DE60034055T2 - Vorrichtung und verfahren zur überprüfung die ortung aussagefähiger bildbereiche innerhalb einer probe in einem abbildungssystem - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zur überprüfung die ortung aussagefähiger bildbereiche innerhalb einer probe in einem abbildungssystem Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich allgemein auf Vorrichtungen und Verfahren zur Überprüfung der Lage von Interessenbereichen innerhalb einer Probe. Speziell bezieht sich die Erfindung auf eine Vorrichtung zur Überprüfung der Lage von Interessenbereichen innerhalb einer Zellprobe in einem automatischen Abbildungssystem.
  • Hintergrund
  • Die Zytologie ist ein Zweig der Biologie, der sich mit dem Studium der Bildung, dem Aufbau und der Funktion von Zellen beschäftigt. Wie in einem Laboraufbau angewendet, erstellen Zytologen, Zelltechniker und andere Berufsmediziner Diagnosen über den Zustand eines Patienten basierend auf der visuellen Untersuchung einer Patientenzellprobe. Ein typisches zytologisches Verfahren ist ein „Abstrich", bei dem Zellen von dem Gebärmutterhals einer Frau abgeschabt und analysiert werden, um das Vorhandensein anomaler Zellen zu entdecken, ein Vorläufer für den Ausbruch von Gebärmutterhalskrebs. Zytologische Verfahren werden ebenso verwendet, anomale Zellen und Krankheiten an anderen Stellen des menschlichen Körpers zu entdecken.
  • Das herkömmliche menschliche Revisionsverfahren zur Abstrichanalyse umfasst das manuelle Screening mikroskopischer Proben auf einem Objektträger durch einen Zelltechniker. Der Zelltechniker sieht sich die zehntausenden Zellen auf einem Objektträger systematisch an, typischerweise bei kleiner Vergrößerung, um Interessenbereiche zu bestimmen, die manuell markiert werden. Der Pathologe sieht sich dann jeden ermittelten Bereich bei starker Vergrößerung an, um anomale Zellen durch Vergleich der Größe, Form und Dichte der in dem Bereich lokalisierten Zellen mit anerkannten Kriterien abzugrenzen.
  • Der diagnostische Abstrich litt unter einer hohen falschnegativen Quote aufgrund von Eintönigkeit und Ermüdung, die mit dieser erschöpfenden Suche verbunden sind. Wegen der hohen falschnegativen Quote bleiben viele Anomalien unentdeckt oder werden zu spät entdeckt.
  • Ungefähr ein Drittel der falschnegativen Ergebnisse wurden mit Screening-Fehlern in Verbindung gebracht. Um Screening-Fehler zu verringern, wurde die Cumputerabbildung in der automatischen Abstrichanalyse eingesetzt. Es wurden Prescreening-Systeme entwickelt, die die möglicherweise anomalen Proben aus der hohen Anzahl normaler Proben aussortiert, so dass die Anzahl der normalen Proben, die ein vollständiges menschliches Ablesen erfordern, verringert werden kann. Die US Patente Nr. 5.428.690 und 5.581.487 beschreiben Prescreening-Systeme, die Justiermarken auf einem Objektträger erkennen, auf dem Proben abgelegt sind, und dann Interessenbereiche in der Probe relativ zu den Justiermarken ausfindig machen, so dass die Interessenbereiche anschließend während einer Revision der Proben ermittelt werden können. Diese automatischen Prescreening-Systeme können jedoch auch falsche Messungen wegen ungenauer Messungen durch die Systeme verursachen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In Übereinstimmung mit einer ersten Ausführungsform umfasst die Erfindung ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und ein Abbildungssystem des Anspruchs 13 zur Überprüfung der Lage eines Interessenbereichs innerhalb einer Probe, das die Schritte umfasst, eine Bezugsmarke auf der Probe aufzufinden, den Interessenbereich innerhalb der Probe zu bestimmen, die Lage des Interessenbereichs relativ zu der Marke festzulegen und die Bezugsmarke wieder aufzufinden. Wenn ein Abmessungsfehler beim Wiederauffinden kleiner als ein Toleranzwert ist, ist dann die Lage des Interessenbereichs bestätigt. Der Schritt, den Interessenbereich innerhalb der Probe zu ermitteln, kann eine optische Abtastung der Probe umfassen und der Toleranzwert liegt zwischen ungefähr zehn Mikron und eintausend Mikron.
  • Das Verfahren kann ebenso die Schritte umfassen, eine Vielzahl an Interessenbereichen innerhalb der Probe zu ermitteln und die Vielzahl an Interessenbereichen in eine Reihenfolge zu ordnen. Die Probe kann eine Zellprobe sein, die auf einem Glasobjektträger, der auf einem Objekttisch eines Abbildungssystems montierbar ist, abgelegt ist, wobei die Interessenbereiche innerhalb der Probe anomale Zellen sind. Gemäß dem Verfahren weist das System die Probe als unzuverlässig zurück, wenn die Lage des Interessenbereichs nicht bestätigt wird. Wahlweise kann das Verfahren beim Festlegen eines Interessenbereichs das Setzen eines sichtbaren Indikators benachbart zu dem innerhalb der Probe ermittelten Interessenbereich umfassen.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform kann ein Verfahren zur Überprüfung einer Lage eines Interessenbereichs innerhalb einer Probe die Schritte umfassen, eine Bezugsmarke auf der Probe aufzufinden, einer Lage der Marke einen Bezugskoordinatenwert zuzuweisen, einen Interessenbereich innerhalb der Probe zu ermitteln, der Lage des Interessenbereichs einen Koordinatenwert zuzuweisen und die Marke räumlich aufzufinden und dadurch einen räumlichen Verschiebungswert der Marke relativ zu dem Bezugskoordinatenwert zu bestimmen, wobei die Lage des Interessenbereichs bestätigt wird, wenn der räumliche Verschiebungswert kleiner als ein Toleranzwert ist. Das erste Auffinden der Bezugsmarke kann durch Zentrieren der Marke in einem Sichtfeld eines optischen Instruments erreicht werden.
  • Das Verfahren kann ferner das Speichern des Koordinatenwerts des Interessenbereichs in einem Speicher, Übergeben der Probe an eine Revisionsstation, Auffinden der Bezugsmarke und Festlegen eines Koordinatensystems der Revisionsstation basierend auf einer Lage der Marke umfassen.
  • Ein anderes Verfahren gemäß der Erfindung zur Überprüfung einer Lage eines Interessenbereichs innerhalb einer Zellprobe auf einem Objektträger, der in einem automatischen Zellabbildungssystem geladen ist, umfasst die Schritte, den Objektträger innerhalb eines optischen Wegs des Abbildungssystems zu platzieren, eine Bezugsmarke auf dem Objektträger innerhalb eines Sichtfelds des Abbildungssystems zu zentrieren, einer Lage der Marke einen Bezugskoordinatenwert zuzuweisen, den Bezugskoordinatenwert im Speicher zu speichern, die Probe abzutasten, um einen Interessenbereich innerhalb der Probe zu ermitteln, den Interessenbereich innerhalb des Sichtfelds des Abbildungssystems zu zentrieren, dem Interessenbereich einen Koordinatenwert zuzuweisen, zu der Bezugskoordinatenstelle zurückzukehren, die Marke ein zweites Mal räumlich aufzufinden und den Bezugskoordinatenwert mit einem Koordinatenwert zu vergleichen, der von dem zweiten Auffinden der Marke herrührt, wodurch ein räumlicher Verschiebungswert der Marke bestimmt wird, wobei die Lage des Interessenbereichs bestätigt wird, wenn der räumliche Verschiebungswert kleiner als ein Toleranzwert ist.
  • Die Erfindung umfasst ebenso eine Vorrichtung zur Verwendung in einem Abbildungssystem zur Abbildung einer Probe, wobei die Vorrichtung ein Objektträger ist, der einen Bereich aufweist, der für die Ablage der Probe darauf angepasst ist und wenigstens zwei Bezugsmarken darauf aufweist, worin der Bereich wenigstens zum Teil durch die mindestens zwei Marken begrenzt ist. Die Probe kann eine Zellprobe sein und die Lage jeder der mindestens zwei Marken liegt innerhalb eines vorherbestimmten Toleranzwerts. Die Vorrichtung kann ebenso einen Indikator umfassen, der auf dem Objektträger an einer Stelle eines Interessenbereichs innerhalb des Probenbereichs platziert ist, worin der Interessenbereich innerhalb des Probenbereichs eine Lage einer anomalen Zelle anzeigt.
  • Die Erfindung umfasst ferner ein Abbildungssystem zur Überprüfung einer Lage eines Interessenbereichs innerhalb einer Probe, wobei das Abbildungssystem ein optisches System und einen Objekttisch, der relativ zu dem optischen System beweglich ist, umfasst, wenigstens entweder das optische System oder der Objekttisch betriebsfähig ist, um die Probe in einen optischen Weg des optischen Systems zu schieben, worin das Abbildungssystem in der Lage ist, eine Bezugsmarke auf der Probe räumlich aufzufinden und einen räumlichen Verschiebungswert der Marke relativ zu einer nominalen Position davon zu bestimmen. Die Probe kann eine auf einem Objektträger abgelegte Zellprobe sein.
  • Die Erfindung umfasst ebenso eine Vorrichtung zur Betrachtung einer Probe und zur Überprüfung einer Lage eines Interessenbereichs innerhalb der Probe, wobei die Vorrichtung ein Abbildungssystem mit einem ersten optischen System und einen Objekttisch, der relativ zu dem ersten optischen System beweglich ist, wobei wenigstens entweder das optische System oder der Objekttisch betriebsfähig ist, die Probe in einen optischen Weg des ersten optischen Systems zu schieben, einen Computer-Server, der in Verbindung mit dem Abbildungssystem steht, und eine Revisionsstation, die in Verbindung mit dem Server steht, umfasst, wobei die Revisionsstation ein zweites optisches System umfasst, wobei das erste und das zweite optische System betriebsfähig sind, eine Bezugsmarke auf der Probe räumlich aufzufinden und entsprechende Koordinatensysteme des ersten optischen Systems und des zweiten optischen Systems zu normieren.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • Diese Erfindung wird mit Sorgfalt in den angehängten Ansprüchen beschrieben. Die obigen und weiteren Vorteile dieser Erfindung können besser mit Bezug auf die folgende Beschreibung verstanden werden, die zusammen mit den begleitenden Zeichnungen gegeben wird, in denen:
  • 1 ein Schemadiagramm einer Ausführungsform eines Objektträgers zur Verwendung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung darstellt.
  • 2 ein Gesamtschemadiagramm einer Ausführungsform eines Systems der vorliegenden Erfindung darstellt.
  • 3 ein ausführlicheres Schemadiagramm einer Ausführungsform einer Vorrichtung der vorliegenden Erfindung ist.
  • 4 ein schematisches Flussdiagramm darstellt, das die Arbeitsschritte in einem Verfahren zur Überprüfung der Lage eines Interessenbereichs in einer Probe gemäß der vorliegenden Erfindung erläutert.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • 1 stellt eine Draufsicht eines Objektträgers 10 der vorliegenden Erfindung dar. Der Objektträger 10 weist einen Probenbereich 12 auf, der zur Ablage einer Probe darauf angepasst ist, zum Beispiel eine Zellprobe 14. Der Objektträger 10 weist tolerierte Maße und abgeschrägte Kanten auf, um die Handhabung und die Verwendung des Objektträgers 10 in einer automatischen, geeichten Anlage zu ermöglichen, wie zum Beispiel eine Abbildungsanlage. In einer Ausführungsform ist der Objektträger 10 aus Glas hergestellt und weist eine Breite von ungefähr einem Zoll, eine Länge von ungefähr drei Zoll und eine Dicke von ungefähr 0,04 Zoll auf. 1 Zoll = 2,54 cm.
  • Der Objektträger weist wenigstens eine darauf platzierte Bezugsmarke 16 auf und kann zwei oder mehr Marken 16 darauf aufweisen. Der Probenbereich 12 kann wenigstens zum Teil durch zwei Marken 16 begrenzt sein. Die Marke 16, die alternativ als eine Justiermarke bezeichnet werden kann, ist in einem Sichtfeld eines optischen Instruments sichtbar, wie zum Beispiel einem Mikroskop oder einer Kamera eines Abbildungssystems, und kann als Bezugsgröße oder zu Zwecken einer Eichmessung verwendet werden. In einer Ausführungsform kann der Objektträger eine erste, eine zweite und eine dritte Justiermarke 16 enthalten, die sich auf dem Objektträger 10 an nicht kollinearen Punkten befinden. In einer Ausführungsform weisen die Justiermarken 16 einen Durchmesser von ungefähr 0,010 Zoll und eine Lagetoleranz von ungefähr +/-0,015 Zoll auf. Die Marken 16 können durch ein Seidensiebdruckverfahren auf den Objektträger 10 aufgetragen werden.
  • Der begrenzte Probenbereich 12 kann eine Fläche von ungefähr einem Quadratzoll aufweisen. Ein Ende 18 des Objektträgers kann mattiert oder beschichtet sein, um eine Kennzeichnung und Identifizierung der Probe 14 darauf zu ermöglichen. Das mattierte Ende 18 kann eine Fläche von ungefähr einem Quadratzoll aufweisen. Ein mattierter Ring 20, der einen Bereich festlegt, in den die Zellen übertragen werden, kann ebenso bereitgestellt sein, um das Abtasten spärlicher Proben zu ermöglichen. Ebenso kann eine Ecke 22 des mattierten Endes 18 jedes Objektträgers 10 in einem größeren Ausmaß abgeschrägt sein als die anderen Ecken, um die richtige Ausrichtung des Objektträgers 10 sicherzustellen, wenn er in die Abbildungsanlage geladen wird.
  • Die auf dem Objektträger 10 abgelegte Probe ist vorzugsweise eine Zellprobe, kann jedoch eine andere Probenart sein. In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Zellprobe von einem Zervixabstrich erstellt. Die Abstrichprobe ist vorzugsweise ein Einschichtpräparat, in dem die Zervixzellen auf dem Objektträger in einer einzelnen Schicht angeordnet sind, um die Abbildung und Analyse zu ermöglichen. Eine Vorrichtung zur Erstellung der Einschichtproben ist in U.S. Patent Nr. 5.143.627 offenbart.
  • Der Objektträger 10 kann mit einem Barcode 24 sowie mit einem Vermerk 26 gekennzeichnet sein, die Informationen enthalten, die für den Abgleich der Analyseergebnisse mit dem richtigen Patienten erforderlich sind, zum Beispiel für die Ermittlung des Patienten, von dem die Probe auf dem Objektträger entnommen wurde, oder des Arztes, der den Objektträger bereitgestellt hat. Der Objektträgervermerk 26 kann jede Art der Gestalt aufweisen einschließlich eine oder mehrere alphanumerische Zeichen. Es ist allgemein wünschenswert, die Objektträger 10 mit menschenlesbaren Vermerken zu kennzeichnen, so dass der Zytologe, der eine fixierte gefärbte Probe untersucht, die Einzelprobe und die zugehörige Materialprobe, von der die Einzelprobe erstellt wurde, leicht ermitteln kann. Ferner werden Proben häufig archiviert und für längere Dauer zurückbehalten. Dementsprechend ist es allgemein wünschenswert, die Verwendung eines Vermerkstandards zu vermeiden, der außer Gebrauch kommt oder veraltet. Während der Objektträgervermerk auf einem Aufkleber beschriftet sein kann, der auf den Objektträger 10 geklebt wird, kann nachfolgende Verarbeitung, wie zum Beispiel Fixieren und Färben, den Vermerk oder die Klebverbindung verschlechtern. Da Probenobjektträger 10 häufig in Objektträgerordnerschubladen archiviert werden, ist es allgemein wünschenswert, dass der Objektträgervermerk 26 entlang der Breiten- oder Schmalabmessung des mattierten Endes 18 ausgerichtet ist, so dass er lesbar ist, ohne dass eine Entnahme des Objektträgers 10 aus der Ordnerschublade erforderlich ist.
  • 2 stellt ein Schemadiagramm einer Ausführungsform einer Vorrichtung 30 der vorliegenden Erfindung dar. Die Vorrichtung 30 umfasst wenigsten ein Bildverarbeitungssystem 32, einen Computer-Server 34 und wenigstens eine Revisionsstation 36. Der Server 34 steht sowohl mit dem Bildverarbeitungssystem 32 als auch mit der Revisionsstation 36 in Verbindung und koordiniert den Arbeitsablauf und den Datenfluss zwischen dem Bildverarbeitungssystem 32 und der Revisionsstation 36.
  • 3 stellt ein ausführlicheres Beispieldiagramm einer Ausführungsform des Bildverarbeitungssystems 32 der vorliegenden Erfindung dar. Das Bildverarbeitungssystem 32 umfasst ein erstes optisches System 38 und einen relativ dazu beweglichen Objektträgertisch 40. Die Revisionsstation 36 umfasst ein zweites optisches System 44 und ist mit dem Bildverarbeitungssystem 32 über den Server 34 verbunden. Ein internes Computersystem 46 steuert das erste optische System 38 und steht mit dem Server 34 in Verbindung.
  • Das erste optische System 38 umfasst eine elektronische Kamera 48, wie zum Beispiel eine CCD-Kamera 48, und ein Mikroskop 50. Das Mikroskop 50 ist vorzugsweise ein automatisches Mikroskop. Das automatische Mikroskop 50 kann Eigenschaften umfassen, eine schnelle und genaue Abbildung eines Bereichs eines Objektträgers 10 bereitzustellen, der in den optischen Weg 51 des Mikroskops 50 gebracht wird, zum Beispiel einen Autofokusmechanismus 54. Das erste optische System 38 kann ein oder mehrere Linsensysteme 52 umfassen. Eine Beleuchtungsvorrichtung 42 kann die Beleuchtung für die auf dem Objektträger 10 abgelegte Probe 14 bereitstellen und kann den Objektträger 10 allgemein von unterhalb des Objekttischs 40 beleuchten.
  • Der Objekttisch 40 transportiert den Probenobjektträger 10 in den und innerhalb des optischen Wegs 51 des Mikroskops 50 als Antwort auf geeignete Befehle von dem internen Computersystem 46. In einer Ausführungsform kann eine Roboterobjektträgermanipuliervorrichtung 64 bei geeigneten Befehlen von dem Computersystem 46 den Probenobjektträger 10 aus einer Objektträgervorratskassette zu dem beweglichen Objekttisch 40 zur Abbildung der Zellen in der Probe und dann nach der Abbildung zurück in die Kassette bewegen. Ein Objektträgerhalter 65 positioniert einen Objektträger 10 fest und auswechselbar wiederholt in einer genauen Lage und Ausrichtung auf dem Objekttisch 40. Der Objekttisch 40 kann motorisiert sein und durch einen oder mehrere Objekttischmotoren 56 angetrieben werden. Der Objekttisch 40 kann auf einer Lagerung 58 angebracht sein, die wiederum auf dem Unterteil 59 des Mikroskops 50 angebracht ist. In einer Ausführungsform ist der Objekttisch 40 in einer x-y-Ebene beweglich, wie in 3 dargestellt ist.
  • In einer Ausführungsform kann ein Schnittstellen-Controller 60, der in Verbindung mit dem beweglichen Objekttisch 40 steht, eine genaue Bewegungssteuerung des Objektträgers 10 relativ zu dem optischen Weg 51 und dem Betrachtungsbereich des Mikroskops 50 bereitstellen. Der Schnittstellen-Controller 60 steuert die Objekttischmotoren 56 durch Umwandlung der Befehle von dem Computersystem 46 in geeignete Signale, die die Motoren 56 veranlassen, den Objekttisch 40 zu vorgeschriebenen Stellen zu bewegen. Ein Stellungsgeber 62 kann die genaue Lage des Objekttischs 40 ermitteln und für das Computersystem 46 Impulse erzeugen, die die Bewegung oder Lage des Objekttischs darstellen. Wie nach dem Stand der Technik bekannt ist, können diese Impulse durch das Computersystem 46 dekodiert werden, um die Lage des Objekttischs 40 in dem Koordinatensystem einer Abbildungsstation zu bestimmen.
  • In einer Ausführungsform umfasst das Bildverarbeitungssystem 32 einen Barcodeleser 66, der eingerichtet ist, den Bereich eines Objektträgers, der den Barcode 24 enthält, zu prüfen, sobald der Objektträger 10 durch den Roboterobjektträgermanipulator 64 zu dem beweglichen Objekttisch 40 transportiert oder von Hand geladen wurde. In einer Ausführungsform umfasst das Bildverarbeitungssystem 32 einen Marker 68, der automatisch einen Punkt oder eine Markierung oder ein anderes sichtbares Zeichen in den Interessenbereichen innerhalb der Probe platziert, in denen möglicherweise anomale Zellen lokalisiert werden können.
  • Die Revisionsstation 36 ist mit dem Bildverarbeitungssystem 32 über den Server 34 verbunden und kann sich abseits befinden. Die Revisionsstation 36 umfasst ein zweites optisches System 44. Das zweite optische System 44 kann ein und alle Merkmale des ersten optischen Systems 38 umfassen. In einer Ausführungsform umfasst das zweite optische System 44 ein Mikroskop 50, das mit einem beweglichen Objekttisch verbunden ist und das für die Verwendung durch einen menschlichen Bediener zur visuellen Kontrolle der Interessenbereiche, die durch das Bildverarbeitungssystem 32 ermittelt wurden, angepasst ist.
  • In Betrieb führt das Bildverarbeitungssystem 32 eine Eingangssicht und Abtastung eines Objektträgers 10 aus, auf dem eine Zellprobe 14 abgelegt ist, um eine vorläufige Beurteilung der Probe 14 zu erstellen. Das Bildverarbeitungssystem 32 ermittelt für eine nachfolgende Betrachtung durch einen Zelltechniker oder Pathologen die Stellen jener Interessenbereiche auf dem Objektträger, die möglicherweise am meisten von Bedeutung sind. Um falsche negative Angaben in einem Abstrich-Screening zu vermeiden, müssen die Stellen der Bereiche, die durch das Bildverarbeitungssystem 32 in diesem vorläufigen Screening ermittelt wurden, innerhalb eines akzeptablen Fehlerspielraums korrekt sein. Falsche Handhabung oder Platzierung der Objektträger während des Abtastungsvorgangs können Fehler in der Lage der ermittelten Bereiche und nachfolgende Missdeutung in der Revisionsstation 36 verursachen.
  • Gemäß dieser Erfindung werden die Justiermarken 16 auf dem Objektträger 10 verwendet um zu überprüfen, dass der Objektträger 10 richtig geladen wurde, sowie die Zuverlässigkeit der Stellen der ermittelten Interessenbereiche innerhalb der Probe zu überprüfen. Der Objektträger 10, der mit zwei oder drei Justiermarken 16 gekennzeichnet ist, und eine Probe 14 darauf aufweist, wird durch den Objektträgerhalter 65 auf dem beweglichen Objekttisch 40 fest positioniert und gehalten. Als nächstes sucht das automatische Mikroskop 50 nach der ersten Justiermarke 16. Nominalstellen der Justiermarken 16 sind in das Computersystem 46 vorprogrammiert. Das Computersystem 46 sucht nach den Justiermarken 16 durch Senden von Steuersignalen an den Schnittstellen-Controller 60, um den Objekttisch 40 an die erwartete Stelle der ersten Justiermarke 16 zu bewegen. Als Antwort bewegen die Objekttischmotoren 56 den Objekttisch 40, bis die gewünschte Justiermarke 16 innerhalb eines Sichtfelds des Mikroskops 50 bewegt ist. Allgemein stellt der Teil des Objektträgers 10, der betrachtet wird, ein Sichtfeld des Mikroskops 50 dar. Die erste Justiermarke 16 kann dann automatisch innerhalb des Sichtfelds des Mikroskops 50 zentriert werden, um kleine Fehler aufgrund von Toleranzen und anderen kleinen Fehlern zu berücksichtigen.
  • Das Computersystem 46 kann der räumlichen Lage der ersten Justiermarke einen Bezugskoordinatenwert, zum Beispiel (0,0), zuweisen und den Bezugskoordinatenwert und die Objekttischlage in einem Speicher speichern. Die relative Position der zweiten Justiermarke 16 bezüglich der ersten Justiermarke 16 wurde ebenfalls in das Computersystem 46 vorprogrammiert. Deshalb sucht das Computersystem 46 die zweite Justiermarke 16 auf, sobald die Position der ersten Justiermarke 16 bekannt ist. Das Computersystem 46 veranlasst die Motoren 56 den Objekttisch 40 zu der Nominalstelle der zweiten Justiermarke 16 zu bewegen, wonach die zweite Justiermarke 16 automatisch innerhalb des Sichtfelds des Mikroskops 50 zentriert werden kann. Das Computersystem 46 weist der räumlichen Lage der zweiten Justiermarke einen anderen Bezugskoordinatenwert, zum Beispiel (x_1, y_1), zu und speichert den Bezugskoordinatenwert in seinem Speicher. Die Bezugskoordinatenwerte (0,0) und (x_1, y_1) legen ein zweidimensionales Koordinatensystem fest, bezüglich dessen ausgewählte Bereiche innerhalb der Probe 14 nachfolgende ermittelt werden können. In einer Ausführungsform, in welcher der Objektträger 10 mehr als zwei Justiermarken aufweist, kann das Bildverarbeitungssystem 32 nach der dritten Justiermarke 16 und jeder anderen Justiermarke 16 auf dem Objektträger 10 suchen und diese ähnlich zentrieren und ihre jeweiligen Lagen speichern.
  • Das Bildverarbeitungssystem 32 tastet dann die gesamte Probe 14, die typischerweise zehntausende Zellen enthält, ab, um die möglicherweise relevantesten Interessenbereiche innerhalb der Probe zu ermitteln, wie zum Beispiel Zellen mit übermäßig großen und/oder dunklen Zellkernen. Während des Abtastungsvorgangs bedient das Computersystem 46 den beweglichen Objekttisch 40, indem es geeignete Steuersignale erzeugt, die die Motoren 56 veranlassen, den Objekttisch 40 auf eine solche Weise zu bewegen, dass die verschiedenen Bereiche des Objektträgers 10 in den optischen Weg des Mikroskops 50 geschoben werden. Indem der Objekttisch 40 durch die Motoren 56 als Antwort auf die Signale von dem Computersystem 46 bewegt wird, wird das durch das Linsensystem 52 des Mikroskops betrachtete Bild ebenfalls bewegt, um so einen anderen Teil des Objektträgers 10 zu betrachten. Das Bildverarbeitungssystem 32 tastet die Probe 14 durch Bewegen des beweglichen Objekttischs 40, und folglich des Sichtfelds des Mikroskops 50, über die gesamte Probe 14 ab. Der Objekttisch 40 kann bewegt werden, so dass das Sichtfeld des Mikroskops 50 über den gesamten Abtastbereich bewegt wird.
  • Die elektronische Kamera 48 ist in dem optischen Weg 51 des Mikroskops 50 angeordnet, um so ein elektronisches Bild des betrachteten Bereichs des Objektträgers 10 aufzunehmen. In einer Ausführungsform beträgt das Sichtfeld der Kamera 640 Pixel in der Breite mal 480 Pixel in der Länge. Jedes Pixel liegt in der Größenordnung von ungefähr 0,74 Mikron. Die Kamera 48 führt das elektronische Bild dann dem Computersystem 46 zu, so dass das Computersystem 46 eine Analyse der Zellen, die in dem abgebildeten Bereich erscheinen, durchführen kann. Das elektronische Bild wird vorzugsweise durch elektrische Signale dargestellt, die durch Bildprozessoren 70 innerhalb des Computersystems 46 verarbeitet werden können. 1 Mikron = 1·10–6 Meter.
  • Das Computersystem 46 führt die notwendige Analyse durch, um zu bestimmen, ob maligne oder premaligne Zellen in der Probe basierend auf ihrem Aussehen enthalten sind. Das Computersystem 46 kann auf Merkmalsextraktionsalgorithmen beruhen, die versuchen, ein Merkmal innerhalb des Bilds, zum Beispiel die Form oder die Größe des Zellkerns, oder die Dichte der Zellen innerhalb des Bereichs, auszuwählen und auszumessen. Zum Beispiel kann ein ungewöhnlich großer Zellkern eine Zellanomalie anzeigen. Basierend auf vorprogrammierten Kriterien führt das Computersystem 46 eine Erkennung jener Bereiche innerhalb der Probe 14 durch, die am wahrscheinlichsten bestimmte Interessenmerkmale enthalten, wie zum Beispiel Zellanomalien. Typischerweise ermittelt das Computersystem 46 zwischen ungefähr 10 bis ungefähr 30 Interessenbereiche innerhalb der Zellprobe, die Anzahl der Interessenbereiche kann jedoch von 0 bis 100 oder mehr variieren.
  • Sobald die Interessenbereiche ermittelt worden sind, ordnet das Computersystem 46 die ermittelten Bereiche basierend auf dem Ausmaß, in dem jeder Bereich Merkmale aufweist, die wahrscheinlicher in einer typischen premalignen oder malignen Zelle als in einer typischen gutartigen Zelle gefunden werden. Das Computersystem 46 weist dann jedem ermittelten Bereich einen Koordinatenwert in dem Koordinatensystem zu, das durch die Bezugskoordinatenwerte festgelegt ist, wodurch die relative Lage jedes Bereichs bezüglich des ersten und des zweiten Justierpunkts bestimmt wird. Das Computersystem 46 speichert dann im Speicher eine Datei, die die Koordinatenwerte jedes Interessenbereichs enthält. Das Bildverarbeitungssystem 32 überträgt diese Daten ebenfalls an den Server 34. In einer Ausführungsform kann ein Marker 68 ein sichtbares Zeichen auf dem Objektträger an den Stellen jedes ermittelten Interessenbereichs platzieren, um den Pathologen bei der Feststellung der möglicherweise malignen Zellen an der Revisionsstation 36 zu unterstützen.
  • Um die Genauigkeit der Lagen der ermittelten Interessenbereiche zu überprüfen, bestimmt das Computersystem 46 einen räumlichen Verschiebungswert der Justiermarken 16, nachdem der Objektträger abgetastet wurde. Das Computersystem 46 ruft die tatsächlichen Koordinatenwerte für die erste und zweite Justiermarke aus dem Speicher ab. Das Computersystem 46 sendet dann geeignete Steuersignale, um den Objekttisch an eine Stelle zu bewegen, die dem gemessenen Bezugskoordinatenwert der ersten Justiermarke entspricht, und danach an eine zweite Stelle zu bewegen, die dem gemessenen Bezugskoordinatenwert der zweiten Justiermarke entspricht. Das Computersystem 46 erwartet, dass die erste Justiermarke 16 an der ersten Position und die zweite Justiermarke 16 an der zweiten Position angeordnet ist. Wegen eines Fehlerspielraums, der jedem mechanischem System eigen ist, sind die Justiermarken 16 typischerweise um einen kleinen räumlichen Verschiebungswert versetzt. Wenn der räumliche Verschiebungswert größer ist als ein vorherbestimmter Toleranzwert, hat sich entweder der Objektträger während des Abtastens relativ zu dem Objekttisch bewegt, das System die Position verloren oder es ist ein anderer Fehler aufgetreten, was die Frage der Gültigkeit der gespeicherten Lagen der ermittelten Interessenbereiche aufwirft. Dementsprechend wird der Objektträger als Ergebnis einer unzuverlässigen Abtastung zurückgewiesen. In einer Ausführungsform liegt der Toleranzwert im Bereich von ungefähr +/-10 Mikron bis ungefähr +/-1000 Mikron.
  • Die Justiermarke kann aus verschiedenen Gründen räumlich versetzt sein. Ursachen für die Versetzung können inkorrektes Laden oder Positionieren des Objektträgers zu Beginn des Abtastungsvorgangs oder Bewegungen des Objektträgers 10 relativ zu dem beweglichen Objekttisch 40 umfassen, wie zum Beispiel Rutschen oder Vibrieren des Objektträgers während des Abtastungsvorgangs. Andere Fehlerursachen können übermäßiges Positionsspiel des beweglichen Objekttischs während der Abtastung, jede Art von manuellem physischem Eingreifen oder übermäßige mechanische Vibrationen innerhalb des Bildverarbeitungssystems 32 umfassen.
  • Wenn der räumliche Verschiebungswert innerhalb eines akzeptablen Toleranzwerts liegt, ist der Objektträger überprüft und kann für eine weitere Revision durch einen Zelltechniker oder einen Pathologen an der Revisionsstation 36 akzeptiert werden. Der oben beschrieben Überprüfungsvorgang wird für jeden Objektträger 10 getrennt durchgeführt. Wenn der räumliche Verschiebungswert der Justiermarken 16 auf dem Objektträger 10 kleiner ist als der Toleranzwert, sind die Lagen der Interessenbereiche als zuverlässig innerhalb eines akzeptablen Fehlerspielraums überprüft. Der Objektträger 10 wird daher an die Revisionsstation 36 übergeben.
  • In der Revisionsstation 36 wird der einmal abgetastete Objektträger 10 für eine Revision durch einen menschlichen Bediener vorgelegt, der der Zelltechniker sein kann, der ein anderes vorläufiges Screening für einen Pathologen durchführt, oder der ein Pathologe sein kann, der ein letztes Screening durchführt. So oder so hat das Bildverarbeitungssystem 32 elektronisch für einen menschlichen Bediener die Bereiche innerhalb der Probe begrenzt, die der menschliche Bediener betrachten muss.
  • Die Revisionsstation 36 weist typischerweise ein internes Computersystem auf, das auf den Server 34 zugreifen kann, und das mit einem Mikroskop und einem beweglichen Objekttisch verbunden ist. Der menschliche Bediener lässt das Mikroskop den Barcode des Objektträgers lesen, beginnt dann mit der Bearbeitung des Objektträgers 10, indem er physisch nach der ersten und der zweiten Justiermarke auf dem Objektträger 10 sucht. Wenn der menschliche Bediener die Justiermarke 16 auf dem Objektträger findet, zentriert er die Marke innerhalb des Sichtfelds des Mikroskops und setzt die Koordinaten der ersten Justiermarke 16 zu (0,0). Der Server liefert dann die Koordinaten, die den Interessenbereichen für diesen Objektträger durch das Bildverarbeitungssystem 32 zugewiesen wurden.
  • Der menschliche Bediener weist sein Mikroskop an, zu der ersten zugewiesenen Koordinate zu gehen. Nach der Untersuchung des Bereichs, der der ersten zugewiesenen Koordinate entspricht, betätigt der Bediener einen WEITER-Schalter, der Steuersignale an das Mikroskop sendet, zu der nächsten zugewiesenen Koordinate zu gehen. Auf diese Weise geht der Bediener durch den gesamten Bereich der Stellen, die für die Revision durch das Bildverarbeitungssystem 30 ausgewählt wurden. Wenn der menschliche Bediener ein Zelltechniker ist, kann er ferner gewisse Bereiche bestimmen, falls er denkt, dass eine Zelle oder ein Zellcluster von Interesse ist. Nachdem der Zelltechniker die letzte Interessenstelle durchgesehen hat, betätigt er den FERTIG-Schalter. Diese Bereiche werden zur Revision durch einen Pathologen vorgelegt, der die Schlussbestimmung vornimmt, ob die Interessenbereiche maligne Zellen enthalten oder nicht. Alternativ kann der menschliche Bediener an der Revisionsstation der Pathologe selbst sein, der jeden der Bereiche, die den in dem Server 34 durch das Bildverarbeitungssystem 32 gespeicherten Koordinaten entsprechen, durchsieht und eine Schlussbestimmung für jeden Bereich vornimmt. Nach der Revision kann die Revisionsstation 36 wahlweise die Justiermarken 16 erneut auffinden um zu überprüfen, dass der Objektträger sich nicht bewegt hat und keine andere Koordinatensystemfehlfunktion während der Revision des Objektträgers 10 aufgetreten ist.
  • In einer Ausführungsform können eine Vielzahl an Bildverarbeitungssystemen 32 und Revisionsstationen 36 in Abstimmung über einen gemeinsamen Server 36 in Verwendung sein. Sobald ein Objektträger 10 von einem Bildverarbeitungssystem 32 an ein anderes übergeben wird oder von einem Bildverarbeitungssystem 32 an eine der vielen Fernstationen 34, können Informationen bezüglich der Lagen der Interessenbereiche auf dem Objektträger gespeichert und von der Vielzahl an Bildverarbeitungssystemen 32 und Revisionsstationen 36 gemeinsam genutzt werden, so dass jede Anlage auswechselbar mit einem hohen Maß an Zuversicht verwendet werden kann, dass die richtigen Bereiche durch den Pathologen durchgesehen werden.
  • Zusammenfassend veranschaulicht 4 in einem schematischen Flussdiagramm eine Zusammenfassung der Arbeitsschritte in einem Verfahren zur Überprüfung der Lage von Interessenbereichen in einer Probe gemäß der vorliegenden Erfindung. Der erste Schritt umfasst das Auffinden einer Bezugsmarke auf einer Probe. Die Bezugsmarke kann eine Justiermarke sein, die auf einem Objektträger, auf dem eine Zellprobe abgelegt wurde, aufgedruckt ist, wie vorher beschrieben wurde. Der zweite Schritt umfasst die Ermittlung eines Interessenbereichs innerhalb der Probe. Zum Beispiel kann der Probenobjektträger durch ein automatisches Mikroskop optisch abgetastet werden, um Bereiche zu ermitteln, die möglicherweise maligne Zellen enthalten. Der dritte Schritt umfasst die Bestimmung der Lage des Interessenbereichs relativ zu der Bezugsmarke. Der vierte Schritt umfasst das erneute Auffinden der Bezugsmarke. Der fünfte Schritt umfasst die Feststellung, ob ein Abmessungsfehler beim Auffinden der Bezugsmarke kleiner als ein Toleranzwert ist. Falls das so ist, wird die Probe an die Revisionsstation übergeben, andernfalls wird die Probe zurückgewiesen.
  • Obwohl die Erfindung insbesondere mit Bezug auf bestimmte bevorzugte und beispielhafte Ausführungsformen dargestellt und beschrieben wurde, ist von den Fachleuten zu verstehen, dass verschiedene Änderungen in der Form und im Detail durchgeführt werden können, ohne von dem Geltungsbereich der Erfindung abzuweichen, wie er durch die angehängten Ansprüche festgelegt ist.

Claims (22)

  1. Verfahren zur Überprüfung der Lage eines Interessenbereichs innerhalb einer auf einem Objektträger abgelegten Probe, wobei das Verfahren die Schritte umfasst, eine Bezugsmarke auf dem Objektträger aufzufinden, den Interessenbereich innerhalb der Probe zu ermitteln und die Lage des ermittelten Interessenbereichs relativ zu der Bezugsmarke zu bestimmen, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es ferner die Schritte umfasst: Wiederauffinden der Bezugsmarke auf dem Objektträger; und Überprüfen der Lage des Interessenbereichs, falls ein Abmessungsfehler beim Wiederauffinden der Bezugsmarke relativ zum Auffinden der Bezugsmarke kleiner als ein Toleranzwert ist.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Schritt zur Ermittlung des Interessenbereichs innerhalb der Probe den Schritt umfasst, die Probe optisch abzutasten.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Toleranzwert zwischen ungefähr zehn Mikrometer und eintausend Mikrometer liegt.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 1, ferner die Schritte umfassend: Ermitteln einer Vielzahl an Interessenbereichen innerhalb der Probe; und Ordnen der Vielzahl an Interessenbereichen in eine Reihenfolge.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Probe eine Zellprobe ist.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 1, ferner den Schritt umfassend, die Probe zurückzuweisen, falls die Lage des Interessenbereichs nicht bestätigt wird.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Schritt, die Bezugsmarke aufzufinden, umfasst, die Bezugsmarke in einem Sehfeld eines optischen Instruments zu zentrieren.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 1, ferner die Schritte umfassend: Zuweisen eines Bezugskoordinatenwerts zu einer Lage der Marke; und Zuweisen eines Koordinatenwerts zu dem Interessenbereich.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 8, ferner die Schritte umfassend: Übergeben der Probe an eine Revisionsstation; Auffinden der Bezugsmarke; und Festlegen eines Koordinatensystems der Revisionsstation basierend auf der Lage der Bezugsmarke.
  10. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Interessenbereich ermittelt und die Bezugsmarke aufgefunden und in demselben Koordinatensystem wieder aufgefunden wird.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin der Interessenbereich ermittelt wird, nachdem die Bezugsmarke aufgefunden wird und bevor die Bezugsmarke wieder aufgefunden wird.
  12. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Bezugsmarke aufgefunden und wieder aufgefunden wird, ohne den Objektträger von dem Objekttisch zu entfernen.
  13. Abbildungs- oder Revisionssystem zur Überprüfung der Lage eines Interessenbereichs innerhalb einer auf einem Objektträger abgelegten Probe mit einer Bezugsmarke, wobei das System ein optisches Teilsystem mit einem optischen Weg, einen Objekttisch, der zur Aufnahme eines Objektträgers ausgelegt ist und relativ zu dem optischen Teilsystem beweglich ist, um die Probe in dem optischen Weg zu verschieben, und ein Computerteilsystem, das zum Auffinden einer Bezugsmarke auf einem Objektträger, Ermitteln des Interessenbereichs innerhalb der Probe und Bestimmen der Lage des ermittelten Interessenbereichs relativ zu der Bezugsmarke ausgelegt ist, umfasst, wobei das System dadurch gekennzeichnet ist, dass das Computersystem ferner ausgelegt ist zur: Wiederauffindung der Bezugsmarke auf dem Objektträger; und Überprüfung der Lage des Interessenbereichs, falls ein Abmessungsfehler bei der Wiederauffindung der Bezugsmarke relativ zum Auffinden der Bezugsmarke kleiner als ein Toleranzwert ist.
  14. System gemäß Anspruch 13, ferner wenigstens einen Motor umfassend, wobei das Computerteilsystem ferner zum Betrieb des mindestens einen Motors ausgelegt ist, um wenigstens eines der optischen Teilsysteme und den Objektträger zu bewegen, um die Probe in dem optischen Weg zu verschieben.
  15. System gemäß Anspruch 13, worin das Computerteilsystem zum Ermitteln des Interessenbereichs relativ zur Lage der Bezugsmarke ausgelegt ist.
  16. System gemäß Anspruch 13, worin das Computerteilsystem zum Ermitteln des Interessenbereichs und zum Auffinden und Wiederauffinden der Bezugsmarke in demselben Koordinatensystem ausgelegt ist.
  17. System gemäß Anspruch 13, worin das Computerteilsystem zum Ermitteln des Interessenbereichs nach dem Auffinden der Bezugsmarke und vor dem Wiederauffinden der Bezugsmarke ausgelegt ist.
  18. System gemäß Anspruch 13, worin das Computerteilsystem zum Auffinden und Wiederauffinden der Bezugsmarke ausgelegt ist, ohne den Objektträger von dem Objekttisch zu entfernen.
  19. System gemäß Anspruch 13, worin das Computerteilsystem zur Festlegung eines Koordinatenwerts der aufgefundenen Bezugsmarke innerhalb eines Koordinatensystems und Festlegung eines Koordinatenwerts der wieder aufgefundenen Bezugsmarke innerhalb des Koordinatensystems ausgelegt ist, um den Abmessungsfehler zu bestimmen.
  20. System gemäß Anspruch 13, worin das optische Teilsystem wenigstens eine Linse in dem optischen Weg umfasst.
  21. System gemäß Anspruch 13, worin das optische Teilsystem eine Kamera in dem optischen Weg umfasst. biologischen Materials in der Probe ausgelegt ist.
  22. System gemäß Anspruch 13, worin das Computerteilsystem zur Analyse biologischen Materials in der Probe ausgelegt ist.
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