DE60118441T2

DE60118441T2 - Dermatologische wässrige formulierungen mit clindamycin und einem wasserlöslichen zinksalz

Info

Publication number: DE60118441T2
Application number: DE60118441T
Authority: DE
Inventors: Emma L. Strakan Phamaceuticals Ltd. Galashiels MCDONAGH; L. Strakan Pharmaceuticals Ltd. Rebecca Andover KANIS
Original assignee: Strakan International Ltd Great Britain; Access Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Strakan International Ltd Bermuda
Priority date: 2000-11-28
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2021-11-29
Also published as: EP1347765A2; EP1347765B1; HUP0400520A3; CZ305272B6; AU2309102A; US20040109902A1; CZ20031491A3; KR20030069793A; AU2002223091B2; GB0029018D0; DE60118441D1; CA2429205C; IL152720A0; BR0115727A; CA2429205A1; KR100629326B1; JP2004517829A; MXPA03004733A; SK288111B6; ZA200305012B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft dermatologische Formulierungen, umfassend Clindamycin und Zink, insbesondere für die Behandlung von Akne oder Rosacea, die Behandlung von Dermatosen mit derartigen Formulierungen und Verfahren zum Herstellen derartiger Formulierungen.
Acne vulgaris ist ein häufiges Hautleiden, von dem berichtet worden ist, daß es bis zu 85% der Heranwachsenden befällt Die Pathologie des Leidens ist nicht vollständig verstanden, aber es scheint mit dem lokalen Metabolismus von Geschlechtshormonen während der Adoleszenz verbunden zu sein. Dieser stimuliert eine Zunahme in der Größe der Talgdrüsen, welche dann wieder zu der Erzeugung von überschüssigem Talg führt. Dieses lipidreiche Medium stellt ein ausgezeichnetes Wachstumsmedium für Propionibacterium acnes (P. acnes) bereit.
Komeozyten, zurückgehalten in dem Follikelkanal, und in Anwesenheit von P. acnes, blockieren die Follikel mit der Bildung eines hyperkeratotischen Pfropfens (Mikrokomedo) welcher sich häufig und progressiv vergrößert, wobei die klinisch sichtbaren Komedone, die für Akne charakteristischen nichtentzündlichen Verletzungen (Milii und Mitesser), entstehen.
Die anaeroben, lipidreichen Bedingungen, erzeugt innerhalb des Follikels nach der Mikrokomedonbildung, stellen die perfekte Umgebung für schnelle Proliferation von P. acnes bereit. Metabolite von diesem Bakterium können dann in die Dermis diffundieren, wodurch eine durch T-Zelle/Helferzelle vermittelte Entzündungsreaktion provoziert wird. Diese kann durch das Reißen des Ductus und die Beteiligung bestimmter Spezies von Micrococcaceae weiter verschlimmert werden.
An sich Akne ist kein ernstes Leiden. Jedoch kann sie, in Anbetracht ihrer allgemeinen sozialen Inakzeptanz, oft schwere psychosoziale Probleme hervorrufen, so daß es entsprechend einen großen Druck gibt, eine wirksame Behandlung zu finden.
Es existieren verschiedenartige Behandlungen für Akne, aber sie sind gewöhnlich durch die Tatsache behindert, daß sie gewöhnlich unzuverlässig sind.
Eine begrenzte Anzahl von Antibiotika wird verwendet, um Akne zu behandeln. in mäßigen bis schweren Fällen kann orale Behandlung geeignet sein, in welchem Fall häufig Tetracyclin, Minocyclin, Doxycyclin und Erythromycin verschrieben werden.
Für milde bis mäßige Akne sind topische Zubereitungen die bevorzugte Behandlung. Traditionell ist Benzoylperoxid verwendet worden, aber Formulierungen, die Erythromycin oder Clindamycin enthalten, sind häufiger geworden. Es hat sich gezeigt, daß, wenn diese Verbindungen allein verwendet werden, jede von ihnen eine Verringerung von 50% bis 60% in den entzündlichen Verletzungen erzeugt.
Zineryt^® umfaßt 4% Erythromycin und 1,2% Zinkacetat. Studien zeigen, daß diese Formulierung eine 10% größere Wirksamkeit als 2% Erythromycin allein hat, und sie ist ein populäres Produkt geworden. Jedoch muß Zineryt^® von einem Apotheker rekonstituiert werden und hat nur eine Lagerzeit von fünf Wochen bei Raumtemperatur. Außerdem ist es eine fließende Zubereitung und verwendet ein alkoholisches Vehikel. So gibt es nicht nur Probleme bei der Aufbringung der Lotion auf die Haut, sondern ist auch Alkohol, wenn als primäres Vehikel verwendet, ein Hauttrocknungsmittel.
EP-A-506207, von Access Pharmaceuticals, beschreibt die Herstellung von topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die wasserlösliche, zinkhaltige Verbindungen und pharmakologisch wirksame Mittel einschließlich, unter anderen, der Lincomycine als antibakterielle Mittel enthalten. Gesondert werden auch Verbindungen zur Behandlung von Akne offenbart. Dieses Dokument offenbart weder Derivate der pharmakologisch wirksamen Verbindungen noch wendet es sich einem speziellen Aspekt der Wechselwirkung mit Zink zu, welches vorhanden ist, um eine Reservoirwirkung in der Haut zu erzeugen. Das Ergebnis besteht darin, daß der gesamte transdermale Fluß des wirksamen Mittels verringert wird, aber daß die anfängliche Aufnahme des Mittels in die Dermis erhöht wird, wo es, in Verbindung mit dem Zink, in der Form eines Reservoirs zurückgehalten wird.
Clindamycinphosphat ist ein bekanntes Antibiotikum, das in der Behandlung von Akne wirksam ist. Unähnlich Erythromycin ist es nicht zur systemischen Verabreichung für diese Indikation geeignet, aber ist beim Bereitstellen einer Substanz, die eine andere ist als Erythromycin, verwendbar, um Akne zu behandeln, wodurch geholfen wird, Proliferation von Erythromycin-resistenten Stämmen von Bakterien zu vermeiden.
Es ist demonstriert worden, daß topisches Clindamycin (Cleocin TO Topische Lotion^®) eine sichere und wirksame Alternative zu oraler Tetracyclin-Therapie war, wenn es zweimal täglich für 12 Wochen bei 43 Patienten mit Rosacea aufgebracht wurde [Wilkin et al., Treatment of rosacea: topical clindamycin versus oral tetracycline (Behandlung von Rosacea: topisches Clindamycin im Verhältnis zu oralem Tetracyclin), Int. J. Dermatol. (1993); 32:65–67]. Trotz dieser Studie gab es eine begrenzte Entwicklung in der Verwendung von topischem Clindamycin, um Rosacea zu behandeln.
US-A-4621075, von Fawzi, offenbart Kombinationen von Clindamycinphosphat und Zinkacetat in einem nichtwässerigen, pharmazeutisch verträglichen, topischen Vehikel. Die Formulierungen können ohne bedeutsame nachteilige Auswirkungen auf die Bildung der gewünschten Gele bis zu 5% Wasser enthalten, obwohl keine wasserhaltigen Formulierungen exemplifiziert werden. Diisopropylsebacat ist eine notwendige Komponente dieses Vehikels, wobei die andere Komponente vorzugsweise Ethanol ist. Die offenbarten Formulierungen müssen imstande sein zu gelieren, und es wird speziell gezeigt, daß ein 1:1-Molverhältnis nicht geliert. In dieser Formulierung wirkt Diisopropylsebacat als Verbesserer der Hautdurchdringung.
Die Formulierungen von US-A-4621075 fühlen sich sehr ölig an und bilden keine klaren Lösungen, wobei in der finalen Formulierung große ungelöste Teilchen suspendiert bleiben. Sie sind nicht ideal für die Behandlung von Akne, sowohl wegen der ölartigen Natur des zu behandelnden Hautleidens als auch wegen der Anwesenheit von überschüssigem Ethanol in der Formulierung. Nicht nur fördert die Fettigkeit der Formulierung gute Willfährigkeit des Patienten wahrscheinlich nicht, sondern ist auch eine fettige Formulierung ungeeignet, um Akne zu behandeln. Die großen Mengen von Ethanol in der spröden Formulierung verdampfen schnell, wobei eine dicke ölartige, oder trockene, Ablagerung zurückbleibt, die verursacht, daß das Clindamycinphosphat aus der Lösung herauskommt und die Haut in dem Prozeß austrocknet, wodurch die fettige Wirkung weiter verstärkt wird und transdermale Adsorption behindert wird.
WO 97/15282 offenbart Behandlungen für dermatologische Erkrankungen, die drei bekannte Typen von Akne-Behandlungsmitteln umfassen: ein antimikrobielles Mittel, eine alpha- oder beta-Hydroxysäure und eine Zinkverbindung.
Überraschenderweise haben wir jetzt gefunden, daß eine stabilisierte, wässerige Zubereitung von Zinksalz und Clindamycinphosphat ein Polymer mit hohem Molekulargewicht erzeugt, welches nicht in die Haut aufgenommen zu werden scheint, wodurch der Fluß noch weiter verringert wird, und welches, im Vergleich zu dem zweimal-täglich-Regime für andere Clindamycin-Produkte auf dem Markt, nur einmal am Tag aufgebracht werden muß.
So stellt, in einem ersten Aspekt, die vorliegende Erfindung eine wässerige Zubereitung, oder Formulierung, zur topischen Anwendung, umfassend im wesentlichen äquimolare Mengen von Clindamycinphosphat und einem wasserlöslichen Zinksalz, zur Verwendung bei der Behandlung von Dermatosen bereit.
In US-A-4621075 wird zum Beispiel vermerkt, daß die Anwesenheit von Wasser die Bildung der gewünschten Gele verhindert, wobei die Bestandteile einfach in Lösung gehen, ohne zu gelieren.
Was wir gefunden haben, ist, daß es möglich ist, Gele von Clindamycinphosphat mit Zinksalzen in Anwesenheit von Wasser zu erzeugen, mit der Maßgabe, daß eine im wesentlichen neutrale, wässerige Zubereitung von Clindamycinphosphat verwendet wird. Wässerige Lösungen von Clindamycinphosphat bilden sich nicht leicht. Wenn eine alkalische Lösung zu dem Gemisch von Clindamycinphosphat und Lösungsmittel in einer Menge hinzugegeben wird, die geeignet ist, die Zubereitung zur Neutralität, oder sogar leichten Alkalinität zu bringen, dann neigt ein Gel dazu, sich bei Zugabe des Zinksalzes schnell zu bilden. Diese Gele haben überlegene Qualitäten gegenüber den in US-A-4621075 offenbarten Gelen.
So haben, in einer bevorzugten Ausführungsform, die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung einen im wesentlichen neutralen pH.
Die Bedingungen für Gelbildung sind vorzugsweise im wesentlichen neutral, vorzugsweise zwischen 5,5 und 8,0 und besonders zwischen 7 und 7,5, wo Gelbildung im allgemeinen optimal ist. Sobald sich das Gel gebildet hat, kann dann der pH über einen Bereich von im wesentlichen neutralen pHs, insbesondere zwischen einem pH von 5,5 und 8,0, ohne Zersetzung variieren gelassen werden. Zum Beispiel kann das anfängliche Gel weiter, gegebenenfalls wesentlich, mit anderen Komponenten verdünnt werden, wie beispielsweise nachstehend diskutiert wird, was zu einer Variation in dem pH führen kann. Außerdem kann Bildung des Gels zu einem Abfall im pH führen, wie nachstehend beschrieben wird. Jedoch werden, mit der Maßgabe, daß eine derartige Variation nicht außerhalb des vorstehenden Bereiches fällt, dann die Zusammensetzungen im allgemeinen stabil sein.
Die Formulierungen von US-A-4621075 haben keinen pH, da sie nichtwässerig sind, sind so nicht imstande, die Stabilität oder gelbildende Umgebung der vorliegenden Erfindung bereitzustellen.
Wie vorstehend vermerkt liegt der optimale pH für die Erzeugung des Zink/Clindamycinphosphat-Polymers bei ungefähr pH 7. Clindamycinphosphat ist eine zwitterionische Verbindung und bei pH 7 ist die Phosphatgruppe großenteils deprotoniert, während das tertiäre Amin im wesentlichen protoniert ist. Die Phosphatgruppe ist so imstande, sich komplex mit den Zinkionen des Zinksalzes zu verbinden. Erhöhen oder Vermindern des pH außerhalb der vorstehenden Bereiche führt im allgemeinen zu der Erzeugung anderer Spezies und verringert weiter die pharmakologische Wirksamkeit der Formulierung.
Ohne durch eine Theorie beschränkt zu sein, ist, was wir gefunden haben, daß sich in im wesentlichen neutralen, wässerigen Zubereitungen von Clindamycinphosphat und Zinksalz im wesentlichen ein großes, elektrostatisch gebundenes Polymer bildet. Diese Polymere bilden sich vorzugsweise, wenn die molare Menge von Zinksalz ungefähr äquivalent zu der Menge von Clindamycinphosphat oder größer als diese ist. Polymer bildet sich, wenn die Mengen von Zinksalz und Clindamycinphosphat nicht äquimolar sind, aber die Eigenschaften der Formulierung können durch den Überschuß von dem in der größeren Menge vorhandenen Bestandteil beeinflußt werden. Dies ist weniger so mit überschüssigem Zinksalz, aber insbesondere, wo die Menge von Zink viel weniger als äquimolar ist, neigt dann ein gebildetes Gel dazu, dünn zu sein.
Das Polymer, gebildet zwischen Zink und Clindamycinphosphat, neigt nicht dazu, in die Haut hinein zu gehen, und es ist wahrscheinlich, daß das Polymer im Stratum corneum untergebracht wird. Dies kann gut auf die Natur des Polymers selbst zurückzuführen sein, aber wir haben auch bemerkt, daß, bei Verwendung von Zellulosemembranen in vitro, erhöhte Niveaus von Zink die Fähigkeit von Clindamycinphosphat, die Haut zu durchdringen, weiter verringern.
Wenn aufgebracht auf die Haut, scheint es, daß Clindamycinphosphat, oder ein Komplex von Clindamycinphosphat und Zink, schnell in das Stratum corneum adsorbiert wird, mehr als in die Dermis absorbiert wird, wie früher auf dem Fachgebiet für Zink umfassende Formulierungen beobachtet wurde.
Genauer gesagt bleibt, wenn derartige Formulierungen des Standes der Technik wie Dalacin^® T unter kontrollierten Bedingungen auf die Haut aufgebracht werden, wenn auch etwas Clindamycinphosphat die Dermis durchdringt und in das Plasma eintritt, der größte Teil des Clindamycinphosphats auf der Oberfläche der Haut und ist durch Abtupfen wiedergewinnbar. Im Gegensatz dazu fallen Niveaus von Clindamycinphosphat, die von der Haut wiedergewinnbar sind, 48 Stunden nach Aufbringung einer Formulierung der Erfindung um so viel wie 50%. Jedoch zeigen, wohingegen bei Dalacin^® T Clindamycinphosphat leicht sowohl in der Dermis als auch dem Plasma nachweisbar ist, Formulierungen der vorliegenden Erfindung wenig oder kein in der Dermis vorhandenes Clindamycinphosphat und wesentlich verringerte Niveaus von Clindamycin im Plasma.
Demgemäß sind die Formulierungen der vorliegenden Erfindung in einer Anzahl von Beziehungen vorteilhaft gegenüber dem Stand der Technik. Die wässerige Natur der Formulierung hindert die Haut am Austrocknen, ein häufiges Problem, beobachtet mit Formulierungen, die einen Überschuß von Ethanol enthalten. Während das Zink wahrscheinlich den Reservoireffekt des Standes der Technik hat, dient es ebenfalls dazu, das Clindamycinphosphat als Polymer zu binden, so daß Verwendung der Formulierungen der Erfindung zu vernachlässigbaren systemischen Konzentrationen von Clindamycinphosphat führt. Weiterhin wird Clindamycin, anstatt offen liegend auf der Hautoberfläche hinterlassen zu werden, schnell in die Oberflächenschichten der Haut absorbiert oder adsorbiert, wodurch es davor geschützt wird, weggewaschen zu werden. Dies ist besonders nützlich, weil es die Wirkung der Bereitstellung viel größerer Niveaus von Clindamycin ohne das begleitende Risiko der Erhöhung systemischer Niveaus nachahmt. Außerdem sind die Formulierungen der Erfindung, wenn mit den Formulierungen von US-A-4621075 verglichen, welche dazu neigen, spröde zu sein, angenehm zu verwenden und sind geeignet formuliert, aus, zum Beispiel, einer zusammendrückbaren Tube oder Flasche verteilt zu werden.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine polymere Kombination von Zink und Clindamycinphosphat, welche in einem dynamischen Gleichgewicht mit ihren Bestandteilen ist. So sind, zu einer beliebigen gegebenen Zeit, Zink und Clindamycinphosphat individuell innerhalb der Zubereitung identifizierbar. Die Menge des Komplexes, oder Polymers, variiert entsprechend den Bedingungen sowohl in der Formulierung als auch auf der Haut. Aufbringung der Formulierung auf die Haut dient dazu, Clindamycinphosphat direkt zu verteilen, aber insbesondere wirkt das Polymer als Formulierung mit langsamer Freisetzung, die Clindamycinphosphat auf die Haut verteilt. So gibt es sowohl sofortige als auch langfristige Wirkung, welche den Formulierungen der vorliegenden Erfindung erlaubt, nur einmal täglich aufgebracht zu werden, aber doch die gleiche therapeutische Wirkung wie etablierte Clindamycin-Zubereitungen zu haben.
Der Koordinationskomplex von Clindamycinphosphat und Zink ist nicht von der Natur des mit dem Zink in dem originalen Zinksalz verbundenen Anions abhängig. Als solches ist das in der vorliegenden Erfindung verwendete Zinksalz nicht kritisch für die Erfindung. Jedoch wird erkannt, daß das ausgewählte Anion in topischen Formulierungen pharmazeutisch verträglich sein sollte. Das Salz wird aus Salzen von geeigneten organischen oder anorganischen Säuren ausgewählt und ist in Wasser, oder in dem für die Auflösung von Clindamycinphosphat verwendeten Lösungsmittelgemisch, leicht löslich.
Geeignete Zinksalze können aus denjenigen, erhältlich von sowohl organischen als auch anorganischen Säuren, ausgewählt werden. Wenn das Zinksalz von einer organischen Säure erhalten wird, dann wird es im allgemeinen bevorzugt, daß die Säure ein kleines, leicht dissoziierbares Anion, wie beispielsweise Acetat, Propionat oder Pyruvat, hat, wobei die gesättigten, niederen Alkansäuren und ihre hydratisierten Formen, insbesondere Zinkacetat und besonders Zinkacetat-Dihydrat, bevorzugt werden. Es wird erkannt, daß das Anion von kleiner oder keiner Bedeutung für das Polymer ist, so daß die Hauptüberlegung ist, daß das Zinksalz imstande ist, leicht das Zinkkation bereitzustellen, und daß das Anion nicht die Bildung des Polymers behindert. Es wird ebenfalls erkannt, daß das Anion pharmazeutisch verträglich sein sollte. Ähnliche Überlegungen gelten für ein beliebiges ausgewähltes anorganisches Anion. Kleine Anionen sind im allgemeinen vorzuziehen, aber größere Anionen können, wie bei den organischen Anionen, zum Beispiel wegen ihrer therapeutischen Aktivität ausgewählt werden. Im allgemeinen jedoch werden einfache Anionen, wie beispielsweise das Chlorid, bevorzugt, wobei einfache organische Anionen gegenüber den anorganischen bevorzugt werden, da diese in Wasser/Colösungsmittelgemischen leichter löslich sind.
Wenn auch das hauptsächliche Mittel zum Stabilisieren der Formulierungen der vorliegenden Erfindung durch pH-Kontrolle geschieht, gehören zu anderen Mitteln die Verwendung von kristallisationshemmenden Mitteln wie Propylenglycol und Verdickungsmitteln, wie nachstehend weiter diskutiert, ebenso wie Verdünnungsmitteln und anderen Substanzen, welche die finale Formulierung nicht nachteilig beeinflussen oder welche Vorteile in der Formulierung bereitstellen, wie beispielsweise Ethanol. Es wird erkannt, daß alle derartigen zusätzlichen Substanzen, insofern als sie einen Teil der finalen Formulierung bilden, vorzugsweise pharmazeutisch verträglich sein sollten.
Ethanol, oder ein anderer hydroxysubstitutierter Kohlenwasserstoff, ist geeignet, die Auflösung von Clindamycinphosphat in der ursprünglichen Erzeugung des Komplexes zu unterstützen, und ist auch in der Zubereitung der finalen Formulierung verwendbar. Wie vorstehend vermerkt ist Clindamycinphosphat schwach in Wasser löslich und ist die Verbindung sogar in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, nicht leicht löslich. Demgemäß wird es bevorzugt, ein Hilfslösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, zu verwenden, um eine Lösung zu erreichen.
Es wird erkannt, daß die erforderliche Menge von Hilfslösungsmittel leicht durch den Fachmann bestimmt wird. Im allgemeinen ist eine beliebige Menge von Hilfslösungsmittel, die die Auflösung verbessert, verwendbar, und es wird bevorzugt, nicht mehr als 70% Gew./Gew. Hilfslösungsmittel zu verwenden. Geeignete Alkohole sind bei Raumtemperatur Flüssigkeiten, und sind vorzugsweise niedere Alkanole, wie beispielsweise Ethanol oder Isopropanol. Das bevorzugte Hilfslösungsmittel ist Ethanol, weil dieses pharmazeutisch verträglich und leicht mit Wasser mischbar ist. Jedoch kann ein beliebiges pharmazeutisch verträgliches, nichtwässeriges Hilfslösungsmittel angewendet werden, mit der Maßgabe, daß es leicht mit Wasser mischbar ist.
Weil es im allgemeinen bevorzugt wird, die Menge von Hilfslösungsmittel zu minimieren, um alle Nachteile, wahrgenommene oder anderweitige, von einem derartigen Hilfslösungsmittel zu minimieren, wird es dann bevorzugt, nicht mehr als 50% Ethanol insgesamt und vorzugsweise nicht mehr als 25% zu verwenden. Bildung des anfänglichen Komplexes kann bis zu etwa 60% Ethanol beinhalten, obwohl im wesentlichen gleiche Mengen von Wasser und Alkohol bevorzugt werden.
Es wird ebenfalls erkannt, daß die Menge von Hilfslösungsmittel maximiert werden kann, um Lösung zu erreichen, wobei nachfolgend das gesamte oder ein Teil des Hilfslösungsmittels vor der Zubereitung der finalen Formulierung entfernt wird. Die finale Formulierung kann einfach das komplex gebundene, neutralisierte Clindamycinphosphat und Zinksalz in Wasser und Hilfslösungsmittel sein, oder wobei das Hilfslösungsmittel entfernt ist. Stärker bevorzugt umfaßt die finale Formulierung weitere Bestandteile, wie beispielsweise Verdünnungsmittel und/oder Stabilisatoren, wie nachstehend diskutiert wird.
Obwohl das Polymer, erzeugt als der Koordinationskomplex von Zink und Clindamycinphosphat, unter wässerigen Bedingungen ein Gel bildet, wird es bevorzugt, in der topischen Formulierung niedrige Konzentrationen von Clindamycinphosphat zu verwenden. Bevorzugte Konzentrationen reichen von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, wobei stärker bevorzugte Konzentrationen von 0,5 Gew.-% bis 5 Gew.-%, insbesondere ungefähr 1 Gew.-% bis 2 Gew.-%, sind. Bei diesen Konzentrationen ist das Gel, gebildet durch die Wechselwirkung von Clindamycinphosphat in Zink, nicht besonders fest, so daß es demgemäß wünschenswert sein kann, ein Verdickungsmittel einzubringen. Zu geeigneten Verdickungsmitteln gehören Siliciumdioxid, Silicate, Carbomere und Celluloseverbindungen, wie beispielsweise Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxyethylcellulose, wobei Hydroxyethylcellulose gegenwärtig bevorzugt wird. Alle anderen geeigneten Verdickungsmittel können ebenfalls verwendet werden, mit der Maßgabe, daß sie die Bildung des Zink/Clindamycinphosphat-Koordinationskomplexes nicht wesentlich behindern und pharmazeutisch verträglich sind.
Wo derartige Verdickungsmittel angewendet werden, ist es nur notwendig, daß sie in ausreichenden Mengen angewendet werden, um das Gel am Fließen zu hindern. Quantitäten größer als diese können wie gewünscht angewendet werden, um die gewünschten Konsistenz zu erreichen.
Es wird besonders bevorzugt, die Celluloseverbindungen als Verdickungsmittel oder Texturmodifizierungsmittel anzuwenden, da diese ebenfalls dazu neigen, imstande zu sein, Wasser in der Formulierung zurückzuhalten. Außerdem besteht die Wirkung auf die finale Formulierung im allgemeinen darin, die charakteristischen Fließeigenschaften zu modifizieren, wie beispielsweise pseudoplastischen Fließcharakter in die Formulierung zu befördern, welcher eine angenehme Textur auf der Formulierung sichert und, zum Beispiel, das Verteilen der Formulierung unterstützt.
Anteile von Verdickungsmitteln oder gleichartigen Dingen können geeigneterweise in dem Bereich von etwa 0,2 bis etwa 8% Gew./Gew. sein, obwohl wirksamere derartige Gelierungsmittel in niedrigeren Niveaus, wie beispielsweise etwa 0,5 bis etwa 3%, vorzugsweise etwa 0,7 bis etwa 2%, verwendet werden können, wobei, insbesondere in dem Fall der Cellulosederivate, zum Beispiel, Niveaus von etwa 0,8 bis etwa 1,5% verwendbar sind.
Wie vorstehend vermerkt ist der bevorzugte pH zum Erzeugen des Polymers ungefähr 7. In der vorliegenden Erfindung wird es im allgemeinen bevorzugt, zuerst eine Lösung oder Suspension von Clindamycinphosphat herzustellen und dann den pH dieser Zubereitung auf etwa einen pH von 7 einzustellen. Insbesondere haben wir unter den Bedingungen in den begleitenden Beispielen gefunden, daß pH 7,5 gute Ergebnisse bereitstellt. Wenn erst bei diesem pH, ist das Clindamycinphosphat vollständig löslich, insbesondere in Anwesenheit von, zum Beispiel, Ethanol.
Nach Einstellung auf einen im wesentlichen neutralen pH wird das Zinksalz, wie beispielsweise Zinkacetat, hinzugegeben. Dies wird vorzugsweise gemacht, nachdem die pH-eingestellte Lösung gerührt worden ist, bis sich das gesamte Clindamycinphosphat gelöst hat, aber dieses ist nicht notwendig. Rühren dieses resultierenden Gemisches führt, im allgemeinen sofort oder innerhalb einiger Minuten, zu einem Verdicken der Lösung. Es gibt keine spezielle Grenze, was den Typ der damit verbundenen Bewegung betrifft. Rühren ist ein bequemes Mittel, und Rühren mit hoher Scherung, insbesondere bei der Herstellung von großen Ansätzen, sichert, daß das resultierende Gel homogen ist.
Derartige Formulierungen können dann direkt verwendet werden oder werden vorzugsweise, zusammen mit der Einbringung aller bevorzugten Excipienten, grenzflächenwirksamen Mittel, Färbemittel, Stabilisatoren, Geliermittel und aller anderen Materialien, von welchen gewünscht wird, sie in die finale Zusammensetzung einzubringen, auf die bevorzugten Konzentrationen, wie vorstehend vermerkt, verdünnt.
So stellt die vorliegende Erfindung weiterhin ein Verfahren für die Herstellung einer Zubereitung, wie vorstehend beschrieben, bereit, umfassend zuerst Lösen oder Suspendieren von Clindamycinphosphat in einem wässerigen Vehikel und dann Einstellen der resultierenden Lösung oder Suspension auf einen im wesentlichen neutralen pH, vorzugsweise, wobei der pH von pH 7,0 bis einschließlich pH 7,5 ist.
Es gibt kein besonders bevorzugtes Alkali, aber wir finden, daß wässeriges Natrium- oder Kaliumhydroxid geeignet ist, insbesondere Natriumhydroxid. Die Menge ist die, welche notwendig ist, um die wässerige Zubereitung, die das Clindamycinphosphat enthält, auf einen pH zwischen 7 und 7,5 oder, allgemeiner, einen pH von 5,5 bis 8,0 zu bringen. Die wässerige Zubereitung, die das Clindamycinphosphat enthält, kann in der Form einer Lösung, Suspension, eines einfachen Gemischs oder einer beliebigen Kombination dieser Formen sein. Nachdem das Alkali hinzugefügt worden ist, insbesondere über einen finalen pH von etwa 6,5, tritt das verbliebene ungelöste Clindamycinphosphat bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit von Hilfslösungsmittel, vorzugsweise mindestens 25 Gew.-%, insbesondere wenn das Hilfslösungsmittel Ethanol ist, schnell in Lösung ein.
Wenn das Zinksalz zu dem Clindamycinphosphat hinzugegeben wird, führt Komplexbildung des Zinks mit den deprotonierten Phosphatgruppen zu einem neutralen Polymer, aber setzt Protonen und das Zinksalzanion frei, so daß eine saure Lösung dazu neigt, sich zu bilden. Wo das Anion, zum Beispiel, Acetat ist, dann ist dieses nicht nur leicht in jedem Wasser/Hilfslösungsmittel-Gemisch löslich, sondern bildet auch in Verbindung mit Protonen weniger ätzende Säurelösungen als anorganische Anionen, wie zum Beispiel Chlorid.
So wird die Menge von Alkali vorzugsweise ausgewählt, nicht nur, um die Phosphatgruppen von Clindamycin zu deprotonieren, was vorzugsweise bei einem pH von 7 oder darüber vorzukommen scheint, was aber, insbesondere abhängend von den Bedingungen, bei niedrigeren pHs erfolgen kann, sondern auch, um nach der Zugabe und Einbringung von Zinksalz eine finale Formulierung mit einem pH über 5,5, vorzugsweise 6,0 oder darüber, zu ergeben.
Der Begriff "wässeriges Vehikel", wie hier verwendet, betrifft ein geeignetes flüssiges Vehikel, umfassend eine wesentliche Menge von Wasser, vorzugsweise mindestens 30%.
Es wird im allgemeinen bevorzugt, daß diese anfängliche Zubereitung von Clindamycinphosphat und Zinksalz in einem wässerigen Vehikel bei der Herstellung einer finalen Formulierung verwendet wird. Es wird ebenfalls im allgemeinen bevorzugt, daß die anfängliche Zubereitung weniger als 50 Gew.-% der finalen Formulierung bildet, wobei der Rest der Bestandteile hinzugegeben wird, nachdem das Zinksalz hinzugegeben worden ist. Dieses erlaubt dem Polymer, sich unter optimalen Bedingungen zu bilden, bevor zu der finalen Formulierung aufgefüllt wird.
Indessen kann das Zinksalz vor der Zugabe des Alkali, oder gleichzeitig damit, hinzugegeben werden, aber dies könnte die Wirkung auf das Clindamycinphosphat beeinträchtigen und wird im allgemeinen nicht bevorzugt.
Die finale Formulierung sollte im allgemeinen so ausgewählt werden, um die Zersetzung des Polymers nicht zu begünstigen. Eine beliebige Verdünnung des Vehikels, das den anfänglichen Komplex enthält, führt wahrscheinlich zu einer bestimmten Menge von Zersetzung, insbesondere wenn die Verdünnung mit einem größeren Anteil von Wasser geschieht. Demgemäß wird es bevorzugt, ein geeignetes topisches Vehikel, umfassend eine wesentliche Menge eines nichtwässerigen Vehikels oder Verdünnungsmittels, zu verwenden. In dieser Hinsicht beträgt eine wesentliche Menge im allgemeinen mindestens 40% und kann bis zu etwa 80 Gew.-% betragen.
Im allgemeinen wird es bevorzugt, lose ein ähnliches Verhältnis von wässerig:nichtwässerig während der Herstellung von sowohl dem anfänglichen Komplex als auch der finalen Formulierung aufrecht zu erhalten. Es gibt kein spezielles Verhältnis, das beobachtet sein sollte, aber es wird bevorzugt, die Löslichkeit von Clindamycinphosphat und dem Zinksalz zu berücksichtigen. Clindamycinphosphat ist keine besonders leicht lösliche Substanz, sogar in reinem Ethanol, während Zinksalze, wie beispielsweise das Acetat, in Wasser und, in einem geringeren Ausmaß, in Ethanol leicht löslich sind, so daß ein Verhältnis von etwa 2:1 nichtwässerig:wässerig im allgemeinen in der finalen Formulierung verwendbar ist, obwohl ein Bereich von etwa 1:1 bis 2,5:1 ebenfalls geeignet ist. Insbesondere kann die anfängliche Herstellung des Gels höhere Quantitäten von nichtwässerigem Hilfslösungsmittel anwenden. Andere Bereiche werden für den Fachmann sofort offensichtlich. Die vorstehenden Kombinationen erlauben ausreichende Auflösung von Clindamycinphosphat, während eine ausreichende Quantität von Wasser aufrechterhalten wird, um die Zinkionensolvatation und die Wechselwirkung mit dem zwitterionischen Clindamycinphosphat zu begünstigen.
Es wird ebenfalls erkannt, daß die Hilfslösungsmittel für die finale Formulierung nicht notwendigerweise am Halten von Clindamycinphosphat in Lösung beteiligt zu sein brauchen, mit der Maßgabe, daß sie es nicht aktiv heraustreiben. Stattdessen können sie an anderen Aspekten der Formulierung beteiligt sein, wie nachstehend ausführlicher beschrieben wird. Jedoch ist es im allgemeinen wünschenswert, für die Zwecke der Erhöhung, Begünstigung oder Aufrechterhaltung des Clindamycinphosphats in Lösung ein bestimmtes Niveau von Hilfslösungsmittel einzubringen, und dies kann geeigneterweise einen Teil der nichtwässerigen Komponente der finalen Formulierung bilden.
So wird es bevorzugt, Niveaus von nichtwässerig:wässerig von zwischen 4:1 und 2:3, stärker bevorzugt 3:1 und 1:1, besonders 2,5:1 und 1,5:1 und insbesondere ungefähr 2:1 in sowohl dem anfänglichen Vehikel als auch der finalen Formulierung anzuwenden, wobei das Verhältnis für beide gleich oder verschieden, vorzugsweise gleich ist.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung können in einer beliebigen geeigneten Form sein und können in der Form von Cremes, Salben, Lotionen, Gelen oder einer beliebigen anderen geeigneten Form sein, aber sind vorzugsweise hinreichend viskos, um nicht von der Fläche der Haut, auf welche sie aufgebracht sind, herabzufließen und derart, daß eine geeignete Quantität der Formulierung auf die fragliche Fläche aufgebracht werden kann. Die wässerigen und nichtwässerige Komponenten können passend ausgewählt werden, um den gewünschten Formulierungstyp zu erreichen. Die bevorzugte Formulierung ist ein Gel.
Es ist ebenfalls ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, daß es im allgemeinen nicht notwendig ist, einen Verstärker der Hautdurchdringung, wie beispielsweise Diisopropylsebacat, zu verwenden. Insbesondere führt die Anwesenheit von einem derartigen Verstärker zu größerem Aufbau von Clindamycinphosphat in der Dermis und unvermeidlich zu größeren Niveaus von Clindamycin im Plasma. Im Gegensatz dazu wird dieses in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere in der Abwesenheit von Verstärkern der Hautdurchdringung, im allgemeinen vermieden.
Wir haben gefunden, daß es vorteilhaft ist, in der vorliegenden Erfindung eine physikalisch stabilisierende Verbindung anzuwenden. Wässerige Formulierungen von Zink und Clindamycinphosphat können nach Lagerung Kristalle bilden, und dieses ist nicht wünschenswert. So ist gefunden worden, daß es möglich ist, durch die Einbringung von Mitteln, wie beispielsweise Propylenglycol, derartige Kristallbildung zu vermeiden. Obwohl gefunden worden ist, daß Propylenglycol in der vorliegenden Erfindung nützlich ist, kann jedes andere geeignete hydrophile Lösungsmittel, welches ebenfalls pharmakologisch verträglich ist, verwendet werden, wie beispielsweise Glycerin oder verschiedene Qualitäten von Polyethylenglycolen oder Makrogolen. Derartige stabilisierende Verbindungen können in einer geeigneten Menge, variierend von etwa 1%, bezogen auf das Gewicht, bis etwa 80%, verwendet werden.
Derartige hydrophile Lösungsmittel oder Hilfslösungsmittel können, wenn gewünscht, wie im wesentlichen die Gesamtheit der zusätzlichen nichtwässerigen Phase der finalen Formulierung angewendet werden. Stärker bevorzugt enthält das zusätzliche nichtwässerige Material, hinzugegeben, um die finale Formulierung zu erreichen, einen Anteil von einem anfänglichen Hilfslösungsmittel, angewendet bei der Herstellung der anfänglichen Zubereitung des Clindamycinphosphat/Zink-Komplexes. Dieser Anteil kann bis zu 100% betragen, aber liegt vorzugsweise zwischen 10 und 50% der zusätzlichen nichtwässerigen Komponente und stärker bevorzugt zwischen 15 und 30%, wie beispielsweise bei etwa 20%. Größere Mengen können dazu neigen, zu verdampfen und die Lösung zu konzentrieren, und dieses kann nicht wünschenswert sein.
Eine nichtwässerige Substanz, die hinzugegeben wird, um die finale Formulierung zu erreichen, ist vorzugsweise nichtflüchtig, oder ist nicht so flüchtig, um im wesentlichen vollständig innerhalb eines kurzen Zeitraums nach Aufbringung auf die Haut zu verdampfen. In dieser Hinsicht kann Ethanol als flüchtig betrachtet werden, während Propylenglycol, zum Beispiel, als nichtflüchtig betrachtet werden kann.
Es ist auch gefunden worden, daß Formulierungen der vorliegenden Erfindung thixotrop sind und im allgemeinen bei Lagerung in der Viskosität zunehmen. Es gibt kein spezielles Problem mit der Lagerung, und bevorzugte Formulierungen der vorliegenden Erfindung können ohne nachteilige Auswirkungen für mindestens zwei Jahre gelagert werden.
Weiterhin werden Behandlungen von Dermatosen, umfassend Anwendung einer pharmakologisch wirksamen Menge einer Formulierung wie vorstehend beschrieben, bereitgestellt. Geeignete Mengen von Formulierung, um auf die Haut aufgebracht zu werden, können, zum Beispiel, etwa 0,01 bis etwa 0,3 ml cm^–2, stärker bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 0,1 ml cm^–2, umfassen aber gibt es kein besonders bevorzugtes Regime, und es ist einfach ausreichend, die Formulierung auf die befallene Fläche, oder die Fläche, von der gewünscht wird, daß sie behandelt wird, aufzubringen.
Zu Dermatosen, geeignet für Behandlung durch die vorliegende Erfindung, gehören besonders Acne vulgaris, aber gehören auch alle anderen Leiden, die durch Clindamycin oder Clindamycinphosphat behandelbar sind, insbesondere Rosacea.
Die vorliegende Erfindung wird jetzt mit Bezug auf die folgenden, nichtbegrenzenden Beispiele weiter veranschaulicht. Die Materialien, verwendet in den Beispielen, hatten ihren Ursprung wie folgt: Clindamycinphosphat (USP BN B21946), Genzyme; Natriumhydroxidplätzchen (BN B552682), Zinkacetat-Dihydrat (BN D0325), Hydroxyethylcellulose (BN 9906B038) und Propylenglycol (BN 08101-1), August Wolff; Ethanol (99–100% Vol./Vol.) und Ethanol (96% Vol./Vol.), BDH; Polyethylenglycol 400, Sigma Pharmaceuticals; Zinkacetat (wasserfrei), Aldrich Chemical Co.; Diisopropylsebacat, A&E Connock Ltd.; und die Membran Spectra/Por^® Biotech CE (MWCO 5000), NBS Biologicals, Cambs, UK. Deionisiertes Wasser wurde unter Verwendung eines Option 3 Water Purifier (Elga) erhalten.
Die Beispiele werden mit Bezug auf die begleitenden Zeichnungen veranschaulicht, in welchen:
1 die Fließkurven zeigt, die das Verhalten der Formulierungen mit einem CP:ZnA-Molverhältnis von 1:1,5 darstellen;
2 die Fließkurven zeigt, die das Verhalten von Formulierungen aus US-A-4621075, Beispiele II und IV, verglichen mit Formulierungen der vorliegenden Erfindung, darstellen;
3 die Fließkurven zeigt, die das Verhalten der Formulierungen von US-A-4621075, die aber Wasser in Anteilen zwischen 0 und 40% enthalten, darstellen;
4 die Auswirkung der CP-Freisetzung aus P&G II, P&G IV, dem Komplex der Erfindung und der Formulierung der Erfindung (CP:ZnA, 1:1-Molverhältnis) mit der Zeit zeigt; und
5 die Auswirkung der Zugabe von Wasser mit 5, 15 und 40% zu P&G-Formulierungen auf die Freisetzungsgeschwindigkeit von Clindamycinphosphat demonstriert.
BEISPIEL 1
CLINDAMYCIN-GEL 1% Gew./Gew.
Verfahren der Zubereitung
1. REZEPTUR
Eine Rezeptur wurde aufgestellt, wie sie nachstehend angegeben ist:

¹ Äquivalent zu 1,0% Clindamycin
² Bequemlichkeit halber wird dieses als Clindamycin 1% bezeichnet
³ Gewicht des Ansatzes, korrigiert auf die Potenz von Clindamycinphosphat

2. HERSTELLUNG
Komplex

a) Mischen von Ethanol und gereinigtem Wasser unter Verwendung eines Homogenisierers.
b) Bei kontinuierlicher Homogenisierung Hinzufügen von dem Clindamycinphosphat (Gewicht korrigiert für Assay und Wassergehalt), wobei eine Suspension erzeugt wird.
c) Während das Mischen fortgesetzt wird, langsames Hinzufügen von Natriumhydroxid 30% Gew./Gew. zu einem pH von 7,5 (was dem Clindamycinphosphat erlaubt, sich zu lösen). Aufzeichnen des pH und Berechnen der Gesamtmenge von hinzugefügtem Wasser.
d) Lösen von Zinkacetat-Dihydrat in gereinigtem Wasser und Mischen, bis eine klare Lösung gebildet wird.
e) Bei kontinuierlicher Homogenisierung Hinzufügen der Zinkacetat-Lösung zu der pH-7,5-Clindamycinphosphat-Lösung. Fortsetzen des Mischens, bis sich ein homogenes, durchscheinendes, weißes Gel bildet.

Dieser Vorgang kann als eine Anzahl von kleineren Unteransätzen stattfinden.
Cellulosegelbasis

f) Mischen von Propylenglycol und Ethanol 96%, bis sie homogen sind.
g) Während des Homogenisierens Hinzufügen von Hydroxyethylcellulose, bis ein klares, homogenes Gel gebildet wird.

Finale Gelherstellung

h) Hinzufügen des Clindamycinphosphat-Zink-Komplexes zu dem Basisgel und Mischen, bis ein gleichmäßiges, weißes opakes Gel erzeugt ist.
i) Hinzufügen von Wasser bis 100% und Mischen bis zur Homogenität.
j) Einfüllen in Tuben.

BEISPIEL 2
US-A-4621075 offenbart Kombinationen von Clindamycinphosphat und Zinkacetat in einem nichtwässerigen, topischen Vehikel bei einem Molverhältnis größer als 1:1,2. Die Patentschrift stellt fest, daß Verhältnisse unter diesem zu schlechter oder keiner Gelbildung führen. Dieses Beispiel stellt die Unterschiede zwischen den Formulierungen der vorliegenden Erfindung und US-A-4621075 (hier als "P&G-Patent" oder nur "P&G" bezeichnet) fest. Wie hier verwendet ist CP Clindamycinphosphat und ist ZnA Zinkacetat-Dihydrat.
In Widerspruch zu der Patentschrift wurde gefunden, daß Gelbildung bei dem Molverhältnis CP:ZnA 1:1 erfolgte. Alle P&G-Formulierungen fühlten sich sehr ölig an.
Die Rheologie von Formulierungen der vorliegenden Erfindung und P&G-Formulierungen wird in diesem Beispiel untersucht. Einfache Flüssigkeiten, wo die Fließgeschwindigkeit in direktem Zusammenhang zu der angewendeten Spannung steht, können als Newtonsche Flüssigkeiten angesehen werden. Jedoch folgen die meisten pharmazeutischen Flüssigkeiten diesem Gesetz nicht, weil die Viskosität der Flüssigkeit mit der Schergeschwindigkeit variiert, und werden so als nicht-Newtonsche Flüssigkeiten angesehen. Eine Abweichung ist plastisches Fließen, welches erfolgt, wenn die Fließkurve nicht durch den Ursprung geht, sondern sich mit der Achse der Scherspannung an einem Punkt, bezeichnet als die untere Fließgrenze, schneidet. Dieses ist, weil das plastische Material nicht fließt, bis ein derartiger Wert der Scherspannung übertroffen worden ist. Bei niedrigeren Spannungen verhält sich die Substanz wie ein festes (elastisches) Material.
Pseudoplastisches Fließen entsteht am Ursprung, da keine untere Fließgrenze existiert und das Material fließt, sobald eine Scherspannung angewendet wird. Jedoch nimmt der Anstieg der Kurve allmählich mit zunehmender Schergeschwindigkeit zu. Die Viskosität von pseudoplastischen Materialien ist von dem reziproken Wert des linearen Anteils der Fließkurve oder einer zu ihr gezogenen Tangente abgeleitet (wie bei anderen Substanzen). Demgemäß nimmt für pseudoplastische Materialien die Viskosität ab, wenn die Schergeschwindigkeit erhöht wird.
Dieses Beispiel ist in drei Teile geteilt. In dem ersten wurde der P&G-Komplex, wie in US-A-4621075, Beispiel V, beschrieben ist, mit den Clindamycinphosphat:Zinkacetat-Molverhältnissen von ungefähr 1:0,5, 1:1, 1:1,5 und 1:2 hergestellt und ihre Rheologie wurde mit derjenigen einer bevorzugten Formulierung der vorliegenden Erfindung, hergestellt mit ähnlichen CP:ZnA-Verhältnissen, verglichen. Wie bei den anderen Teilen dieses Beispiels wurde die bevorzugte Formulierung der vorliegenden Erfindung als sowohl der Komplex als auch die finale Formulierung hergestellt.
In dem zweiten Teil dieses Beispiels wurde die P&G-Formulierung hergestellt, wie in US-A-4621075, Beispiele II und IV, beschrieben ist, und ihre Rheologie mit derjenigen einer bevorzugten Formulierung der vorliegenden Erfindung verglichen.
In dem dritten Teil wurde die P&G-Formulierung, wie in US-A-4621075, Beispiel V, beschrieben ist, mit Clindamycinphosphat:Zinkacetat-Molverhältnissen von 1:1,5 hergestellt, und die Auswirkung von 5, 15 und 40% (Gew./Gew.) Wasser auf die Rheologie der Formulierung wurde mit derjenigen einer bevorzugten Formulierung der vorliegenden Erfindung verglichen.
TEIL 1
P&G-Formulierungen
28,0 g Diisopropylsebacat werden in ein Becherglas eingewogen. 70,5 g Ethanol werden dann ausgewogen und in das Becherglas gegeben. Diese zwei Komponenten werden dann mit mäßiger Bewegung unter Verwendung eines magnetischen Rührers zusammengemischt. Das Becherglas wird während des Mischen bedeckt gehalten, um die Verdampfung von Ethanol zu minimieren. 1,0 g Clindamycinphosphat werden in das Becherglas gegeben und das Rühren wird für etwa zwei Minuten fortgesetzt. 0,5 g Zinkacetat (wasserfrei) werden dann hinzugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis sich das Gemisch verdickt. Der Rührstab wird entfernt und das Gemisch wird beiseitegestellt. Nach einigen Stunden bildet sich ein klares Gel.
Die Molverhältnisse von Clindamycinphosphat:Zinkacetat (wasserfrei) werden durch Verändern der Zinkacetatmolarität (eingestellt mit wasserfreiem Ethanol) verändert, wobei die Molarität von Clindamycinphosphat konstant gehalten wird. Die untersuchten Verhältnisse Clindamycinphosphat Zinkacetat (molar) waren: 1:0,5; 1:1,0; 1:1,5; und 1:2,0.
Formulierungen der Erfindung
Der Komplex wurde wie folgt hergestellt. 40 g Ethanol und 40 g gereinigtes Wasser werden unter Verwendung eines Homogenisierers gemischt. Bei kontinuierlicher Homogenisierung wird Clindamycinphosphat (Gewicht korrigiert für Assay und Wassergehalt) hinzugegeben, wobei eine Suspension erzeugt wird. Während das Mischen fortgesetzt wird, wird Natriumhydroxid. 30% Gew./Gew., zu einem pH von 7,5 hinzugegeben (pH und Gesamtmenge von Wasser werden aufgezeichnet). 2,064 g Zinkacetat-Dihydrat werden in 8 g gereinigtem Wasser gelöst und gemischt, bis eine klare Lösung gebildet wird. Bei kontinuierlicher Homogenisierung wird Zinkacetat-Lösung zu der pH-7,5-Clindamycinphosphat-Lösung hinzugegeben. Das Mischen wird fortgesetzt, bis ein homogenes durchscheinendes Gel gebildet wird.
Die Formulierung wurde wie folgt hergestellt. 160 g Propylenglycol werden mit 40 g Ethanol 96% Vol./Vol. gemischt, bis sie homogen sind. Während des Homogenisierens werden 4 g Hydroxyethylcellulose hinzugegeben, bis ein klares homogenes Gel gebildet wird. Der Clindamycinphosphat:Zink-Komplex wird dann zu dem so gebildeten Gel hinzugegeben und gemischt, bis ein gleichmäßiges, weißes opakes Gel erzeugt wird. Wasser wird hinzugefügt, bis ein finales Gewicht von 400 g erreicht wird, und gemischt. Das Molverhältnis von Clindamycinphosphat:Zinkacetat-Dihydrat wird durch Verändern der Zinkacetat-Dihydrat-Molarität (eingestellt mit Wasser) verändert, wobei die Molarität von Clindamycin konstant gehalten wird.
Nach Abschluß der Zubereitung werden die Formulierungen vor den Rheologie- und Diffusionsuntersuchungen, welche gleichzeitig durchgeführt werden, bei Raumtemperatur für 30 Minuten gelagert. Ein derartiges Protokoll sichert, daß alle Formulierungen mit dem gleichen Alter getestet werden.

* Zubereitung von 30%igem (Gew./Vol.) wässerigen Natriumhydroxid: 3 g Natriumhydroxid werden in 10 ml Wasser gelöst.

TEIL 2
Formulierungen der Erfindung
Diese wurden wie vorstehend in Teil 1 hergestellt.
P&G-Formulierungen
US-A-4621075 Beispiel II – 25,0 g Polyethylenglycol werden in ein Becherglas eingewogen. 73,4 g Ethanol werden dann ausgewogen und in das Becherglas gegeben. Diese zwei Komponenten werden dann mit mäßiger Bewegung unter Verwendung eines magnetischen Rührers zusammengemischt. Das Becherglas wird während des Mischens bedeckt gehalten, um die Verdampfung von Ethanol zu minimieren. 1,0 g Clindamycinphosphat werden in das Becherglas gegeben und das Rühren wird für etwa zwei Minuten fortgesetzt. 0,54 g Zinkacetat (wasserfrei) werden dann hinzugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis sich das Gemisch verdickt. Der Rührstab wird entfernt und das Gemisch wird beiseitegestellt. Nach einigen Stunden bildet sich ein klares Gel.

CP:Zn (1:1,5 molar)

US-A-4621075 Beispiel IV – 99,23 g Ethanol werden ausgewogen und in ein Becherglas gegeben. 0,50 g Clindamycinphosphat werden in das Becherglas gegeben und für etwa zwei Minuten gerührt. Das Becherglas wird während des Mischens bedeckt gehalten, um die Verdampfung von Ethanol zu minimieren. 0,27 g Zinkacetat (wasserfrei) werden dann hinzugegeben und die Rühren wird fortgesetzt, bis sich das Gemisch verdickt. Der Rührstab wird entfernt und das Gemisch wird beiseitegestellt. Nach einigen Stunden bildet sich ein klares Gel.

CP:Zn (1:1,5 molar)

TEIL 3
Formulierungen der Erfindung
Diese wurden wie vorstehend in Teil 1 hergestellt.
P&G-Formulierungen
US-A-4621075 Beispiel V – 28,0 g Diisopropylsebacat werden in ein Becherglas eingewogen. 70,46 g oder eine andere Menge entsprechend dem Wassergehalt (siehe nachstehende Tabelle) Ethanol werden dann ausgewogen und in das Becherglas gegeben. Diese zwei Komponenten werden dann mit mäßiger Bewegung unter Verwendung eines magnetischen Rührers zusammengemischt. Das Becherglas wird während des Mischens bedeckt gehalten, um die Verdampfung von Ethanol zu minimieren. 1,0 g Clindamycinphosphat werden in das Becherglas gegeben und das Rühren wird für etwa zwei Minuten fortgesetzt. 0,54 g Zinkacetat (wasserfrei) werden dann hinzugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis sich das Gemisch verdickt. Wasser (wie anwendbar) wird dann zu dem Gemisch hinzugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis ein homogenes Gemisch gebildet wird. Der Rührstab wird entfernt und das Gemisch wird beiseitegestellt. Nach einigen Stunden bildet sich ein klares Gel. Das Molverhältnis von Clindamycinphosphat:Zinkacetat (wasserfrei) bleibt konstant, während die Zugabe von Wasser durch den Ethanolgehalt ersetzt wird.

CP:Zn (1:1,5 molar)

RHEOLOGIE
Rheologische Messungen wurden unter Verwendung eines Rheometers Carri-Med CSL100 mit den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Einstellungen ausgeführt.

a) 2 ml der zu untersuchenden Formulierung wurden aus einer Spritze (5 ml) mit einer ungefähren Geschwindigkeit von 1 ml/s ausgestoßen.
b) Die Probe wurde dann unter Verwendung eines Spatels schonend in der Mitte der Plattform plaziert.
c) Das Instrument wurde in einem Scherspannungsmodus verwendet, um Fließkurven zu erzeugen.
d) Die Anzahl von Wiederholungsversuchen, gemessen für jede Formulierung, war abhängig von der Zeit, die erforderlich ist, um jede Fließkurve zu vervollständigen.

* Die Spannung am Ende und die Anstiegszeit wurden abhängend von der Natur der Formulierung verändert, jedoch wurde eine Anwendungsgeschwindigkeit der Spannung von 2 Pa/min während des Experiments für alle Formulierungen aufrechterhalten.

ERGEBNISSE
Kein Gel, hergestellt gemäß Beispiel V von US-A-4621075, war klar, wobei alle Gele ungelöstes CP enthielten.
RHEOLOGIE-UNTERSUCHUNGEN
Bei einem CP:ZnA-Molverhältnis von 1:0,5 zeigten die Fließkurven von sowohl dem Komplex der Erfindung als auch der P&G-Formulierung plastisches Fließen an, während die Fließkurve der Formulierung der Erfindung typisch für pseudoplastisches Fließen war. Es wurde gefunden, daß diese Beobachtungen für alle anderen untersuchten CP:ZnA-Molverhältnisse ähnlich waren, und sie sind in 1 für ein CP:ZnA-Molverhältnis von 1:1,5 veranschaulicht. Wenn das CP:ZnA-Molverhältnis von 1:0,5 auf 1:1,5 erhöht wurde, wurde beobachtet, daß die untere Fließgrenze des Komplexes der Erfindung und der P&G-Formulierung zunahm. Jedoch wurde für beide Systeme zwischen den Molverhältnissen von 1:1,5 und 1:2 kein signifikanter Unterschied (p > 0,05) in der unteren Fließgrenze beobachtet.
In der begleitenden 1 werden die Fließkurven, die das Verhalten der Formulierungen mit einem Molverhältnis CP:ZnA 1:1,5 darstellen, gezeigt. Wie in anderen Figuren zeigen "Komplex" und "Formulierung" den Komplex bzw. die Formulierung der Erfindung an.
Aus den Ergebnissen in Tabelle 1 wurde klar demonstriert, daß die Formulierung mit der höchsten η_app mit allen Molverhältnissen von CP:ZnA in der Formulierung der Erfindung erhalten wurde. Es wurde ebenfalls beobachtet, daß sich die η_app (scheinbare Viskosität – abgeleitet von dem reziproken Wert des Anstiegs der Kurve) für alle untersuchten Formulierungen (mit Ausnahme der P&G-Formulierung mit dem Molverhältnis CP:ZnA 1:2)vergrößerte, wenn die Molarität of ZnA von 0,5 bis 2,0 erhöht wurde. Es wurde kein offensichtlicher Trend beobachtet, wenn die P&G-Formulierung mit dem Komplex der Erfindung verglichen wurde. Bei einem CP:ZnA-Molverhältnis von 1:0,5 wurde gefunden, daß die η_app des Komplexes der Erfindung signifikant (p < 0,05) größer war als die der P&G-Formulierung. Jedoch wurde, obwohl gefunden wurde, daß bei allen anderen molaren CP:ZnA-Verhältnissen die η_app der P&G-Formulierung größer war als die des Komplexes der Erfindung, kein signifikanter (p > 0,05) Unterschied beobachtet.
TABELLE 1 Die mittlere scheinbare Viskosität (η_app), bestimmt aus dem reziproken Wert des Gradienten, erhalten aus der linearen Region der Fließkurven.
TEIL 2
In diesem Teil wurden die Fließkurven des Komplexes und der Formulierung der Erfindung (CP:ZnA, 1:1) und der P&G-Beispiele II und IV verglichen. Wie früher erwähnt zeigten der Komplex und die Formulierung der Erfindung die Eigenschaften des plastischen bzw. pseudoplastischen Fließens. Eine Fließkurve für die Formulierung des P&G-Beispiels II konnte, zurückzuführen auf ihre übermäßig hohe untere Fließgrenze (> 350 Pa), nicht konstruiert werden. Die Fließkurve der Formulierung des P&G-Beispiels IV weist, verglichen mit der Formulierung des Komplexes der Erfindung, auf signifikant (p < 0,05) größere plastische Fließeigenschaften hin.
Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt, welche die Fließkurven zeigt, die das Verhalten der untersuchten Formulierungen darstellen.
Tabelle 2 vergleicht die η_app der untersuchten Formulierungen. Es wurde gefunden, daß die η_app der Formulierung des P&G-Beispiels IV nicht signifikant verschieden (p > 0,05) zu dem Komplex der Erfindung war. Jedoch wurde gefunden, daß die der Formulierung der Erfindung signifikant (p < 0,05) größer war als sowohl die des Komplexes der Erfindung als auch die der Formulierung des P&G-Beispiels IV.
TABELLE 2 Die mittlere scheinbare Viskosität (η_app), bestimmt aus dem reziproken Wert des Gradienten, erhalten aus der linearen Region der Fließkurven.
TEIL 3
In diesem Teil wurden die Fließkurven der P&G-Formulierung (CP:ZnA, 1:1,5) mit 5, 15 und 40% (Gew./Gew.) Wasser. des Komplexes der Erfindung und der Formulierung der Erfindung verglichen. Wie früher beobachtet zeigten der Komplex der Erfindung und die finale Formulierung Eigenschaften des plastischen bzw. pseudoplastischen Fließens. Einmal wieder wurde gefunden, daß die Fließkurven der P&G-Formulierungen plastisches Fließen anzeigten. Jedoch wurde bei der Zugabe von Wasser zu den P&G-Formulierungen kein offensichtlicher Trend in den Fließkurven beobachtet. Die Ergebnisse sind in 3 gezeigt, weiche die Fließkurven zeigt, die das Verhalten der untersuchten Formulierungen darstellen. Es wurde gefunden, daß die Eigenschaften des plastischen Fließens der P&G-Formulierungen mit 5 und 15% (Gew./Gew.) Wasser ähnlich waren, während die P&G-Formulierungen mit 0 und 40% (Gew./Gew.) Wasser ebenfalls ähnliches Eigenschaften des plastischen Fließens zeigten, wobei sie aber eine bedeutsam größere untere Fließgrenze hatten. Die Fließkurven der untersuchten P&G-Formulierungen waren charakteristisch plastischer, verglichen mit dem Komplex der Erfindung.
Tabelle 3 demonstriert die η_app der untersuchten Formulierungen. Wiederum zeigten die Ergebnisse keinen offensichtlichen Trend, wenn der Prozentgehalt von Wasser in der P&G-Formulierung auf 40% (Gew./Gew.) erhöht wurde. Kein signifikanter Unterschied in der η_app wurde zwischen P&G-Formulierungen mit 5% und 15% (Gew./Gew.) Wasser beobachtet, und es wurde gefunden, daß dieses für 0 und 40% (Gew./Gew.) Wasser ähnlich war. Wichtigerweise wurde gefunden, daß alle in dieser Studie untersuchten P&G-Formulierungen, verglichen mit dem Komplex der Erfindung (CP:ZnA, 1:1), signifikant (p < 0,05) größer in η_app waren, während gefunden wurde, daß die η_app der Formulierung der Erfindung signifikant (p < 0,05) größer als alle anderen untersuchten Systeme war.
TABELLE 3 Die mittlere scheinbare Viskosität (η_app), bestimmt aus dem reziproken Wert der linearen Region des Gradienten der Fließkurven.
Es wurde gefunden, daß das plastische Fließen, gezeigt durch den Komplex der Erfindung und die P&G-Formulierungen in den Teilen 1, 2 und 3, abhängig von der Komplexbildung zwischen CF und ZnA war. Dies wurde klar in Teil 1 demonstriert, wenn die η_app der Formulierungen im allgemeinen zunahm, wenn das CP:ZnA-Molverhältnis sich von 1:0,5 auf 1:2 erhöhte.
Das pseudoplastische Fließen, demonstriert für alle Formulierungen der Erfindung bei allen untersuchten CP:ZrA-Molverhältnissen, kann auf die darin vorhandene Hydroxyethylcellulose zurückzuführen sein. Eine Fließkurve für die Formulierung des P&G-Beispiels II wurde nicht konstruiert, wobei die hohe untere Fließgrenze der Formulierung auf eine spröde Gelstruktur hinwies.
Alle die untersuchten P&G-Formulierungen zeigten plastischeres Fließen als die Komplexe der Erfindung, obwohl keine direkten Vergleiche zwischen den Formulierungen der Erfindung und den P&G-Formulierungen gemacht werden konnten, da beide Gruppen von Formulierungen verschiedene Fließeigenschaften zeigten. Dies traf sogar für die P&G-Formulierungen zu, welche mit Wasser gemacht wurden (im Widerspruch zu den Lehren von US-A-4621075), wobei die Anwesenheit von Wasser überraschend wenig bemerkbaren Unterschied zu den Eigenschaften der P&G-Formulierungen machte.
Die Ergebnisse zeigen, daß Zink die rheologischen Eigenschaften von Komplexen der Erfindung und der P&G-Formulierung wesentlich beeinflußt, wobei gefunden wird, daß die Eigenschaften des plastischen Fließens sich vergrößern, wenn das CP:ZnA-Verhältnis von 1:0,5 auf 1:1,5 erhöhte wurde, obwohl zwischen den CP:ZnA-Verhältnissen von 1:1,5 und 1:2 für jede Formulierung kein signifikanter Unterschied beobachtet wurde. Jedoch wurde gefunden, daß alle P&G-Formulierungen (mit der Ausnahme von CP:ZnA, 1:0,5) eine signifikant höhere η_app haben, wenn mit den entsprechenden Komplexen der Erfindung verglichen wird, was das Vorhandensein verschiedener Mechanismen in den Formulierungen anzeigt.
Der Einfluß des CP:ZnA-Komplexes war für die Formulierungen der Erfindung nicht so bedeutsam, wobei das pseudoplastische Fließen, gezeigt durch die Formulierungen der Erfindung, darauf hinwies, daß die P&G-Formulierungen bedeutsam verschieden von den Formulierungen der Erfindung waren. Dieses wurde durch die Daten aus Teil 2 begründet. Die Tatsache, daß Zugabe verschiedener Mengen von Wasser zu der P&G-Formulierung keinen Unterschied für die rheologischen Eigenschaften dieser Formulierungen machte, wies weiterhin darauf hin, daß die P&G-Formulierungen und die Formulierungen der Erfindung bedeutsam verschieden sind.
So konnte aus den erhaltenen rheologischen Daten geschlossen werden, daß sowohl die Formulierungen der Erfindung als auch die P&G-Formulierungen sich hinsichtlich der Mechanismen, beteiligt an der Komplexbildung von CF mit Zn und der resultierenden Auswirkung auf die Rheologie, sehr verschieden verhalten.
BEISPIEL 3
Untersuchungen der Freisetzung
In diesem Beispiel wurden Freisetzungsgeschwindigkeiten von Clindamycin aus P&G-Formulierungen mit Freisetzungsgeschwindigkeiten von Formulierungen der vorliegenden Erfindung durch eine synthetische Membran verglichen.
Der Anleitung, basierend auf SUPAC-SS für nicht sterile halbfeste Dosierungsformen, wurde gefolgt [ZCG 31T; FDA (CDER), 1997, Guidance for industry – SUPAC-SS Nonsterile Semisolid Dosage Form, Scale-up and post-approval changes: Chemistry, manufacturing and controls; in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation (Anleitung für die Industrie – SUPAC-SS Nichtsterile halbfeste Dosierungsform, Maßstabsvergrößerung und Veränderungen nach der Genehmigung: Chemie, Herstellung und Kontrollen; Testen der Freisetzung in vitro und Dokumentation der Bioäquivalenz in vivo)]. Diese Anleitung wendet sich an nichtsterile halbfeste Zubereitungen wie beispielsweise Cremes, Gele, Lotionen und Salben, vorgesehen für topische Routen der Verabreichung.
Dieses Beispiel wurde in drei Teilen und unter Verwendung von Formulierungen, wie hergestellt entsprechend den Teilen 1, 2 und 3 von vorstehendem Beispiel 2, durchgeführt.
Der pH von all den Formulierungen, die untersucht werden sollten, wurde am Beginn und Ende der Experimente gemessen. Das Testen von Formulierungen wurde entsprechend den Anleitungen FDA's SUPAC In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence (Testen der Freisetzung In Vitro und Bioäquivalenz In Vivo von FDA SUPAC) (vorstehend) durchgeführt.
Ein System aus sechs Franz-Diffusionszellsystemen (Öffnung mit 18 mm Durchmesser). ausgestattet mit einer synthetischen Membran (Celluloseester MWCO 3500) mit deionisiertem Wasser als Empfängerflüssigkeit, wurden für jeden Ansatz verwendet. Eine genau gewogene Menge (300 mg) der Formulierung, entsprechend einem unendlichen Dosiszustand, wurde gleichmäßig auf der Membran plaziert und mit Parafilm^® eingeschlossen, um Lösungsmittelverdampfung und Änderungen der Zusammensetzung zu verhindern. Die Franz-Zellen wurden in einem Wasserbad bei 32°C plaziert. Eine Probe (500 μl) der Rezeptorphase wurde nach 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 8 h entnommen. Alle Aliquote, entnommen aus der Rezeptorkammer, wurden mit frischem Aliquot von Empfängerflüssigkeit (deionisiertes Wasser) ersetzt. Proben, entnommen aus der Rezeptorphase, wurden durch Hochleistungflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf den Arzneimittelgehalt analysiert.
HPLC Methodik
Herstellung des Puffers: Kaliumphosphatpuffer (13,6 mg/ml), pH 2,5, wird durch Lösen von 68 g Kaliumdihydrogenorthophosphat in 4 l Wasser hergestellt. Die Lösung wird mit Orthophosphorsäure auf pH 2,5 eingestellt und Wasser wird to 5 l hinzugegeben. Der Puffer wird wie erforderlich filtriert.
Mobile Phase: 80 Volumenteile pH-2,5-Phosphatpuffer werden mit 20 Volumenteilen HPLC-Qualität Acetonitril gemischt. Die mobile Phase wird vor Gebrauch filtriert.
Der Prozentgehalt Freisetzung wurde gegen die Zeit aufgetragen. Dieses ergab eine gerade Linie, deren Anstieg die Freisetzungsgeschwindigkeit darstellte. Die sechs Proben ergaben sechs Anstiege für jede Formulierung, die in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten bereitstellten.
Die pHs von allen Komplexen und Formulierungen der Erfindung wurden bestimmt und sind nachstehend angegeben.
Außerdem wurden die pHs der P&G-Formulierungen vor dem Testen aufgenommen und waren wie folgt:
Die Zahlen in Klammern zeigen keinen pH an, wobei die Zahl ein scheinbarer pH ist, der in Abwesenheit von Wasser in der Zubereitung durch ein pH-Meßgerät erzeugt wird.
TEIL 1
Die Freisetzungsprofile von jeder der getesteten Formulierungen bei allen CP:ZnA-Molverhältnissen sind in Tabelle 4 angegeben. Es kann gesehen werden, daß die verschiedenen Molverhältnisse von CP:ZnA signifikant (p < 0,05) die Geschwindigkeit der Freisetzung von CP aus allen Formulierungen durch die Celluloseacetat-Membran beeinflussen, aber wobei die Formulierungen der Erfindung ("Formulierung" in der nachstehenden Tabelle) wenig Änderung zeigen. Es ist merklich, daß, gemäß einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung, das niedrigste Niveau der Freisetzung für die Formulierung der Erfindung bei einem Molverhältnis von CP:ZnA von 1:1 liegt.
TABELLE 4 Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von CP aus P&G, dem Komplex der Erfindung und der Formulierung, verglichen bei ähnlichen Molverhältnissen.
TEIL 2
Die Ergebnisse dieses Teils sind in Tabelle 5 und 4 angegeben. 4 zeigt die Wirkung der CP-Freisetzung aus P&G II, P&G IV, dem Komplex der Erfindung und der Formulierung der Erfindung (CP:ZnA, Molverhältnis 1:1) während der Zeit, Mittelwert ± Standardfehler (n = 5,6).
Die Ergebnisse demonstrieren, daß die Geschwindigkeit der Freisetzung der P&G-IV-Formulierung mehr als zweimal größer war als die der P&G-II-Formulierung. Es wurde gefunden, daß beide P&G-Formulierungen signifikant größere CP-Freisetzung erzeugten als entweder der Komplex oder die Formulierung der Erfindung. Diese Daten weisen darauf hin, daß die Freisetzung von CP durch die Celluloseester-Membran erhöht wurde, wenn Polyethylenglycol 400 in P&G II mit Ethanol (P&G IV) ersetzt wurde, sogar bei der Hälfte der CP Konzentration.
TABELLE 5 Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von CP aus P&G, dem Komplex der Erfindung und den Formulierungen.
TEIL 3
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 und 5 angegeben. 5 demonstriert die Auswirkung der Zugabe von Wasser mit 5, 15 und 40% zu der P&G-Formulierung mit einem Molverhältnis von Cp:ZnA von 1:1,5, verglichen mit dem Komplex und der Formulierung der Erfindung (CP:ZnA, 1:1). Es wurde gefunden, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit von CP aus der P&G-Formulierung (bei allen Wassergehalten) signifikant größer (p > 0,05) war als die aus den Formulierungen der Erfindung (CP:ZnA, 1:1), welche, gemäß einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung, längere Dauer der Freisetzung bereitstellten.
TABELLE 6 Die Auswirkung von Wasser auf die Freisetzungsgeschwindigkeiten von CP aus P&G (Molverhältnis CP:ZnA, 1:1,5), verglichen mit dem Komplex und der Formulierung der Erfindung (CP:ZnA, 1:1)
Aus Beispiel 2, bei einer molaren Konzentration von CP:ZnA von 1:1,5, wurde gefunden, daß die nichtwässerige P&G-Formulierung nicht signifikant verschieden (p > 0,05) von den wässerigen Systemen des Komplexes der Erfindung war. Daher würde nicht erwartet werden, daß die Zugabe von Wasser zu der P&G-Formulierung die Geschwindigkeit der Freisetzung von CP aus der P&G-Formulierung verändert. Jedoch wurde gefunden, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit von CP bedeutsam zunimmt, wenn der Prozentgehalt von Wasser von 0% auf 40% erhöht wurde, was darauf hinweist, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit von CP aus der P&G-Formulierung durch Wasser sehr stark beeinflußt wird. Weiterhin enthält die Formulierung der Erfindung ungefähr 40% Wasser, aber hat nur eine Freisetzungsgeschwindigkeit von ungefähr 20% von der der P&G-Formulierung (mit einer ähnlichen Menge von Wasser), was anzeigt, daß die zwei Formulierungen sich sehr verschieden verhalten.
Daher konnte aus den beobachteten Diffusionsdaten geschlossen werden, daß sowohl die Formulierungen der Erfindung als auch P&G-Formulierungen sich hinsichtlich der Mechanismen, beteiligt an der Komplexbildung von CP mit Zn, und der resultierenden Auswirkung auf die thermodynamische Aktivität von CP (Arzneimittelfreisetzung) sehr verschieden verhalten.

Claims

Wässerige Zubereitung zur topischen Anwendung, umfassend im wesentlichen äquimolare Mengen von Clindamycinphosphat und einem wasserlöslichen Zinksalz zur Verwendung bei der Behandlung von Dermatosen.
Zubereitung nach Anspruch 1 mit einem im wesentlichen neutralen pH.
Zubereitung nach Anspruch 2 mit einem pH zwischen 5,5 und 8,0.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch mit einem pH über 5,5.
Zubereitung nach Anspruch 4 mit einem pH von 6,0 oder darüber.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Konzentration von Clindamycin von 0,1 bis 10 Gew.-% beträgt.
Zubereitung nach Anspruch 6, wobei die Konzentration von Clindamycin von 0,5 bis 5% Gew./Gew. beträgt.
Zubereitung nach Anspruch 7, wobei die Konzentration von Clindamycin 1 bis 2% Gew./Gew. beträgt.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Zinksalz Zinkacetat ist.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Zinksalz Zinkacetat-Dihydrat ist
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, umfassend ein nichtwässeriges Vehikel oder Verdünnungsmittel in einem Anteil zwischen 40 und 80 Gew.-%.
Zubereitung nach Anspruch 1 1, wobei das Verhältnis von nichtwässeriger:wässeriger Komponenten, bezogen auf das Gewicht, zwischen 4:1 und 2:3 liegt.
Zubereitung nach Anspruch 12, wobei das Verhältnis zwischen 2,5:1 und 1,5:1 liegt.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, umfassend ein pharmakologisch verträgliches, hydrophiles Hilfslösungsmittel.
Zubereitung nach Anspruch 14, wobei das Hilfslösungsmittel eines oder mehrere von Propylenglycol, Glycerin, einem Polyethylenglycol, einem Makrogol und Ethanol umfasst.
Zubereitung nach Anspruch 15, umfassend zwischen 10 und 50% Ethanol, bezogen auf das Gewicht der Zubereitung.
Zubereitung nach Anspruch 16, umfassend zwischen 20 und 30% Ethanol.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, umfassend ein Verdickungsmittel.
Zubereitung nach Anspruch 18, wobei das Verdickungsmittel aus Carbomeren und Celluloseverbindungen ausgewählt ist.
Zubereitung nach Anspruch 19, wobei das Verdickungsmittel aus Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxyethylcellulose ausgewählt ist.
Zubereitung nach Anspruch 19, wobei das Verdickungsmittel Hydroxyethylcellulose ist
Zubereitung nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei das Verdickungsmittel in einem Anteil von zwischen 0,5 und 3%, bezogen auf das Gewicht der Zubereitung, vorhanden ist
Zubereitung mit verzögerter Freisetzung nach einem vorhergehenden Anspruch.
Zubereitung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei der Anteil von Clindamycinphosphat zu Zinksalz zwischen 1,2:1 und 1:2 molar ist.
Zubereitung nach Anspruch 24, wobei der Anteil von Clindamycinphosphat zu Zink zwischen 1:1 und 1:1,5 molar ist.
Zubereitung nach Anspruch 25, wobei der Anteil von Clindamycinphosphat zu Zink etwa 1:1 molar ist.
Verfahren für die Zubereitung einer Formulierung wie in einem vorhergehenden Anspruch definiert, umfassend Mischen des Clindamycinphosphats mit Wasser und einem Hilfslösungsmittel, Einstellen des pH des Gemisches auf zwischen 6,5 und 8,0 und dann Hinzufügen des Zinksalzes.
Verfahren nach Anspruch 27, umfassend Einstellen des pH auf zwischen 7,0 und 7,5.
Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, wobei das Hilfslösungsmittel Ethanol in einem Anteil von bis zu 70%, bezogen auf das Gewicht des Lösungsmittelgemisches, ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 29, wobei im wesentlichen gleiche Mengen von Wasser und Alkohol verwendet werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 30, umfassend im wesentlichen vollständiges Auflösen des Clindamycinphosphats in dem Lösungsmittelgemisch vor dem Hinzufügen des Zinksalzes.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 31, wobei der pH durch Verwendung von konzentrierter Natriumhydroxidlösung eingestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 32, wobei das Wasser mindestens 30% des Lösungsmittelgemisches, bezogen auf das Gewicht, bildet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 33, umfassend ein pharmakologisch verträgliches, hydrophiles Hilfslösungsmittel in einem Anteil von zwischen 1 und 80 Gew.-%.
Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 34, wobei das Hilfslösungsmittel eine flüchtige nichtwässerige Komponente und eine nichtflüchtige nichtwässerige Komponente umfasst und wobei die flüchtige nichtwässerige Komponente zwischen 10 und 50% des gesamten Hilfslösungsmittels, bezogen auf das Gewicht, bildet.
Verfahren nach Anspruch 35, wobei die flüchtige nichtwässerige Komponente Ethanol ist und die nichtflüchtige nichtwässerige Komponente Propylenglycol ist.
Verwendung einer pharmakologisch wirksamen Menge einer Formulierung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 26 definiert, bei der Zubereitung eines Medikaments für die Behandlung eines dermatologischen Leidens, wobei die Formulierung auf die Haut eines Patienten, der ihrer bedarf, aufzubringen ist.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung bei der Behandlung eines Leidens, behandelbar durch Clindamycin oder Clindamycinphosphat.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung bei der Behandlung von Acne vulgaris.
Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung bei der Behandlung von Acne rosacea.