DE60033546T2

DE60033546T2 - Vorrichtung und verfahren für speicherung und freisetzung von material in einem tubus

Info

Publication number: DE60033546T2
Application number: DE60033546T
Authority: DE
Inventors: Inc. Zionsville Biosynergetics
Original assignee: Biosynergetics Inc
Current assignee: Biosynergetics Inc
Priority date: 1999-10-22
Filing date: 2000-10-20
Publication date: 2007-06-21
Anticipated expiration: 2020-10-21
Also published as: EA005743B1; BR0014950A; WO2001028606A2; MXPA02003972A; IL149240A0; EP1225940B1; EP1225940A2; WO2001028606A3; ATE354393T1; BR0014950B1; EA200200483A1; CA2388536A1; CN1254284C; DE60033546D1; CN1411382A; EP1225940A4; CA2388536C

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft allgemein das Gebiet von einem Tubus mit einer internen Schicht, die eine Polymermatrix und eine eingefangene Verbindung umfasst, und insbesondere eine Vorrichtung zur Freisetzung einer Verbindung in eine intravenöse Umgebung, wie während einer intravenösen Arzneimittelverabreichung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Invasive Arzneimittelverabreichung kann eine schwer zu verändernde Vorgehensweise sein, wenn sie einmal initiiert wurde. Die dynamische Natur der Arzneimittelverabreichung kann schwer abzusehen sein. Feedback-Mechanismen können verwendet werden, um die Arzneimittelverabreichung zu überwachen und Kontrollmechanismen auf das System auszuüben.
Da Arzneimittel immer hochentwickelter werden und endogene Verbindungen weiterhin erkannt und synthetisiert werden, werden Mechanismen zum Zuführen von Arzneimitteln in einer genaueren und wandlungsfähigeren Weise ermöglichen, dass eine vollere Arzneimittelnutzung realisiert wird.
Arzneimittel sind an der Spitze von festen Kathetern durch Anwendung von Laserenergie als eine Unterstützung bei der Tumor- oder lokalen Arzneimitteltherapie freigesetzt worden. Verbindungen sind mit dem Vorhaben eingekapselt worden, sie in einer kontrollierten Weise für viele Jahre in der Form von zeitlich abgepassten Freisetzungskapseln, in Matrix eingebetteten Tabletten oder Granulaten mit kontrollierter Freisetzung freizusetzen. Ein Katheterprodukt ist vorhanden, wobei eine innere Antibiotikumbeschichtung prophylaktischen Schutz gegen Infektion bietet indem sie Arzneimittelfreisetzung nullter Ordnung aus der Innenoberfläche vorsieht.
Die Standard-Arzneimittelinfusion besteht aus dem Einsetzen von Infusat konstanter Konzentration bezüglich einer aktiven Verbindung. Die volumetrische Flussrate bestimmt die Rate zu der ein Arzneimittel oder eine Verbindung zu dem systemischen Kreislauf oder Organsystem zugeführt wird. Das Verändern der Rate der Arzneimittelzuführung erfordert das Verändern der volumetrischen Flussrate der Infusatvorrichtung. Verschiedene Katheterdesigns und Arzneimittelzuführungssysteme werden in den US-Patent-Nr. 5 304 121, 5 482 719, 6 086 558, 5 991 650, 5 795 581, 5 470 307, 5 830 539, 5 588 962, 5 947 977, 5 938 595, 5 788 678, 5 868 620, 5 843 789, 5 797 887, 5 773 308, 5 749 915, 5 767 288 und 5 665 077 beschrieben. Insbesondere offenbart das Dokument US 4 186 745 die Merkmale des Oberbegriffs von Anspruch 12.
Die vorliegende Erfindung überwindet die Defizite früherer Designs und Systeme in einer neuen und nicht offensichtlichen Weise.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung wird in den unabhängigen Ansprüchen 1 und 12 definiert.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zum Liefern einer Verbindung in ein erstes strömendes Material. Das Verfahren schließt das Bereitstellen eines Rohrstrangabschnitts mit einem Inneren ein, wobei eine Schicht von einem zweiten Matrixmaterial an das Innere gebunden ist, freisetzbares Einschließen einer ersten Verbindung in dem zweiten Matrixmaterial und Strömenlassen des ersten Materials durch das Innere und über das zweite Matrixmaterial. Energie wird auf das zweite Matrixmaterial angewendet, und die erste Verbindung wird aus dem zweiten Matrixmaterial in das erste strömende Material freigesetzt.
In einem anderen Aspekt schließt die vorliegende Erfindung einen flexiblen äußeren Mantel mit einer Innenoberfläche und einer Außenoberfläche ein. Eine Polymermatrix wird an der Innenoberfläche des Mantels angebracht, wobei die Polymermatrix ein Lumen für das Strömen der Flüssigkeit dadurch definiert. Ein therapeutisches Mittel wird durch Moleküle der Polymermatrix freisetzbar eingeschlossen.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung schließt ein Verfahren zur Herstellung eines Katheters ein. Das Verfahren schließt Bereitstellen eines Mantels mit einer Innenoberfläche und Auftragen einer Schicht von Matrixmaterial auf die Innenoberfläche ein. Das Matrixmaterial ist in einem gequollenen Zustand. Ein Stab wird in das Innere des flexiblen Mantels eingeführt. Der flexible Mantel wird zu einer vorbestimmten Form geformt, und das Volumen der Polymermatrix wird geschrumpft. Der Stab wird entfernt.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines intern beschichteten Tubus. Das Verfahren schließt das Bereitstellen eines Stabs und eines Mantels mit einer Innenoberfläche und einer Außenoberfläche ein. Das Verfahren umfasst ferner Auftragen einer Schicht von einer Polymermatrix auf die Oberfläche des Stabs und das Anordnen des Stabs im Inneren des Mantels. Das Verfahren schließt das Formen des Mantels zu einer vorbestimmten Form um den Stab und das Entfernen des Stabs aus dem geformten Mantel ein.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zum Liefern eines therapeutischen Mittels an eine biologische Einheit. Das Verfahren schließt das Bereitstellen einer Verbindung ein, die innerhalb eines Matrixmaterials freisetzbar eingeschlossen ist, wobei die Verbindung bei Erhalt eines Energieinputs freisetzbar ist. Das Verfahren schließt Anordnen des Matrixmaterials und der eingeschlossenen Verbindung in Fluidverbindung mit einem Fluid ein, das in einem biologischen Raum der biologischen Einheit strömt. Energie wird an das Matrixmaterial geliefert, und zwar ausreichend, um einen Teil der Verbindung freizusetzen, und die Verbindung wird in die biologische Einheit in einem unregelmäßigen Muster freigesetzt.
Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden aus der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform, der Ansprüche und der Zeichnungen, die folgen, ersichtlich werden.
BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die 1 ist eine schematische Darstellung eines Systems des Stands der Technik zum Liefern eines Arzneimittels durch einen Katheter in einen Patienten.
Die 2 ist eine schematische Darstellung von einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zum Liefern eines therapeutischen Mittels in eine biologische Einheit durch einen Katheter.
Die 3 ist eine Querschnittsansicht des Katheters der 2, wie sie entlang des Abschnitts 3-3 der 2 genommen wurde.
Die 4 ist eine Querschnittsansicht von der 3, einschließlich der Kennzeichnung der Durchmesser zur Berechnung der Menge an therapeutischem Mittel innerhalb der Polymermatrix.
Die 5A ist ein Abschnitt von einem Katheter gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die 5B ist ein Abschnitt von einem Katheter gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die 6 ist eine schematische Darstellung von einem System mit geschlossener Schleife zum Liefern eines therapeutischen Mittels an eine biologische Einheit.
Die 7 ist eine schematische Darstellung gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zum Liefern eines therapeutischen Mittels an eine biologische Einheit, und zwar in einem Muster auf Fraktal-Basis.
Die 8 ist eine perspektivische Ansicht gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Katheterzusammenbaus.
Die 9 ist eine perspektivische Ansicht des Zusammenbaus aus der 8, wobei der Mantel um den Stab geschlossen ist.
Die 10 ist eine schematische Darstellung gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zum Abziehen von Fluid aus einer biologischen Einheit und Zurückliefern von Fluid an die Einheit.
Die 11 ist eine schematische Darstellung gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zum Abziehen von Fluid aus einer biologischen Einheit.
Die 12 ist eine schematische Darstellung gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
Die 13A ist eine graphische Darstellung von dem Logarithmus bzw. log einer spektralen Dichte gegenüber dem log der Frequenz.
Die 13B ist eine graphische Darstellung von der Höhe der Größenordnung, die an sechs regelmäßigen Intervallen beprobt wurde.
Die 13C ist eine graphische Darstellung von der Höhe der Dauer, die an sechs regelmäßigen Intervallen beprobt wurde.
Die 13D ist eine graphische Darstellung von der Höhe des Intervalls, das an sechs regelmäßigen Intervallen beprobt wurde.
Die 13E ist eine graphische Darstellung von einer Zeitserie von fraktal abstammenden Pulsen, die aus den Quantitäten synthetisiert wurden, die in den 13B, 13C und 13D dargestellt werden.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
Um ein Verständnis der Grundsätze der Erfindung zu unterstützen, wird im Folgenden Bezug auf die veranschaulichten Ausführungsformen in den Abbildungen genommen werden, und eine spezielle Sprache wird verwendet werden, um dieselben zu beschreiben. Es versteht sich dennoch, dass dadurch keine Einschränkung des Umfangs der Erfindung beabsichtigt wird, wobei die Änderungen und weitere Modifikationen in den veranschaulichten Vorrichtungen und solche weiteren Anwendungen der Grundsätze der Erfindung, wie hierin veranschaulicht, in Betracht gezogen werden, solange sie innerhalb des Umfangs der Ansprüche fallen.
Sich erst der 1 zuwendend wird darin eine typische Infusionsvorrichtung 1000 dargestellt, die im Allgemeinen in den meisten modernen Krankenhauseinrichtungen in Gebrauch ist. Diese Vorrichtung verabreicht Infusat 1005 systemisch an einen Patienten 1007. Infusatfluid 1005 ist in einem Plastikbeutel 1010 enthalten, und dem Fluid wird ermöglicht, in einer gewissen vorbestimmten volumetrischen Strömungsrate durch einen Plastikrohrstrang und Katheteraufbau 1015 in einen geeigneten in der Regel vaskulären biologischen Raum zu passieren. Dieser Raum könnte andere Körperäume oder Hohlräume darstellen, die in der Lage sind, eine positive volumetrische Strömung zuzulassen, wie das Peritoneum oder der Hirnrückenmarksfluidraum. Dies definiert einen „offenen" Raum oder Hohlraum im Gegensatz zu einem geschlossenen oder ortspezifischen Standort. Beispiele anderer offener Räume schließen den systemischen Kreislauf, den lymphatischen Raum, Gelenkfluidräume und Harnfluidräume ein.
Die Verabreichung einer Verbindung oder eines Arzneimittels 1020 wird in verschiedenen Weisen ausgeführt. Zum Beispiel kann das Arzneimittel 1020 manuell durch einen Bediensteten injiziert werden, und zwar durch eine Handspritze 1025, die sich in Fluidverbindung mit dem Katheter 1015 befindet. Als ein anderes Beispiel pumpt eine Pumpe 1030, die eine Menge an Arzneimittel 1020 enthält, eine kontrollierte Menge von dem Arzneimittel in eine Vorrichtung, die sich in Fluidverbindung mit dem Katheter 1015 befindet. Es wird eine maximale Erhaltung der sterilen Umgebung des Systems realisiert.
Die Menge an verabreichtem Arzneimittel ist in direkter Relation zu der Strömungsrate des Infusats und der Konzentration der Verbindung (Arzneimittel), die in Lösung mit dem Infusat ist. Das Verändern der Infusionsrate des Arzneimittels erfordert das Verändern der volumetrischen Strömungsrate des Infusats durch den Katheter, und zwar in direktem Verhältnis zur gewünschten Veränderung in der Arzneimittelverabreichung. Sobald der Infusionsaufbau im Allgemeinen unter sterilen Bedingungen funktioniert, erfordert das Wechseln der Verbindung oder des Arzneimittels für eine andere Verbindung oder einem Arzneimittel, dass ein neuer Infusionsaufbau in Betrieb gesetzt wird, und zwar mit einem neuen Infusatreservoir mit gelöstem Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein System, das einen Katheterzusammenbau und eine Energiequelle zum Freisetzen einer Verbindung in einen biologischen Raum einschließt, wie dem vaskulären System, dem Peritoneum, den Hirnrückenmarksfluidraum oder anderen biologischen Räumen, die eine volumetrische Strömungsrate von Infusat zulassen können. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein therapeutisches Mittel wie ein Arzneimittel durch photolabile Bindung an eine Polymermatrix verknüpft, die ein Lumen eines Katheters umgibt. Infusatfluid, wie normale Salzlösung, 5% Dextrose und Wasser, lactierte Ringer-Lösung, kristalloide Lösung, Plasma oder Blut, strömt durch das Lumen des Katheters aus einer Infusat quelle in den biologischen Raum. Wenn es gewünscht wird die Verbindung in einen biologischen Raum freizusetzen, wird die Polymermatrix, die das Lumen umgibt und die photolabil verknüpfte Verbindung einschließt, der Energie wie Lichtstrahlung ausgesetzt. Die Strahlung bricht die photolabilen Bindungen und die Verbindung wird von dem Material so freigesetzt, dass sie in das Infusat diffundieren kann.
Das Verändern der Konzentration des Infusats ohne die volumetrische oder Massenströmungsrate nennenswert zu verändern wird durch diese Erfindung beabsichtigt. Einige Infusatvorrichtungen erlauben nur eine volumenabhängige Veränderung der Dosierungsrate, was unverträglich für den Empfänger sein kann. Es kann schwer sein eine Pharmakotherapie einfach hinzuzufügen oder zu verändern, und zwar aufgrund von unzureichender Venenintaktheit. Die Unverzüglichkeit von Notfalleinrichtungen kann auferlegen, dass ein Arzneimittel so schnell wie möglich verabreicht oder in einer so unverzüglichen Art wie möglich eingestellt werden muss.
Die vorliegende Erfindung kann einen effektiven und effizienten Mechanismus bereitstellen, um eine Infusatkonzentrationsänderung für ein Zuführungssystem einer Verbindung auszuüben, und zwar mit geringen oder keinen volumetrischen Veränderungen. Die klinische Einrichtung stellt ein Beispiel dar, wobei Verbindungen eingeführt werden können, und zwar durch Variieren des Konzentrationsprofils eines Arzneimittels, um die Dosis oder Masse von verabreichtem Arzneimittel zu ändern. Dies stellt eine Abweichung von der traditionellen Art von Erhöhung der volumetrischen Strömungsrate von intravenös verabreichten Arzneimitteln dar. Die Leichtigkeit und Schnelligkeit des Einführens neuer Verbindungen in eine gegebene Arzneimitteltherapie, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, kann für einige Einrichtungen unpassend sein. Inline Proarzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen sind möglich. Entfaltende Arzneimittel mit zuvor unzumutbaren Zuführungscharakteristika wie sehr kurzen Halbwertszeiten können mit dieser Vorrichtung zugeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Material, welches das Lumen des Katheters bildet, ein Polymer wie ein Hydrogel und die eine oder mehrere Verbindung(en), die freigesetzt werden sollen, sind an die Moleküle des Hydrogels photolabil verknüpft. Die Verbindung(en), die freigesetzt werden sollen, sind vorzugsweise therapeutische Mittel, die systemisch in den biologischen Raum freigesetzt werden. Die photolabilen Bindungen zwischen der Verbindung und dem Hydrogel werden vorzugsweise durch Schwingen der photolabilen Bindung mit der geeigneten Wellenlänge von Strahlung gebrochen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Quelle der Strahlung ein Laser, der zu einer Bande von Wellenlängen eingestellt ist, die mit den photolabilen Bindungen schwingen werden. Die vorliegende Erfindung bezieht jedoch auch diejenigen Ausführungsformen ein, in denen die Quelle der Strahlung Laser einschließt, die über breite Bereiche von Wellenlängen und auch inkohärentes Licht funktionieren.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt einen Katheterzusammenbau ein, der ein Material einschließt, das ein Lumen, eine photolabil verknüpfte Verbindung innerhalb dieses Materials, ein Quelle von durch das Lumen strömendem Infusat und eine Energiequelle definiert. Die Ausführungsform schließt ferner einen Messfühler zum Erfassen eines Zustands von einem biologischen Objekt und eine Steuereinrichtung zum Empfangen eines Signals ein. Als ein Beispiel wird eine Strahlungsquelle wie ein Laser aktiviert, um das Material zu bestrahlen, die photolabilen Bindungen zu brechen und die Verbindung in das biologische Objekt nach dem Erfassen eines bestimmten Zustands freizusetzen. Als ein weiteres Beispiel erzeugt der Messfühler ein Signal, das der Herzaktivität entspricht. Die Steuereinrichtung empfängt dieses Signal und nachdem bestimmt wurde, dass das Herz nicht richtig funktioniert, steuert sie den Laser, um ein Arzneimittel wie ein Herzmittel in das Infusat freizusetzen, das dann in den biologischen Raum des Objektes strömt, um die Herz-Fehlfunktion anzugehen.
Ein breites Spektrum von therapeutischen Mitteln kann in Komplexen zur kontrollierten Freisetzung in den systemischen Kreislauf oder einen anderen Körperhohlraum eines biologischen Objektes einbezogen werden. Es wird bevorzugt, dass die chemische Struktur der therapeutischen Verbindung eine nukleophile Gruppe, wie Carboxylsäure, Amino- oder Hydroxyl-, enthält, die an die lichtempfindliche Bindung des Polymermatrixmaterials anknüpft, welches das Katheterlumen definiert. Beispiele von solchen therapeutischen Verbindungen schließen Acetylsalicylsäure (Aspirin), Indomethacin, Nikotinsäure, Naproxen, Ibuprofen, Cimetidin, Ranitidin, Cycloserin, Flucytosin, Amantadin, Benzocain, Penicillin-V, Acetaminophen und Cortison ein. Klassen von Arzneimitteln, die geeignet für diesen Typ von Zuführung sind, schließen Antibiotika, Anästhetika, Analgetika, Herzmittel, Psychopharmaka und Hormone ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Obwohl das was beschrieben worden ist ein Katheter-strömendes Infusat darstellt, betrachtet die vorliegende Erfindung auch die Anwendung einer Verbindung, die in ein an das Rohrstranginnere aufgebrachtes Matrixmaterial freisetzbar eingeschlossen ist, wobei ein strömendes Material durch den Rohrstrang und über das Matrixmaterial strömt. Das strömende Material kann ein Fluid, wie eine Flüssigkeit oder ein Gas, sein und kann auch eine Strömung von festen Schwebstoffen, wie ein Aerosol oder feste Mikropartikel, sein. Ferner ist das Matrixmaterial zum freisetzbaren Einschließen einer Verbindung vorzugsweise ein Polymermaterial, kann aber auch andere Arten von Matrixmaterial sein. Die in die Matrix freisetzbar eingeschlossene Verbindung kann ein therapeutisches Mittel sein, kann aber auch jede beliebige Verbindung sein, die in der Lage ist, in die Matrix freisetzbar eingeschlossen zu sein.
Wie hierin verwendet, schließt der Terminus „Katheter" die Bedeutungen und Definitionen und Verständnisse ein, die von einem Durchschnittsfachmann im Fachbereich verwendet werden, schließt aber auch einen Rohrstrang für den Abzug von Körperfluid aus einer biologischen Einheit ein. Ferner betrifft der Terminus „therapeutische Verbindung", wie hierin verwendet, Arz neimittel und Verbindungen, die an biologischen Einheiten verabreicht werden, und betrifft auch Arzneimittel und Verbindungen, die verwendet werden, um aus einer biologischen Einheit abgezogenen Fluide zu konditionieren. Die Verwendung von einer Strichindex-(')-Kennzeichnung mit einer Nummer deutet darauf hin, dass das dargestellte oder beschriebene Element das gleiche wie das Element ohne Strichindex ist, außer anders dargestellt oder beschrieben.
Den 2 und 3 zuwendend wird ein Katheter konstruiert, um eine therapeutische Verbindung 65 in das Infusat 24 freizusetzen, das in den Katheter 20 während des Infusionsprozesses strömt. In einer Ausführungsform ist die Kathetergröße ähnlich wie herkömmliche vaskuläre Katheter, die in heutigen Krankenhäusern verwendet werden. Wie hierin verwendet, schließt der Terminus Katheter jede beliebige im Allgemeinen röhrenförmige medizinische Vorrichtung zur Insertion in Kanälen, Gefäßen, Durchgängen oder Körperhohlräumen für den Empfang oder Abzug von Fluiden durch das Katheterlumen ein. Ein Katheter gemäß der vorliegenden Erfindung stellt zusätzliche therapeutische Eigenschaften dem Infusat 24 bereit, und zwar während es durch den Katheter-Lumenraum 60 läuft. Herkömmliche Katheterdesigns, die für die Zuführung von einem therapeutischen Mittel gemäß der hierin beschriebenen Erfindungen ausgestaltet sein können, schließen Perkutane-Transluminale-Angiographie-(PTA)-Katheter, Perkutane-Transluminale-Koronarangioplastie-(PTCA)-Katheter, vaskuläre und peripher-vaskuläre Katheter, Thrombektomie-Katheter, renale Katheter, ösophageale Katheter, Perfusionskatheter, höhere und niedere gastrointestinale Katheter, Gallengangs- und Pankreasgangskatheter, urogenitale Katheter und ähnliche Katheter sowohl mit als auch ohne Dilatationsvermögen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Vorrichtungen, die für langfristigen vaskulären Zugang verwendet werden, können zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung ausgestaltet werden. Diese Katheter schließen gänzlich implantierbare intravaskuläre Vorrichtungen (TIDs), getunnelte Zentralvenenkatheter, einschließlich Hickman, Broviac, Groshong und Quinton ein, die gewöhnlich verwendet werden, um vaskulären Zugang zu Patienten bereitzustellen, die anhaltende IV-Therapie (z.B. Chemotherapie, häusliche Infusionstherapie, Hämodialyse) benötigen, sind aber nicht darauf beschränkt.
Die 2 stellt ein System 15 gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schematisch dar. Das System 15 schließt einen Katheterzusammenbau 20 ein, der eine Strömung von Infusat 24 aus einer Infusionsvorrichtung 25 wie einem Schwerkraftstropfbeutel liefert, und zwar in den offenen biologischen Raum einer biologischen Einheit 30, wie in die Vaskulatur eines Patienten. Eine Energiequelle 35 ist über einen geeigneten Kanal bzw. Leitung 40 in den Katheter 20 gekoppelt. Die Energiequelle 35 liefert Energie durch den Kanal 40 an ein Polymermaterial innerhalb des Katheters 20. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt die Energiequelle 35 einen Laser, eine Laser-Steuereinrichtung und einen Steuereinrichtungsanschluss ein. Der Laser liefert kohärente Lichtenergie an einen Kanal 40 wie ein Glasfaserkabel, um die Laserenergie in den Katheter 20 zu übertragen.
Die 3 zeigt einen Querschnitt von einem Katheterzusammenbau 20. Der Katheter 20 schließt einen Mantel 50 ein, der die Grundstruktur des Zusammenbaus 20 bildet und in der Lage ist, Energie von der Quelle 35 zu übertragen. Gelegen innerhalb des Inneren des Mantels 50 ist eine Polymermatrix 55, die ein Lumen 60 darin bildet. Infusat 24 aus der Infusionsvorrichtung 25 strömt durch das Lumen 60 in den biologischen Raum. Die Polymermatrix schließt ein oder mehrere therapeutische Mittel 65 in sich ein, die innerhalb der Polymermatrix 55 gehalten werden, und zwar bis sie durch Energie von der Quelle 35 freigesetzt werden. Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verknüpfung des therapeutischen Mittels 65 an die Polymermatrix 55 durch eine kovalente photolabile Bindung erreicht. Die Übertragung von Laserenergie durch den Mantel 50 stellt Energie bereit, welche die photolabile Bindung bricht, um das therapeutische Mittel freizusetzen. Das therapeutische Mittel diffundiert anschließend gemäß des Fick-Gesetzes durch die Polymermatrix und in das Infusat, das innerhalb des Lumens 60 strömt. Auf diese Weise kann das therapeutische Mittel innerhalb der Polymermatrix 55 gelagert werden, und zwar bis es gewünscht wird, das therapeutische Mittel 65 in die biologische Einheit freizusetzen. Für diese Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, die eine Energiequelle wie einen Laser nutzen, schließt der Mantel 50 eine oder beide von einer reflektierenden Beschichtung 70 und/oder einer opaken Beschichtung 75 ein.
Obwohl was dargestellt und beschrieben worden ist einen Katheter 20 darstellt, der sich von einer Quelle 25 von Infusat in das Vaskulatursystem einer biologischen Einheit erstreckt, betrachtet die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von einem Katheter 20, der als ein Einsatz an einen separaten Katheter wie den Katheter 1015 verknüpft wird. Der separate Katheter kann von jeder beliebigen Größe und Form hergestellt sein, die den Eingang des separaten Katheters in die biologische Einheit erleichtert. Der separate Katheter und Katheter 20 werden zu einer Einheit außerhalb des Körpers der biologischen Einheit verknüpft. Diese alternierende (alternate) Ausführungsform erlaubt dem Katheter 20 einen Außendurchmesser zu besitzen und/oder Materialien zu verwenden, der/die mit dem Eingang in eine biologische Einheit nicht kompatibel ist/sind.
Ein Katheterzusammenbau 20 gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besitzt sowohl Arzneimittellagerungs- als auch Arzneimittelfreisetzungseigenschaften und die Fähigkeit, geeignete Energie von einer Energiequelle 35 in die Polymermatrix 55 zu übertragen. Es wird ein photoaktivierbares Material zum Liefern von therapeutischem Mittel verwendet, in welchem ein therapeutisches Mittel 65 durch kovalentes Binden, Aufnahme in eine Matrix oder Einkapselung mit einem photoempfindlichen Makromolekül kombiniert wird. In dieser Kombination ist das Arzneimittel inert. Das Makromolekül ist ausreichend groß, um die Migration der Kombination innerhalb des Katheterkörpers zu verhindern, so dass die Kombination während der Infusion oder des Abzugs von Körperfluiden durch den Lumenraum Vorort sein kann. Ein Arzneimittel oder eine andere Verbindung wird von der Kombination in einer aktiven Form nach geeigneter Stimulierung durch die Energiequelle 35 freigesetzt.
Das Arzneimittel kann mit der Polymermatrix durch Verwendung jedes beliebigen von verschiedenen Mechanismen kombiniert werden, die photolabiles chemisches Binden, physikalische Dispersion oder eingekapselt oder eingebettet in Schichten von photodegradierbaren Polymeren einschließen. Beim Herstellen des kovalenten chemischen Komplexes dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung wird es bevorzugt, die photostabile Verbindung erst an das Polymer 55 zu verknüpfen und anschließend darauf das Arzneimittel 65 an die photolabilen Gruppen zu verknüpfen. Das Koppeln des Polymers 55 an die photolabilen Linker findet geeigneterweise in Lösung statt, wie auch das anschließende Koppeln der photolabilen Linker an das therapeutische Mittel.
Eine breite Auswahl an Polymeren 55 ist zu diesem Zweck erhältlich. Es wird erwünscht, dass das Polymer biochemisch annehmbar und inert ist. Es wird ferner erwünscht, dass das Polymer chemische Gruppen besitzen sollte, die in der Lage zur Reaktion mit einer funktionellen Gruppe der photolabilen Verbindung sind, wie der Carboxylsäuregruppe von BNBA oder CPA, z.B. Hydroxylgruppen. Es sollte auch in der Lage sein, das aktive Arzneimittel problemlos freizusetzen, und zwar sobald die kovalente chemische Bindung gebrochen worden ist. Zum Beispiel sollte das Arzneimittel 65 in der Lage sein, aus der restlichen Polymermatrix in der Gegenwart von Infusatfluid zu diffundieren. Beispiele von geeigneten Polymeren 55 schließen, sind aber nicht darauf beschränkt, Polyphenylalkohol (PVA), Polyethylenoxid (Polyethylenglykol PEG), Acrylamid-Copolymere, Vinylpyrrolidon-Copolymere, Hydroxyl-funktionalisierte Polylactide, Poly-(hydroxyethylmethacrylat) (HEMA), Copolymere von zwei oder mehreren solcher Monomere, z.B. Copolymere von Vinylpyrrolidon und HEMA und Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, ein. Das Hydrogelpolymer kann auch aus der Gruppe gewählt werden, die aus Polycarboxylsäuren, Cellulose-Polymeren, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Maleinsäureanhydrid-Polymeren, Polyamiden, Polyvinylalkoholen und Polyethylenoxiden oder Polyacrylsäure besteht.
Das Katheter-Mantelmaterial ist ein homogenes Glasfasermaterial, das transparent für und in der Lage ist, die Steuerungsenergie, vorzugsweise Laserlicht, durch die gesamte Ausdehnung des geformten Mantels zu leiten. Das Glasfasermaterial ist von einem Typus, der im Fachbereich der Laserkatheter bekannt ist, und wird konfiguriert, um Laserenergie zu übertragen. Ein Durchschnittsfachmann im Fachbereich kann bekannte Glasfasermaterialien zur Aufnahme in die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung leicht ausgestalten. Eine Hydrogelmatrix bildet einen großen Teil von dem Körper des Katheterrohrstrangs und ist hartnäckig an die Innenoberfläche des leitenden Mantels fixiert. Diese Matrix stellt den Lagerraum für die photolabil verknüpfte Verbindung bereit, damit sie vor der Verbindungsfreisetzung mittels gesteuerter Energielieferung durch das Mantelmaterial in einem gelösten und gebundenen Zustand bleibt.
Die Hydrogel-Polymermatrix-55-Deposition und -Fixierung an die Innenoberfläche 52 des Kathetermantels 50 kann durch die folgenden Beispiele gemäß der US-Pat.-Nr. 5 304 121 durchgeführt werden. Die Innenoberfläche 52 des Kathetermantels 50 wird mit einer Lösung aus 4,4'-Diphenylmethan-diisocyanat (MDI) in Methylethylketon 30 Minuten lang beschichtet. Nach dem Trocknen in einem Luftofen bei 85°C 30 Minuten lang wird der Mantel in eine 1,7%ige Lösung aus Poly(acrylsäure)homopolymer mit einem Molekulargewicht von etwa 3 000 000 in Dimethylformamid (DMF) und Tertiärbutylalkohol eingetaucht. Nach dem Trocknen bei etwa 85°C 30 Minuten lang wird eine glatte Beschichtung erhalten. Der Mantel wird ofengetrocknet 8 Stunden lang bei 50°C. Eine Funktion der Trocknungsschritte besteht darin, Lösemittel von der Beschichtung zu entfernen. Die Polyisocyanat-Lösung weist eine Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gew.-% auf. Die Polyacrylsäure weist eine Konzentration von etwa 0,1 bis 10 Gew.-% auf. Das molare Verhältnis zwischen Poly(carboxylsäure) und Polyisocyanat ist im Allgemeinen etwa 1:1. Die Bildung des Hydrogels ist im Fachbereich allgemein bekannt, wie das Hydrogel, das weiter in der US-Pat.-Nr. 5 091 205 beschrieben wird.
Die Rate der Arzneimittelfreisetzung wird kontrolliert, indem der Katheterkörper einer Quelle 35 von übertragbarer Energie wie der Energie von einem Laser ausgesetzt wird. Durchschnittsfachmänner im Fachbereich kennen leicht erhältliche elektronische Vorrichtungen, die zur Erzeugung von Laserenergie und Computersteuerung verwendet werden können. Durch geeignetes optisches Koppeln 40 tritt die Laserenergie in den Kathetermantel oder das Gehäuse 50 ein und wird in einer bevorzugten Ausführungsform von der reflektierenden Außenbeschichtung 70 reflektiert und in und durch den Katheterkörper übertragen, wenn es erwünscht wird, dass das Arzneimittel von der Katheter-Matrixmaterial-Lagerung freigesetzt wird. Photolabile Bindungen werden gebrochen und das freigegebene therapeutische Mittel 65' wird freigesetzt, und durchquert das infusatlösliche Polymermatrixmaterial 55 und in das Katheterlumen 60 als freies therapeutisches Mittel in Infusatlösung 24. Eine äußere opake Beschichtung 75 mit reflektierenden Eigenschaften hindert Licht von außen daran, in den Katheterkörper einzutreten und lenkt auch das gesteuerte Laserlicht in den Katheterkörper, um Energieeinwirkung bereitzustellen.
Energie zur Freisetzung von Arzneimittel in seiner aktiven Form von der Arzneimittel-Polymer-Kombination kann durch einen von einer Vielfalt von Wegen bereitgestellt werden, und zwar abhängig von den Photoempfindlichkeiten der gewählten photolabilen Bindung, des Polymers 50 und des Arzneimittels 65. Zum Beispiel kann die Energiequelle 35 Strahlung sein, wie Infrarot-, sichtbare oder ultraviolette Strahlung, die von glühenden Quellen, natürlichen Quellen, Laser, einschließlich Festkörperlaser, oder sogar Sonnenlicht geliefert wird. In einer Ausführungsform betrachtet die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Quelle 35 von kohärentem Licht von Wellenlängen von etwa 300 nm bis 1200 nm. Dies schließt UVA-, sichtbares und Infrarot-Licht ein. Die Wahl der Wellenlänge beruht auf die photolabilen Charakteristika der Bindungen, die 65 innerhalb von 55 halten, und wird so ausgewählt, dass sie der Wellenlänge entspricht, die notwendig ist, um die photolabile Bindung zwischen 65 und 55 zu brechen. Da Körpergewebe dazu tendieren, Strahlung im ultravioletten Bereich des elektromagnetischen Spektrums zu absorbieren, wird es bevorzugt, eine photolabile Verbindung zu wählen, die für rote und infrarote Wellenlängen empfindlich ist. Die Menge an freigesetztem Arzneimittel ist proportional zu der Dosierung der Strahlung. Verschiedene Mittel zur Herstellung der photolabilen Bindungen werden in verwandtem Fachgebiet, wie der US-Patent-Nr. 5 767 288, beschrieben.
Verabreichung der Strahlung kann durchgeführt werden durch Verwendung von innerhalb des Katheterzusammenbaus eingeschlossenen Glasfaser-Lichtrohrleitungen oder -Mantel. Glasfaser-Lichtrohrleitungen 40 sind bekannt und werden in verschiedenen Arten von medizinischen Behandlungen verwendet, zum Beispiel Bestrahlungsbehandlung von inneren Körperorganen wie Blasenbestrahlung. In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung fungiert eine Glasfaser-Lichtrohrleitung auch als die Hauptquelle von Energie in der Matrix 55, wobei die Lichtrohrleitung hinunter entlang des Katheters 20 Licht bereitstellt und das Licht radial oder longitudinal durch den Kathetermantel überträgt. Die Lichtrohrleitungen können verwendet werden, um die Energie von bestimmten Wellenlängen an verschiedenen Abschnitten des Mantelmaterials zu koppeln.
Vorzugsweise umfasst die Vorrichtung einen optisch übertragenden Glasfaser-Außenmantel 50 mit einem proximalen Ende und einem distalen Ende. Das Material kann entweder transparent oder transluzent sein. Das bevorzugte Material ist transparent und nicht-dehnbar. Der Glasfasermantel 50 ist von einem Typus, der im Fachbereich von Laserkathetern bekannt ist, und wird so konfiguriert, dass er Laserenergie überträgt. Die Intensität und allgemeine Gleichmäßigkeit des übertragenen Lichts kann drastisch erhöht werden durch Verwendung einer Beschichtung 70, die Licht in das Lumen 60 reflektiert und/oder streut. Der Mantel 50 schließt vorzugsweise eine reflektierende Außenbeschichtung 70 ein, die Licht in und durch die Polymermatrix 55 und in das Lumen 60 reflektiert und streut, wodurch sie für eine diffuse Reflexion des Lichts sorgt, das die Matrix 55 und das Mittel 65 trifft. Die Funktion des reflektierenden Materials besteht darin, für erhöhte Gleichmäßigkeit und Effizienz in dem durch die Polymermatrix 55 übertragenen Licht zu sorgen. Beispiele von Material zur Beschichtung 70 schließen, sind aber nicht darauf beschränkt, Titandioxid, Aluminium, Gold, Silber und dielektrische Filme ein. Ein Durchschnittsfachmann im Fachbereich kann in einfacher Weise bekannte reflektierende Materialien zur Aufnahme in den äußeren Teil der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung leicht ausgestalten. Das bevorzugte reflektierende Material wird Licht reflektieren und streuen, und etwa 20% bis 100% des Lichts, welches das Material trifft, daran hindern, durch das Material zu passieren. Das meist Bevorzugte wird über 70% des Lichts reflektieren und streuen. Das reflektierende Material kann auf den äußeren Teil des Mantels 50 in einer Vielfalt von Wegen aufgenommen werden. Zum Beispiel kann das reflektierende Material auf die Außenoberfläche des Kathetermantels 50 nachdem der Katheter gebildet wurde durch Verwendung eines Eintauchverfahrens angewendet werden. Alternativ dazu kann das reflektierende Material direkt in das Material eingebaut werden, das verwendet wird, um den Kathetermantel 50 während der Herstellung zu bilden. Das Verfah ren, das angewendet wird, um das reflektierende Material in den Katheter aufzunehmen, beruht primär auf das verwendete reflektierende Material, das Material aus dem der Katheter hergestellt wird und das angewendete Verfahren zur Herstellung des Katheters. Ein Durchschnittsfachmann im Fachbereich kann bekannte Verfahren zur Aufnahme eines reflektierenden Materials innerhalb oder auf der/die Oberfläche des Kathetermantels 50 leicht einsetzen.
Zusätzlich zu einer reflektierenden Beschichtung kann der Katheter ferner eine zusätzliche opake Beschichtung 75 über der reflektierenden Beschichtung 70 besitzen. Eine opake Beschichtung 75 wird verwendet, um Licht ferner daran zu hindern, die Katheter-Außenoberfläche zu verlassen, oder Licht von außen daran, in den Körper des Katheters einzutreten. Einige Katheter, wie diejenigen, die durch Overholt et al. Lasers and Surgery in Medicine 14: 27–33 (1994) offenbart werden, verwenden eine opake adsorbierende Beschichtung wie „black Color Guard", die durch Permatex Industrial Corp. Avon, Conn. vertrieben wird, um das Licht daran zu hindern, durch Teile des Katheters übertragen zu werden.
Einige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen ferner einen oder mehrere optische(n) Messfühler 80 ein. Optische Messfühler 80 sind in dem Katheter eingebaut und werden verwendet, um die Lichtintensität zu messen, wenn der Katheter therapeutisch verwendet wird. Optische Messfühler 80, wie eine Glasfasersonde oder eine Photodiode als Teil von einem Ballonkatheter, sind in der US-Patent-Nr. 5 125 925 beschrieben worden. Durch Überwachung mit einer Erfassungsfaser auf der Wand des Glasfasermantels kann das Licht, dem die Erfassungsfaser und folglich die Kathetermatrix ausgesetzt werden, bestimmt werden. Individuelle Lichtdosierungen und akkurate Messung der kumulativen Lichtdosierungen werden durch den Prozessor 85 gemessen, der eine akkurate Messung der kumulativen Lichtdosis liefert und sich auf freigesetzte Verbindungen aus verschiedenen Abschnitten der Kathetermatrix oder verknüpfte Abschnitte der Kathetermatrix bezieht. Die Lichtleistung wird ebenfalls überwacht, und im Fall von annormalen Lichtzuständen kann Alarm gegeben werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das therapeutische Mittel 64 innerhalb der Polymermatrix 55 gelagert. Sobald das Infusat bei einer konstanten Rate durch das Lumen 60 strömt und die Matrix sich in einem hydratisierten Zustand befindet, befindet sich das therapeutische Mittel 65 bezüglich des umgebenden Infusat-Fluidinfiltrats in einem gelösten Zustand innerhalb der Polymermatrix. Eine Barriere zur vollständigen Arzneimittellösung in dem Infusat stellen dem Laser ausgesetzte Bindungen dar, die das therapeutische Mittel 65 innerhalb der Polymermatrix 55 halten. Diese Bindungen können gebrochen werden, und zwar wenn sie der geeigneten Frequenz und Intensität von Laserenergie ausgesetzt werden, wobei das Arzneimittel befreit wird, um in das Katheterlumen 60 einzutreten.
Die Menge an Lagerungsvolumen ist ausreichend, um eine beträchtliche Menge an Arzneimittel zur Verwendung für verschiedene Verfahren aufzunehmen. Wie am besten in der 4 zu se hen, weist die Innenwand 52 des Mantels 50 in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung einen Durchmesser D₂ von etwa 3,6 mm auf und das durch die Polymermatrix 55 gebildete Lumen weist einen Durchmesser D₁ von etwa 2,6 mm auf. Die Gesamtlänge L₁ des Teils des Katheters 20, der die Polymermatrix einbezieht, beträgt 1,7 Meter. Die Querschnittsfläche A₁ wird als π(D₂ ^2–D₁ ²)/4 berechnet und beträgt 4,84 mm². Das Gesamtvolumen V₁ der Polymermatrix beträgt 8,23 cm³. Dies ist eine repräsentative Volumenberechnung und stellt eine Einschätzung eines Katheterkörper-Matrix-55-Volumens bereit, das zur Arzneimittelaufnahme für die vorliegende Erfindung verfügbar wäre. Es besteht keine allgemeine Beschränkung des Rohrstrangdurchmessers des Teils der vorliegenden Erfindung, der außerhalb der Vaskulatur bleibt. Es wird erwartet, dass ein Volumen von 8–12-cm³ des Katheter-Matrixmaterials 55 ausreichend wäre, um beträchtliche Mengen an Arzneimittel(n) in die Polymermatrix zum Liefern in das Infusat und ferner in den systemischen Kreislauf oder Empfängerraum aufzunehmen. Viel größere Reservoirs zur Arzneimittellagerung können für Teile des vorliegenden Designs mit extravaskulärer Natur realisiert werden. Indem die Konzentration des therapeutischen Mittels 65 innerhalb der Matrix 55 kontrolliert wird, kann die Gesamtmenge an therapeutischem Mittel 65, die zur Infusion verfügbar ist, durch Regelung der Dicke und Länge der Polymermatrix eingeschränkt werden. Zum Beispiel kann die Gesamtmenge an therapeutischem Mittel, das in einem bestimmten Katheterzusammenbau 20 gelagert wird, auf eine Menge eingeschränkt werden, die zum Liefern unter jedweden Bedingungen gefahrlos ist. Extravaskuläre Mantelkonditionierung des Rohrstrangs, wie gegen Einwirkung von Temperatur oder Strahlung, kann auch für extravaskuläre Teile der vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden, um bessere Inlineverarbeitung von Fluiden oder Erhaltung der Intakheit der Katheterkörper-Matrix oder der darin gelagerten Verbindungen zu ermöglichen.
Die 6 stellt ein System 100 zur automatischen Verabreichung von einem therapeutischen Mittel dar, und zwar beruhend auf einer erfassten Antwort von einer biologischen Einheit. Eine biologische Einheit 30 wie ein Tier erzeugt eine Antwort, die durch einen Messfühler 105 erfasst werden kann. Die Antwort löst ein Ausgangssignal 107 aus, das an einen Signalprozessor 110 geliefert wird. Der Signalprozessor 110 nimmt vorzugsweise ein analoges Signal 107 auf, und schließt geeignete A/D-Bearbeitung und einen internen digitalen Prozessor ein, der ein Steuerungssignal 112 zur Energiequelle 35 produziert, wie einen Laser. Als Antwort auf das Steuerungssignal 112 produziert die Energiequelle 35 einen Energieausgang 120, der in den Katheter 20 gekoppelt wird. Die Energieantwort 120, die vorzugsweise eine kontrollierte Menge von Laserlicht ist, wird entlang des Glasfasermantels 40 des Katheterzusammenbaus 20 übertragen und bricht die Bindungen zwischen dem therapeutischen Mittel 65 und der Polymermatrix 55. Die Freisetzung des therapeutischen Mittels in das Infusat und anschließend in die biologische Einheit 30 ändert die Antwort der biologischen Einheit, die zum Signal 107 geführt hat, das durch den Messfühler 105 erzeugt wurde. In einem anderen Beispiel misst der Messfühler 105 die Hirnaktivität einer Person während der Anästhesie und liefert ein Signal an einen elektroencephalographischen Monitor 110. Wird die Tiefe der Anästhesie durch Hirnstromwellenaktivität als anomal bestimmt, dann wird ein Signal an eine Stromversorgung gesendet, um einen Laser zu feuern und ein therapeutisches anästhetisches Mittel aus dem Katheter in den Blutstrom des Patienten freizusetzen.
Als ein Beispiel misst der Messfühler 105 die Herzaktivität einer Person und liefert ein Signal an einen Herzmonitor 110. Bestimmt der Herzmonitor 110, dass sich der Patient in Herznotlage befindet, dann wird ein Signal an eine Stromversorgung gesendet, um einen Laser zu feuern und ein therapeutisches Herzmittel aus dem Katheter in den Blutstrom des Patienten freizusetzen.
Die vorliegende Erfindung kann während des Ausflusses von Körperfluiden aus einem Körperhohlraum angewendet werden. Die 10 und 11 stellen Systeme zum Abzug von Körperfluiden aus einer biologischen Einheit schematisch dar. Der Ausgang von Fluid aus dem Körper während einer Nieren- oder peritonealen Dialyse wären Beispiele dieser Anwendung. Eine Vorrichtung 310 zum Abzug von Fluiden, wie eine Dialysemaschine, befindet sich in Fluidverbindung mit dem Katheter 20a. Eine innerhalb der Polymermatrix des Katheters 20a eingeschlossene Verbindung wird durch Energie aus der Energiequelle 35a freigesetzt, und zwar während sie entlang des Kanals 40a übertragen wird. Das Körperfluid wird ferner innerhalb der Konditionierungseinheit 310 konditioniert, die sich in Fluidverbindung mit einem Katheter 20b zur Rückführung des Fluids in die biologische Einheit befindet. Ein weiteres in der Polymermatrix des Katheters 20b eingeschlossenes therapeutisches Mittel wird in das Körperfluid durch Aktivierung der Energiequelle 35b freigesetzt, die Energie durch den Kanal 40b in den Mantel des Katheters 20b liefert.
Der Katheter oder Rohrstrang 20 würde Verbindung in Inhalten von Körperfluid, wie Blut, Hirn-Rückenmarksfluid, Herzbeutelfluid, Lymphe, während eines Ausflusses freisetzen, wodurch Vorbehandlungsverbindungen, wie gerinnungshemmende, antibiotische, antithrombotische oder andere Konditionierungs- oder Behandlungsmittel proximal zum Eingang in die Dialyse oder anderem Gerät zugegeben wird. Nach dem Ausgang aus einer Behandlungsvorrichtung, wie Dialyse- oder Chemotherapievorrichtungen, und vor der Rückführung in das lebende System könnten weitere Konditionierungsverbindungen in den luminalen Rohrstrangsraum freigesetzt werden, um Funktionalitäten in den behandelten Körperfluiden zu deaktivieren oder zu aktivieren. Der Vorteil des Erhaltens steriler oder andernfalls separater Bedingungen während solcher extrakorporaler Behandlungen geschlossener Schleife kann realisiert werden. Es wird erwartet, dass der von der vorliegenden Erfindung entwickelte Rohrstrang aufgenommen werden könnte in das Innere einer Vorrichtung zur Dialyse oder anderen Inline-Behandlungskur, wie während einer lymphatischen oder leukämischen Krebsbehandlung oder anderen für Fluid-Behandlungsmodalitäten empfänglichen Krankheit.
Der permanente Abzug von Fluiden zur diagnostischen Probensammlung kann während der Erfassung mit einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vorbehandelt werden.
Wie in der 11 gesehen, zieht das System 400 Körperfluid aus einer biologischen Einheit ab und konditioniert das Fluid zur anschließenden Verwendung während des Testens oder der Analyse des Fluids. Fluid wird aus einer biologischen Einheit 30 durch einen Katheter 20 abgezogen, der sich in Fluidverbindung mit einem Fluidempfänger 410 befindet, wobei der Empfänger 410 eine Saugpumpe oder andere Mittel zum Fluidabzug einschließt. Während das Fluid durch den Katheter 20 passiert liefert die Energiequelle 35 Energie durch den Kanal 40 in die Polymermatrix des Katheters 20, so dass eine in die Polymermatrix freisetzbar eingeschlossene Verbindung in das Körperfluid freigesetzt wird, das in den Empfänger 410 strömt. Zum Beispiel kann das Körperfluid Blut sein und die von der Polymermatrix freigesetzte Verbindung kann ein Antikoagulans sein. Zugabe von einem Antikoagulans, Antikörpern oder Farbstoffen vor der Probenvorbereitung kann bei der Genauigkeit, Zuverlässigkeit und Geschwindigkeit von solchen klinischen Untersuchungen helfen. Diese Probenkonditionierung könnte sich auf jedes beliebige Probenfluid erstrecken, das durch einen solchen Rohrstrang erhalten wurde, einschließlich Lympe, CSF, bestimmtes Biopsiematerial und Urin. Es wird auch erwartet, dass verschiedene Labor-, experimentelle, industrielle oder nicht-biologische Verfahren oder Einrichtungen die vorliegende Erfindung oder Verfahren davon zu Zwecken der Zugabe von Verbindungen an ein Inline-Verfahren aufnehmen können.
Es ist gezeigt worden (US-Patent 5 482 719), dass ein formstabiles nicht-strömendes wässriges Hydrogelpolymer und die Arzneimittelverbindung PEG-6000-BNBA-Nikotinsäure nach Bestrahlung mit Licht unveränderte Nikotinsäure freigesetzt haben. Das antivirale Arzneimittel Adamantamin wurde an ein Polymer mittels einer photolabilen chemischen Verknüpfung unter Verwendung der Aminogruppe des Arzneimittels gekoppelt und anschließend in unveränderter Form freigesetzt, und zwar durch Photolyse von 8 mg von den 10 mg Adamantamin in Kombination mit dem Hydrogellinker, der in der gebildeten Hydrogel-Linker-Arzneimittel-Ausbeute von ADANABA-Et vorhanden war. Dieser Komplex hat unverändertes Adamantamin über einen Zeitraum von zehn Minuten freigesetzt, wobei das meiste Arzneimittel innerhalb von 5 Minuten freigesetzt wurde und wobei nur eine übrig gebliebene Spurmenge nach 10 Minuten der Bestrahlung komplexiert hat.
Die vorliegende Erfindung betrachtet auch nicht-biologische Ausführungsformen. Die 12 ist eine schematische Darstellung von dem System 500 gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zur Freisetzung einer Verbindung in ein Fluid, das von einem Behälter in einen anderen Behälter strömt. Ein Fluid 524, das innerhalb eines Behälters 525 gehalten wird, wird von dem Behälter 525 durch eine Pumpe 521 entfernt. Die Pumpe 521 liefert das Fluid an einen Rohrstrangabschnitt 520, der eine Innenschicht aus einem Matrixmaterial enthält, das eine freisetzbar eingeschlossene Verbindung einschließt. Anwendung von Energie aus der Quelle 535 durch den Kanal 540 in das Matrixmaterial führt zur Freisetzung der Verbindung in das strömende Fluid 524. Die freigesetzte Verbindung wird zu dem strömenden Fluid gegeben, und zwar ohne die volumetrische oder Massenströmungsrate des strömenden Fluids 524 nennenswert zu verändern. Die Mischung 527 aus dem strömenden Fluid und der Verbindung strömt in den Behälter 526.
Der Rohrstrangabschnitt 520, der die freisetzbar eingeschlossene Verbindung und das Matrixmaterial einschließt, ist derselbe wie der Katheterzusammenbau 20, außer anders gezeigt oder beschrieben. Das Mantelmaterial für den Rohrstrang 520 braucht weder biokompatibel noch flexibel zu sein und kann aus jedem beliebigen Material konstruiert werden, das die Energie in das Matrixmaterial überträgt. Die innerhalb der Matrix des Rohrstrangzusammenbaus 520 freisetzbar eingeschlossene Verbindung braucht nicht biokompatibel zu sein oder für einen therapeutischen Affekt zu sorgen und kann jedes beliebige Material sein, das innerhalb des Matrixmaterials freisetzbar eingeschlossen und anschließend durch die Anwendung von Energie auf das Matrixmaterial freigesetzt werden kann. Die Energiequelle 535 ist dieselbe wie die Energiequelle 35, außer anders gezeigt und beschrieben. Die Energiequelle 535 braucht hinsichtlich der Quantität oder Qualität der freigesetzten Energie nicht biokompatibel zu sein.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Katheterzusammenbaus. Der Katheter schließt ein Ende ein, das an eine Laser- oder nicht-Laser-Lichtquelle leicht zu verknüpfen ist. Die 8 und 9 stellen einen geformten Außenmantel 50' aus Laserlicht-leitfähigem Glasfasermaterial dar, der mehrere Trennwände 253 und 254 einbezieht, um einen inneren Stab 252 zu zentrieren, der während des Zusammenbaus des Katheters verwendet wird. Die Trennwände 253 und 254 sind halbkreisförmig und sind in den Mantel 50' integrierend hinein gebildet. Jede Trennwand schließt vorzugsweise einen halbkreisförmigen Ausschnitt 257 bzw. 258 ein. Diese Ausschnitte sind so geformt, um eine mit Polymermatrix beschichtete Form aufzunehmen und zu unterstützen, wie den mit Hydrogel 55 beschichteten Stab 252.
Der lichttragende Abschnitt des äußeren Glasfasermantels 50 und 50' kann von jeder beliebigen Dicke sein, welche die richtige Lichtintensität leitet. Der bevorzugte Glasfasermantel wird eine Querschnittsfläche von etwa 200 bis etwa 3000 Mikrometern und vorzugsweise etwa 1200 Mikrometern aufweisen. Die Wahl der Mantel-Querschnittsfläche hängt von der Helligkeit der Lichtquelle und der optischen Ausgangsleistung ab, die zur Freisetzung des Arzneimittels aus der Polymermatrix erforderlich ist. In einigen Ausführungsformen stellt der Mantel die strukturelle Vollständigkeit und flexiblen Charakteristika des gesamten Katheterrohrstrangs bereit. Dieses Material ist für einen Durchschnittsfachmann im Fachbereich leicht erhältlich.
Wie in den 8 und 9 dargestellt, ist der Kathetermantel 50' ein geteilter Zylinder, wobei die Teilung längs entlang des Mantels auftritt. Der Mantel schließt nur eine einzige Teilung 251 ein, so dass der Mantel 50' vorzugsweise ein Stück bleibt. In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließt der geformte Mantel einen Gelenkabschnitt 280, wie eine Fläche dünneren Materials, auf der der Teilung gegenüberliegenden Seite des Mantels ein. Diese Gelenkflä che 280 ermöglicht ein Auseinanderbiegen der zwei Längsabschnitte des geformten Mantels 50'. Die zwei Abschnitte können weg voneinander geklappt werden, um die spätere Insertion von einem Stab 252 in den zentralen Ausschnitt der Trennwände zu ermöglichen.
Eine biokompatible Hydrogel-Polymermatrix 55, die das photolabil gebundene therapeutische Mittel 65 einschließt, wird auf einem Stab 252 abgelagert, der entwickelt wurde, um das Gelmaterial locker zu binden. Der Stab besteht aus einem Material wie einem harten Plastik. Die Oberfläche bindet nicht fest an das Gel, was eine Eigenschaft des harten Plastiks selbst oder eine Eigenschaft einer Stabsbeschichtungssubstanz wie TEFLON^® sein kein, die bereitgestellt wird, um die Oberfläche des Stabs zu beschichten. Der Polymer-55-Dicke wird es ermöglicht sich im hydratisierten Zustand um den Stab 252 aufzubauen, und zwar zu einer solchen Dicke, dass das Volumen der Matrix 55 und des Stabs 252 zusammen größer als das Innenvolumen des geschlossenen Kathetermantels wird. Verschiedene Abschnitte von Hydrogelmaterial können so eingeschlossen werden, dass jeder Abschnitt einzelne Verbindungen oder Gruppen von Verbindungen aufnehmen kann, und zwar verschieden von anderen Abschnitten hinsichtlich ihrer Einschränkungseigenschaften und Freisetzungscharakteristika.
Der Mantel wird um den Stab-Hydrogel-Abschnitt gebildet, wie in der 9 gesehen. Die auseinandergebogenen Mantelabschnitte werden zurück in Kontakt gebracht, was zum Teil zu einem Ausquetschen von einigem Hydrogel und therapeutischem Mittel führen kann. Die Längsteilung 251 wird durch ein Verfahren, wie Adhäsion mit einem Bindungsmittel oder Ultraschallschweißen, verschlossen. Die Innenoberfläche 52' des Mantels 50', einschließlich der Trennwände 253 und 254, werden vorzugsweise so hergestellt, dass sie das Hydrogel mittels adhäsiver Zubereitung gemäß der US-Patent-Nr. 5 304 121 annehmen, und so entwickelt, dass sie das Hydrogel 55 annehmen und es an das Kathetermantelinnere vor den Zusammenbau mit dem Stab-Gel-Abschnitt befestigen.
Dem Zusammenbau wird es ermöglicht zu trocknen, wobei die anschließende Dehydratisierung die Dicke des Hydrogels dazu veranlasst, sich zu soviel wie einen Faktor von 6–10 zu verringern. Diese beträchtliche Reduktion im Volumen erlaubt dem Hydrogel, sich von der Oberfläche des Stabs 252 wegzuziehen, da die Adhäsion des Hydrogels an die Staboberfläche kleiner als die Adhäsion des Hydrogels an die Innenoberfläche 52' des Mantels 50' ist. Der Stab 252 wird anschließend entfernt und der Mantel wird auf der Außenoberfläche mit einer opaken und reflektierenden Beschichtungskombination 70 und 75 beschichtet. Diese Beschichtungen können auch einen Versiegeler einbeziehen, um ein Mittel bereitzustellen, um den verbliebenen Spalt 251 nachdem der Mantel den Stab-Hydrogel-Abschnitt abgrenzt zu schließen, oder ein separater Schritt kann benötigt werden, um den Spalt vor der Beschichtung zu schließen. Beim Rehydrieren während der Verwendung quillt die Polymermatrix 55 und formt sich zu einer Form, die einem Lumen 60 ermöglicht sich zu bilden, und zwar mit einem Durchmesser, der im Allgemeinen durch die zentralen Ausschnitte der Trennwand und den Außendurchmesser des Stabs bestimmt wird. Geeignete sterile Verfahren für einen Rohrstrang, der zur parenteralen Verwendung hergestellt wird, werden so befolgt, dass entweder geeignete Sterilisationstechniken, die mit den Kathetermaterialien kompatibel sind, vor dem Zusammenbau für Komponenten befolgt werden, oder geeignete post-Herstellungs-Sterilisationsverfahren wie Strahlungsbeschuss durchgeführt werden.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrachtet einen Katheterzusammenbau, der zwei verschiedene therapeutische Mittel 65 und 66 beinhaltet, die nicht innerhalb Polymermatrix vermischt sind und in verschiedenen Abschnitten des Katheters getrennt sind. Wie am besten in der 8 gesehen, beschichtet ein Teil 55a der Polymermatrix, die eingeschlossenes therapeutisches Mittel 65 einschließt, einen ersten Teil des Stabs 252. Ein Teil 55b der Polymermatrix, die eingeschlossenes therapeutisches Mittel 66 einschließt, beschichtet einen zweiten Teil des Stabs 252. Sobald der beschichtete Stab 252 innerhalb der Trennwandausschnitte platziert ist, wird das therapeutische Mittel 65 größtenteils zu dem Abschnitt 259a des Mantels 50' beschränkt, der zwischen den Trennwänden 254a und 254b und zwischen den Trennwänden 253a und 253b definiert wird. Das therapeutische Mittel 66 wird größtenteils zu dem Abschnitt 259b des Mantels 50' beschränkt, der zwischen den Trennwänden 254b und 254c und zwischen den Trennwänden 253b und 253c definiert wird. Eine beliebige Anzahl und Aufstellung von solchen Abschnitten kann in den Mantel der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden. Ferner können diese Mantelabschnitte durch separate Laserlichtrohrleitungen versorgt werden, die in der Lage sind, mehrere verschiedene Wellenlängen von Laserenergie zu übertragen.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Katheter 20 hergestellt, indem ein geteilter, auseinander gebogener, geformter Mantel 50' verwendet wird. Abschnitte einer Polymermatrix, wie der 55a und/oder 55b, werden innerhalb der Innenabschnitte 259a oder 259b des Mantels 50' platziert. Ein Stab 252, der vorzugsweise nicht mit einer Polymermatrix beschichtet ist, wird innerhalb des Mantels 50' platziert, wobei er vorzugsweise innerhalb der Ausschnitte 257 oder 258 der Trennwände unterstützt wird. Die Innenoberfläche 52' des Mantels 50' wird vorzugsweise beschichtet, wie zuvor beschrieben, um die Adhäsion der Polymermatrix an die Oberfläche 52' zu verbessern. Der Mantel 50' wird anschließend um den Stab 252 gebildet, wobei die Teilung 251 haftend geschlossen gehalten wird, wie zuvor beschrieben. Die Polymermatrix schrumpft anschließend in ihrem Volumen, wie durch Dehydratisierung. Der Stab 252 wird aus dem geschlossenen Mantel entfernt. Der Mantel 50' kann einen ersten Abschnitt 259a einschließen, der eine erste freisetzbar eingeschlossene Verbindung 65 enthält, und einen zweiten Abschnitt 259b, der eine zweite freisetzbar eingeschlossene Verbindung 66 enthält.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Katheter 20 unter Anwendung eines Injektionsverfahrens hergestellt. Ein Mantel 50, der nicht längs geteilt ist, wird vorzugsweise entlang des Außendurchmessers seiner Länge in einer geraden linearen Vorrich tung gestützt. Ein Stab 252 wird an seinen Enden im ungefähren Zentrum des Mantels gehalten. Eine Menge an Polymermatrix 55a und/oder 55b wird in den Ring zwischen der Innenwand 52 des Mantels und dem Außendurchmesser des Stabs 252 injiziert. Die Innenoberfläche 52 des Mantels 50 wird vorzugsweise beschichtet, wie zuvor beschrieben, um die Adhäsion der Polymermatrix an die Oberfläche 52 zu verbessern. Die Polymermatrix schrumpft anschließend in ihrem Volumen, wie durch Dehydratisierung. Der Stab 252 wird aus dem Mantel entfernt.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die 5A einen Querschnitt von einer Vorrichtung 220 dar, die dieselbe wie der Katheter 20 ist, außer wie hierin beschrieben und dargestellt. In der Vorrichtung 220 schließt die Polymermatrix 55 Moleküle ein, die photolabil an zwei verschiedene therapeutische Mittel 65 und 66 gebunden sind. Diese Mittel 65 und 66 können merklich verschiedene Arzneimittel darstellen, und zwar hinsichtlich, aber nicht darauf beschränkt, solcher Eigenschaften, wie pharmakologische Arzneimittelklassifikation und -Lagerungskonzentration innerhalb des Katheterkörpers. Die dem Laser ausgesetzten Bindungen, welche die Arzneimittel 65 und 66 halten, können ferner oder können nicht durch verschiedene Frequenz oder Intensität von Laseranfälligkeiten gekennzeichnet sein. Die Anwendung von einer kohärenten Laserlichtquelle wird in vielen Anwendungen bevorzugt werden, weil die Verwendung von einer oder mehreren getrennten Wellenlänge(n) von Lichtenergie, die auf die bestimmte photolytische Reaktion eingestellt oder angepasst werden können, die in den photolytischen Linker auftritt, nur den Mindestenergie-(Wattleistung)-Level benötigt, der erforderlich ist, um eine gewünschte Freisetzung von Mitteln, wie 65 und 66, zu erreichen.
Mehrere Freisetzungen von verschiedenen therapeutischen Mitteln oder Mehrschrittreaktionen können durch Verwendung von kohärentem Licht verschiedener Wellenlängen durchgeführt werden. Zwischenverknüpfungen an Farbfiltern können verwendet werden, um die Übertragung von Lichtenergie ungebrauchter oder antagonistischer Wellenlängen (besonders cytotoxischer oder cytogenetischer Wellenlängen) auszuschließen oder zu blockieren, und zweitens können Emitter verwendet werden, um die Lichtenergie auf die Grundwellenlänge der Laserquelle zu optimieren. Vorzugsweise betrifft Lichtstrahlung das Licht von Wellenlängen von etwa 300 nm bis etwa 1200 nm. Das schließt UV-, sichtbares und Infrarotlicht ein. Die Wahl der Wellenlänge wird auf die beabsichtigte Verwendung basiert sein, und zwar wird so gewählt sein, dass sie der Aktivierungswellenlänge zur Spaltung der photolabilen Verknüpfung zwischen dem Katheter-Matrixmaterial 55 und der Verbindungen 65 und 66, die freigesetzt werden sollen, entspricht. Die Technik betreffend die Übertragung von Lichtenergie durch Glasfaserkanäle oder andere geeignete Übertragungs- oder Herstellungsmittel zur entfernten biophysikalischen Stelle wurde umfassend entwickelt.
Diese Ausführungsform liefert ein Mittel zum Bereitstellen von selektiven Mehrfacharzneimitteltherapien, und zwar nach Bedarf. Die vorliegende Erfindung betrachtet auch die Lagerung von mehreren Arzneimitteln innerhalb der Matrix. Zum Beispiel können das Arzneimittel 65 und das Arzneimittel 66 innerhalb des Infusats 24 zu Zeiten freigesetzt werden, die eine Wechselwirkung innerhalb des Infusats erlauben würden, und zwar vor der Freisetzung in den systemischen Kreislauf.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt die 5B einen Querschnitt von einer Vorrichtung 222 dar, die dieselbe wie der Katheter 20 ist, außer hierin beschrieben und dargestellt. In der Vorrichtung 222 schließt die Polymermatrix 55 an zwei verschiedenen therapeutischen Mitteln 65 und 66 photolabil gebundene Moleküle ein. Diese Mittel 65 und 66 können deutlich unterschiedliche Arzneimittel darstellen, und zwar hinsichtlich solcher Eigenschaften, wie pharmakologische Arzneimittelklassifikation und -Lagerungskonzentration innerhalb des Katheterkörpers. Die dem Laser ausgesetzten Bindungen, welche die Arzneimittel 65 und 66 halten, können ferner oder können nicht durch verschiedene Frequenz oder Intensität von Laseranfälligkeiten gekennzeichnet sein. Diese Wechselwirkung könnte zu einem Pro-Arzneimitteleffekt führen, wobei das Arzneimittel 65 das Arzneimittel 66 aktiviert oder verändert, oder das Arzneimittel 65 und das Arzneimittel 66 interagieren, um ein neues Arzneimittel 67 zu erzeugen. Anschließend wäre das veränderte Arzneimittel 66 oder das Arzneimittel 67 für den systemischen Kreislauf zur Therapie verfügbar. Dies ermöglicht die Inline-Synthese von Arzneimitteln oder Verbindungen, die andernfalls schwer herzustellen und effektiv durch andere Mittel zu verabreichen wären.
Die Vorteile dieser Vorrichtung sind erhöhte Sicherheit für den Empfänger des Infusionsarzneimittels, und zwar durch verringertem Trauma der Innervierungen der Infusionsstelle, und maximale Erhaltung von sterilen Bedingungen. Katheter können entweder für kurzfristigen oder langfristigen vaskulären Zugang verwendet werden. Faktoren, die mit infusionsbezogener Phlebitis unter Patienten mit peripheren Venenkathetern assoziiert werden, schließen die Stelle der Katheterinsertion, Erfahrung des den Katheter einführenden Personals, Häufigkeit des Kleidungswechsels, Katheter-bezogene Infektion, Hautvorbereitung, Host-Faktoren und Intensivzimmereinweisung ein, die alle durch Verwendung der vorliegenden Erfindung vermindert werden könnten. Die vorliegende Erfindung stellt erhöhte Sicherheit für die allgemeine Katheterverwendung bereit, indem ein Arzneimittel oder eine andere Verbindung als unmittelbar zur Verwendung verfügbar bereitgestellt wird, und zwar sobald für die damit verbundene Therapie benötigt, ohne Zugabe von extra Geräten in die sterile Umgebung der Infusionseinrichtung. Das steht im Gegensatz zur Notwendigkeit mit gegenwärtigen Praktiken für einen zusätzlichen einzuführenden Katheter, eine zu wechselnde Arzneimittellösung oder jede beliebige von verschiedenen anderen Änderungen, die notwendig sind, um eine damit verbundene Arzneimitteltherapie hinzuzufügen, die ein Katheter- oder Rohrstrangsystem verwendet. Die vorliegende Erfindung stellt schnelle und genaue Arzneimittelzuführung von Bedarfsdosierungen von neuen oder gleichzeitigen Mehrfach-Arzneimitteltherapien bereit. Die vorliegende Vorrichtung kann programmiert werden, um Arzneimittel zu einer bestimmten Zeit und in einer kontrollierten Menge freizusetzen, und zwar mit einem Grad an Genauigkeit, der auf den hohen Grad der Genauigkeit beruht, der durch Computersteuerung einer Energiequelle erhältlich ist. Die Computersteuerung ermöglicht die Verabreichung von einer bestimmten und geeigneten Menge an Intensität und Dauer von Energieeinwirkung, vorzugsweise kohärentem Licht, auf den Kathetermantel, und zwar zur anschließenden Freisetzung der Mittel 65 und 66 in die Infusatlösung.
Das Arzneimittel wird auch in das Katheterlumen freigesetzt, das sich bis an und manchmal in die Vaskulatureinrichtung erstrecken kann. Ein unmittelbarerer Eingang in einen Körperhohlraum positiver Strömung wie den systemischen Kreislauf, kann mit der vorliegenden Vorrichtung realisiert werden, wobei Arzneimittel an der Öffnung eines Katheters im Inneren der Vaskulatur gelagert und freigesetzt wird. Dies steht im Gegensatz zu gegenwärtigen damit verbundenen Verfahren, die das Bereitstellen von Arzneimittel in eine Öffnung einschließen, das den Katheterrohrstrang hinunter durchlaufen und anschließend in den systemischen Kreislauf eintreten soll. In solchen Fällen wird ein Bediensteter benötigt, um ein Arzneimittel zu mischen und es in die Öffnung des Infusionsgeräts zu injizieren, was Zeit in Anspruch nimmt und ein Element von menschlichem Fehler zum Verfahren hinzufügt. In einigen Situationen befindet sich eine gewöhnliche Spritzpumpvorrichtung am Platz, um die damit verbundene Arzneimitteltherapie zu verabreichen. Die vorliegende Erfindung besitzt wenige mechanische Teile, die versagen können. Die Infusionspumpvorrichtung umfasst viele bewegliche Teile, was das Risiko der Fehlfunktion erhöht. Sowohl der Bedienstete als auch Modifikatoren der Spritzpumpvorrichtungstherapie injizieren einen zugegebenen volumetrischen Einsatz in die Infusatströmung, wodurch ihre Effektivität eingeschränkt wird, sofern die Gesamtströmungsrate in die biologische Einheit zu einer maximalen Menge beschränkt werden muss. Beide damit verbundene Verfahren verwenden auch eine konstante Konzentration von zugegebenem Infusat, so dass dynamische Änderungen in der Dosis dynamische Änderungen im injizierten Infusatvolumen erfordern.
Einige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beziehen ein therapeutisches Mittel 65 mit einer kurzen Halbwertszeit in die Polymermatrix 55 ein. Aufgrund der kurzen Zeitverzögerung von der Freisetzung des Arzneimittels aus der Matrix in die Vaskulatur des Patienten besteht eine erhöhte Effektivität des Mittels mit der kurzen Halbwertszeit. Beispiele von diesen Typen von Arzneimitteln würden kurzwirkende anästhetische Mittel wie Xylocain und Herzmittel, wie Stickstoffoxidderivate und Prostaglandinderivate einschließen. Ein Operator kann effektive Feedback-Kontrolle von kurzwirkenden Herzmitteln, Analeptika, Neurotransmittern, Analgetika oder Hormonen gewähren. Während der Überwachung eines EKGs von einem Patienten in der Intensivstation eines Krankenhauses kann, sobald Arrhythmien festgestellt werden oder Herzstillstand indiziert wird, ein Arzneimittel unverzüglich in den systemischen Kreislauf zur Therapie freigesetzt werden. Während der Überwachung des EEGs während einer Anästhesie können Arzneimittel in den systemischen Kreislauf durch die vorliegende Erfindung freigesetzt werden, um die Tiefe der Anästhesie durch geeignete Freisetzung von Arzneimitteln zu verringern oder zu erhöhen.
Die vorliegende Erfindung kann verwendet werden, um Arzneimittel in einer automatischen, leicht kontrollierten Weise zu verabreichen. Traditionelle Arzneimittelkuren haben das orale, sublinguale, rektale, subkutane, intramuskuläre, okulare und parenterale Verabreichen von Arzneimitteln eingeschlossen. Die Kuren haben hinsichtlich der Zeit rapide Injektionen, Infusionen konstanter Rate und Kombinationen davon eingeschlossen. Die vorliegende Erfindung kann verwendet werden, um ein Arzneimittel oder eine Verbindung zu verabreichen, sofern dieses Arzneimittel oder diese Verbindung durch ein Rohrstrang- oder ein Kathetersystem verabreicht wird. Um jede beliebig verabreichte Arzneimittelkur zuzuführen, wird eine Steuereinrichtung so programmiert, dass sie eine Energiequelle 35 steuert, um eine definierte Energiegrößenordnung oder -dauer an die Rohrstrangmatrix der vorliegenden Erfindung zu verabreichen, so dass eine proportionale Menge von gelagerter Verbindung in das Rohrstranglumen in einer kontrollierten Weise freigesetzt wird. Die Leichtigkeit der Erzeugung des Einsatzprofils, das verwendet wird, um die Arzneimittelfreisetzung von den vorliegenden Erfindungen zu steuern, gekoppelt mit ihren potentiell komplexen Charakteristika hinsichtlich der Zeit, stellen ein sehr flexibles Mittel von Arzneimittelzuführung dar, sobald traditionelle Verfahren von Arzneimittelzuführung betrachtet werden. Ein Patient kann in vielen Fällen selbst die Strahlung verabreichen, um Arzneimittel auf einer „nach Bedarf"-beliebigen Basis freizusetzen, z.B. zur Hypertonie-Behandlung oder zur Schmerzlinderung.
Viele natürliche Systeme zeigen eine durch chaotisches Verhalten gekennzeichnete Struktur. Verschiedene Muster sind in der Natur durch fraktale geometrische Kurven, Oberflächen oder Volumen beschrieben worden. Es existieren genügend Hinweise, die darauf hindeuten, dass viele biologische Systeme chaotische Mechanismen in ihrer Struktur einbeziehen. Diese chaotischen strukturellen Mechanismen führen zu Beobachtungsdaten, die in ihrer Form als fraktal interpretiert werden können. Unter vielen biologischen Systemen haben solche untersuchten Systeme Herzfunktion und neurale Stimulation eingeschlossen.
Eine unvorhersehbare Änderung über die Zeit t von einer Menge V ist als Geräusch bzw. Hintergrundrauschen V(t) bekannt. Die spektrale Dichte von V(t), Sv(f), gibt eine Abschätzung der mittleren Quadratfluktuationen der Menge bei einer Frequenz f wieder. Wie in der 13A gesehen, kann durch Auftragen von log S_v(f) als eine Funktion von log f eine Neigung berechnet werden und diese Neigung kann mit einer funktionellen Form 1/f^β interpretiert werden, wobei β ein spektraler Exponent ist. In der graphischen Darstellung 605 der 13A ist die spektrale Dichte einer Variablen aufgetragen, wobei β gleich 1 ist. Die Graphik 610 stellt den log der spektralen Dichte einer Variablen für β gleich 2 dar. Eine besondere Feststellung hat die Erkenntnis mit sich gebracht, dass fast alle musikalische Melodien das 1/f-Geräusch imitieren, wobei 1 äquivalent zum „weissen" Geräusch ist und 1/f² der Brown'schen Bewegung entspricht.
Die fraktionale Brown'sche Bewegung (fBm) ist ein mathematisches Modell für viele zufällige in der Natur gefundene Fraktale, einschließlich des 1/f-Geräusches. Formell sind es die Inkre mente von fBm (die Differenzen zwischen aufeinander folgenden Werten), die Werte erzeugen, die zu verschiedenen 1/f^β-Geräuschserien entsprechen. Spuren von fBm werden gekennzeichnet durch einen Parameter H im Bereich von 0 < H < 1. Der Wert H ≈ 0,8 ist empirisch eine gute Wahl für viele natürliche Phänomene. Die gebrochene Brown'sche Bewegung ist untersucht worden und verschiedene Verfahren zur Erzeugung von Folgen von 1-, 2- und 3-dimensionalen Datensets sind entwickelt worden; siehe: The Science of Fractal Images, Hg. Heinz-Otto Petigen und Dietmar Saupe, 1988. Diese schließen räumliche Approximationsverfahren und Approximation durch spektrale Synthese ein. Diese Verfahren können leicht durch gewöhnliche Computeranalyse durchgeführt werden. Die Anwendung von Energie auf den Katheterzusammenbau kann gemäß eines 1-dimensionalen Algorithmus angewendet werden, um eine fBm („fractional Brownian motion") zu erzeugen.
Die 7 stellt schematisch ein System 150 zum Liefern eines therapeutischen Mittels in einer pulsierenden Weise auf Fraktal-Basis an eine biologische Einheit 30 dar. Eine elektronische Steuereinrichtung 155 erzeugt ein fraktal-stammendes Signal 157, um eine Energiequelle 35', wie einen Laser, zu steuern. Verschiedene Verfahren zur Erzeugung von fBm-numerischen Zeitserien können verwendet werden, um das fraktal-basierte Signal 157 durch die Steuereinrichtung 155 zu berechnen, wie mit schnellem-Fourier-Transformationsfiltern, „Random-Midpoint-Displacement"-Verfahren oder anderen in The Science of Fractal Images, Hg. Heinz-Otto Petigen und Dietmar Saupe, 1988 beschriebenen Verfahren. Die 13B–D stellen drei verschiedene fBm-Kurven V_i(t) dar, die durch Verwendung des „Midpoint-Displacement"-Verfahrens erstellt wurden, um fBm zu erzeugen, wobei H = 0,8. Das fraktal abstammende Steuerungssignal 157 kann auch durch Auswahl eines Wertes von β erzeugt werden, vorzugsweise zwischen den Werten von 0,5 und 1,5. Von der Auswahl von entweder H oder β kann der log der spektralen Dichte eines Pulsparameters, wie Größenordnung, Dauer und Trennungsintervall vorausgesagt werden. Die 13B, 13C und 13D stellen drei verschiedene fBm-Kurven 620, 630 und 640 entsprechend dar, wobei V_i(t) durch Verwendung des „Midpoint-Displacement"-Verfahrens für einen ausgewählten Wert von H erstellt wurde. Die Kurve 620 der 13B stellt eine fraktal abstammende Serie von Laserpulsgrößenordnungen an 6 Intervallen dar. Die 13C stellt eine Serie von fraktal abstammenden Laserpulsdauern an 6 Intervallen dar. Die 13D stellt eine Serie von 6 fraktal abstammenden Laserpulsabstandsintervallen dar. Diese Serien sind in regelmäßigen Intervallen S_i beprobt worden, um den Wert der Menge an der bestimmten Beprobungszeit zu bestimmen. Diese Werte werden verwendet, um Werte in Laserpulsparametern zu übertragen. Jeder Puls wird gekennzeichnet durch die Parameter der Pulsgrößenordnung (V₁), der Dauer (V₂) und des Abstandsintervalls (V₃) des unmittelbar vorhergehenden Pulses in der Serie S_p(i).
Numerisch entspricht jeder dieser Werte unabhängig voneinander einem fraktal-basierten Algorithmus, so dass jeder Puls ein fraktal abstammendes Zeitdomäne-Pulsfolgensignal S_p(i) erzeugt, und zwar an den Serien-Beprobungszeiten, wie in der 13E dargestellt. Eine Zeitdomäne- Pulsfolge ist in der 13E dargestellt und wird erstellt, indem die Pulsserien der 13B, 13C und 13D kombiniert werden. Wie in der 13E gezeigt, ist ein erster Puls 645 mit einer Größenordnung von 5, einer Dauer von 5 und einem Intervallabstand von 5 von dem Ursprung vorhanden. Ein zweiter Puls 650 von dem Beprobungsintervall 2 besitzt eine Größenordnung von 6, eine Dauer von 2, und befindet sich 6 Einheiten von Puls 645 entfernt. Der Puls 655 besitzt eine Größenordnung von 3, eine Dauer von 3 und befindet sich 9 Einheiten von Puls 650 entfernt. Die Pulsfolge, die in der 13E dargestellt ist, stellt ein Modell für das Laser-Steuerungssignal 157 dar. Die Pulsfolge der 13E ist durch die geeignete Intensität und Zeitfaktoren skaliert, um die spezielle Ausführungsform der Erfindung zu berücksichtigen, wobei Faktoren berücksichtigt werden, wie der Effekt der gewählten freisetzbaren Verbindung, die volumetrische Strömungsrate des Infusats, die Rate, bei der der bestimmte Laser die bestimmten photolabilen Bindungen bricht, und andere Faktoren. Zum Beispiel könnte für spezifische therapeutische Mittel das gezeigte Zeitintervall Minuten darstellen, wohingegen für andere spezifische therapeutische Mittel das Zeitintervall Stunden darstellen könnte. Als eine Alternative zu dem oben beschriebenen Verfahren ist es möglich, dass die Differenzen zwischen aufeinander folgenden Größenordnungen verwendet werden, um Werte an Pulsparameter zuzuordnen. Zum Beispiel würde die Differenz zwischen aufeinander folgenden Werden der 13B, 13C und 13D verwendet werden, um die Zeitdomäne-Pulsfolge zu erstellen, an Stelle der Werte selbst.
Zusammengesetzte fraktal basierte Pulsfolgensignale können durch das Kombinieren verschiedener Signal-Pulsserien miteinander, und zwar durch Superposition, und Anwenden dieser zusammengesetzten Pulsserien, um ein fraktal basiertes Signal 157 zu bekommen, erhalten werden. Das Signal 157 wird an die Energiequelle 35' bereitgestellt, um einen fraktal basierten Strom von Energie 160 zu erzeugen, der in den Katheterzusammenbau 20 eintritt, so dass er die Bindungen zwischen dem therapeutischen Mittel und der Polymermatrix bricht. Diese Bindungen werden gebrochen und das therapeutische Mittel wird anschließend in einer pulsierenden Weise freigesetzt. Diese pulsierende Freisetzung von therapeutischem Mittel kann vorbestimmte Mengen von an variablen Intervallen freigesetztem Mittel, variable Mengen von an vorbestimmten Intervallen freigesetztem therapeutischen Mittel oder variable Mengen von an variablen Intervallen freigesetztem therapeutischen Mittel einschließen. Da eine Zeitverzögerung für das therapeutische Mittel besteht, damit es aus der Polymermatrix in den Infusatstrom diffundiert, und ferner eine Zeitverzögerung, damit die Mischung aus therapeutischem Mittel und Infusat sich innerhalb der biologischen Einheit vermischen können, wird es bevorzugt, dass der Frequenzinhalt der gepulsten Energie 160 weniger als etwa 1 Hz ist.
Da vieles darauf hindeutet, dass neuronale Systeme und Herzsysteme chaotisches Verhalten zeigen, das in fraktaler Form beschrieben werden kann, liegt eine Möglichkeit darin, ein Arzneimittel in eine pulsierenden Einsatzfolge zu verabreichen, wobei die Pulstrennung und/oder Pulsgrößenordnung ein fraktal abstammendes Einsatzsignal betrifft. Als ein Beispiel könnte eine Behandlung von einem akuten Herzvorfall, wie Herzstillstand oder -flimmern, in einer Intensivsta tion durchgeführt werden, wobei ein intravenöser Rohrstrang der vorliegenden Erfindung ein therapeutisches Mittel in einem Muster auf Fraktal-Basis an den Patienten in Notlage freisetzen würde. Als ein anderes Beispiel ist es möglich intravenöse Anästhesie zuzuführen, wobei eine anästhetische Antwort von einer Arzneimittelzuführung in einem Muster auf Fraktal-Basis vorhanden ist. Als ein anderes Beispiel ist es möglich Morphium an einen post-operativen Patienten in einem fBm-Muster zu verabreichen. Es wird erwartet, dass kurzwirkende Neurotransmitter oder andere psychoaktive Mittel in dieser Art verwendet werden können, wie Norepinephrin, Epinephrin und Dobutamin.
Auf einer längeren Zeitskala kann die Verabreichung von Hormonen wie hGH (menschliches Wachstumshormon) als ein pulsierender fBm-Einsatz für Wachstums-Mangelpatienten verabreicht werden.
Die Zuführung von Arzneimittel- oder Verbindungstherapie durch Verwendung von anderen Wegen als die parenterale Verabreichung in einem fBm-Profil kann auch erwartet werden, vorteilhafte Antworten hervorzurufen, und zwar im Vergleich zu traditionellen Verbindungs-Behandlungsregimen. Traditionelle Dosierungsformen, die diese faktal-basierte, zeitlich abgestimmte Freisetzungskuren von Arzneimittelfreisetzung einbeziehen könnten, schließen, sind aber nicht darauf beschränkt, intramuskuläres in Matrix eingebettetes Depot, subkutane Depotinjektionen und verschiedene Zäpfchenzubereitungen ein.
Ein anderer Einsatzstimulus als chemische Modifikatoren, sofern er als fBm-Kuren verabreicht wird, zum Beispiel durch pulsierende Lichtstimulation an das Auge oder andere Nicht-Arzneimittel-Mittel, kann eine potenzierte oder gedämpfte evozierte Antwort im Vergleich zu einer stetigen Anwendung eines Effektorstimulus auslösen. Eine solche fBm-Behandlung kann Krebs-Strahlungsbehandlungen, akustische Stimulation oder jede beliebige andere Stimuli einschließen, die von einem lebenden System erfasst werden. Der Frequenzinhalt der pulsierten Energie kann größer oder kleiner als 1 Hz sein.
Es wird beabsichtigt, dass die verschiedenen bislang beschriebenen Ausführungsformen kombinierbar sind. Zum Beispiel kann die Freisetzung einer Verbindung in einem Muster auf Fraktal-Basis in das System 500 einbezogen werden.
Während die Erfindung in den Zeichnungen und der vorhergehenden Beschreibung im Detail veranschaulicht und beschrieben worden ist, soll dieselbe in erläuterndem und nicht-einschränkendem Charakter berücksichtigt werden, wobei es sich versteht, dass nur die bevorzugten Ausführungsformen dargestellt und beschrieben worden sind, und dass alle Änderungen und Modifikationen, die innerhalb des Erfindungsumfangs vorkommen, wie in den Ansprüchen definiert, als geschützt erwünscht werden.

Claims

Verfahren zum Liefern einer Verbindung in ein strömendes Fluid, wobei das Fluid nicht einem menschlichen oder tierischen Körper zugeführt wird, umfassend: Bereitstellen eines Abschnitts eines Rohrstrangs (520), wobei der Rohrstrang ein Inneres aufweist, wobei ein inertes Polymermatrix-Material (55) an das Innere gebunden ist; kovalentes Einschließen einer ersten Verbindung (65) in dem Matrixmaterial; Strömenlassen von Fluid (524) durch das Innere des Rohrstrangs und über das Matrixmaterial; Anwenden von elektromagnetischer Energie (535) in Form von UV-, sichtbarem oder Infrarotlicht auf das Matrixmaterial; und Freisetzen der ersten Verbindung aus dem Matrixmaterial in das Fluid durch das Anwenden der Energie auf das Matrixmaterial.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Einschließen durch photolabiles Binden der ersten Verbindung an die Matrix stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Strömenlassen durch Abziehen eines Fluids aus einem Behälter stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 3, das weiter das Konditionieren des abgezogenen Fluids und das Liefern des konditionierten Fluids an einen Behälter umfasst.
Verfahren nach Anspruch 4, in dem das Konditionieren einschließt: Bereitstellen eines zweiten Rohrstrangabschnitts, wobei der zweite Rohrstrangabschnitt ein Inneres aufweist, wobei eine Polymermatrix an das Innere gebunden ist; Einschließen einer zweiten Verbindung, die von der ersten Verbindung verschieden ist, in der Polymermatrix; Strömenlassen des Fluids durch das Innere des zweiten Rohrstrangabschnitts und über die Polymermatrix; Anwenden von Energie auf die Polymermatrix; und Freisetzen der zweiten Verbindung aus der Polymermatrix in das Fluid.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Bereitstellen eine Steuereinrichtung zum Anwenden der elektromagnetischen Energie einschließt und das weiter das Erfassen eines Zustands eines Systems umfasst, wobei das Anwenden von Energie in Antwort auf das Erfassen stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Bereitstellen einen ersten Behälter, der das Fluid einschließt, und einen zweiten Behälter zum Aufnehmen eines Stroms des Fluids einschließt, welcher die freigesetzte erste Verbindung einschließt.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Bereitstellen eine Lichtquelle einschließt, der Rohrstrangabschnitt Wände und eine Innenoberfläche aufweist, das Matrixmaterial an die Innenoberfläche gebunden ist, der Rohrstrang eine Außenoberfläche aufweist, die so beschichtet ist, dass die Übertragung von Licht durch dieselbe behindert wird, und die Anwendung von Energie mittels Licht geschieht, das von der Quelle durch die Wände übertragen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, das weiter das Bilden eines Lumens durch das Matrixmaterial umfasst, wobei das Strömenlassen durch das Lumen stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Anwenden von Energie durch Bestrahlen des Matrixmaterials mit einem Laser stattfindet.
Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Anwenden von elektromagnetischer Energie in einem fraktal hergestellten Muster geschieht.
Vorrichtung zur Zufuhr von Fluid, umfassend: einen Rohrstrang (20) mit einer Innenoberfläche und einer Außenoberfläche; eine inerte Polymermatrix (55), die an der Innenoberfläche des Rohrstrangs angebracht ist, wobei die Polymermatrix ein Lumen (60) für das Durchströmen des Fluids einschließt; und dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung (65) durch kovalente Bindungen an die Polymermatrix gebunden ist und bei Einwirkung von elektromagnetischer Energie in Form von UV-, sichtbarem oder Infrarotlicht aus der Matrix freisetzbar ist.
Vorrichtung nach Anspruch 12, in der der Rohrstrang ein flexibler äußerer Mantel ist.
Vorrichtung nach Anspruch 12, die weiter eine Quelle von Fluid zum Strömenlassen durch das Lumen umfasst, wobei die freigesetzte Verbindung durch die Polymermatrix und nach Freisetzung aus der Polymermatrix in das Fluid diffundiert.
Vorrichtung nach Anspruch 12, bei der die Verbindung eine erste Verbindung ist und die weiter eine zweite Verbindung umfasst, die kovalent in der Polymermatrix mit der ersten Verbindung eingeschlossen ist, wobei die zweite Verbindung freisetzbar durch die Polymermatrix eingeschlossen ist.
Vorrichtung nach Anspruch 12, die weiter eine Energiequelle zum Freisetzen der Verbindung aus der Polymermatrix und eine Steuereinrichtung, die betriebsbereit an die Energiequelle gekoppelt ist, und einen Messfühler zum Erfassen einer Antwort und zum Erzeugen eines mit dieser in Beziehung stehenden Signals umfasst, wobei die Steuereinrichtung die Energiequelle in Antwort auf das Signal aktiviert.
Vorrichtung nach Anspruch 12, die weiter eine Energiequelle zum Freisetzen der Verbindung aus der Polymermatrix und eine Steuereinrichtung umfasst, die betriebsbereit an die Energiequelle gekoppelt ist, wobei man die Steuereinrichtung die Energiequelle so betreibt, dass in einem Muster auf Fraktal-Basis Energie an die Polymermatrix geliefert wird.
Vorrichtung nach Anspruch 12, bei der die Verbindung durch photolabile Bindungen freisetzbar an die Polymermatrix gebunden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 18, bei der die Polymermatrix ein Hydrogel ist.
Vorrichtung nach Anspruch 19, die weiter eine Quelle elektromagnetischer Energie zum Freisetzen der Verbindung aus der Polymermatrix und eine Steuereinrichtung umfasst, die betriebsbereit an die Quelle gekoppelt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 20, bei der die Quelle ein Laser ist und der Rohrstrang Energie aus dem Laser in die Polymermatrix überträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 21, bei der der Rohrstrang eine opake Beschichtung auf der Außenoberfläche zur Begrenzung des Entweichens von Strahlung aus der Außenfläche einschließt.
Vorrichtung nach Anspruch 12, bei der der Rohrstrang einen ersten Innenabschnitt und einen zweiten Innenabschnitt einschließt, wobei der erste Abschnitt einen ersten Teil einer Polymermatrix einschließt, wobei der zweite Abschnitt einen zweiten Teil einer Polymermatrix einschließt, wobei die Verbindung eine erste Verbindung ist, die durch erste photolabile Bindungen freisetzbar an den ersten Teil der Polymermatrix gebunden ist, und die weiter eine zweite Verbindung umfasst, die freisetzbar durch zweite photolabile Bindungen an den zweiten Teil der Polymermatrix gebunden ist.
Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12–23, umfassend: Bereitstellen eines flexiblen Mantels mit einer Innenoberfläche und einer Außenoberfläche; Aufbringen einer Polymermatrix auf die Innenoberfläche; Anordnen eines Stabs im Inneren des flexiblen Mantels; Formen des flexiblen Mantels zu einer vorbestimmten Form; und Entfernen des Stabs, wodurch die Vorrichtung ein Katheter ist.
Verfahren nach Anspruch 24, in dem die Polymermatrix ein Hydrogel ist und der flexible Mantel so ausgestaltet ist, dass er einen Teil eines Katheters bildet.
Verfahren nach Anspruch 24, das weiter das Formen eines Lumens durch das Entfernen umfasst.
Verfahren nach Anspruch 24, das weiter vor dem Formen das Quellen der Polymermatrix in Anwesenheit eines Fluids umfasst.
Verfahren nach Anspruch 27, das weiter das Schrumpfen der Polymermatrix nach dem Formen umfasst.
Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12–23, umfassend: Bereitstellen eines Stabs und eines Mantels mit einer Innenoberfläche und einer Außenoberfläche; Auftragen einer Polymermatrix auf die Oberfläche des Stabs; Anordnen des Stabs im Inneren des Mantels; Formen des Mantels zu einer vorbestimmten Form um den Stab herum; und Entfernen des Stabs aus dem geformten Mantel.
Verfahren nach Anspruch 29, das weiter das Beschichten des Inneren des Mantels umfasst, um die Haftung der Polymermatrix an dem Inneren zu verbessern.
Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12–23, umfassend: Bereitstellen einer Polymermatrix-Menge, die eine freisetzbar eingeschlossene Verbindung umfasst, eines Mantels mit einem Innendurchmesser und eines Stabs mit einem Außendurchmesser, wobei der Innendurchmesser größer als der Außendurchmesser ist; Stützen des Mantels in einer linearen Form; Stützen des Stabs innerhalb des Mantels auf solche Weise, dass ein Ring zwischen dem Außendurchmesser des Stabs und dem Innendurchmesser des Mantels gebildet wird; Anordnen der Polymermatrix innerhalb des Rings; und Entfernen des Stabs, wodurch die Vorrichtung ein Katheter ist.
Verfahren nach Anspruch 31, das weiter das Schrumpfen des Volumens der Polymermatrix vor der Entfernung umfasst.