DE60130741T2 - GPib-GEBUNDENES KONSTRUKT UND VERWENDUNGEN DAVON - Google Patents
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Description
- Fachgebiet
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Konjugat aus einem GPIb und einem Lipid, die über Polyalkylenoxid miteinander verbunden sind (im Folgenden auch als GPIb-Lipid-Konjugat bezeichnet), einen Lipidkomplex, der das Konjugat und ein freies Lipid enthält, und dessen Verwendung.
- Stand der Technik
- Verschiedene Glycoproteine (im Folgenden als GP bezeichnet) befinden sich auf der Oberfläche einer Thrombocytenmembran und sind an der Expression von Thrombocytenfunktionen beteiligt. Von diesen Glycoproteinen der Thrombocytenmembran sind GPIb, GPIIb, GPIIIa, GPIIIb, GPIV, GPIX und dergleichen bekannt. Von diesen fungiert GPIb als Rezeptor für den von-Willebrand-Faktor (im Folgenden als vWF bezeichnet). GPIb ist ein Heterodimer mit einem Molekulargewicht von 160 000, wobei eine α-Kette und eine β-Kette über eine Disulfidbindung miteinander verbunden sind (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 84, S. 5615–5619, 1987, Hematology & Oncology, Vol. 31, Nr. 1, S. 5–10, 1995, und dergleichen).
- Wenn Gefäßschäden verursacht werden, heften sich Thrombocyten schnell an die Gefäßläsion und bilden durch Aggregation und dergleichen einen Thrombus. Bei der Bildung des Thrombus spielt der vWF eine wichtige Rolle als adhäsives Protein. Man geht davon aus, dass GPIb an vWF als seinen Rezeptor bindet und die Anheftung und Aggregation von Thrombocyten über den vWF an der Gefäßläsion aktiviert oder fördert. Außerdem hat die Bindung von vWF und GPIb die Funktion, die Blutung an der Gefäßläsion zu stoppen, bildet aber auch einen pathologischen Thrombus. Man erwartet also eine effektive Verwendung von GPIb bei der Untersuchung und Diagnose einer Gefäßläsion, beim Nachweis eines pathologischen Thrombus und bei dessen Behandlung.
- Dennoch hat sich die Verwendung des isolierten GPIb bei der künstlichen Expression der physiologischen Aktivität, wie sie oben erwähnt ist, nicht als erfolgreich erwiesen. Mit anderen Worten, eine bestimmte Idee unter dem Aspekt der Zubereitung pharmazeutischer Präparate wird benötigt, um GPIb in der Praxis als pharmazeutisches Mittel oder Reagens verwenden zu können.
- Die Erfinder fanden schon früher zuerst heraus, dass die physiologische Aktivität von GPIb exprimiert werden kann, indem man einen Lipidkomplex herstellt, der ein Konjugat von GPIb und einem bestimmten Lipid sowie ein allgemeines Lipid enthält (
WO97/29128 JP-A-9-208599 USP-6177059 ,EP-894807-A - Zalipsky et al., Bioconjugate Chemistry (1997), 111–118, offenbart PEG-gepfropfte Liposomen mit Oligopeptid- oder Oligosaccharidliganden.
- Offenbarung der Erfindung
- Angesichts der oben genannten Situation führten die Erfinder weitere Studien durch und fanden als Ergebnis heraus, dass ein GPIb-Lipid-Konjugat, das in Blut eine überlegene Retentionseigenschaft zeigt, hergestellt werden kann, indem man Polyalkylenoxid (im Folgenden als PAO bezeichnet) zwischen GPIb und dem Lipid einführt, und führten weitere Studien durch und stellten so die vorliegende Erfindung fertig.
- Dementsprechend bezieht sich die vorliegende Erfindung auf:
- (1) ein Konjugat, das GPIb und ein Lipid umfasst, die über Polyalkylenoxid (PAO) miteinander verbunden sind (im Folgenden auch als GPIb-Lipid-Konjugat bezeichnet), wobei das GPIb
- (i) ein GPIb selbst,
- (ii) eine GPIb-α-Kette; oder
- (iii) ein Fragment eines von-Willebrand-Faktor bindenden Bereichs einer GPIb-α-Kette ist;
- (2) das Konjugat gemäß dem obigen Punkt (1), wobei das Fragment von (iii) ein GPIb-α-Ketten-Fragment ist, dem eine Transmembranstelle fehlt;
- (3) das Konjugat gemäß dem obigen Punkt (1), wobei das Lipid eine funktionelle Gruppe aufweist, bei der es sich um eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Thiolgruppe oder eine Aldehydgruppe handelt;
- (4) das Konjugat gemäß dem obigen Punkt (3), wobei das Lipid, das eine funktionelle Gruppe aufweist, ein Phospholipid, ein Glycolipid, eine Fettsäure, ein Glycerid, ein Cholesterin oder ein amphipathisches Lipid ist;
- (5) das Konjugat gemäß dem obigen Punkt (1), wobei es sich bei dem PAO um Polyethylenglycol, Polypropylenglycol oder Glycol, das durch Copolymerisieren von Ethylenoxid und Propylenoxid erhalten wird, handelt;
- (6) das Konjugat gemäß dem obigen Punkt (1), wobei das PAO ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 100 bis 100 000 hat;
- (7) das Konjugat gemäß dem obigen Punkt (3), wobei das GPIb und das PAO sowie das PAO und das Lipid, das eine funktionelle Gruppe aufweist, jeweils durch ein Vernetzungsmittel chemisch miteinander verbunden sind;
- (8) das Konjugat gemäß dem obigen Punkt (3), wobei das Stoffmengenverhältnis von GPIb zu PAO 1:1 bis 1:20 beträgt und das Stoffmengenverhältnis von PAO zu dem Lipid, das eine funktionelle Gruppe aufweist, 1:1 beträgt;
- (9) einen Komplex, der das Konjugat gemäß dem obigen Punkt (1) und ein freies Lipid umfasst (im Folgenden auch als GPIb-Lipid-Komplex bezeichnet);
- (10) den Komplex gemäß dem obigen Punkt (9), der in Form eines Liposoms vorliegt;
- (11) den Komplex gemäß dem obigen Punkt (9), wobei das freie Lipid ein Phospholipid, ein Glycolipid, ein Cholesterin, eine Fettsäure oder ein Derivat davon ist;
- (12) den Komplex gemäß dem obigen Punkt (9), wobei das Stoffmengenverhältnis von GPIb zu freiem Lipid 1:10 bis 1:1000 beträgt;
- (13) den Komplex gemäß dem obigen Punkt (9), wobei der Komplex in Gegenwart von Ristocetin aggregierbar ist;
- (14) den Komplex gemäß dem obigen Punkt (9), wobei das Konjugat, das GPIb und das über PAO gebundene Lipid umfasst, hergestellt wird und dann ein Komplex des Konjugats und eines freien Lipids hergestellt wird;
- (15) die pharmazeutische Zusammensetzung, die den Komplex gemäß dem obigen Punkt (9) umfasst;
- (16) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß dem obigen Punkt (15), bei der es sich um einen Thrombocytenersatz handelt;
- (17) die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß dem obigen Punkt (15), bei der es sich um ein Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung einer Gefäßstörung, einer Gefäßschädigung oder einer Thrombose handelt;
- (18) ein pharmazeutisches Mittel zur Untersuchung oder Diagnose, das als Wirkstoff eine Markersubstanz und den Komplex gemäß dem obigen Punkt (9) umfasst;
- (19) das pharmazeutische Mittel gemäß dem obigen Punkt (18), wobei die Markersubstanz ein Radioisotop, ein paramagnetisches Metall für MRI, eine Iodidverbindung für die Röntgenbildgebung, eine fluoreszierende Substanz oder ein Pigment ist;
- (20) eine wirkstoffhaltige Zusammensetzung, die einen Wirkstoff und den Komplex gemäß dem obigen Punkt (9) als aktive Bestandteile umfasst, wobei der Wirkstoff ein hämostatisches Mittel, ein gefäßverengendes Mittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein thrombolytisches Mittel, ein gerinnungshemmendes Mittel oder ein Anti-Thrombocyten-Mittel ist;
- (21) die Verwendung eines Komplexes gemäß dem obigen Punkt (9) zur Herstellung eines Thrombocytenersatzes oder eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Gefäßstörung, einer Gefäßschädigung oder einer Thrombose.
- Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden ausführlich beschrieben.
- (I) Konjugat, das aus GPIb-PAO-Lipid besteht (GPIb-Lipid-Konjugat)
- Das GPIb-Lipid-Konjugat der vorliegenden Erfindung ist ein Konjugat, bei dem (A) GPIb und (B) ein Lipid über (C) PAO miteinander verbunden sind.
- (A) GPIb
- Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende GPIb kann ein beliebiges sein, solange es eine Bindungsfähigkeit zu vWF hat, und umfasst natürliches GPIb selbst, eine GPIb-α-Kette oder ein Fragment eines von-Willebrand-Faktor bindenden Bereichs einer GPIb-α-Kette. Spezielle Beispiele dafür sind GPIb-Fragmente wie die α-Kette [His(1)-Leu(610)] von GPIb, ein Fragment eines vWF-bindenden Bereichs der α-Kette (im Folgenden auch als GPIb-α-Ketten-Fragment bezeichnet) und dergleichen, GPIb-Fragmente, bei denen die Transmembranstelle deletiert wurde, und dergleichen. In der vorliegenden Erfindung werden besonders bevorzugt GPIb-Fragmente ohne die Transmembranstelle verwendet.
- Zu den spezielleren GPIb-α-Ketten-Fragmenten gehören His(1)-Cys(485), His(1)-Pro(340), His(1)-Thr(304), His(1)-Ala(302), His(1)-Arg(293) [
JP-A-1-221394 EP-317278-A JP-A-1-100196 Japanische Patentanmeldung unter PCT offengelegt unter Kohyo Nr. 5-503708 WO91/09614 WO93/16712 - Das GPIb kann nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, und Beispiele dafür sind ein Verfahren, das die Extraktion und Isolierung aus einer Thrombocytenmembran umfasst, ein Verfahren unter Verwendung einer Zellkultur und ein Herstellungsverfahren unter Verwendung von Gentechnik.
- (B) Lipid
- Das Lipid, das über PAO an GPIb gebunden ist, weist eine funktionelle Gruppe auf, die direkt oder indirekt an PAO gebunden werden kann. Beispiele für eine solche funktionelle Gruppe sind eine Aminogruppe (NH2), Carboxygruppe (COOH), Thiolgruppe (SH), Aldehydgruppe (CHO) und dergleichen. Solange die funktionelle Gruppe eine direkte oder indirekte Bindung zu PAO bilden kann, ist sie nicht auf die beispielhaft angeführten beschränkt.
- Beispiele für die Art des Lipids sind Phospholipid, Glycolipid, Fettsäure, Glycerid, Cholesterine und dergleichen, wobei amphipathischen der Vorzug gegeben wird.
- Beispiele für das Lipid sind Phosphatidylethanolamin (im Folgenden als PE bezeichnet) und Phosphatidylthioethanol (z. B. 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphati dylthioethanol) als Phospholipid. Als Glycolipid seien zum Beispiel Ceramid, Cerebrosid, Sphingosin, Sulfatid, Ganglioside und Glyceroglycolipide (z. B. Galactosyldiacylglycerin) und dergleichen erwähnt. Beispiele für die Fettsäure sind gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Palmitinsäure, Ölsäure oder Laurinsäure. Als Glycerid seien zum Beispiel Monoglycerid, Diglycerid, Triglycerid und dergleichen erwähnt. Zu den Cholesterinen gehören Cholesterin, Cholesterinester und Allocholesterin. Die funktionelle Gruppe in diesen Lipiden kann in Form eines Säurehalogenids, eines Säureanhydrids oder eines aktiven Esters vorliegen, um die Reaktivität gegenüber PAO und den später noch zu nennenden Vernetzungsmitteln zu erhöhen.
- Für eine indirekte Bindung eines Lipids an PAO kann auch eines verwendet werden, das durch im voraus erfolgende Umsetzung eines Vernetzungsmittels (d. h. Spacer oder Linker) mit der funktionellen Gruppe eines Lipids erhalten wurde. Beispiele für solche Vernetzungsmittel sind Dicarbonsäure, Aminocarbonsäure, Bismaleinimid-Verbindung, Bishalogencarbonyl-Verbindung, Halogencarbonylmaleinimid-Verbindung, Dithiomaleinimid, Dithiocarbonsäure, Maleinimidocarbonsäure und dergleichen. Diese Vernetzungsmittel haben vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome. Diese Vernetzungsmittel und die funktionelle Gruppe eines Lipids werden nach einem herkömmlichen Verfahren miteinander umgesetzt.
- Beispiele für das Phospholipid, das durch Umsetzen des Vernetzungsmittels mit der funktionellen Gruppe gebildet wird, sind PE-N-Carbonylamin (z. B. PE-N-Caproylamin, PE-N-Dodecanylamin, PE-N-Glutarylamin und dergleichen), PE-N-Carbonyl (z. B. PE-N-Succinyl, PE-N-Glutaryl (NGPE), PE-N-Dodecanyl (NDPE) und dergleichen), PE-N-Dithioacylat (z. B. PE-N-3-(2-Pyridyldithio)propionat), PE-N-Maleinimidoacylat (z. B. PE-N-4-(p-Maleinimidophenyl)butyrat und dergleichen), PE-N-Biotinyl und dergleichen.
- (C) PAO (Polyalkylenoxid)
- PAO befindet sich zwischen (A) GPIb und (B) einem Lipid und bindet die beiden aneinander. PAO ist dasselbe wie Polyalkylenglycol, und Beispiele dafür sind Polyethylenglycol (PEG), Polypropylenglycol, Glycol, das man durch Copolymerisation von Ethylenoxid und Propylenoxid erhält, und dergleichen. PAO hat ein hohes Zahlenmittel des Molekulargewichts von etwa 100 bis 100 000, vorzugsweise etwa 1000 bis 10 000.
- Als PAO kann außerdem auch eines verwendet werden, das durch im voraus erfolgendes Umsetzen eines oder beider Enden von PAO mit einem Vernetzungsmittel (d. h. Spacer, Linker) erhalten wird. Beispiele für das Vernetzungsmittel sind Dicarbonsäure, Aminocarbonsäure, Bismaleinimid-Verbindung, Bishalogencarbonyl-Verbindung, Halogencarbonylmaleinimid-Verbindung, Dithiomaleinimid, Dithiocarbonsäure, Maleinimidocarbonsäure und dergleichen. Diese Vernetzungsmittel und PAO werden nach einem herkömmlichen Verfahren miteinander umgesetzt.
- (D) Herstellung von GPIb-Lipid-Konjugat
- Die Bindung zwischen GPIb und PAO und die Bindung zwischen PAO und einem Lipid, das eine funktionelle Gruppe aufweist, werden direkt oder indirekt, d. h. über eine von einem Vernetzungsmittel abgeleitete Gruppe oder nicht, chemisch gebildet. In der vorliegenden Erfindung wird eine indirekte Bindung bevorzugt. Das molare Mischungsverhältnis von GPIb:PAO oder einem Lipid mit einer funktionellen Gruppe beträgt etwa 1:1 bis 1:20, vorzugsweise etwa 1:1 bis 1:10.
- Wenn die chemische Bindung zwischen GPIb oder einem Lipid mit einer funktionellen Gruppe und PAO nicht direkt gebildet werden kann, kann ein Verfahren eingesetzt werden, das die Umsetzung der funktionellen Gruppe eines Lipids oder PAO mit dem oben genannten Vernetzungsmittel umfasst, oder es kann ein bekanntes Kondensationsmittel, ein Aktivierungsmittel, das die funktionelle Gruppe in dem Lipid aktiviert, ein zweiwertiges Vernetzungsmittel und dergleichen verwendet werden. Beispiele für das Kondensationsmittel und das Aktivierungsmittel sind Carbodiimide (z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) und dergleichen), Succinimide (z. B. N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxysulfosuccinimid (NHSS) und dergleichen), eine Verbindung, die für eine Austauschreaktion einer Thiolgruppe verwendet wird (z. B. 5,5'-Dithiobis(2-nitrobenzoesäure), 2,2'-Dithiobispyridin und dergleichen), und dergleichen.
- Das zweiwertige Vernetzungsmittel kann ein Vernetzungsmittel mit gleicher oder unterschiedlicher Reaktivität sein. Beispiele für das Vernetzungsmittel mit der gleichen Reaktivität sind Dimethyladipimidat, Disuccinimidylsuberat und dergleichen, und Beispiele für das Vernetzungsmittel mit unterschiedlicher Reaktivität sind Succinimidyl-3-(2-pyridyldithio)propionat, N-(6-Maleinimidocaproyloxy)succinimid, N-Succinimidyl-6-maleinimidohexanoat und dergleichen.
- Als direkte Bindung von GPIb oder Lipid und PAO seien -COO- [z. B. erhalten durch Esterbindung zwischen einer Carboxygruppe von GPIb oder dem Lipid (z. B. Fettsäure) und einer Hydroxygruppe von PAO], -O- (z. B. erhalten durch Etherbindung zwischen einer Hydroxygruppe von GPIb oder dem Lipid und einer Hydroxygruppe von PAO), -CONH- (z. B. erhalten durch Amidbindung zwischen einer Carboxygruppe von GPIb oder dem Lipid und einer Aminogruppe, die in PAO eingeführt wurde), -CH=N- (z. B. erhalten durch Schiff-Bindung zwischen einer Aldehydgruppe an der Zuckerkette von GPIb oder einer in das Lipid eingeführten Aldehydgruppe und einer in das PAO eingeführten Aminogruppe), -CH2NH- (erhalten durch weitere Reduktion einer Schiff-Bindung), -NH- und dergleichen erwähnt.
- Von den speziellen Verfahren zur indirekten Bindung von GPIb oder Lipid und PAO sind Beispiele für den Bindungsmodus zwischen dem Vernetzungsmittel (einschließlich des zweiwertigen Vernetzungsmittels, im Folgenden dasselbe) und PAO -COO-, -O-, -CONH-, -CH=N-, -CH2NH-, -NH- und dergleichen, wie die oben genannten. Als Bindungsmodus zwischen GPIb oder dem Lipid und dem Vernetzungsmittel seien neben denjenigen, die den oben genannten ähnlich sind, -S-S- [erhalten durch Disulfidbindung zwischen einer Thiolgruppe von GPIb oder dem Lipid (z. B. Phosphatidylthioethanol) und der Dithio-Struktureinheit des Vernetzungsmittels, wie Dithiomaleinimid, Dithiocarbonylverbindung und dergleichen], -S- (erhalten durch Bindung zwischen einer Thiolgruppe von GPIb oder dem Lipid und dem Vernetzungsmittel, wie Maleinimid-Verbindung, Halogencarbonyl-Verbindung und dergleichen, durch reduktive Alkylierung), -NH- (z. B. erhalten durch Umsetzen einer Aminogruppe von GPIb oder dem Lipid (z. B. PE) und der Maleinimid-Struktureinheit des Vernetzungsmittels, wie Maleinimidocarbonsäure und dergleichen), -CO- und dergleichen genannt.
- Das GPIb-Lipid-Konjugat kann in Gegenwart eines Tensids hergestellt werden. Das Tensid unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange es Lipid in Lösung bringt. Die Verwendung eines nichtionischen Tensids ist zu bevorzugen, so dass die Struktur von GPIb nicht beeinflusst wird. Insbesondere ist ein nichtionisches Tensid mit einer hohen kritischen Micellenkonzentration (CMC), wie einem CMC von nicht weniger als 1 mM, zu bevorzugen. Beispiele dafür sind Octylglucosid (z. B. n-Octyl-β-D-glucosid), Octylthioglucosid (z. B. n-Octyl-β-Dthioglucosid), 3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]propansulfat (CHAPS) und N,N-Bis(3-D-gluconamidopropyl)desoxycholamid (Desoxy-BIGCHAP). Das molare Mischungsverhältnis von Lipid zu Tensid beträgt vorzugsweise etwa 0,01:1 bis 0,1:1.
- (E) Aktiviertes Lipid, das aus reaktivem Substituenten-PAO-Lipid besteht (im Folgenden auch einfach als aktiviertes Lipid bezeichnet)
- Als Zwischenstufe für die Synthese eines Konjugats (GPIb-Lipid-Konjugat), das aus GPIb-PAO-Lipid besteht, kann ein aktiviertes Lipid verwendet werden, das aus reaktivem Substituenten-PAO-Lipid besteht. Der hier verwendete Ausdruck "aktiviertes Lipid" bedeutet ein gebundenes Produkt aus PAO und Lipid mit einem reaktiven Substituenten am Ende des PAO. PAO und das Lipid sind direkt oder indirekt über eine Gruppe, die von einem Vernetzungsmittel abgeleitet ist, oder nicht über eine solche Gruppe chemisch aneinander gebunden. Der reaktive Substituent unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange er eine Wirkung im Sinne einer Aktivierung einer Bindung zu einem Protein hat. Zum Beispiel kann er erhalten werden, indem man Succinimid, Maleinimid und dergleichen mit dem Ende von PAO umsetzt. Der Bindungsmodus zwischen dem reaktiven Substituenten und PAO bzw. PAO und einem Lipid, wenn ein aktivier tes Lipid verwendet wird, entspricht dem, was unter dem oben genannten Abschnitt "(D) Herstellung des GPIb-Lipid-Konjugats" gezeigt ist.
- Durch direkte oder indirekte chemische Bindung von aktiviertem Lipid und GPIb, d. h. über ein Vernetzungsmittel oder nicht, kann ein GPIb-Lipid-Konjugat erhalten werden.
- Als Beispiele für ein aktiviertes Lipid werden speziell die folgenden Verbindungen genannt. Diese aktivierten Lipide sind bekannt und können nach einem bekannten Verfahren hergestellt werden. Alternativ dazu können auch kommerziell erhältliche Produkte verwendet werden.
-
- DSPE-34HCSI: Distearoylphosphatidyl-N-(succinimidylsuccinyl-polyoxyethylensuccinyl)ethanolamin. Das Zahlenmittel des Molekulargewichts des PEG beträgt 3400.
- DSPE-20HMAL: Distearoylphosphatidyl-N-(maleinimidopropionylamino-polyoxyethylen-oxycarbonyl)ethanolamin. Das Zahlenmittel des Molekulargewichts des PEG beträgt 2000.
- (F) Eigenschaft des GPIb-Lipid-Konjugats
- Das GPIb-Lipid-Konjugat der vorliegenden Erfindung umfasst GPIb und PAO oder ein Lipid in einem konstituierenden Stoffmengenverhältnis von etwa 1:1 bis 1:20. Das konstituierende Stoffmengenverhältnis zwischen PAO und Lipid beträgt 1:1.
- (II) Komplex aus GPIb-Lipid-Konjugat und freiem Lipid (GPIb-Lipid-Komplex)
- Der Komplex der vorliegenden Erfindung, der das oben genannte GPIb-Lipid-Konjugat und freies Lipid enthält, kann die Form eines Liposoms, einer Micelle oder einer Lipidemulsion annehmen, wobei ein Liposom bevorzugt wird. Als Beispiel für den Komplex der vorliegenden Erfindung wird ein GPIb-Lipid- Komplex in Form eines Liposoms erläutert. Die Erläuterung des folgenden GPIb-Lipid-Komplexes gilt neben Liposomen auch für andere Formen.
- (A) Freies Lipid
- Das hier zu verwendende Lipid unterliegt keiner Einschränkung, solange es die Form eines Lipidkomplexes, wie eines Liposoms, annehmen kann, und es kann allein oder in Kombination mit einem anderen Lipid verwendet werden. Beispiele für ein solches Lipid sind Phospholipid, Glycolipid, Cholesterin, Fettsäure und Derivate davon. Das freie Lipid, das in der vorliegenden Erfindung zur Bildung des Komplexes verwendet werden soll, kann irgendein ungiftiges Lipid sein, solange es physiologisch annehmbar und verstoffwechselbar ist. Man beachte, dass "freies Lipid" ein anderes Lipid bedeutet als das Lipid, das das GPIb-Lipid-Konjugat bildet, und es kann homolog oder heterolog zu dem Lipid sein, das das GPIb-Lipid-Konjugat bildet.
- Beispiele für das Phospholipid sind Phosphatidylcholin (im Folgenden als PC bezeichnet), Phosphatidylserin, Phosphatidinsäure, Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinosit, Sphingomyelin, Dicetylphosphat, Cardiolipin, Lysophosphatidylcholin und dergleichen. Diese Lipide können aus einem natürlichen Material, wie Sojaöl oder Eidotter, extrahiert und gereinigt oder durch Hydrierung desselben unter Sättigung der konstituierenden Fettsäure (hydriertes Phospholipid) hergestellt oder durch Substituieren der konstituierenden Fettsäure durch eine spezielle Fettsäure, wie Palmitinsäure und Myristinsäure (z. B. Diacylphosphatidylcholin, Diacylphosphatidylglycerin und dergleichen) erhalten werden. Spezielle Beispiele dafür sind gereinigtes Eidotterlecithin, hydriertes gereinigtes Sojalecithin, aus Eidotter stammendes Phosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylglycerin, Distearylphosphatidylcholin, Dimyristylphosphatidylcholin und dergleichen.
- Bei dem Glycolipid kann es sich zum Beispiel um Ceramid, Cerebrosid, Sphingosin, Sulfatid, Ganglioside oder Glyceroglycolipide handeln.
- Zu den Cholesterinen gehören Cholesterin, Cholesterinester und Allocholesterin.
- Beispiele für die Fettsäure sind Ölsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure. Beispiele für das Lipidderivat sind ein Polyoxyethylen-Derivat mit Phosphatidylethanolamin und Fettsäure und ein Polysaccharid-Derivat mit Fettsäure und Cholesterin. Insbesondere kann es sich um Distearyl-N-(monomethoxypolyethylenglycolsuccinyl)phosphatidylethanolamin, Polyoxyethylenpalmitat, N-[2-(Stearoylcarboxyamino)ethyl]carbamoylmethylmannan oder N-[2-(Cholesterylcarboxyamino)ethyl]carbamoylmethylpluran handeln.
- (B) Komplexbildung
- Als Stoffmengenverhältnis von GPIb-Lipid-Konjugat zu freiem Lipid beträgt das Stoffmengenverhältnis von GPIb zu freiem Lipid etwa 1:10 bis 1:1000, vorzugsweise etwa 1:50 bis 1:200.
- Ein GPIb-Lipid-Komplex (z. B. Liposom) kann zum Beispiel durch ein Tensidentfernungsverfahren, Hydratverfahren, Ultraschallbehandlung, Umkehrphasen-Verdampfungsverfahren, Gefrier-Tau-Verfahren, Ethanolinjektionsverfahren, Extrusionsverfahren oder Hochdruckemulgierung hergestellt werden. Bei dem Tensidentfernungsverfahren handelt es sich im Allgemeinen um Gelfiltration, Dialyse oder Ultrafiltration. In der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren besonders zu bevorzugen, das die Bildung eines Komplexes nach der Bindung von GPIb und einem Lipid über PAO oder die Bildung eines Lipidkomplexes nach der Herstellung eines GPIb-Lipid-Konjugats umfasst. Es ist auch möglich, einen GPIb-Lipid-Komplex herzustellen, indem man GPIb nach der Herstellung eines Lipidkomplexes (z. B. Liposoms), das aus dem Lipid von (I)(B) und dem freien Lipid von (II)(A) besteht, hinzufügt und dadurch das Lipid von (I)(B) und das GPIb über PAO miteinander verbindet. Der GPIb-Lipid-Komplex kann nach einem an sich bekannten Verfahren, wie Zentrifugation und Gelfiltration, isoliert und gereinigt werden.
- Das Herstellungsverfahren des GPIb-Lipid-Komplexes wird im Folgenden beispielhaft erläutert.
- (i) Verfahren zur Bildung eines GPIb-Lipid-Komplexes nach der Herstellung eines GPIb-Lipid-Konjugats
- Ein Lipid [(I)(B)] wird mit einem Tensid in Lösung gebracht und an PAO gebunden, was ein gebundenes Produkt ergibt. Dieses gebundene Produkt, GPIb und ein freies Lipid [(II)(A)] werden in einem geeigneten wässrigen Lösungsmittel miteinander gemischt, um eine Bindung von GPIb und dem Lipid [(I)(B)] über PAO zu ermöglichen, und dann wird das Tensid unter Bildung eines GPIb-Lipid-Komplexes entfernt. Alternativ dazu werden ein gebundenes Produkt aus dem Lipid [(I)(B)] und PAO und GPIb in Gegenwart eines Tensids miteinander gemischt, um ein GPIb-Lipid-Konjugat herzustellen, ein freies Lipid [(II)(A)] wird damit gemischt, und das Tensid wird entfernt, was einen GPIb-Lipid-Komplex ergibt. Das nicht umgesetzte GPIb, Lipid [(I)(B)], freie Lipid [(II)(A)] und dergleichen können abgetrennt und entfernt werden, was ein gereinigtes Produkt ergibt. Das Tensid ist dasselbe wie die oben genannten. Das Mischungsverhältnis (freies Lipid [(II)(A)] zu Tensid) beträgt etwa 0,001:1 bis 0,1:1 (Stoffmengenverhältnis).
- (ii) Verfahren zur Bindung von GPIb nach der Herstellung eines Lipidkomplexes (z. B. Liposom) unter Bildung eines GPIb-Lipid-Komplexes
- Das gebundene Produkt von Lipid [(I)(B)] und PAO und das freie Lipid [(II)(A)] werden in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform und Ethanol, gelöst und gemischt, und das organische Lösungsmittel wird entfernt, was eine dünne Lipidmembran ergibt. Ein geeignetes wässriges Lösungsmittel wird hinzugefügt, und das Gemisch wird nach einem bekannten Verfahren, wie Schütteln und Rühren, behandelt, was einen Lipidkomplex ergibt. GPIb wird hinzugefügt, um eine Bindung von GPIb und dem Lipid über PAO zu bilden, wobei ein GPIb-Lipid-Komplex entsteht. Das nicht umgesetzte GPIb, Lipid und dergleichen können abgetrennt und entfernt werden, was ein gereinigtes Produkt ergibt.
- Für dieses Verfahren wird ein freies Lipid [(II)(A)] verwendet, das nicht mit GPIb reagiert/daran bindet. Insbesondere Phosphatidylcholin, Lysophosphatidylcholin und dergleichen werden verwendet.
- Der Anteil des GPIb in Bezug auf das freie Lipid [(II)(A)] in dem erhaltenen GPIb-Lipid-Komplex beträgt 0,01 bis 10 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gewichtsteile, pro Gewichtsteil des freien Lipids [(II)(A)].
- Der erhaltene GPIb-Lipid-Komplex hat eine Teilchengröße von etwa 50 bis 500 nm, vorzugsweise etwa 100 bis 400 nm. Die Zahl der GPIb-Moleküle pro Teilchen beträgt 100 bis 10 000, vorzugsweise 250 bis 3000, und die Oberflächendichte von GPIb beträgt 1010 bis 1013, vorzugsweise 1011 bis 1012.
- Der GPIb-Lipid-Komplex (z. B. Liposom) hat eine Struktur eines multilamellaren Vesikels (MLV), kleinen unilamellaren Vesikels, großen unilamellaren Vesikels und dergleichen. Er kann mit einem hydrophilen Polymer, wie Polyethylenglycol (PEG), Pluronic (eingetragenes Warenzeichen) (Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer) und dergleichen beschichtet sein.
- Gegebenenfalls wird der erhaltene GPIb-Lipid-Komplex mit einer physiologisch annehmbaren wässrigen Lösung gewaschen, sterilfiltriert, ausgegeben und zu einem flüssigen Präparat, Pellet- oder Suspensionspräparat zubereitet.
- Der Komplex kann nach einem Verfahren verarbeitet werden, das bekanntermaßen für die Herstellung von pharmazeutischen Produkten geeignet ist. Die oben genannten Präparate können nach Gefrierenlassen eines flüssigen Präparats und Trocknen desselben unter reduziertem Druck als lyophilisierte Präparate bereitgestellt werden. Für die Lyophilisierung können Monosaccharide (z. B. Glucose), Disaccharide (z. B. Saccharose) und dergleichen hinzugefügt werden.
- Die Präparate des GPIb-Lipidkomplexes können als Stabilisator ein Polymer enthalten, das aus Albumin, Dextran, Vinylpolymer, Gelatine und Hydroxyethylstärke ausgewählt ist.
- Das Polymer kann zusammen mit einem Wirkstoff in die Lücken eingearbeitet werden, die in dem Lipidkomplex vorhanden sind. Alternativ dazu kann das Polymer auch zu dem Lipidkomplexpräparat, das einen Wirkstoff enthält, gegeben werden oder darin enthalten sein. Dies bedeutet, dass das Polymer außerhalb des Liposoms hinzugefügt oder eingearbeitet werden kann. Unnötig zu sagen, dass es auch sowohl innerhalb als auch außerhalb des Lipidkomplexes eingearbeitet werden kann.
- Der Stabilisator wird in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsteilen, vorzugsweise 1 bis 5 Gewichtsteilen, pro Gewichtsteil des freien Lipids [(II)(A)] hinzugefügt.
- (III) Verwendung von GPIb-Lipid-Komplex als Pharmakon
- Der GPIb-Lipid-Komplex der vorliegenden Erfindung kann als Diagnostikum für den Ort einer Gefäßläsion oder Thrombusbildung, Mangel an von-Willebrand-Faktor und dergleichen verkörpert werden, indem man eine Markersubstanz (einen sogenannten Marker) hinzufügt. Beispiele für eine solche Markersubstanz sind ein RI (Radioisotop), ein paramagnetisches Metall für MRI, eine Iodidverbindung für die Röntgenbildgebung, eine fluoreszierende Substanz und ein Pigment.
- Beispiele für RI sind 3H, 14C, 99mTc, 123I, 125I, 131I, 87mSr, 113mIn, 197Hg und dergleichen. Beispiele für das paramagnetische Metall für MRI sind ein zweiwertiges Ion und ein dreiwertiges Ion eines paramagnetischen Metalls wie Chrom (Cr), Gadolinium (Gd), Mangan (Mn), Eisen (Fe), Cobalt (Co), Nickel (Ni), Praseodym (Pr), Neodym (Nd), Samarium (Sm), Ytterbium (Yb), Terbium (Tb), Dysprosium (Dy), Holmium (Ho), Erbium (Er), Kupfer (Cu) und dergleichen, wobei zweiwertige Ionen und dreiwertige Ionen von Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium und Eisen bevorzugt sind.
- Die Iodidverbindung für die Röntgenbildgebung kann eine bekannte Verbindung für die Röntgenbildgebung sein. Beispiele dafür sind Adipiodon, Amidotrizoesäure, Iotalamsäure, Iopansäure, Iobenzamsäure, Iopodat, Tyropansäure, Iopydol, Iopydon, Propyliodon, Iodamid und Salze davon (z. B. Natriumsalz und Megluminsalz). Die fluoreszierende Substanz kann zum Beispiel Fluoresceinisothiocyanat (FITC), Carboxyfluorescein (CF) und dergleichen sein.
- Diese Markersubstanzen können nach einem bekannten Verfahren in einen Lipidkomplex (z. B. ein Liposom) eingekapselt werden. Zum Beispiel können sie in Form eines Salzes oder nach Chelatisierung mit einem Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), in einen Lipidkomplex eingekapselt werden. Im Falle von 99mTC zum Beispiel können Natriumpertechnetat, Technetiumpolyphosphat oder 99mTc-DTPA verwendet werden.
- Das pharmazeutische Mittel für die Untersuchung oder Diagnose, das eine Markersubstanz und den GPIb-Lipid-Komplex der vorliegenden Erfindung enthält, kann ein GPIb-Lipid-Komplex der vorliegenden Erfindung sein, der nach einem oben genannten Verfahren und unter Verwendung von mit einer Markersubstanz (z. B. RI) markiertem GPIb hergestellt wurde.
- Der GPIb-Lipid-Komplex der vorliegenden Erfindung sammelt sich an der Gefäßläsion an, und daher kann daraus eine Zusammensetzung, die einen Wirkstoff enthält (Wirkstoffträger), gebildet werden. Der Wirkstoff, der darin enthalten sein soll, unterliegt keiner besonderen Einschränkung, solange er sich nach Anreicherung an der Gefäßläsion als physiologisch und pharmakologisch effektiv erweist, und es kann sich zum Beispiel um ein hämostatisches Mittel, ein gefäßverengendes Mittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein thrombolytisches Mittel, ein gerinnungshemmendes Mittel, ein Anti-Thrombocyten-Mittel und dergleichen handeln.
- Beispiele für das hämostatische Mittel sind Carbazochrom, Blutgerinnungsfaktor (FVIII, FIX), Thrombin, Antiplasminmittel (z. B. ε-Aminocapronsäure und Tranexamsäure), Protaminsulfat, Etamsylat, Phytonadion und konjugiertes Estrogen (z. B. Natriumestronsulfat und Natriumequilinsulfat) und dergleichen.
- Beispiele für das gefäßverengende Mittel sind Noradrenalin, Norfenefrin, Phenylephrin, Metaraminol, Methoxamin, Prostaglandin F1α, Prostaglandin F2α, Thromboxan A2 und dergleichen. Beispiele für das entzündungshemmende Mittel sind steroidale entzündungshemmende Mittel (z. B. Dexamethason, Hydrocortison, Prednisolon, Betamethason, Triamcinolon, Methylprednisolon und dergleichen), nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel (z. B. Indometacin, Acemetacin, Flurbiprofen, Aspirin, Ibuprofen, Flufenamsäure, Ketoprofen und dergleichen) und dergleichen.
- Beispiele für das thrombolytische Mittel sind Plasmin, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Vorläufer davon und Derivate davon. Beispiele für das gerinnungshemmende Mittel sind saures Mucopolysaccharid (z. B. Heparin), das gerinnungshemmende Mittel Cumarin, natürlicher Extrakt (z. B. Hirudin) und Derivate davon, physiologisch aktive Substanzen (z. B. Thrombomodulin, aktives Protein C und dergleichen) und dergleichen. Beispiele für das Anti-Thrombocyten-Mittel sind Aspirin, Ticlopidin, Cilostazol, Prostacyclin und dergleichen. Diese Wirkstoffe können nach einem bekannten Verfahren in einen Lipidkomplex eingekapselt werden.
- Der erfindungsgemäße GPIb-Lipid-Komplex wird in einer Menge von etwa 0,001 bis 1000 mg als GPIb pro Tag verabreicht. Die Dosis kann je nach Geschlecht, Alter und Symptomen der Patienten in geeigneter Weise geändert werden.
- Der GPIb-Lipid-Komplex wird besonders bevorzugt parenteral verabreicht. Genauer gesagt wird er durch intravaskuläre (intraarterielle oder intravenöse) Injektion, intravenöse Infusion, subkutane Verabreichung, lokale Verabreichung, intramuskuläre Verabreichung und dergleichen verabreicht.
- Die pharmazeutische Zusammensetzung, die den erfindungsgemäßen GPIb-Lipid-Komplex enthält, eignet sich als Thrombocytenersatz, als pharmazeutisches Produkt zur Prophylaxe oder Behandlung einer Angiopathie, Gefäßschädigung und Thrombose, als Diagnostikum für vWF-Mangel und dergleichen, als biologisches oder medizinisches Reagens, als Reagens zur Suche nach Thrombo cytenaggregationssuppressoren oder Antithrombotika und dergleichen. Sie ist auch als Diagnostikum, um den Ort einer Gefäßläsion oder einer Thrombusbildung zu finden, oder als Therapeutikum dafür geeignet.
- Beispiele
- Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden ausführlicher anhand von Beispielen und experimentellen Beispielen erläutert, die nicht als einschränkend anzusehen sind. Bei dem GPIb, das den Beispielen und experimentellen Beispielen der vorliegenden Erfindung unterzogen wurde, handelte es sich um ein GPIb-α-Ketten-Fragment [His(1)-Arg(293), Molekulargewicht 45000,
JP-A-9-208599 - Beispiel 1
- Zu physiologischer Kochsalzlösung (100 μl), die GPIb (100 mg/ml) enthielt, wurden Eidotter-Phosphatidylcholin (EPC) (221 mg), Cholesterin (45,4 mg) und Octylglucosid (OG) (2,33 g), gelöst in Wasser für die Injektion (1,5 ml), gegeben. Die EPC-Menge entsprach einem 100fachen Stoffmengenverhältnis von GPIb. Dann wurde DSPE-34HCSI (bezogen von der NOF Corporation), gelöst in HEPES-Puffer (pH 8,0), der 0,1% OG enthielt, hinzugefügt. Die hinzugefügte Menge an DSPE-34HCSI entsprach der zehnfachen Stoffmenge von GPIb. Nach 16 h Reaktion bei 4°C wurde OG durch Gelfiltration entfernt (der Träger war Sephadex G-75, Pharmacia Biotech), was ein Liposom ergab. Das GPIb-Liposom wurde durch zentrifugale Trennung nach dem CsCl-Dichtegradientenverfahren gewonnen. Die Bedingungen dafür waren wie folgt. CsCl wurde in einer Probe (1 bis 1,5 ml) bis zu einer Konzentration von 35% gelöst, und 0,5 ml 25%iges CsCl sowie 0,1 ml physiologische Kochsalzlösung wurden darüber geschichtet und 10 Min lang mit 214 000 × g behandelt. Die liposomenhaltige Fraktion wurde gewonnen und über Nacht gegen eine Dialysemembran (Molekulargewicht der Fraktion 10 000 Dalton, Slide-A-Lyzer 10 K, Pierce Biotechnology, Inc.) unter Verwendung von physiologischer Kochsalzlösung dialysiert. Die hergestellten GPIb-Liposomen hatten eine PC-Konzentration von 0,61 mg/ml, eine GPIb-Konzentration von 0,24 mg/ml und eine mittlere Teilchengröße von 0,25 μm.
- Beispiel 2
- Zu 1,3,4,6-Tetrachlor-3α,6α-diphenylglycouril (200 μg) wurde Na125I-Lösung (448 MBq/ml, 30 μl), und dann physiologische Kochsalzlösung (100 μl), die GPIb (100 mg/ml) enthielt, gegeben, und das Gemisch wurde 10 min lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. 25 mM NaI (100 μl) wurden hinzugefügt, und das Gemisch wurde einer Gelfiltration (MicroSpin G-25, Pharmacia Biotech) und Ultrafiltration (Ultrafree-MC10K Millipore Corporation) unterzogen, was iodmarkiertes GPIb (125I-GPIb) ergab.
- Die Arbeitsweise richtete sich nach der von Beispiel 1, außer dass das oben genannte 125I-GPIb anstelle von GPIb verwendet wurde. Das hergestellte GPIb-Liposom hatte eine PC-Konzentration von 3,54 mg/ml, eine GPIb-Konzentration von 1,00 mg/ml, eine mittlere Teilchengröße von 0,33 μm und eine Radioaktivität von 9,3·107 cpm/ml.
- Experimentelles Beispiel 1
- Die Aggregationsfähigkeit des GPIb-Liposoms wurde bestätigt. Das in Beispiel 1 hergestellte GPIb-Liposom wurde auf eine PC-Konzentration von 0,2 mg/ml eingestellt. Zu der Lösung (200 μl) wurden 2 mg/ml einer vWF-Lösung (25 μl) gegeben, und das Gemisch wurde bei 37°C inkubiert und gerührt. Nach 2 min wurden 15 mg/ml einer Ristocetin-Lösung (25 μl) zugemischt. Das Aggregat wurde von unmittelbar vor der Inkubation an insgesamt 15 min lang gemessen, wobei ein Aggregometer (AG-10, Kowa Company, Ltd.) verwendet wurde. Die Summe der Werte für die Aggregatzahl multipliziert mit der Streuintensität wurde berechnet und als Index für den Grad der Aggregatbildung verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
- Ein ähnliches Experiment wurde durchgeführt, wobei man als Kontrolle ein GPIb-Liposom (beschrieben in Beispiel 1 von
JP-A-9-208599 - Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 1
Testzeit Grad der Aggregatbildung (× 104) kleines Aggregat mittleres Aggregat großes Aggregat unmittelbar davor 0 0 0 5 min später 3,1 4,0 9,5 10 min später 2,0 2,8 10,3 15 min später 1,3 1,3 8,0 Testzeit Grad der Aggregatbildung (× 104) kleines Aggregat mittleres Aggregat großes Aggregat unmittelbar davor 0 0 0 5 min später 0,4 0,2 0 10 min später 1,7 1,7 3,0 15 min später 1,8 2,0 7,8 - Das GPIb-Liposom der vorliegenden Erfindung reagierte in Gegenwart von Ristocetin spezifisch mit vWF und bildete ein Aggregat. Dadurch wurde bewiesen, dass das GPIb-Liposom als Thrombocytenersatz geeignet ist. Außerdem wurde geklärt, dass das GPIb-Liposom der vorliegenden Erfindung die Aggregationsfähigkeit im Vergleich zur Kontrolle verbesserte.
- Experimentelles Beispiel 2
- Die Hämodynamik des GPIb-Liposoms wurde bestätigt. Das in Beispiel 2 hergestellte iodmarkierte GPIb-Liposom wurde Hartley-Meerschweinchen (n = 3) in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht in GPIb in die Femoralvene verabreicht. Das Blut wurde nach Ablauf einer Zeit von 60 min nach der Verabreichung aus der Augenhöhle entnommen, und die Radioaktivität des Blutes (100 μl) wurde mit einem Gammazähler bestimmt (1 min). Ein ähnliches Experiment wurde durchgeführt, wobei man als Kontrolle ein GPIb-Liposom (beschrieben in Beispiel 1 von
JP-A-9-208599 Zeit nach der Verabreichung Blutkonzentration (%: relativ zur Dosis) Beispiel 2 Kontrolle 2 min später 53 18 5 min später 27 3 10 min später 16 2 30 min später 9 6 60 min später 8 7 - Es wurde geklärt, dass das GPIb-Liposom der vorliegenden Erfindung die Retentionseigenschaft in Blut im Vergleich zur Kontrolle verbesserte.
- Gewerbliche Anwendbarkeit
- Der GPIb-Lipidkomplex der vorliegenden Erfindung kann an vWF binden und ein Aggregat bilden. Somit wird erwartet, dass er das Potential für die praktische Verwendung in einem weiten Bereich als Thrombocytenersatz, als pharmazeutisches Produkt zur Prophylaxe oder Behandlung einer Angiopathie, Gefäßschädigung und Thrombose, als Diagnostikum für vWF-Mangel und dergleichen, als biologisches oder medizinisches Reagens, als Reagens zur Suche nach Thrombocytenaggregationssuppressoren oder Antithrombotika und dergleichen hat. Der GPIb-Lipidkomplex der vorliegenden Erfindung ist auch als Diagnostikum, um den Ort einer Gefäßläsion oder einer Thrombusbildung zu finden, oder als Therapeutikum dafür geeignet, da er sich an Gefäßläsionen spezifisch ansammelt. Außerdem hat der GPIb-Lipid-Komplex der vorliegenden Erfindung auch eine überlegene Retentionseigenschaft in Blut, was eine kontinuierliche Expression einer pharmakologischen Wirkung ermöglicht.
- Das GPIb-Lipid-Konjugat der vorliegenden Erfindung ist in hohem Maße nützlich als Wirkstoff des GPIb-Lipidkomplexes der vorliegenden Erfindung.
Claims (21)
- Konjugat, das GPIb und ein Lipid umfasst, die über Polyalkylenoxid (PAO) miteinander verbunden sind, wobei das GPIb Folgendes ist: (i) ein GPIb selbst; (ii) eine GPIb-α-Kette oder (iii) ein Fragment eines von-Willebrand-Faktor (vWF) bindenden Bereichs einer GPIb-α-Kette.
- Konjugat gemäß Anspruch 1, wobei das Fragment von (ii) ein GPIb-α-Ketten-Fragment ist, dem eine Transmembranstelle fehlt.
- Konjugat gemäß Anspruch 1, wobei das Lipid eine funktionelle Gruppe aufweist, bei der es sich um eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Thiolgruppe oder eine Aldehydgruppe handelt.
- Konjugat gemäß Anspruch 3, wobei das Lipid, das eine funktionelle Gruppe aufweist, ein Phospholipid, ein Glycolipid, eine Fettsäure, ein Glycerid, ein Cholesterin oder ein amphipathisches Lipid ist.
- Konjugat gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei dem PAO um Polyethylenglycol, Polypropylenglycol oder Glycol, das durch Copolymerisieren von Ethylenoxid und Propylenoxid erhalten wird, handelt.
- Konjugat gemäß Anspruch 1, wobei das PAO ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 100 bis 100 000 hat.
- Konjugat gemäß Anspruch 3, wobei das GPIb und das PAO sowie das PAO und das Lipid, das eine funktionelle Gruppe aufweist, jeweils durch ein Vernetzungsmittel chemisch miteinander verbunden sind.
- Konjugat gemäß Anspruch 3, wobei das Stoffmengenverhältnis von GPIb zu PAO 1:1 bis 1:20 beträgt und das Stoffmengenverhältnis von PAO zu dem Lipid, das eine funktionelle Gruppe aufweist, 1:1 beträgt.
- Komplex, der das Konjugat gemäß Anspruch 1 und ein freies Lipid umfasst.
- Komplex gemäß Anspruch 9, der in Form eines Liposoms vorliegt.
- Komplex gemäß Anspruch 9, wobei das freie Lipid ein Phospholipid, ein Glycolipid, ein Cholesterin, eine Fettsäure oder ein Derivat davon ist.
- Komplex gemäß Anspruch 9, wobei das Stoffmengenverhältnis von GPIb zu freiem Lipid 1:10 bis 1:1000 beträgt.
- Komplex gemäß Anspruch 9, wobei der Komplex in Gegenwart von Ristocetin aggregierbar ist.
- Komplex gemäß Anspruch 9, wobei das Konjugat, das GPIb und das über PAO gebundene Lipid umfasst, hergestellt wird und dann ein Komplex des Konjugats und eines freien Lipids hergestellt wird.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die den Komplex gemäß Anspruch 9 umfasst.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, bei der es sich um einen Thrombocytenersatz handelt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, bei der es sich um ein Mittel für die Prophylaxe oder Behandlung einer Gefäßstörung, einer Gefäßschädigung oder einer Thrombose handelt.
- Pharmazeutisches Mittel zur Untersuchung oder Diagnose, das als Wirkstoff eine Markersubstanz und den Komplex gemäß Anspruch 9 umfasst.
- Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 18, wobei die Markersubstanz ein Radioisotop, ein paramagnetisches Metall für MRI, eine Iodidverbindung für die Röntgenbildgebung, eine fluoreszierende Substanz oder ein Pigment ist.
- Wirkstoffhaltige Zusammensetzung, die einen Wirkstoff und den Komplex gemäß Anspruch 9 als aktive Bestandteile umfasst, wobei der Wirkstoff ein hämostatisches Mittel, ein gefäßverengendes Mittel, ein entzündungshemmendes Mittel, ein thrombolytisches Mittel, ein gerinnungshemmendes Mittel oder ein Anti-Thrombocyten-Mittel ist.
- Verwendung eines Komplexes gemäß Anspruch 9 zur Herstellung eines Thrombocytenersatzes oder eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Gefäßstörung, einer Gefäßschädigung oder einer Thrombose.
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