ≈ φ(α, β, K, τk) (12.21) wobei die Funktion φ linear von K abhängt und definiert ist als φ(α, β, K, τ) ≡ 1 + Kξ(α, β, t) (12.22)wobei
Eine Familie von Funktionen ξ(α, β, τ) ist für fünfzehn Werte des Parameters β in 19 gezeigt. Der Parameter α wird, durch das Auftragen auf der Ebene (τ/α, ε/α) vollständig reduziert. Die Funktion ξ(α, β, τ) ist kontinuierlich in allen drei Variablen und hat als eine Funktion von τ bei einem festgelegten α und β eine Einheitssteigung (unit slope) bei τ = 0, ξ' = (α, β, 0) = 1. Bei τ → 0 zeigt die Funktion ξ somit ein sehr einfaches Verhalten, ξ ~ τ, das unabhängig von α und β ist (die Größe der Region eines solchen Verhaltens hängt natürlich von α und β ab). Die Funktion ξ besitzt das folgende wichtige Merkmal: wenn β den Punkt β = 0 schneidet, ändert sich ihr asymptotisches Verhalten bei τ → ∞ kontinuierlich von der Potenzfunktion ξ ~ τ^β bei β > 0, durch ξ ~ ln(τ) bei β = 0 zu einer Potenz des Logarithmus ξ – ln¹ ^+β(τ) wenn –1 < β < 0. Wenn β → –1, ändert sich das Verhalten von ξ abermals und wird zu ln(ln(τ)). Die Konvexität jeder beliebigen Funktion der Familie ist die gleiche wenn β < 1.
Wir drücken den Parameter K explizit anhand von α und β aus unter Verwendung der Forderung für ein bestimmtes Paar von α und β. Gl.(12.22) und (12.23) gewährleisten die beste Datenanpassung im u-Raum in einer bestimmten Nähe des Punktes (τ = 0, u = 1). Es soll K₁ die Anzahl der Punkte sein, wo eine Anpassung notwendig ist. Der entsprechende quadratische Fehler ist dann eine Funktion von K, α und β, der wie folgt formuliert werden kann:
und die Bedingung seines Minimums führt unmittelbar zu folgendem Ausdruck für K:
In unseren Berechnungen verwendeten wir einen K₁-Wert, der alle nebeneinanderliegenden Punkte mit einschließt, mit den Werten für u zwischen u = 1 und u = 1 + 0.4(u_max – 1). Wir haben somit die Anzahl der Anpassungsparameter in unserem Anpassungsverfahren auf zwei kontinuierliche Parameter α und β und einen diskreten Parameter γ reduziert. Die Anpassungsfunktion wird somit zu: y_k ≈ f_γ(1 + K(α, β)ξ(α, β, τ_k))(12.26)
Die Werte der Parameter α, β und K (und γ) werden nun direkt durch die Bedingung bestimmt, dass der Anpassungsfehler im y-Raum
minimal ist. Die Summe in Gl(12.27) wird für γ-Werte, die 1 und 2 betragen, numerisch auf einem Raster (α, β) evaluiert. Anschließend werden die Werte für α, β und γ, die ein Minimum für ε(γ)γ liefern, durch numerische Tests gefunden. Berechnungen können dann auf einem dichteren Raster in der Nähe des gefundenen Minimums wiederholt werden.
Nachdem die Parameter α_min, β_min, und γ_min für den zunehmenden Zweig gefunden wurden, erzeugen wir ein dichteres t-Raster {t_s, s = 1, 2, ..., N} und berechnen die entsprechenden Werte der Intervalldauer als
Eine ähnlich dichte Darstellung des abnehmenden Zweiges kann auf genau die gleich Art und Weise berechnet werden. Die daraus resultierenden vogelartigen Kurven werden in den Graphen A und C der 20 veranschaulicht. Die jeweiligen absoluten und relativen Fehler werden in den Überschriften angegeben. Die Graphen B und D auf der rechten Seite stellen Hysteresekurven in zwei verschiedenen Darstellungen dar, wobei jede aus den Kurven, die in den Graphen A und C gezeigt sind, resultiert. Die folgenden Berechnungen der Hystereseschleife und ihres Maßes, angegeben durch Gl.(10.17), wird anschließend wie in Beispiel 10 beschrieben durchgeführt.
BEISPIEL 13
Erzeugung einer RR-Hystereseschleife mit den Verfahren der Beispiele 10–12 Zusätzlich zu den Verfahren, die eine Hystereseschleife auf der Ebene (QT-Intervall aufgetragen gegen RR-Intervall) oder einer äquivalenten Ebene erzeugen, kann eine separate Hysterese von der Dauer eines RR-Intervalls, aufgetragen gegen die körperliche Belastung, die während des zunehmenden und abnehmenden Stufen der körperlichen Betätigung stufenweise hin und zurück variiert, eingeführt und bewertet werden. Die RR-Hysterese kann als Schleifen auf verschiedenen Ebenen dargestellt werden, beruhend auf nur einer einzigen Datensatzanalyse {tiRR , TiRR }.
Beispielweise kann eine solche Schleife auf der (τi, TiRR )-Ebene dargestellt werden, wobei τi = |tiRR – tmin| und t_min der Zeitpunkt ist, der dem Maximum der körperlichen Belastung oder der Mitte der maximalen Belastungsphase entspricht, die ausgehend von den numerischen Methoden, die in den Beispielen 10–12 beschrieben werden, bestimmt werden können. Die RR-Schleife kann auf den (W(tiRR ), TiRR )- oder τi,(TiRR )–1)-Ebenen ebenfalls eingeführt werden. Hier ist W(tiRR ) eine Arbeitsbelastung, die abhängig von den Belastungsstufen variiert, z. B. Zeit und (TiRR ) stellt die Herzfrequenz dar.
Um eine numerische Methode aus Beispiel 10 (oder jede andere aus den Beispielen 11 oder 12) anzuwenden, werden grundsätzlich dieselben rechnerischen Schritte, die in diesen Beispielen beschrieben sind, wiederholt. Statt sowohl QT- als auch RR-{tiRR , TiRR }-Intervall-Datensätze in Betracht zu ziehen, wird jedoch nur einen einzigen RR-Datensatz während der gesamten Abfolge der beschriebenen Stufen für die Schaffung einer Hystereseschleife numerisch prozessiert. In diesem Fall spielen die Variablen τi, (TiRR )–1 oder W(tiRR ) die Rolle der zweiten alternierenden Komponente, die zusammen mit der ersten TiRR -Variablen die RR-Hystereseebene bilden.

Claims

Computersystem zum Beurteilen von Herzischämie bei einem Patienten, um ein Maß für die Gesundheit von Herz oder Kreislauf bei dem Patienten bereitzustellen, wobei das System Folgendes umfasst: a. ein Mittel zum Erzeugen eines ersten RR-Intervall-Datensatzes bei dem Patienten in einer Phase mit allmählich zunehmender Herzfrequenz b. ein Mittel zum Erzeugen eines zweiten RR-Intervall-Datensatzes bei dem Patienten in einer Phase mit allmählich abnehmender Herzfrequenz; c. ein Mittel zum Vergleichen des genannten ersten RR-Intervall-Datensatzes mit dem genannten zweiten RR-Intervall-Datensatz, um die Differenz zwischen den Datensätzen zu ermitteln; d. und ein Mittel zum Erzeugen eines Maßes für Herzischämie während einer Stimulation des Patienten anhand des genannten Vergleichsschrittes (c), wobei eine größere Differenz zwischen dem genannten ersten und dem genannten zweiten Datensatz eine größere Herzischämie und eine schlechtere Gesundheit von Herz oder Kreislauf bei dem Patienten anzeigt.
System nach Anspruch 1, wobei das Erzeugen durch Erzeugen von Kurven von jedem der genannten Datensätze erfolgt.
System nach Anspruch 1, wobei Erzeugen durch Vergleichen der Formen der Kurven von Datensätzen erfolgt
System nach Anspruch 1, wobei das Erzeugen durch Ermitteln eines Maßes des Bereichs zwischen den Kurven erfolgt.
System nach Anspruch 1, wobei das Erzeugen sowohl durch Vergleichen der Formen der Kurven von Datensätzen als auch durch Ermitteln eines Maßes des Bereichs zwischen den Kurven erfolgt.
Computerprogrammprodukt, das ein computerlesbares Medium umfasst, auf dem sich Folgendes befindet: Computerprogrammcode beim Laden des genannten Programms, um das Computersystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zu veranlassen, ein Verfahren zum Bereitstellen eines Maßes für die Gesundheit von Herz oder Kreislauf bei einem Patienten mittels der folgenden Schritte auszuführen: a. Erfassen eines ersten RR-Intervall-Datensatzes bei dem Patienten während einer Phase mit allmählich zunehmender Herzfrequenz; b. Erfassen eines zweiten RR-Intervall-Datensatzes bei dem Patienten während einer Phase mit allmählich abnehmender Herzfrequenz; c. Vergleichen des ersten RR-Intervall-Datensatzes mit dem zweiten RR-Intervall-Datensatz, um die Differenz zwischen den Datensätzen zu ermitteln; und d. Erzeugen eines Maßes für Herzischämie während der Stimulation des Patienten anhand des genannten Vergleichsschrittes (c), wobei eine größere Differenz zwischen den ersten und dem zweiten Datensatz eine größere Herzischämie und eine schlechtere Gesundheit von Herz oder Kreislauf bei dem Patienten anzeigt
Produkt nach Anspruch 6, wobei das Erzeugen durch Erzeugen von Kurven von jedem der Datensätze erfolgt.
Produkt nach Anspruch 6, wobei das Erzeugen durch Vergleichen der Formen der Kurven von Datensätzen erfolgt.
Produkt nach Anspruch 6, wobei das Erzeugen durch Ermitteln eines Maßes des Bereichs zwischen den Kurven erfolgt.
Produkt nach Anspruch 6, wobei das Erzeugen sowohl durch Vergleichen der Formen der Kurven von Datensätzen als auch durch Ermitteln eines Maßes des Bereichs zwischen den Kurven erfolgt.