RU2277419C2

RU2277419C2 - Дерматологические композиции

Info

Publication number: RU2277419C2
Application number: RU2003119158/15A
Authority: RU
Inventors: Эмма Луиз МАКДОНА (GB); Эмма Луиз МАКДОНА; Ребекка Луиз КЭНИС (GB); Ребекка Луиз КЭНИС
Original assignee: Стрэкэн Интернэшнл Лимитед; Эксесс Фармасьютикалс Инк
Priority date: 2000-11-28
Filing date: 2001-11-28
Publication date: 2006-06-10
Also published as: HUP0400520A3; BR0115727A; ES2263689T3; HRP20030433B1; EP1347765B1; PT1347765E; WO2002043739A3; HRP20030433A2; DE60118441T2; IL152720A0; CA2429205A1; AU2002223091B2; DE60118441D1; US8268790B2; PL207221B1; GB0029018D0; US20100173855A1; SK6322003A3; ATE321560T1; CA2429205C

Abstract

Водный препарат для местного применения при лечении дерматозов включает клиндамицинфосфат и растворимую в воде соль цинка в молярном соотношении от 1,2:1 до 1:2. Образующийся полимерный гель может применяться при местном лечении вульгарных и розовых угрей, сохраняя очень низкий системный уровень клиндамицина. Водная природа препарата предотвращает высыхание кожи. Препарат по изобретению оказывает и немедленное, и длительное действие, что позволяет его наносить 1 раз в день, обеспечивая при этом, такой же терапевтический эффект, как у принятых препаратов клиндамицина. 3 н. и 36 з.п. ф-лы, 5 ил., 6 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к дерматологическим композициям, включающим клиндамицин и цинк, в частности, для лечения обычных и розовых угрей, к способам лечения дерматозов такими композициями и к способам получения таких композиций.

Угревая сыпь представляет собой широко распространенное кожное заболевание, которое, по имеющимся данным, поражает до 85% подростков. Патоморфология данного заболевания изучена не полностью, но, как представляется, оно связано с местным метаболизмом половых гормонов в подростковый период. Это стимулирует увеличение размера сальных желез, что, в свою очередь, приводит к продукции избыточного количества сала. Эта обогащенная липидами среда обеспечивает отличную ростовую среду для Propionibacterium acnes (P. acnes).

Комеоциты задерживаются в фолликулярном канале и в присутствии Р. Acnes блокируют фолликулы с образованием гиперкератотической пробки (микроугри), которая часто и прогрессивно увеличивается с развитием клинически выявляемых угрей, не воспалительных поражений, характерных для вульгарных угрей (с белыми и черными головками).

Анаэробные, обогащенные липидами условия, создаваемые внутри фолликула после образования микроугря, обеспечивают крайне благоприятную среду для быстрого размножения Р. acnes. Затем метаболиты из этой бактерии могут диффундировать в дерму, вызывая воспалительную реакцию, опосредованную Т-клетками-хелперами. Процесс может дополнительно обостряться разрывом протока и вовлечением определенных видов Micrococcaceae.

Угри сами по себе не являются серьезным заболеванием. Однако с учетом их общей социальной неприемлемости, они могут вызвать развитие тяжелых психологических и социальных проблем, и поэтому соответственно существует большая потребность в поиске эффективного лечения.

Существуют различные способы лечения по поводу угрей, но им в целом препятствует то обстоятельство, что они в целом ненадежны.

Для лечения угрей применяется ограниченное число антибиотиков. В случаях от умеренной до высокой степени тяжести может быть целесообразно оральное лечение, при котором обычно назначают тетрациклин, миноциклин, доксициклин и эритромицин.

По поводу угрей от незначительной до умеренной степени тяжести предпочтительное лечение представляют собой препараты для местного применения. Традиционно использовали перекись бензоила, но более широко стали применять композиции, содержащие эритромицин или клиндамицин. Было показано, что при применении по отдельности любое из этих соединений давало снижение воспалительных поражений от 50 до 60%.

Зинерит® содержит 4% эритромицин и 1,2% ацетат цинка. Исследования показывают, что данная композиция на 10% более эффективна, чем один 2% эритромицин, и она стала популярным продуктом. Однако Зинерит® должен готовиться фармацевтом, и период его хранения составляет лишь 5 недель при комнатной температуре. Кроме того, это текучий препарат, и в нем используется спиртовой носитель. Поэтому не только возникают проблемы нанесения лосьона на кожу, но спирт может также являться сушащим кожу агентом при использовании в качестве основного носителя.

В патенте ЕР-А-506207, принадлежащем компании Access Pharmaceuticais, описывается получение местных фармацевтических композиций, содержащих растворимые в воде цинксодержащие соединения и фармакологически активные агенты, включающие, наряду с другими, линкомицины в качестве антибактериальных средств. Отдельно также описаны соединения для лечения угрей. Указанный документ не раскрывает производные фармакологически активных соединений и не обращается ни к какому определенному аспекту взаимодействия с цинком, который присутствует в них для создания эффекта резервуара в коже. Результат заключается в снижении общего трансдермального тока активного агента, но в усилении исходного поглощения дермой, где в ассоциации с цинком он удерживается в виде резервуара.

Клиндамицинфосфат представляет известный антибиотик, эффективный при лечении угрей. В отличие от эритромицина он не подходит для системного введения по данному показанию, но может применяться как вещество, отличное от эритромицина, для лечения угрей, помогая, таким образом, избежать пролиферации (размножению) резистентных к эритромицину штаммов бактерий.

Было продемонстрировано, что местное применение клиндамицина (лосьон для местного применения Клеоцин ТО) является безопасной и эффективной альтернативой оральной терапии тетрациклином при нанесении дважды в день в течение 12 недель 43 пациентам с розовыми угрями [Wilkin et al., Treatment of rosacea: topical clandamycin versus oral tetracycline Int. J.Dermatol. (1993); 32: 65-67]. Несмотря на данное исследование, имело месте ограниченное развитие местного применения клиндамицина для лечения розовых угрей.

В патенте US-A-4621075, выданном Fawzi, раскрыты комбинации клиндамицинфссфата и ацетата цинка в неводном, фармацевтически приемлемом носителе для местного применения. Композиции могут содержать до 5% воды без значительного нежелательного влияния на образование желаемых гелей, хотя примеры содержащих воду композиций не приводятся. Диизопропил себацат является требуемым компонентом данного носителя, причем другой компонент предпочтительно представляет этиловый спирт. Раскрытые композиции должны быть способны к гелеобразованию, и особо показано, что молярное соотношение 1:1 не образует гель. В данной композиции диизопропил себацат действует в качестве усилителя проницаемости кожи.

Композиции патента US-A-4621075 очень маслянисты на ощупь и не образуют прозрачных растворов, причем крупные нерастворенные частицы сохраняются во взвешенном состоянии в конечной композиции. Они не идеальны для лечения угрей и ввиду маслянистой природы подлежащего лечению заболевания кожи, и ввиду присутствия избыточного количества этанола в композиции. Жирность композиции не только навряд ли будет способствовать выполнению пациентом лечебных предписаний, но жирная композиция также не подходит для лечения угрей. Большие количества этанола в нестойкой композиции быстро испаряются, оставляя толстый маслянистый или сухой осадок, вызывая выход клиндамицинфосфата из раствора и высыхание кожи с течением времени, таким образом, дополнительно усиливая жирный эффект и препятствуя трансдермальнэму всасыванию.

В документе WO 97/15282 раскрыты способы лечения по поводу дерматологических заболеваний, включающие три известных типа средств для лечения угрей: антимикробное средство, альфа- или бета-гидроксикислоту и соединение цинка.

К удивлению, авторы настоящего изобретения обнаружили, что стабилизированный, водный препарат соли цинка и клиндамицинфосфата образует полимер с высокой молекулярной массой, который, как оказывается, не впитывается кожей, тем самым еще больше уменьшая выделение жира, и который необходимо наносить лишь 1 раз в день, по сравнению со схемой применения 2 раза в день для других имеющихся в продаже продуктов клиндамицина.

Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение предлагает водный препарат или композицию для местного нанесения, включающую эквимолярные количества клиндамицинфосфата и растворимой в воде соли цинка для применения при лечении дерматозов.

Например, в патенте US-A-4621075 отмечено, что присутствие воды предотвращает образование желательных гелей просто при введении ингредиентов в раствор без гелеобразования.

Авторы изобретения обнаружили, что возможно образование гелей клиндамицинфосфата с солями цинка в присутствии воды при условии, что используется по существу нейтральный, водный препарат клиндамицинфосфата. Водные растворы клиндамицинфосфата образуются нелегко. Если щелочной раствор добавляют в смесь клиндамицинфосфата и растворителя в количестве, подходящем для доведения среды препарата до нейтральности или даже незначительной щелочности, то наблюдается тенденция к быстрому образованию геля после добавления соли цинка. Данные гели имеют качественные характеристики, превосходящие таковые для гелей, раскрытых в патенте US-A-4621075.

Таким образом, в предпочтительном варианте реализации препараты настоящего изобретения имеют по существу нейтральный рН.

Условия для образования геля предпочтительно по существу нейтральные, предпочтительно при рН от 5,5 до 8,0 и, в частности, от 7 до 7,5, при котором образование геля в целом оптимально. Как только гель образовался, то рН можно дать возможность варьировать в диапазоне по существу нейтральных величин рН, в частности, от рН 5,5 до 8,0, без разрушения. Например, исходный гель может быть дополнительно, необязательно по существу, разведен другими компонентами, такими, как обсуждено ниже, которые могут привести к изменению рН. Кроме того, образование геля может привести к падению рН, как описано ниже. Однако при условии, что такое падение не выходит за пределы указанного выше диапазона, тогда композиции будут в целом устойчивы.

Композиции патента US-A-4621075 не имеют рН, поскольку они неводные и поэтому не способны обеспечить устойчивость гелеобразующей среды настоящего изобретения.

Как отмечено выше, оптимальный рН для образования полимера цинка/клиндамицинфосфата составляет около рН 7. Клиндамицинфосфат представляет собой цвиттерионное соединение, и при рН 7 фосфатная группа в значительной степени депротонируется, в то время как третичный амин по существу протонирован. Таким образом, фосфатная группа способна образовывать комплексы с ионами цинка соли цинка. Увеличение или снижение рН за пределы указанных выше диапазонов в целом ведет к образованию других частиц и, дополнительно, снижает фармакологическую эффективность композиции.

Не ограничиваясь теорией, авторы изобретения обнаружили, что по существу крупный, электростатически связанный полимер образуется в по существу нейтральных, водных препаратах клиндамицинфосфата и соли цинка. Данные полимеры предпочтительно образуются, когда молярное количество соли цинка приблизительно эквивалентно или больше, чем количество клиндамицинфосфата. Полимер образуется, и когда количества соли цинка и клиндамицинфосфата не являются эквимолярными, но на свойства композиции может воздействовать избыток того ингредиента, который присутствует в большем количестве. Это меньше выражено при избытке соли цинка, но особенно, когда количество цинка гораздо меньше, чем эквимолярное, то любой образованный гель имеет тенденцию быть тонким.

Полимер, образованный цинком и клиндамицинфосфатом, не имеет тенденции проникать в кожу, и вероятно, что полимер включается в ороговевающий слой. Это вполне может быть связано с природой самого полимера, но авторы также отметили, что при использовании in vitro целлюлозных мембран возросшие уровни цинка дополнительно уменьшают способность чрескожного проникновения клиндамицинфосфата.

Оказывается, что при нанесении на кожу клиндамицинфосфат или комплекс клиндамицинфосфата и цинка быстро адсорбируется в ороговевающем слое, а не поглощается в дерму, как ранее наблюдалось в данной области в отношении композиций, включающих цинк.

Более конкретно, когда такие композиции предшествующего уровня техники, как Далацин® Т, наносят на кожу в контролируемых условиях, то, хотя некоторое количество клиндамицинфосфата проникает через дерму и попадает в плазму, большая часть клиндамицинфосфата остается на поверхности кожи, и ее можно удалить протиранием тампоном. Напротив, уровни клиндамицинфосфата, удаляемые с кожи через 48 ч после нанесения композиции изобретения, падают до 50%. Однако в то время как при применении Далацина® клиндамицинфосфат легко выявляется и в дерме, и в плазме, композиции настоящего изобретения демонстрируют незначительное или не выявляемое количество клиндамицинфосфата, присутствующего в дерме, и существенно сниженные уровни клиндамицинфосфата в плазме.

Соответственно, композиции настоящего изобретения имеют преимущества перед предшествующим уровнем техники в ряде отношений. Водная природа композиции предотвращает высыхание кожи, обычную проблему, наблюдаемую при применении композиций, содержащих избыток этанола. Хотя цинк, вероятно, оказывает эффект резервуара, что известно из предшествующего уровня техники, он также служит для связывания клиндамицинфосфата в виде полимера, так что применение композиций изобретения приводит к системным концентрациям клиндамицинфосфата, которыми можно пренебречь. Далее, в отличие от клиндамицина, сохраняющегося для воздействия на поверхности кожи, он быстро всасывается или адсорбируется в поверхностные слои кожи, защищая посредством этого препарат от смывания. Это особенно полезно, поскольку имитирует эффект обеспечения гораздо больших уровней клиндамицина без одновременного риска подъема его системных уровней. Кроме того, композиции изобретения приятно применять, и они приемлемо составлены для подачи из выдавливаемого туба или флакончика, например, по сравнению с композициями патента US-А-4621075, которые имеют тенденцию к хрупкости.

Композиции настоящего изобретения включают полимерную комбинацию цинка и клиндамицинфосфата, которая находится в динамическом равновесии с составляющими ее частями. Таким образом, в любое данное время цинк и клиндамицинфосфат могут быть отдельно идентифицированы внутри препарата. Количество комплекса или полимера будет варьировать в соответствии с условиями и в композиции, и на коже. Нанесение композиции на кожу служит для того, чтобы сразу применить клиндамицинфосфат, но особенно полимер действует в качестве композиции медленного высвобождения, выделяющей клиндамицинфосфат в кожу. Таким образом, имеется и немедленное, и длительное действие, которое позволяет наносить композиции настоящего изобретения лишь 1 раз в день, но в то же время иметь такой же терапевтический эффект, как у принятых препаратов клиндамицина.

Координационный комплекс клиндамицинфосфата и цинка не зависит от природы аниона, ассоциированного с цинком, в исходной соли цинка. Сама по себе соль цинка, используемая в настоящем изобретении, не имеет решающего значения для изобретения. Однако следует понимать, что выбранный анион должен быть фармацевтически приемлемым в композициях для местного применения. Соль следует выбирать из солей подходящих органических или неорганических кислот, и она предпочтительно должна быть легко растворима в воде или в смеси растворителей, используемой для растворения клиндамицинфосфата.

Подходящие соли цинка можно выбрать из солей, которые могут быть получены и из органических, и из неорганических кислот. Когда соль цинка получена из органической кислоты, то в целом предпочтительно, чтобы кислота имела маленький, легко диссоциируемый анион, такой как ацетат, пропионат или пируват, насыщенные, причем предпочтительны низшие алкановые кислоты и их гидратированные формы, особенно ацетат цинка и, в частности, дигидрат ацетата цинка. Следует понимать, что анион имеет небольшое или вообще не имеет значения для полимера, так что первичное соображение состоит в том, чтобы соль цинка была способна легко обеспечить катион цинка и чтобы анион не препятствовал образованию полимера. Следует также понимать, что анион должен быть фармацевтически приемлемым. Аналогичные соображения относятся к любому выбранному неорганическому аниону. В целом предпочтительны мелкие анионы, но могут быть выбраны более крупные анионы за их терапевтическую активность, например, как в случае с органическими анионами. Однако в целом предпочтительны простые анионы, такие как хлорид, причем простые органические анионы предпочтительнее, чем неорганические, поскольку они легче растворимы в смесях воды/сорастворителей.

Хотя первичное средство стабилизации композиций настоящего изобретения состоит в регуляции рН, другие средства включают применение агентов против кристаллизации, таких как пропиленгликоль, и загустителей, как обсуждается далее, а также разбавителей и других веществ, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на конечную композицию, или которые обеспечивают преимущества композиции, таких как этанол. Следует понимать, что все такие дополнительные вещества, пока они составляют часть конечной композиции, должны предпочтительно быть фармацевтически приемлемыми.

Этанол или другой гидроксизамещенный углеводород подходит для содействия в растворении клиндамицинфосфата при первоначальном образовании комплекса, и он может также использоваться при получении конечной композиции. Как отмечено выше, клиндамицинфосфат плохо растворим в воде, и даже в присутствии подходящего основания, такого как гидроокись натрия или калия, соединение не является легко растворимым. Соответственно, предпочтительно использовать сорастворитель, такой как этанол, для достижения растворения.

Следует понимать, что специалист в данной области легко определит требуемое количество сорастворителя. В целом, можно использовать любое количество сорастворителя, которое усиливает растворение, а предпочтительно использовать не более чем 7,0 мас.%/мас. сорастворителя. Подходящие спирты представляют собой жидкости при комнатной температуре и предпочтительно представляют собой низшие спирты, такие как этанол или изопропанол. Предпочтительным сорастворителем является этанол, поскольку он фармацевтически приемлем и легко смешивается с водой. Однако может использоваться любой фармацевтически приемлемый, неводный сорастворитель, при условии, что он легко смешивается с водой.

Поскольку в целом предпочтительно минимизировать количество сорастворителя для минимизации любых ожидаемых или других недостатков такого сорастворителя, то предпочтительно использовать не более чем 50% этанола, а предпочтительно не более чем 25%. Образование исходного комплекса может вовлекать приблизительно до 60% этанола, хотя по существу предпочтительны равные количества воды и спирта.

Следует также понимать, что количество сорастворителя можно довести до максимума для достижения растворения с последующим удалением всего или части сорастворителя перед получением конечной композиции. Конечная композиция может представлять образованный комплекс нейтрализованного клиндамицинфосфата и соли цинка в воде и сорастворителе или с удаленным сорастворителем. Более предпочтительно, конечная композиция включает дополнительные ингредиенты, такие как разбавители и/или стабилизаторы, как обсуждается ниже.

Хотя полимер, образованный в виде координационного комплекса цинка и клиндамицинфосфата, образует гель в водных условиях, предпочтительно использовать низкие концентрации клиндамицинфосфата в композициях для местного применения.

Предпочтительные концентрации находятся в диапазоне от 0,1 до 10%, причем более предпочтительные концентрации составляют от 0,5 до 5%, особенно приблизительно от 1 до 2 мас.%. При данных концентрациях гель, образованный взаимодействием клиндамицинфссфата и цинка, не является особенно прочным, так что, соответственно, может быть желательным включение загустителя. Подходящие загустители включают двуокись кремния, силикаты, карбомеры и соединения целлюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксиэтилцеллюлоза, причем в настоящее время предпочтительна гидроксиэтилцеллюлоза. Могут также использоваться любые другие целесообразные загустители при условии, что они по существу не препятствуют образованию координационного комплекса цинка/клиндамицинфосфата и являются фармацевтически приемлемыми.

При использовании таких загустителей необходимо только, чтобы они применялись в достаточных количествах для предотвращения текучести геля. При желании могут использоваться количества большие, чем указанные, для достижения желаемой консистенции.

Особенно предпочтительно использовать целлюлозные соединения в качестве загустителей или модификаторов текстуры, поскольку они также имеют тенденцию к способности удерживать воду в композиции. Кроме того, воздействие на конечную композицию в целом состоит в модификации характеристик текучести с тем, чтобы придать композиции характер псевдопластической текучести, который придает композиции удовлетворительную текстуру и способствует, например, нанесению композиции.

Подходящие количества загустителей или родственных соединений могут находиться в диапазоне от около 0,2 до около 8 мас.%/мас., хотя более эффективно такие гелеобразующие соединения могут применяться при более низких уровнях, таких как от около 0,5 до около 3%, предпочтительно от около 0,7 до около 2%, причем могут использоваться уровни от около 0,8 до около 1,5%, особенно в случае, например, производных целлюлозы.

Как отмечено выше, предпочтительное рН для образования полимера составляет около 7. В настоящем изобретении в целом предпочтительно сначала получить раствор или суспензию клиндамицинфосфата, а затем довести рН данного препарата до около 7. Более конкретно, в соответствии с условиями в приводимых примерах, авторы обнаружили, что рН 7,5 обеспечивает хорошие результаты. При данном рН клиндамицинфосфат полностью растворим, особенно в присутствии, например, этанола.

После доведения рН до по существу нейтрального добавляют соль цинка, такую как ацетат цинка. Это предпочтительно делают после того, как раствор с доведенным рН был перемешан до растворения всего клиндамицинфосфата, но в этом нет необходимости. Перемешивание данной полученной в результате смеси ведет в целом немедленно или в пределах нескольких минут к загустеванию раствора. Нет определенного ограничения в отношении типа применяемого перемешивания. Перемешивание проводят удобным способом, и перемешивание с высоким сдвигом, особенно при получении больших партий, гарантирует, что полученный в результате гель будет однородным.

Затем такие композиции можно использовать непосредственно или их предпочтительно разводят до предпочтительной концентрации, как отмечено выше, вместе с включением любых предпочтительных наполнителей, поверхностно-активных веществ, красителей, стабилизаторов, гелеобразующих агентов и любых других материалов, которые желательно включить в конечную композицию.

Таким образом, настоящее изобретение, кроме того, предоставляет способ изготовления препарата, как описано выше, включающий сначала растворение или суспендирование клиндамицинфосфата в водном носителе, а затем доведение рН полученного в результате раствора или суспензии по существу до нейтрального значения, предпочтительно от рН 7,0 до рН 7,5 включительно.

Нет определенно предпочтительной щелочи, но авторы находят подходящей гидроокись калия, особенно гидроокись натрия. Количество ее такое, которое необходимо для доведения рН водного препарата, содержащего клиндамицинфосфат, до величины от 7 до 7,5, более обобщенно до величины рН от 5,5 до 8,0. Водные препараты, содержащие клиндамицинфосфат, могут быть в виде раствора, суспензии, простой смеси или любой комбинации данных форм. После добавления щелочи, в частности, до конечного значения рН около 6,5, остающийся нерастворенный клиндамицинфосфат быстро переходит в раствор при температуре окружающей среды в присутствии сорастворителя, предпочтительно по меньшей мере, 25 мас.%, особенно, когда сорастворитель представляет собой этанол.

При добавлении соли цинка в клиндамицинфосфат образование комплексов цинка с депротонированными фосфатными группами приводит к образованию нейтрального полимера, но высвобождает протоны и анион, то он не только легко растворим в любой смеси воды и сорастворителя соли цинка, так что будет иметь место тенденция образования кислотного раствора. Когда анион представляет собой, например, ацетат, но также образует менее щелочные или кислые растворы в ассоциации с протонами, чем неорганические анионы, такие как, например, хлорид.

Таким образом, количество щелочи предпочтительно выбирают не только для депротонизации фосфатных групп клиндамицина, которая, как оказывается, происходит при рН 7 или выше, но которая, в частности, в зависимости от условий, может происходить при более низких величинах рН, но также для получения конечной композиции, имеющей рН выше 5,5, предпочтительно 6,0 или выше, после добавления и включения соли цинка.

Используемый здесь термин «водный носитель» относится к любому подходящему жидкому носителю, включающему существенное количество воды, предпочтительно, по меньшей мере, 30%.

В целом предпочтительно, чтобы данный исходный препарат клиндамицинфосфата и соли цинка в водном носителе использовался при получении конечной композиции. Также в целом предпочтительно, чтобы исходный препарат образовывал менее чем 50 мас.% конечной композиции, причем остальные ингредиенты добавлялись после добавления соли цинка. Это обеспечивает возможность образования полимера в оптимальных условиях перед составлением конечной композиции.

Конечно, соль цинка можно добавить перед добавлением щелочи или одновременно с ней, но это может помешать воздействию на клиндамицинфссфат и в целом не является предпочтительным.

Конечную композицию следует в целом выбирать таким обрезом, чтобы не содействовать разложению полимера. Любое разведение носителя, содержащего исходный комплекс, вероятно, приведет к определенному количеству разложившегося полимера, особенно если разведение произведено большой порцией воды. Соответственно, предпочтительно использовать подходящий носитель для местного применения, включающий значительное количество неводного носителя или разбавителя. В этом отношении значительное количество составляет в целом, по меньшей мере, 40% и может достигать приблизительно 80 мас.%.

В целом предпочтительно свободно поддерживать одинаковое соотношение между водным и неводным носителем в течение всего процесса получения и исходного комплекса, и конечной композиции. Нет конкретного соотношения, которое следует соблюдать, но предпочтительно учитывать растворимость клиндамицинфосфата и соли цинка. Клиндамицинфосфат представляет собой не особенно легко растворимое вещество даже в чистом этаноле, в то время как соли цинка, такие как ацетат, легко растворимы в воде и в меньшей степени в этаноле, так что соотношение приблизительно 2:1 неводного и водного носителя в целом может использоваться в конечной композиции, хотя также подходит диапазон приблизительно от 1:1 до 2,5:1. В частности, при исходном получении геля можно использовать более высокие количества неводного сорастворителя. Для специалиста в данной области будут сразу очевидны другие диапазоны. Указанные выше комбинации обеспечивают возможность достаточного растворения клиндамицинфосфата, в то же самое время сохраняя достаточное количество воды для содействия растворению иона цинка и взаимодействию с цвиттерионным клиндамицинфосфатом.

Следует также понимать, что сорастворители для конечной композиции не обязательно должны участвовать в поддержании клиндамицинфосфата в растворе при условии, что они активно его не вытесняют. Вместо этого они могут участвовать в других аспектах композиции, таких, как более подробно описаны ниже. Однако в целом желательно включить определенное количество сорастворителя с целью усиления, стимуляции или поддержания клиндамицинфосфата в растворе, и он может приемлемо составить часть неводного компонента конечной композиции.

Таким образом, предпочтительно использовать уровни соотношения между неводным и водным носителями от 4:1 до 2:3, более предпочтительно от 3:1 до 1:1, в частности, от 2,5:1 до 1,5:1, а особенно - около 2:1, и в исходном носителе, и в конечной композиции, причем соотношение является одинаковым или различным, предпочтительно одинаковым для обоих (растворителей).

Композиции настоящего изобретения могут быть представлены в любой подходящей форме и могут быть в виде кремов, мазей, лосьонов, гелей или в любой другой подходящей форме, но они предпочтительно являются достаточно вязкими для того, чтобы не стекать с участка кожи, на которую они нанесены, и такими, чтобы соответствующее количество композиции можно было бы нанести на выбранную область. Водные и неводные компоненты можно соответствующим образом отобрать для достижения желаемого типа композиции. Предпочтительной формой композиции является гель.

Преимущество настоящего изобретения также состоит в том, что в целом нет необходимости в использовании усилителя проницаемости кожи, такого как диизопропил себацат. В частности, присутствие такого усилителя ведет к большему повышению содержания клиндамицинфосфата в дерме и неизбежно к более высоким уровням клиндамицина в плазме. Напротив, этого в целом удается избежать при использовании композиций настоящего изобретения, особенно в отсутствие усилителей проницаемости кожи.

Авторы изобретения обнаружили, что в настоящем изобретении предпочтительно использовать физически стабилизирующее соединение. Водные композиции цинка и клиндамицинфосфата после хранения могут образовывать кристаллы, и это нежелательно. Таким образом, было обнаружено, что можно избежать такого образования кристаллов включением агентов, таких как пропиленгликоль. Хотя было обнаружено, что пропиленгликоль может использоваться в настоящем изобретении, может использоваться любой другой подходящий гидрофильный растворитель, который также фармацевтически приемлем, такой как глицерин, или различные марки полиэтиленгликолей, или макроголы. Такие стабилизирующие соединения могут использоваться в любом целесообразном количестве, варьирующем от около 1 до около 80 мас.%.

При желании такие гидрофильные растворители или сорастворители могут использоваться в качестве по существу всей дополнительной неводной фазы конечной композиции. Более предпочтительно, дополнительный неводный материал, добавляемый для достижения конечной композиции, содержит некоторое количество любого исходного сорастворителя, используемого при получении исходного препарата комплекса клиндамицинфосфата/цинка. Это количество может составлять до 100%, но предпочтительно составляет от 10 до 50% дополнительного неводного компонента, а более предпочтительно от 15 до 30%, например, около 20%. Большие количества могут иметь тенденцию испаряться и концентрировать раствор, а это может быть нежелательно.

Любое неводное вещество, добавляемое для достижения конечной композиции, предпочтительно является нелетучим или не настолько летучим, чтобы по существу полностью испариться в пределах короткого периода после нанесения на кожу. В этом отношении этанол может рассматриваться как летучее соединение, в то время как, например, пропиленгликоль может рассматриваться как нелетучее соединение.

Было также обнаружено, что композиции настоящего изобретения тиксотропны, и в целом при хранении их вязкость увеличивается. С хранением нет особой проблемы, и предпочтительные композиции настоящего изобретения могут храниться в течение, по меньшей мере, двух лет без нежелательных эффектов.

Кроме того, предлагаются способы лечения дерматозов, включающие нанесение фармакологически эффективного количества композиции, как описано выше. Подходящие количества композиции для нанесения на кожу могут включать от около 0,01 до около 0,3 мл/см², например, более предпочтительно от около 0,05 до около 0,1 мл/см², но нет особенно предпочтительной схемы, и достаточно просто нанести композицию на пораженную область или область, которую желательно лечить.

Дерматозы, подходящие для лечения с использованием настоящего изобретения, в частности, включают вульгарные угри, но также включают любые другие заболевания, которые можно лечить клиндамицином или клиндамицином фосфатом, в частности розовые угри.

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано с использованием следующих, не ограничивающих примеров. Материалы, используемые в примерах, были получены из следующих источников: Клиндамицинфосфат (по Фармакопее США BN B21946), Genzyme; гранулы гидроокиси натрия (BN B552682), дигидрат ацетат цинка (BN D0325), гидроксиэтилцеллюлоза (BN 9906B038) и пропиленгликоль (BN 08101-1), August Wolff; этанол (99-100 об.%/об.) и этанол (96 об.%/об.), BDH; пропиленгликоль 400, Sigma Pharmaceuticals; ацетат цинка (безводный), Aldrich Chemical Co.; диизопропил себацат, А&Е Connock Ltd.; и мембрана Spectra/Por® Biotech СЕ (MWCO 5000), NBS Biologicals, Cambs, UK. Деионизированную воду получали с использованием очистителя воды Option 3 (Elga).

Примеры будут иллюстрироваться с использованием сопровождающих чертежей, на которых:

На фиг.1 показаны кривые текучести, представляющие поведение композиций, имеющих молярное соотношение между клиндамицинфосфатом (КФ) и ацетатом цинка (ZnA) 1:1,5.

На фиг.2 показаны кривые текучести, представляющие поведение композиций из примеров II и IV патента US-A-4621075, по сравнению с композициями настоящего изобретения.

На фиг.3 показаны кривые текучести, представляющие поведение композиций патента US-A-4621075, но содержащих воду в количествах от 0 до 40%.

На фиг.4 показан эффект высвобождения КФ из P&G II, P&G IV, комплекса по изобретению и композиции изобретения (молярное соотношение КФ:ZnA 1:1) с течением времени.

Фиг.5 демонстрирует воздействие добавления воды в количестве 5, 15 и 40% в композиции P&G на скорость высвобождения клиндамицинфосфата.

Пример 1

Гель клиндамицина 1 мас.%/мас.

Способ получения

1. КОМПОЗИЦИЯ

Композицию составляют, как показано ниже:

Ингредиент	Композиция стандартной лекарственной формы (мас.%/мас.)
Комплекс
Клиндамицинфосфат	1,188^1,2
Очищенная вода	12,0
Этанол 96%	10,0
Гидроокись натрия 30 мас.%/мас.	сколько требуется для доведения рН до 7,5
Дигидрат ацетата цинка	0,516
Композиция
Гидроксиэтилцеллюлоза	1,0
Пропиленгликоль	40,0
Этанол 96%	10,0
Очищенная вода	сколько требуется (q.s.) до 100%
¹ Эквивалентно 1,0% клиндамицину ²Для удобства он именуется клиндамицином 1% ³ С поправкой загрузки партии на активность клиндамицинфосфата

2. ИЗГОТОВЛЕНИЕ

Комплекс

a) Смешать этанол и очищенную воду с использованием гомогенизатора.

b) При непрерывной гомогенизации добавить клиндамицинфосфат (с поправкой массы на анализ и содержание воды) для образования суспензии.

c) При продолжающемся смешивании медленно добавить гидроокись натрия 30 мас.%/мас. до рН 7,5 (давая возможность клиндамицинфосфату раствориться). Зарегистрировать рН и рассчитать общее количество добавленной воды.

d) Растворить дигидрат ацетата цинка в очищенной воде и смешивать до образования прозрачного раствора.

e) При продолжающейся гомогенизации добавить раствор ацетата цинка до рН 7,5 раствора клиндамицинфосфата. Продолжать смешивание до образования однородного, прозрачного, белого геля.

Данный процесс можно проводить в виде изготовления ряда более мелких партий загрузки.

Целлюлозная основа геля

f) Смешать пропиленгликоль и этанол 96% до получения однородной массы.

g) При гомогенизации добавить гидроксиэтилцеллюлозу до тех пор, пока не образуется прозрачный, однородный гель.

Изготовление конечной формы геля

h) Добавить комплекс клиндамицинфосфата и цинка в основу геля и смешивать до тех пор, пока не будет получен однородный, белый непрозрачный гель.

i) Добавить воду до 100% и смешивать до однородности.

j) Заполнить в тубы.

Пример 2

В патенте US-A-4621075 раскрыты комбинации клиндамицинфосфата и ацетата цинка в неводном носителе для местного применения в молярном соотношении более чем 1:1,2. В патенте заявлено, что соотношения ниже данного приводят к плохому гелеобразованию или оно отсутствует. Данный пример устанавливает различия между композициями настоящего изобретения и патента US-A-4621075 (именуемого здесь «патентом P&G» или просто «P&G»). Используемая здесь аббревиатура КФ представляет клиндамицинфосфат, a ZnA представляет дигидрат ацетата цинка.

В противоположность патенту было обнаружено, что образование геля происходило при молярном соотношении КФ:ZnA 1:1. Все композиции P&G были очень маслянистыми на ощупь.

Реология композиций настоящего изобретения и композиций P&G исследуется в данном примере. Простые жидкости, скорость течения которых непосредственно связана с прилагаемым давлением, могут рассматриваться как ньютоновские жидкости. Однако большинство фармацевтических жидкостей не следуют данному закону, потому что вязкость жидкости варьирует в зависимости от скорости сдвига, и они, таким образом, рассматриваются как не ньютоновские жидкости. Одним отклонением является пластическая текучесть, которая возникает, когда кривая текучести не проходит через исходную точку, но пересекается с осью сдвигового усилия в точке, именуемой «предел текучести». Это происходит потому, что пластический материал не течет до тех пор, пока не будет превышена такая величина сдвигового усилия. При более низких величинах прилагаемого усилия вещество ведет себя как твердый (эластичный) материал.

Псевдопластическая текучесть исходно возникает, поскольку не существует предела текучести, и материал потечет, как только будет приложено сдвиговое усилие. Однако наклон кривой постепенно увеличивается с увеличением скорости сдвига. Вязкость псевдопластических материалов выводят из обратной величины линейной части кривой текучести или любой касательной, проведенной к ней (как с другими веществами). Соответственно, для псевдопластических материалов вязкость уменьшается по мере увеличения скорости сдвига.

Данный пример разделен на три части. В первой комплекс P&G получали, как описано в примере V патента US-A-4621075 при молярных соотношениях клиндамицинфосфата и ацетата цинка 1:0,5, 1:1, 1:1,5 и 1:2, и их реологию сравнивали с реологией предпочтительной композиции настоящего изобретения, полученной при аналогичных соотношениях КФ:ZnA. Как и в других частях данного примера, предпочтительную композицию настоящего изобретения получали и в виде комплекса, и в виде конечной композиции.

Во второй части данного примера композицию P&G получали, как описано в примерах II и IV патента US-A-4621075, и реологию сравнивали с реологией предпочтительной композиции настоящего изобретения.

В третьей части композицию P&G получали, как описано в примере V патента US-A-4621075 при молярных соотношениях между клиндамицинфосфатом и ацетатом цинка 1:1,5, и воздействие 5, 15 и 40% (мас./мас.) воды на реологию композиции сравнивали с реологией предпочтительной композиции настоящего изобретения.

Часть 1

Композиции P&G

28,0 г диизопропил себацата отвешивают в мензурку. Затем отвешивают 70,5 г этанола и добавляют в мензурку. Данные два компонента затем смешивают вместе при умеренном перемешивании с использованием магнитной мешалки. Мензурку держат закрытой во время смешивания для минимизации испарения этанола. 1,0 г клиндамицинфосфата добавляют в мензурку и перемешивание продолжают приблизительно в течение двух минут. Затем добавляют 0,5 г ацетата цинка (безводного) и перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не загустеет. Мешалку удаляют, и смесь отставляют. Через несколько часов образуется прозрачный гель.

Молярные соотношения между клиндамицинфосфатом и ацетатом цинка (безводным) изменяют, изменяя молярность ацетата цинка (доведенной безводным этанолом), причем молярность клиндамицинфосфата поддерживается постоянной. Исследованные соотношения между клиндамицинфосфатом и ацетатом цинка (молярные) были следующими: 1:0,5, 1:1,0; 1:1,5 и 2,0.

Композиции изобретения

Комплекс получают следующим образом. 40 г этанола и 40 г очищенной воды смешивают с использованием гомогенизатора. При постоянной гомогенизации добавляют клиндамицинфосфат (с поправкой массы на анализ и содержание воды) для образования суспензии. Продолжая смешивание, добавляют 30 мас.%/мас. гидроокиси натрия до рН 7,5 (регистрируют рН и общее количество воды). 2,064 г дигидрат ацетата цинка растворяют в 8 г очищенной воды и смешивают до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. При продолжающейся гомогенизации добавляют раствор ацетата цинка в раствор клиндамицинфосфата с рН 7,5. Смешивание продолжают до тех пор, пока не образуется прозрачный гель.

Композицию получают следующим образом. 160 г пропиленгликоля смешивают с 40 г этанола (96 об./об.) до получения однородной массы. Продолжая гомогенизацию, добавляют 4 г гидроксиэтилцеллюлозы до тех пор, пока не образуется прозрачный гель. Затем в образованный таким образом гель добавляют комплекс клиндамицинфосфата:ацетата цинка и смешивают до тех пор, пока не получится белый непрозрачный гель. Добавляют воду до тех пор, пока не будет достигнута конечная масса 400 г, и смешивают. Молярное соотношение между клиндамицинфосфатом и дигидратом ацетата цинка изменяют изменением молярности дигидрат ацетата цинка (регулируемой водой) при поддержании молярности клиндамицина на постоянном уровне.

По завершении получения композиции сохраняют при комнатной температуре в течение 30 мин перед исследованиями реологии и диффузии, которые выполняют одновременно. Такая последовательность операций гарантирует, что все композиции пройдут тестирование после одинакового срока хранения.

Ингредиент	мас.%/мас.
Комплекс
Клиндамицинэосфат	1,188
Очищенная вода	12,0
Этанол 96%	10,0
* Гидроокись натрия 30 мас.%/мас.	сколько требуется для доведения рН до 7,5
Дигидрат ацетата цинка	0,516
Основа геля
Гидроксиэтилцеллюлоза	1,0
Пропиленгликоль	40,0
Этанол 96%	10
Очищенная вода	сколько требуется до 100%
* Получение 30% (мас./об.) водной гидроокиси натрия: 3 г гидроокиси натрия растворяют в 10 мл воды.

Часть 2

Композиции изобретения

Их получают, как описано выше в части 1.

Композиции P&G

Пример II патента US-A-4621075: 25,0 г полиэтиленгликоля отвешивают в мензурку. Затем отвешивают 73,4 г этанола и добавляют в мензурку. Данные два компонента затем смешивают вместе при умеренном перемешивании с использованием магнитной мешалки. Мензурку держат закрытой во время смешивания для минимизации испарения этанола. 1,0 г клиндамицинфосфата добавляют в мензурку и перемешивание продолжают приблизительно в течение двух минут. Затем добавляют 0,54 г ацетата цинка (безводного) и перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не загустеет. Мешалку удаляют и смесь отставляют. Через несколько часов образуется прозрачный гель.

Ингредиент	мас.%/мас.
Клиндамицинфосфат	1,0
Ацетат цинка	0,54
Полиэтиленгликоль 400	25,0
Этанол (безводный)	73,46
КФ:Zn (молярное соотношение 1:1,5)

Пример IV патента US-A-4621075: 99,23 г этанола отвешивают и добавляют в мензурку. 0,50 г клиндамицинфосфата добавляют в мензурку и перемешивание продолжают приблизительно в течение двух минут. Мензурку держат закрытой во время смешивания для минимизации испарения этанола. Затем добавляют 0,27 г ацетата цинка (безводного) и перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не загустеет. Мешалку удаляют и смесь отставляют в сторону. Через несколько часов образуется прозрачный гель.

Ингредиент	мас.%/мас.
Клиндамицинфосфат	0,50
Ацетат цинка	0,27
Этанол (безводный)	99,23
КФ:Zn (молярное соотношение 1:1,5)

Часть 3

Композиции изобретения

Их получают, как описано выше в части 1.

Композиции P&G

Пример V патента US-A-4621075: 28,0 г диизопропил себацата отвешивают в мензурку. Затем отвешивают 70,46 г или другое количество в соответствии с содержанием воды (см. таблицу ниже) этанола и добавляют в мензурку. Данные два компонента затем смешивают вместе при умеренном перемешивании с использованием магнитной мешалки. Мензурку держат закрытой во время смешивания для минимизации испарения этанола. 1,0 г клиндамицинфосфата добавляют в мензурку и перемешивание продолжают приблизительно в течение двух минут. Затем добавляют 0,54 г ацетата цинка (безводного) и перемешивание продолжают до тех пор, пока смесь не загустеет. Затем в смесь добавляют воду (если возможно) и перемешивание продолжают до тех пор, пока не образуется однородная смесь. Мешалку удаляют и смесь отставляют в сторону. Через несколько часов образуется прозрачный гель. Молярное соотношение между клиндамицинфосфатом и ацетатом цинка (безводным) остается постоянным, хотя добавление воды замещается содержанием этанола.

Ингредиент	КФ:Zn (1:1,5)% (мас./мас.)	КФ:Zn (1:1,5)% (мас./мас.)	КФ:Zn (1:1,5)% (мас./мас.)	КФ:Zn (1:1,5)% (мас./мас.)
Клиндамицинфосфат	1,00	1,00	1,00	1,00
Ацетат цинка	0,54	0,54	0,54	0,54
Вода	0	5,0	15,0	40,0
Этанол (безводный)	70,46	65,46	55,46	30,46
Диизопропил себацат	28,0	28,0	28,0	28,0
КФ:Zn (молярное соотношение 1:1,5)

Реология

Реологические измерения проводили с использованием реометра Carri-Med CSL100 при параметрах, показанных ниже в таблице.

a) 2 мл композиции, подлежащей исследованию, выдавливали из шприца (5 мл) с приблизительной скоростью 1 мл/с.

b) Затем образец осторожно помещали в центр платформы с использованием шпателя.

c) Прибор использовали в режиме сдвигового усилия для построения кривых текучести.

d) Количество повторных измерений для каждой композиции зависело от времени, требовавшегося для построения каждой кривой текучести.

1.	До приложения сдвигового усилия	0	Па
2.	Время перед сдвигом	00:00:00	час:мин:сек
3.	Время уравновешивания	00:01:00	час:мин:сек
4.	Тип эксперимента	Распространение сдвигового усилия
5.	Температура	15,0	°С
6.	Начальное напряжение	0	Па
7.	*Конечное сдвиговое усилие	10,00	Па
8.	Режим напряжения	Линейный
9.	*Время подъема	00:05:00	час:мин:сек
10.	Тип измерительного устройства	Параллельная пластина
11.	Диаметр пластины	4,0	см
12.	Зазор измерительного	250	мкм
	устройства
13.	Инерция измерительного	1,440	мкНмс²
	устройства
*Конечное сдвиговое усилие и время подъема изменяли в зависимости от природы композиции, однако в течение всего эксперимента для всех композиций поддерживали скорость приложения напряжения 2 Па/мин.

Результаты

Ни один гель, полученный в соответствии с примером V патента US-A-4621075, не был прозрачным, причем все гели содержали нерастворенный КФ.

Исследования реологии

При молярном соотношении КФ:ZnA 1:0,5 кривые текучести и комплекса изобретения, и композиции P&G указывали на пластическую текучесть, тогда как кривая текучести композиции изобретения была типична для псевдопластической текучести. Было обнаружено, что данные наблюдения одинаковы для всех других молярных соотношений КФ:ZnA, и они показаны на фиг.1 для молярного соотношения КФ:ZnA 1:1,5. По мере того как молярное соотношение КФ:ZnA было увеличено с 1:0,5 до 1:1,5, наблюдалось увеличение предела текучести комплекса изобретения и композиции P&G. Однако статистически значимое различие предела текучести между молярными соотношениями 1:1,5 и 1:2 не наблюдалось (р>0,05) для обеих систем.

На фиг.1 показаны кривые текучести, представляющие поведение композиции, имеющей молярное соотношение КФ:ZnA 1:1,5. Как и на других чертежах, «Комплекс» и «Композиция» соответственно обозначают комплекс и композицию изобретения.

Результаты, представленные в таблице 1, ясно показывают, что композиция с самым высоким η_арр была получена при всех молярных соотношениях КФ:ZnA в композиции изобретения. Наблюдалось также увеличение η_арр (кажущейся вязкости, полученной по величине, обратной наклону кривой), по мере того как молярность ZrA увеличилась с 0,5 до 2,0 для всех исследованных композиций (за исключением композиции P&G при молярном соотношении КФ:ZnA 1:2). Очевидная тенденция не наблюдалась, когда композицию P&G сравнивали с комплексом изобретения. Было обнаружено, что при молярном соотношении КФ:ZnA 1:0,5 η_арркомплекса изобретения значимо (р<0,05) больше, чем композиции P&G. Однако, хотя было обнаружено, что η_арр композиции P&G больше, чем комплекса изобретения при всех других молярных соотношениях КФ:ZnA, значимое различие (р>0,05) не наблюдалось.

Таблица 1 Средняя кажущаяся вязкость (η_app), определяемая по обратному градиенту, полученному по линейной области кривой текучести
Композиция	η_арр (Па. сек) Средняя ± стандартное отклонение (n=от 2 до 6)	Величина Р по сравнению с композицией изобретения
КФ:ZnA (1:0,5)
Композиция P&G	0,0017±0,0001	Р<0,05
Комплекс изобретения	0,0021±0,00003	Р<0,05
Композиция	0,0338±0,0031
КФ:ZnA (1:1)
Композиция P&G	0,0029±0,0005	Р<0,05
Комплекс изобретения	0,0024±0,0001	Р<0,05
Композиция	0,0581±0,00154
КФ:ZnA (1:1,5)
Композиция P&G	0,0056±0,0036	Р<0,05
Комплекс изобретения	0,0025±0,0002	Р<0,05
Композиция	0,0699±0,0052
КФ:ZnA (1:2)
Композиция P&G	0,0042±0,0017	Р<0,05
Комплекс изобретения	0,0035±0,0002	Р<0,05
Композиция	0,1147±0,0214

Часть 2

В данной части сравнивали кривые текучести комплекса и композиции изобретения (КФ:ZnA 1:1) и P&G из примеров II и IV. Как упоминалось ранее, комплекс и композиция изобретения проявляли свойства пластической и псевдопластической текучести. Кривую текучести для композиции P&G из примера II нельзя было построить ввиду ее слишком большого предела текучести (>350 Па). Кривая текучести композиции P&G из примера IV свидетельствует о значимо (р<0,05) более выраженных свойствах пластической текучести по сравнению с комплексом композиции изобретения.

Результаты показаны в таблице 2, которая иллюстрирует кривые текучести, представляющие поведение исследованных композиций.

В таблице 2 сравниваются величины η_арр исследованных композиций. Было обнаружено, что η_арр композиции P&G из примера IV значимо не отличается (р>0,05) от комплекса изобретения. Однако было обнаружено, что величина η_арр композиции изобретения значимо (р<0,05) больше, чем и комплекса изобретения, и композиции P&G из примера IV.

Таблица 2 Средняя кажущаяся вязкость (η_арр), определяемая по обратному градиенту, полученному по линейной области кривой текучести
Композиция	η_арр (Па·сек)Средняя ± стандартное отклонение (n=от 3 до 5)	Величина Р, по сравнению с композицией
Композиция P&G из примера IV	0,0018±0,0014	Р<0,05
Комплекс, КФ:ZnA (1:1)	0,0024±0,0001	Р<0,05
Композиция, КФ:ZnA (1:1)	0,0581±0,0015

Часть 3

В данной части сравнивали кривые текучести композиции P&G (КФ:ZnA 1:1,5) при 40% (мас./мас.) воды, комплекса изобретения и композиции изобретения. Как упоминалось ранее, комплекс и композиция изобретения и конечная композиция проявляли свойства соответственно пластической и псевдопластической текучести. И опять, было обнаружено, что кривые текучести композиций P&G указывали на пластическую текучесть. Однако после добавления воды в композиции P&G не наблюдалась очевидная тенденция на кривых текучести. Результаты показаны в таблице 3, которая иллюстрирует кривые текучести, представляющие поведение исследованных композиций. Было обнаружено, что свойства пластической текучести композиций P&G с 5 и 15% (мас./мас.) воды одинаковы, хотя композиции P&G с 0 и 40% (мас./мас.) воды также проявляли одинаковые свойства пластической текучести, но имели значимо больший предел текучести. Кривые текучести исследованных композиций P&G были характерно более пластическими по сравнению с комплексом изобретения.

В таблице 3 показаны величины η_арр исследованных композиций. И снова результаты не показали какой-либо очевидной тенденции, когда в композиции P&G процентная доля воды была увеличена до 40% (мас./мас.). Значимое различие η_арр не наблюдалось между композициями P&G с 5% и 15% (мас./мас.) воды, и было обнаружено, что она была одинаковой для 0 и 40% (мас./мас.). Важно то, что, как было обнаружено, все исследованные композиции P&G в данном исследовании были значимо больше (р<0,05) по η_арр по сравнению с комплексом изобретения (КФ:ZnA 1:1), хотя было обнаружено, что η_арр композиции изобретения была значимо больше (р<0,05), чем у всех других исследованных систем.

Таблица 3 Средняя кажущаяся вязкость (η_арр), определяемая по обратному градиенту, полученному по линейной области кривой текучести
Композиция	η_арр (Па·сек) Средняя величина ± стандартное отклонение (n=от 3 до 5)	Величина Р по сравнению с композицией
P&G (КФ:ZnA, 1:1,5 0% воды	0,0056±0,0036	Р<0,05
P&G (КФ:ZnA, 1:1,5 5% воды	0,0037±0,0003	Р<0,05
P&G (КФ:ZnA, 1:1,5 15% воды	0,0038±0,0007	Р<0,05
P&G (КФ:ZnA, 1:1,5 40% воды	0,0048±0,00007	Р<0,05
Комплекс изобретения, КФ:ZnA (1:1)	0,0024±0,0001	Р<0,05
Композиция изобретения, КФ:ZnA (1:1)	0,0581±0,0015

Было обнаружено, что пластическая текучесть, проявлявшаяся комплексом изобретения и композициями P&G в части 1, 2 и 3, зависела от образования комплекса между КФ и ZnA. Это было ясно продемонстрировано в части 1, когда η_арр композиций в целом увеличивалась по мере того, как молярное соотношение КФ:ZnA увеличилось от 1:0,5 до 1:2.

Псевдопластическая текучесть, продемонстрированная для всех композиций изобретения при всех молярных соотношениях КФ:ZnA, может иметь место вследствие присутствующей в них гидроксиэтилцеллюлозы. Кривую текучести для композиции P&G из примера II не строили, причем высокий предел текучести свидетельствовал о хрупкой структуре геля.

Все исследованные композиции P&G проявляли более пластическую текучесть, чем комплексы изобретения, хотя прямые сравнения нельзя было провести между композициями изобретения и композициями P&G, поскольку оба набора композиций проявляли различные свойства текучести. Это было действительно даже для композиций P&G, которые были приготовлены с водой (в противовес положениям патента US-A-4621075), причем присутствие воды вносило удивительно мало заметное отличие в свойства композиций P&G.

Результаты показывают, что цинк существенно воздействует на реологические свойства комплексов изобретения и композиции P&G, причем обнаруживается, что свойства пластической текучести увеличиваются по мере того, как соотношение КФ:ZnA увеличивается от 1:0,5 до 1:1,5, хотя значимое различие не наблюдалось между соотношениями КФ:ZnA 1:1,5 и 1:2 для любой композиции. Однако было обнаружено, что у всех композиций P&G (за исключением КФ:ZnA 1:0,5) были значимо более высокие η_арр при сравнении с соответствующими комплексами изобретения, что указывает на присутствие отличных механизмов в композициях.

Влияние комплекса КФ:ZnA не было столь значимым для композиций изобретения, причем псевдопластическая текучесть, проявляемая композициями изобретения, свидетельствовала о том, что композиции P&G значительно отличались от композиций изобретения. Это подтверждалось данными из части 2. Тот факт, что добавление различных количеств воды в композицию P&G не вносило различия в реологические свойства данных композиций, дополнительно свидетельствует о том, что композиции P&G и композиции изобретения значительно отличаются.

Таким образом, на основании полученных реологических данных можно сделать вывод, что и композиции изобретения, и композиции P&G ведут себя очень по-разному с точки зрения механизмов, участвующих в образовании комплексов КФ с Zn и конечного влияния на реологию.

Пример 3

Исследования высвобождения

В данном примере величины скорости высвобождения клиндамицина из композиций P&G сравнивали с величинами скорости высвобождения композиций настоящего изобретения через синтетическую мембрану.

Следовали рекомендациям на основании руководства SUPAC-SS для нестерильных полутвердых лекарственных форм [ZCG 31T; FDA (CDER), 1997, Guidance for industry - SUPAC-SS Non-sterile Semisolid Dosage Forms, Scale-up and post-approval changes: Chemistry, manufacturing and controls; in vitro release testing and in vivo bioequivalence documentation]. Руководство обращено к нестерильным полутвердым препаратам, таким как кремы, гели, лосьоны и мази, предназначенные для местных путей введения.

Данный пример выполнен в трех частях и с использованием композиций, полученных в соответствии с описанными выше частями 1, 2 и 3 примера 2.

рН всех подлежащих исследованию композиций измеряли в начале и в конце эксперимента. Тестирование композиций проводили в соответствии с рекомендациями руководства Администрации пищевых продуктов и лекарственных препаратов SUPAC In vitro release testing and in vivo bioequivalence (см. выше).

Для каждой партии использовали 6 устройств с диффузионной ячейкой Франца (диаметр отверстия 18 мм), снабженной синтетической мембраной (сложный эфир целлюлозы MWCO 3500) с деионизированной водой в качестве принимающей жидкости. Точно взвешенное количество (300 мг) композиции, соответствующее условию неопределенной дозы, равномерно наносили на мембрану и запечатывали Parafilm® для предотвращения испарения растворителя и изменений состава. Ячейки Франца помещали в водную баню при 32°С. Образец (500 мкл) рецепторной фазы удаляли через 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 8 ч. Любые аликвотные количества, удаленные из приемной камеры, замещали аликвотным количеством свежей рецепторной жидкости (деионизированной воды). Образцы, удаленные из рецепторной фазы, анализировали на содержание препарата высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).

Методология ВЭЖХ

Подвижная фаза: 80:20, рН 2,5 фосфатный буфер:ацетонитрил

Колонка: Supelcosil LC-8, 25 см × 4,6 мм, 5 мкм

Детектор: 210 нм

Скорость потока: 1,0 мл/мин

Объем инжекции: 100 мкл

Температура 35°С

Приготовление буфера: буфер фосфата калия (13,6 мг/мл), рН 2,5 получают растворением 68 г дигидроортофосфата калия в 4 л воды. рН раствора доводят 2,5 ортофосфорной кислотой и добавляют воду до 5 л. Если требуется, буфер фильтруют.

Подвижная фаза: 80 об.частей рН 2,5 фосфатного буфера смешивают с 20 об.частями ацетонитрила со степенью очистки пригодной для ВЭЖХ. Подвижную фазу фильтруют перед использованием.

Строят график изменения во времени процентной доли высвобождения. Он дает прямую линию, наклон которой представляет скорость высвобождения. 6 образцов дают 6 величин наклона для каждой композиции, дающие величины скорости высвобождения in vitro.

Были определены величины рН комплекса и всех композиций, которые показаны ниже.

Композиция	рН перед исследованием	рН после исследования
Комплекс (КФ:ZnA)
1:0,5	6,87	6,86
1:1	6,06	6,04
1:1,5	6,16	6,14
1:2	6,19	6,17
Композиция (КФ:ZnA)
1:0,5	7,34	7,32
1:1	6,25	6,23
1:1,5	5,98	5,97
1:2	5,97	5,97

Кроме того, перед тестированием измерили величины рН композиций P&G, которые были следующими:

Композиция	рН перед исследованием
Часть 1 (КФ:ZnA)
1:0,5	(6,3)
1:1	(5,1)
1:1,5	(6,1)
1:2	(5,5)
Часть 2 (КФ:ZnA).
1:1,5	6,2
Часть 3 (мас.%/мас. воды)
0	(6,1)
5	5,7
15	5,5
40	4,9

Цифры в скобках указывают на отсутствие величин рН, причем цифры представляют кажущуюся величину рН, показываемую рН-метром в отсутствие воды в препарате.

Часть 1

Профили высвобождения каждой из тестированных композиций при всех молярных соотношениях КФ:ZnA показаны в таблице 4. Видно, что различные молярные соотношения КФ:ZnA значимо (<0,05) влияют на скорость высвобождения КФ из всех композиций через мембрану из ацетата целлюлозы, причем композиции изобретения («Композиции» в таблице ниже) проявляют небольшое изменение. Можно отметить, что самый низкий уровень высвобождения имеет композиция изобретения при молярном соотношении КФ:ZnA 1:1 в соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения.

Таблица 4 Величины скорости высвобождения КФ из P&G, комплекса изобретения и композиции, сравнивавшиеся при одинаковых молярных соотношениях
Композиция	Скорость высвобождения (%/ч) Средняя величина ± стандартная ошибка (n=5, 6)	Величина Р по сравнению с композицией
КФ:ZnA (1:0,5)
Композиция P&G	0,657±0,088	Р<0,05
Комплекс изобретения	0,356±0,040	Р<0,05
Композиция	0,207±0,025
КФ:ZnA (1:1)
Композиция P&G	0,276±0,045	Р<0,05
Комплекс изобретения	0,221±0,023	Р<0,05
Композиция	0,140±0,009
КФ:ZnA (1:1,5)
Композиция P&G	0,182±0,041	Р<0,05
Комплекс изобретения	0,195±0,016	Р<0,05
Композиция	0,223±0,020
КФ:ZnA (1:2)
Композиция P&G	0,098±0,026	Р<0,05
Комплекс изобретения	0,108±0,008	Р<0,05
Композиция	0,245±0,031

Часть 2

Результаты данной части показаны в таблице 5 и на фиг.4. На фиг.4 показан эффект высвобождения КФ из P&G II, P&G IV, комплекса изобретения и композиции изобретения (молярное соотношение КФ:ZnA 1:1) с течением времени, средняя величина ± стандартная ошибка (n=5, 6).

Результаты показывают, что скорость высвобождения композиции P&G IV была более чем вдвое больше, чем композиции P&G II. Было обнаружено, что обе композиции P&G продуцировали значимо большее высвобождение КФ, чем или комплекс, или композиция изобретения. Указанные данные свидетельствуют о том, что высвобождение КФ через мембрану из сложного эфира целлюлозы усиливалось, когда полиэтиленгликоль 400 в P&G II был замещен этанолом (P&G IV) даже при половине концентрации КФ.

Таблица 5 Величины скорости высвобождения КФ из P&G, комплекса изобретения и композиции
Композиция	Скорость высвобождения (%/ч) Средняя величина ± стандартная ошибка (n=5, 6)	Величина Р по сравнению с композицией
P&G II	0,276±0,035	Р<0,05
P&G IV	0,612±0,050	Р<0,05
Комплекс изобретения (КФ:ZnA 1:1)	0,221±0,023	Р<0,05
Композиция изобретения (КФ:ZnA 1:1)	0,140±0,009

Часть 3

Результаты показаны в таблице 6 и на фиг.5. На фиг.5 показан эффект добавления воды в пропорции 5, 15 и 40% к композиции P&G при молярном соотношении КФ:ZnA 1:1,5 в сравнении с комплексом и композицией изобретения (КФ:ZnA 1:1). Было обнаружено, что скорость высвобождения КФ из композиции P&G (при всех содержаниях воды) была значимо выше (р>0,05), чем из композиций изобретения (КФ:ZnA 1:1), которые обеспечивают более длительную продолжительность доставки, в соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения.

Таблица 6 Влияние воды на величины скорости КФ из P&G (молярное соотношение КФ:ZnA 1:1,5) в сравнении с комплексом и композицией изобретения (КФ:ZnA 1:1)
Композиция	Скорость высвобождения (%/ч) Средняя величина ± стандартная ошибка (n=5, 6)
КФ:ZnA (1:1,5)
композиция P&G (0% Н₂O)	0/182±0,041
композиция P&G (5% Н₂O)	0,301±0,073
композиция P&G (15% Н₂O)	0,435±0,036
композиция P&G (40% Н₂O)	0,672±0,093
КФ:ZnA (1:1)
комплекс изобретения	0,221±0,023
композиция изобретения	0,140±0,009

Из примера 2 видно, что при молярной концентрации КФ:ZnA 1:1,5 неводная композиция P&G значимо отличалась (р>0,05) от водных систем комплекса изобретения. Поэтому нельзя было ожидать, что добавление воды в композицию P&G изменит скорость высвобождения КФ из композиции P&G. Однако было обнаружено, что скорость высвобождения КФ значимо увеличивалась, по мере того как процентная доля воды увеличивалась от 0 до 40%, свидетельствуя о том, что вода очень сильно воздействует на скорость высвобождения КФ из композиции P&G. Кроме того, композиция изобретения содержит приблизительно 40% воды, но имеет скорость высвобождения, составляющую около 20% скорости композиции P&G (с аналогичным количеством воды), указывая на то, что две данные композиции ведут себя различным образом.

Поэтому из наблюдавшихся данных диффузии можно сделать вывод, что и композиции изобретения, и композиции P&G ведут себя очень по-разному с точки зрения механизмов, участвующих в образовании комплексов КФ с Zn и итогового воздействия на термодинамическую активность КФ (высвобождение препарата).

Claims

1. Препарат для местного применения на водной основе, включающий клиндамицинфосфат и растворимую в воде соль цинка в молярном соотношении от 1,2:1 до 1:2, имеющий рН от 5,5 до 8,0, для применения при лечении дерматозов.

2. Препарат по п.1, имеющий по существу нейтральный рН.

3. Препарат по п.1 или 2, имеющий рН выше 5,5.

4. Препарат по п.3, имеющий рН 6,0 или выше.

5. Препарат по любому из пп.1-4, в котором концентрация клиндамицина составляет от 0,1 до 10 мас.%.

6. Препарат по п.5, в котором концентрация клиндамицина составляет от 0,5 до 5% мас./мас.

7. Препарат по п.6, в котором концентрация клиндамицина составляет от 1 до 2% мас./мас.

8. Препарат по любому из пп.1-7, в котором соль цинка представляет собой ацетат цинка.

9. Препарат по любому из пп.1-8, в котором соль цинка представляет собой дигидрат ацетата цинка.

10. Препарат по любому из пп.1-9, включающий неводный носитель или разбавитель в количестве от 40 до 80 мас.%.

11. Препарат по п.10, в котором соотношение между неводным и водным компонентами составляет от 4:1 до 2:3.

12. Препарат по п.11, в котором соотношение составляет от 2,5:1 до 1,5:1.

13. Препарат по любому из пп.1-12, включающий фармакологически приемлемый гидрофильный сорастворитель.

14. Препарат по п.13, в котором сорастворитель включает один или более компонентов, выбранных из пропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликоля, макрогола и этанола.

15. Препарат по п.14, включающий этанол в количестве от 10 до 50 мас.% препарата.

16. Препарат по п.15, включающий от 20 до 30% этанола.

17. Препарат по любому из пп.1-16, включающий загуститель.

18. Препарат по п.17, в котором загуститель выбран из карбомеров и производных целлюлозы.

19. Препарат по п.18, в котором загуститель выбран из гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы.

20. Препарат по п.18, в котором загуститель представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу.

21. Препарат по любому из пп.17-20, в котором загуститель присутствует в количестве от 0,5 до 3 мас.% препарата.

22. Препарат по любому из пп.1-21 замедленного высвобождения.

23. Препарат по п.1, в котором молярное отношение количества клиндамицина фосфата к соли цинка составляет от 1:1 до 1:1,5.

24. Препарат по п.23, в котором молярное отношение количества клиндамицина фосфата к соли цинка составляет приблизительно 1:1.

25. Способ получения препарата, определенного в любом из пп.1-24, включающий смешивание указанного клиндамицинфосфата с водой, доведение рН смеси до величин от 6,5 до 8,0, а затем добавление указанной соли цинка.

26. Способ по п.25, дополнительно включающий смешивание указанного клиндамицинфосфата с сорастворителем.

27. Способ по п.25, включающий доведение рН до величин от 7,0 до 7,5.

28. Способ по п.26 или 27, в котором сорастворитель представляет собой этанол в количестве до 70 мас.% смеси растворителей.

29. Способ по любому из пп.26-28, в котором используют по существу равные количества воды и спирта.

30. Способ по любому из пп.26-29, включающий по существу полное растворение клиндамицинфосфата в смеси растворителей перед добавлением соли цинка.

31. Способ по любому из пп.25-30, в котором рН доводят, используя концентрированный раствор гидроокиси натрия.

32. Способ по любому из пп.26-31, в котором вода составляет, по меньшей мере, 30 мас.% смеси растворителей.

33. Способ по любому из пп.26-32, в котором фармакологически приемлемый, гидрофильный сорастворитель включен в количестве от 1 до 80 мас.%.

34. Способ по любому из пп.26-33, в котором сорастворитель включает летучий неводный компонент и нелетучий неводный компонент и в котором летучий неводный компонент составляет от 10 до 50 мас.% всего сорастворителя.

35. Способ по п.34, в котором летучий неводный компонент представляет собой этанол, а нелетучий неводный компонент представляет собой пропиленгликоль.

36. Способ лечения дерматологического заболевания, включающий нанесение фармакологически эффективного количества препарата по любому из пп.1-24 на кожу нуждающегося в этом пациента.

37. Препарат по любому из пп.1-24 для применения при лечении заболевания, подлежащего лечению клиндамицином или клиндамицинфосфатом.

38. Препарат по любому из пп.1-24 для применения при лечении вульгарных угрей.

39. Препарат по любому из пп.1-24 для применения при лечении розовых угрей.