DE60029115T2 - Antigen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Antigen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung Download PDF

Info

Publication number
DE60029115T2
DE60029115T2 DE60029115T DE60029115T DE60029115T2 DE 60029115 T2 DE60029115 T2 DE 60029115T2 DE 60029115 T DE60029115 T DE 60029115T DE 60029115 T DE60029115 T DE 60029115T DE 60029115 T2 DE60029115 T2 DE 60029115T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
composition according
antigen
neuroactive
mixtures
cells
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60029115T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60029115D1 (de
Inventor
Julia-Kristina Fleitmann
Frank Mattner
Michael Buschle
Jack Melling
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Valneva Austria GmbH
Original Assignee
Intercell Austria AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intercell Austria AG filed Critical Intercell Austria AG
Publication of DE60029115D1 publication Critical patent/DE60029115D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60029115T2 publication Critical patent/DE60029115T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55516—Proteins; Peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55583—Polysaccharides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
    • C12N2710/00011—Details
    • C12N2710/16011—Herpesviridae
    • C12N2710/16211—Lymphocryptovirus, e.g. human herpesvirus 4, Epstein-Barr Virus
    • C12N2710/16234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
    • C12N2770/24222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
    • C12N2770/24234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere zur Verwendung als Vakzin.
  • Vakzine sind eine sehr erfolgreiche und doch kostensparende medizinische Intervention. Viele katastrophale Krankheiten, einschließlich Pocken und Poliomyelitis, sind dank intensiver Impfprogramme vom Gesicht dieser Erde verschwunden oder sind nahe daran, ausgelöscht zu werden (Nossal, Nat. Med. 4 (1998), 475–476). Vakzine können in der Tat mehr Leben retten (und mehr Geld sparen) als jede andere medizinische Intervention. Obwohl dies für eine ganze Reihe von Krankheiten gilt, einschließlich Tuberkulose, Diphtherie, Keuchhusten, Masern und Tetanus, gibt es für viele Leiden, einschließlich die meisten Virusinfektionen, wie AIDS, und andere Erkrankungen, einschließlich Malaria, oder auch Krebs keine wirksamen Impfstoffe. Außerdem verlangt die rapide Entwicklung von antibiotikaresistenten Bakterien und Mikroorganismen nach alternativen Behandlungen, wobei Impfstoffe eine logische Wahl darstellen. Schließlich wird der große Bedarf an Vakzinen auch durch die Tatsache verdeutlicht, dass Infektionskrankheiten und nicht Herz-Kreislauf-Störungen oder Krebs oder Verletzungen die Hauptursache für Tod und Behinderung auf der Welt bleiben (Bloom et al., Nat. Med. 4 (1998), 480–484).
  • Das Hauptproblem bei den Vakzinen besteht darin, dass traditionelle Impfstoffe (und/oder die immunmodulierenden Verbindungen, die in diesen Präparaten enthalten sind) darauf ausgelegt sind, hohe Antikörperwerte hervorzurufen (Harlow et al., Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory (1988)). Leider sind Antikörper alleine nicht dahingehend wirksam, viele Krankheiten zu verhindern, einschließlich die meisten Krankheiten, die von Viren, intrazellulären Bakterien oder gewissen Parasiten verursacht werden. Beispiele dafür sind Pathogene, wie das oben genannte HIV-Virus oder Plasmodium spec, im Fall von Malaria. Außerdem sind diese Impfstoffe bei Krebs wahrscheinlich nicht wirksam. In zahlreichen experimentellen Systemen ist gezeigt worden, dass für diese Indikationen der zelluläre Arm des Immunsystems, einschließlich T-Zellen, wichtiger ist als der humorale Arm. Daher werden neue, innovative Technologien benötigt, um diese Einschränkungen herkömmlicher Impfstoffe zu überwinden. Das Hauptaugenmerk muss dabei auf Technologien liegen, die verlässlich das zelluläre Immunsystem anregen, einschließlich antigenspezifische T-Zellen, die auf pathogeninfizierten Zellen exprimierte Moleküle erkennen. Idealerweise werden Impfstoffe entwickelt, die sowohl T-Zellen, die erkrankte und/oder infizierte Zellen von normalen Zellen unterscheiden, als auch gleichzeitig Antikörper induzieren, die von B-Zellen sezerniert werden, die Pathogene in extrazellulären Kompartimenten erkennen.
  • Üblicherweise werden Impfstoffe als eine Kombination von Pathogen-derivierten Antigenen zusammen mit Verbindungen verabreicht, die Immunantworten gegen diese Antigene auslösen oder verstärken (diese Verbindungen werden üblicherweise als Hilfsstoffe bezeichnet). Beispiele für Antigene sind ganze Organismen, wie inaktivierte oder abgeschwächte Viren oder Bakterien, Pilze, Protozoen oder auch Krebszellen. Antigene können auch aus Subfraktionen dieser Organismen/Gewebe, Proteinen oder in ihrer einfachsten Form aus Peptiden bestehen. Antigene können vom Immunsystem auch in Form von glykosylierten Proteinen oder Peptiden erkannt werden und können auch Polysaccharide oder Lipide sein oder diese enthalten. Kurze Peptide können verwendet werden, da zum Beispiel zytotoxische T-Zellen Antigene in Form von kurzen, üblicherweise 8–11 Aminosäuren langen Peptiden in Verbindung mit Major Histocompatibility Complex (MHC) erkennen (Rammensee et al., Immunogenetics 41 (1995), 178–228). B-Zellen erkennen längere Peptide, beginnend bei etwa 15 Aminosäuren (Harlow et al., Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory (1988)). Im Gegensatz zu den T-Zellen-Epitopen kann die dreidimensionale Struktur der B-Zellen-Antigene auch für das Erkennen durch Antikörper wichtig sein. Um länger anhaltende, antigenspezifische Immunantworten zu erhalten, müssen Hilfsstoffe Immunkaskaden auslösen, die alle notwendigen Zellen des Immunsystems einbinden. Primär wirken diese Hilfsstoffe auf sogenannte Antigen-präsentierende Zellen (antigen presenting cells, APCs), sind jedoch in ihrem Wirkungsmodus nicht darauf beschränkt. Diese Zellen treffen üblicherweise zuerst auf das (die) Antigen(e), wonach Immuneffektorzellen prozessiertes oder nicht modifiziertes Antigen präsentiert wird. Intermediärzelltypen können ebenfalls beteiligt sein. Bei einer produktiven Immunantwort werden nur Effektorzellen mit der passenden Spezifität aktiviert. Der Hilfsstoff kann auch Antigene und andere gemeinsam injizierte Faktoren lokal zurückhalten. Außerdem kann der Hilfsstoff als chemischer Anziehungspunkt für andere Immunzellen fungieren oder lokal und/oder systemisch als Stimulans für das Immunsystem wirken.
  • Menschliches Wachstumshormon (human growth hormone, HGH) ist ein von der Hypophyse derivierter Faktor, von dem hauptsächlich die Fähigkeit beschrieben ist, die Wachstumsbeschleunigung voranzutreiben (Überblick in Neely et al., Annu. Rev. Med. 45 (1994), 407–420). Bereits im Jahre 1958 wurde der erste Patient mit Wachstumshormon behandelt, das aus Hypophysenextrakten erhalten wurde. Rekombinantes HGH ist jetzt bereits seit etwa 15 Jahren erhältlich und ist in der Klinik extensiv eingesetzt worden. Nebenwirkungen von rekombinantem HGH sind selten. Die Wirksamkeit rekombinanter HGH-Präparate ist an einem breiten Spektrum von Krankheiten demonstriert worden, einschließlich Turner-Syndrom, idiopathischem Minderwuchs, Wachstumshormonmangel und Nierenversagen.
  • Während zahlreiche Studien die wachstumsfördernde Wirkung von HGH bestätigt haben, beschäftigen sich relativ wenige Berichte mit einer möglichen Interaktion dieses Moleküls mit Zellen des Immunsystems. Stephenson und Melling, die zeigten, dass HGH die Wirksamkeit eines viralen Impfstoffpräparats sehr stark erhöht, demonstrierten als erste die Verwendbarkeit von HGH in einem Vakzinkontext (Stephenson et al., J. Infect. Dis. 164 (1991), 188–191). Sie injizierten HGH gemeinsam mit einem Vakzin für das Virus der Zeckenenzephalitis (tick-borne encephalitis, TBE), einem endemischen Virus, das von Zecken übertragen wird. In Tierversuchen potenzierte HGH die Wirksamkeit des Vakzins und führte zum Schutz der Tiere nach nur einer Injektion des Impfstoffs. Der Mechanismus, wie HGH die Wirksamkeit des Vakzins verstärkte, ist unklar, es wurde jedoch spekuliert, dass zellvermittelte Immunität eine signifikante Rolle gespielt hat. Es gibt auch weitere, wenn auch nur Indizienbeweise dafür, dass HGH in der Tat zelluläre Immunreaktionen auslösen kann: Mellado et al. demonstrierten, dass Mäuse, wenn ihnen ein vom menschlichen Immunschwächevirus (HIV) abgeleitetes Antigen verabreicht wird, eine so genannte Thl-Typ T-Helferzellenantwort entwickeln, was auf eine zelluläre Immunantwort hinweist (Mellado et al., Vaccine 16 (1998), 1111–1115). Zusammengenommen gibt es Indi zienbeweise dafür, dass HGH, das als beispielhaft für eine ganze Klasse von primär neuroaktiven Verbindungen angesehen wird (siehe z.B. Levite, PNAS 95 (1998), 12544–12549, Scholzen et al., Exp. Dermetal. 7 (1998), 81–96), eine positive Wirkung auf das Immunsystem haben kann, wobei die Mechanismen jedoch ungeklärt bleiben.
  • Es hat sich gezeigt, dass polykationische Polymere, zum Beispiel die polykationischen Aminosäurepolymere Poly-L-arginin und Poly-L-lysin, in vitro und in vivo eine sehr effiziente Beladung von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) mit Antigenen gestatten (Buschle et al., Gene Ther. Mol. Biol. 1 (1998), 309–321; Buschle et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 3256–3261; Schmidt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 3262–3267). Es wird angenommen, dass dies das Schlüsselereignis für das Auslösen von Immunkaskaden ist, die schließlich zur Induktion antigenspezifischer Immuneffektorzellen führen, die in der Lage sind, Ziele zu zerstören oder zu neutralisieren. Es ist schon früher gezeigt worden, dass eine Reihe von polykationischen Verbindungen Wirkungen auf Immunzellen ausüben (Buschle et al., Gene Ther. Mol. Biol. 1 (1998), 309–321; Buschle et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 3256–3261).
  • Die Koinjektion einer Mischung von Poly-L-arginin oder Poly-L-lysin zusammen mit einem passenden Antigen als Vakzin schützt die Tiere in mehreren Tiermodellen vor Tumorwachstum (Buschle et al., Gene Ther. Mol. Biol. 1 (1998), 309–321; Schmidt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 3262–3267). Ein Vakzin bestehend aus polykationischen Verbindungen und Antigen(en) wird daher auf diesem Fachgebiet als sehr wirkungsvolle Form der Behandlung akzeptiert.
  • Die GB 1 290 141 offenbart ein Vakzin enthaltend antigenes Material mit einem basenreichen Peptid als Adjuvans. Gemäß diesem Dokument kann das Vakzin (als antigenes Material) aus lebendigen oder toten, ganzen oder zerkleinerten Organismen oder aus Präparaten von natürlichen Toxinen oder Produkten des Organismus oder aus Präparaten oder Extrakten des Organismus, alleine oder in Kombination miteinander, bestehen. Das als Adjuvans verwendete basenreiche Peptid muss zumindest 50% Reste enthalten, die eine freie Aminogruppe haben, wie Polylysin, Polyornithin, Polyarginin und Polydiaminobuttersäuren. In der WO 97/30721 ist die Verwendung von basischer Polyaminosäure als bevorzugtes Adjuvans für Vakzine in Kombination mit einem immunmodulierenden Peptid oder Protein (Fragment) beschrieben. Die Verwendung einer weiteren immunstimulierenden Substanz, die gemeinsam mit einem Antigen und einem solchen polykationischen Polymer verwendet werden soll, wird durch diese beiden Dokumente weder geoffenbart, noch nahe gelegt.
  • Das US-Patent 3 725 545 beschreibt, dass es möglich ist, die Antikörperproduktionsfähigkeit nukleinsäurehältiger Präparate zu potenzieren, indem kationisch beladene Polymere in Kombination mit einzelsträngigen oder mehrsträngigen Nukleinsäure-Polymeren zugesetzt werden. Beispiele für solche polykationische Polymere sind Polyornithin, Lysozym, DEAE-Dextran, Histon, Hexadimethrin-Bromid und Polylysin.
  • Die WO 91/04052 betrifft ebenfalls ein DEAE-Dextran als polykationisches Adjuvans in einer Vakzinzusammensetzung. Dieses polykationische Adjuvans ist in ein Vakzin inkorporiert, das weiters die antigene Substanz (das Antigen) und Saponin als weiteres Adjuvans umfasst. Selbstverständlich können weder die polykationischen Vebindungen, noch das Saponin als kombinierte Adjuvantien als eine immunstimulierende Substanz im Rahmen der vorliegenden Erfindung angesehen werden.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die eine wirksame Abgabe an eine Zielzelle, insbesondere an das zelluläre Immunsystem, gestattet.
  • Dieses Ziel wird durch eine pharmazeutische Zusammensetzung erreicht, welche umfasst:
    • – ein Antigen,
    • – eine neuroaktive Verbindung ausgewählt aus Wachstumshormonen, Neurokinin A, vasoaktivem Intestinalpeptid, Neuropeptid Y, Substanz P, Thyrotrophin (TSH), Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor I (IGF-1), Prolaktin, Laktogen, luteinisierendem Hormon, follikelstimulierendem Hormon, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Thymosin, Thymulin, Kentsin, Melatonin, Semaphorinen und Mischungen davon, und
    • – ein polykationisches Polymer.
  • Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass die Kombination der ausgewählten neuroaktiven Substanz gemäß der vorliegenden Erfindung und des polykationischen Polymers mit einem Antigen zu einer synergistischen immunmodulierenden Wirkung für ein defi niertes Antigen-Präparat führt. Tatsächlich zeigte sich, dass die Wirkung einer neuroaktiven Verbindung ausgewählt gemäß der vorliegenden Erfindung alleine mit dem Antigen – für sich selbst – sogar geringer ist als die Verabreichung des Antigens mit dem polykationischen Polymer alleine.
  • Die immunstimulierende Wirkung von Substanzen, wie menschlichem Wachstumshormon (HGH) ist berichtet worden (siehe auch: EP 0 434 749 B1 , US 4,837,202 , US 5,830,877 und US 5,583,109 ). In der Tat weisen viele der neuroaktiven Substanzen, wie Hypophysen-Wachstumshormone, ebenfalls T-Zellen induzierende Wirkung oder die Zytokinsekretion verändernde Wirkungen auf. Diese Verbindungen können auch auf APCs wirken.
  • Die immunstimulierende Wirkung ist insbesondere dadurch gegeben, dass diese Substanzen z.B. T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen oder APCs induzieren oder die Zytokinsekretion von T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen oder APCs verändern.
  • Es stellte sich jedoch heraus, dass die Verabreichung eines Antigens zusammen mit solchen neuroaktiven Substanzen alleine nicht zu einer effizienten zellulären Immunantwort führt, obwohl solche Substanzen – wie oben ausgeführt ist – T-Zellen induzierende Wirkung haben können und in der Lage sind, die Zytokinsekretion von T-Zellen zu verändern (s. Levite (1998) und Scholzen et al. (1998)) oder allgemeiner das Immunsystem aktivieren.
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der sorgfältigen Selektion von immunstimulierenden Substanzen, die in Verbindung mit dem polykationischen Polymer zu verwenden sind. In der vorliegenden Erfindung dient das polykationische Polymer als Adjuvans. Deswegen ist klar, dass andere, im Stand der Technik beschriebene Adjuvantien im Rahmen der vorliegenden Erfindung selbstverständlich nicht als immunstimulierende Substanzen anzusehen sind. Obwohl solche zusätzlichen Hilfsstoffe auch dem vorliegenden Vakzin zugesetzt werden können, können sie die gemäß der vorliegenden Erfindung selektierte immunstimulierende, neuroaktive Substanz nicht ersetzen.
  • Für die vorliegende Erfindung ist HGH als neuroaktive Substanz besonders bevorzugt. Es sind mehrere Isoformen für dieses Protein bekannt, wobei rekombinante Formen solcher Isoformen in der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt sind. HGH wird vorzugsweise in einer stabilisierten Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht, insbesondere mit Stabilisatoren, wie Glycin, Tenside, Mannit oder Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, und mit Puffern, wie Natriumphosphat oder Natriumzitrat (WO 89/09614, EP 0 211 601 A , EP 0 587 958 A ).
  • Die in den vorliegenden Zusammensetzungen zu verwendenden Antigene sind nicht kritisch. Vorzugsweise werden als solche Antigene Proteine oder Peptide, abgeleitet von einem viralen oder bakteriellen Pathogen oder von Pilzen oder Parasiten verwendet (einschließlich derivatisierte Antigene wie glykosylierte, lipidierte, glykolipidierte oder hydroxilierte Antigene). Weiters können auch Kohlehydrate, Lipide oder Glykolipide selbst als Antigene verwendet werden. Bevorzugte Pathogene sind ausgewählt aus HIV, HBV, HCV, Influenzavirus, Rotavirus, Staphylococcus aureus, Chlamydia pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pneumoniae, Bacillus anthracis, Vibrio cholerae, Plasmodium sp. (Pl. falciparum, Pl. vivax etc.), Aspergillus sp. oder Candida albicans. Das Derivationsverfahren kann die Reinigung eines spezifischen Proteins vom Pathogen, die Inaktivierung des Pathogens sowie die proteolytische oder chemische Derivatisierung oder Stabilisierung eines solchen Proteins beinhalten. Ebenso können auch Tumorantigene (Krebsvakzine) oder Autoimmunantigene in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. Mit solchen Zusammensetzungen kann eine Tumorimpfung oder eine Behandlung für Autoimmunerkrankungen durchgeführt werden.
  • Vorzugsweise werden Antigene verwendet, die eine Antigen-spezifische, Typ1-ähnliche tumorale und zellvermittelte Immunantwort in vivo induzieren. CD4- und CD8-Epitope sind bevorzugt, insbesondere in Verbindung mit Vakzinen gegen Pathogene und Tumore.
  • Bevorzugte immunstimulierende neuroaktive Substanzen schließen Hypophysen-Wachstumshormone oder Derivate davon ein, insbesondere proteolytisch oder rekombinant hergestellte Derivate, die die funktionellen Eigenschaften des Wachstumshormons aufweisen (beschrieben z.B. in den US-Patenten 5,854,026 oder 5,849,535, 5,424,199 oder 5,580,723). Es ist gezeigt worden, dass solche Substanzen auch in der Lage sind, die Zytokinsekretion von T-Zellen, B-Zellen oder NK-Zellen zu verändern, sie können jedoch auch Wirkungen auf APCs, B-Zellen oder NK-Zellen ausüben. Ihre immunstimulierende Wirkung wurde in der Literatur mit spezifischen Rezeptoren an T-Zellen in Verbindung gebracht (s. Levite (1998)).
  • Die neuroaktiven Verbindungen sind ausgewählt aus der Gruppe von Wachstumshormonen, insbesondere menschlichem Wachstumshormon, Neurokinin A, vasoaktivem Intestinalpeptid, Neuropeptid Y, Substanz P, Thyrotrophin (TSH), Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor I (IGF-1), Prolaktin, Laktogen, luteinisierendem Mormon, follikelstimulierendem Mormon, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Thymosin, Thymulin, Kentsin, Melatonin, Semaphorinen (s. Levite (1998); Scholzen et al. (1998); Aronin et al., Ann. Rev. Physiol. 48 (1986), 537–549; Berczi, Acta Paediatr. Suppl. 423 (1997), 70–75; Chappel, J. Acq. Imm. Def. Synd. 20 (5) (1999), 423–431; Goldman et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 419 (1983), 143–155; Spriggs, Curr. Op. Immunol. 11 (1999), 387–391; Delneste et al., J. Immunol. 163 (1999), 3071–3075). Auch funktionelle Derivate solcher Verbindungen können vorzugsweise in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Ein geeignetes Verfahren für das Zur-Verfügung-Stellen solcher Derivate von natürlich vorkommenden Substanzen ist in US 5,580,723 geoffenbart.
  • Es ist für den Fachmann klar, dass sich die Begriffe „neuroaktive Verbindungen", „Hormone", „Verbindungen mit Wachstumshormonaktivität" überschneiden und viele bekannte Substanzen unter zwei oder sogar alle drei Gruppen fallen. Diese Begriffe sind in ihrer Bedeutung jedoch so zu verstehen, wie sie allgemein in der wissenschaftlichen Literatur, insbesondere in jener Literatur, die sich mit der immunologischen Forschung dieser Substanzklassen befasst, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäß zu verwendende polykationische Verbindung kann jegliche polykationische Verbindung sein, die eine charakteristische Wirkung gemäß WO 97130721 zeigt. Bevorzugte polykationische Verbindungen sind ausgewählt aus basischen Polypeptiden, organischen Polykationen, basischen Polyaminosäuren oder Mischungen davon. Diese Polyaminosäuren sollten eine Kettenlänge von mindestens 4 Aminosäureresten haben (siehe Tuftsin, wie beschrieben in Goldman et al. (1983)). Besonders bevorzugt sind Substanzen wie Polylysin, Polyarginin und Polypeptide, die mehr als 50% basische Aminosäuren in einem Bereich von mehr als 8, insbesondere mehr als 20 Aminosäureresten aufweisen, oder Mischungen davon.
  • Diese polykationischen Verbindungen können chemisch oder rekombinant hergestellt oder von natürlichen Quellen abgeleitet werden. Bevorzugte polykationische Verbindungen, die von natürlichen Quellen abgeleitet werden, schließen von HIV-REV oder HIV-TAT abgeleitete kationische Peptide, Antennapedia-Peptide, Chitosan (oder andere Derivate von Chitin) und andere Peptide ein, die von diesen Peptiden oder Proteinen durch biochemische oder rekombinante Herstellung abgeleitet sind.
  • Es war äußerst überraschend, dass mit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung die immunstimulierende Wirkung signifikant höher war als von der Addition der Wirkungen jeder einzelnen Komponente oder auch der Addition der Wirkungen des Polykations mit dem Antigen und der erfindungsgemäß ausgewählten immunstimulierenden neuroaktiven Substanz mit dem Antigen zu erwarten gewesen wäre. Weiters stellte sich heraus, dass selbst die Wirkung der ausgewählten neuroaktiven Substanzen alleine nicht sehr groß ist, wenn ein Antigen direkt mit dieser Substanz angewendet wird. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Verbindungen nicht wiederholt verabreicht werden.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf Vakzine, die eine Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen.
  • Weiters wird die vorliegende Erfindung auch zur Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Vakzins ausgedehnt.
  • Die relativen Mengen der Inhaltsstoffe der vorliegenden Zusammensetzung hängen sehr stark von den Erfordernissen der einzelnen Zusammensetzung ab, z.B. dem zu verwendenden polykationischen Polymer. Bei Poly-L-arginin und Poly-L-lysin liegen die bevorzugten Mengen von Antigen/neuroaktive Verbindung/Polykation im Bereich von 1–10000 μg Antigen pro Impfung, 0,001 bis 1000 Einheiten immunstimulierende neuroaktive Verbindung pro Dosis, insbesondere bei Hormonen, wie HGH, und 0,1 bis 1000 μg Polykation.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen können einem Patienten, z.B. einem Impfkandidaten, in wirksamen Mengen z.B. in wöchentlichen, 2-wöchigen oder monatlichen Intervallen verabreicht werden. Mit den vorliegenden Zusammensetzungen zu behandelnde Patienten können auch wiederholt oder nur einmal geimpft werden. Eine bevorzugte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die aktive Immunisierung, insbesondere von Menschen oder Tieren ohne Schutz gegen das spezifische Antigen.
  • Der Verabreichungsweg für die vorliegende Zusammensetzung ist nicht kritisch; subcutane, intramuskuläre, intradermale oder transdermale Injektion z.B. sind genauso geeignet wie die orale Einnahme.
  • Es ist auch möglich, die vorliegende Zusammensetzung separat zu verabreichen, z.B. durch Injektion der immunstimulierenden neuroaktiven Substanz getrennt von der Antigen/Polykation-Zusammensetzung. Die vorliegende Erfindung richtet sich daher auch an ein Kit, das eine Zusammensetzung, die das Antigen und das polykationische Polymer enthält, als eine Komponente und eine Zusammensetzung, die die immunstimulierende oder chemotaktische neuroaktive Substanz enthält, als zweite Komponente umfasst.
  • Die Komponenten können auf die selbe Stelle oder zur selben Zeit aufgebracht werden, eine Verabreichung an verschiedene Stellen, zu ver schiedenen Zeiten oder für unterschiedliche Zeitspannen ist jedoch ebenfalls möglich. Es ist weiters auch möglich, die systemischen oder lokalen Verabreichungen der Zusammensetzung bzw. der Komponenten zu variieren.
  • Details der vorliegenden Erfindung werden in den folgenden Beispielen und der Zeichnung beschrieben, die Erfindung ist jedoch natürlich nicht darauf beschränkt.
  • 1 zeigt die synergistische Wirkung von Poly-L-arginin und menschlichem Wachstumshormon auf die Induzierung von antigenspezifischen T-Zellen.
  • 2 zeigt die synergistische Wirkung von Poly-L-Arginin und Substanz P bei der Induktion von Antigen-spezifischen T-Zellen. Beispiele: Beispiel 1: Die Induktion von Antigen-spezifischen T-Zellen wird durch die Co-Injektion einer Kombination von Poly-L-Arginin und humanem Wachstumshormon stark gesteigert.
    Figure 00100001
  • Die Peptide wurden mit der Standard-Festphasen-F-moc-Synthese synthetisiert, HPLC gereinigt und mit Massenspektroskopie auf Reinheit analysiert.
  • Experimentelle Gruppen (jeweils 5 Mäuse)
    • 1) TRP-2 Peptid
    • 2) TRP-2 Peptid + HGH
    • 3) TRP-2 Peptid + pR 60
    • 4) TRP-2 Peptid + pR 60 + HGH
  • Am Tag 0 wurde den Mäusen subkutan ein Gesamtvolumen von 100 μl enthaltend die oben genannten Verbindungen injiziert. Die Tiere wurden 10 Tage nach der Injektion des Vakzins getötet und mesenteriale und inguinale Lymphknoten wurden geerntet. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt.
  • Lymphozyten wurden aus Lymphknoten wie folgt hergestellt: Zellen wurden durch ein 70 μm Sieb durchgeleitet und zweimal mit DMEM-Medium (GIBCO BRL), enthaltend 2,5% fötales Kälberserum, gewaschen (FCS; SIGMA Chemicals). Zellen wurden auf 107 Zellen/ml im vollständigen Medium (DMEM + 10% FCS) eingestellt. IFN-γ-ELISPOT-Assays wurden im Triplikat wie beschrieben durchgeführt (Miyahira et al., 1995). Diese Methode ist ein weitläufig gebräuchliches Verfahren, das die Quantifizierung von Antigen-spezifischen T-Zellen ermöglicht. Lymphozyten wurden mit TRP-2 Peptid oder mit einem Ovalbumin-abgeleiteten Peptid (SIINFEKL) restimuliert, wobei die selbe MHC-Beschränkung als Negativkontrolle dient.
  • Die Spots, die einzelne T-Zellen repräsentieren, die für das für die Restimulierung (und Immunisierung) verwendete Peptid spezifisch sind, wurden gezählt. Die Anzahl der Hintergrund-Spots, die bei Zellen beobachtet wurden, welche ohne Peptid(e) inkubiert worden waren, wurde von allen Proben subtrahiert. Bei der Verwendung vom Ovalbumin-abgeleiteten Peptid wurden keine Spots detektiert. Die Anzahl der Spots, die sich aus der Restimulierung mit dem TRP-2-abgeleiteten Peptid ergibt, ist unten für jede einzelne Mäusegruppe angegeben.
  • Beispiel 2: bevorzugte Antigene, die für die Zurverfügungstellung einer Vakzinzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwenden sind:
    • 1. HCV: Antigene gemäß Tabelle 1 und die in Lamonaca et al., Hepatology 30 (4) (1999), 1088–1098, geoffenbarten Antigene
      Figure 00120001
    • 2. HIV: Antigene gemäß Tabelle 2 Tabelle 2
      Figure 00130001
    • 3. Epstein-Barr-Virus: die Antigene gemäß Tabelle 1 aus Rickinson et al. Ann. Rev. Immunol. 15 (1997), 405–431.
  • Beispiel 3: Co-Injektion von Substanz P und pArg
  • Substanz P wurde als ein weiteres Beispiel für ein neuroaktives Peptid getestet (Marx, Science 205 (1979), 886). Substanz P (RPKPQQFFGLM-NH2; SP) wurde gemäß den Standardverfahren synthetisiert und gereinigt. Experimente wurden gemäß Beispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass anstatt Lymphknoten Milzen verwendet wurden.
  • Splenozyten wurden aus den Milzen wie folgt hergestellt: Die Zellen wurden durch eine 70 μm Sieb gesiebt und einmal mit DMEM-Medium (GIBCO BRL) gewaschen. Rote Blutzellen wurden mit „Lysepuffer für rote Blutzellen" („red blood cells lysis buffer") (Sigma) 1 Minute lang lysiert und zweimal mit DMEM-Medium (GIBCO BRL) gewaschen. Die Zellen wurden auf 3·106 Zellen/ml in vollständigem Medium (DMEM + 5% FCS) eingestellt. IFN-γ-ELISPOT wurde wie beschrieben durchgeführt (Miyahira et al., 1995).
  • Versuchsgruppen (jeweils 2 Mäuse)
    • 1) TRP-2 Peptid
    • 2) TRP-2 Peptid + pR 60
    • 3) TRP-2 Peptid + pR 60 + Substanz P
  • Pro Injektion wurden den Mäusen 10 nMol SP verabreicht.
  • Die Ergebnisse sind in 2 veranschaulicht. Es wird mit dem vorliegenden Beispiel demonstriert, dass die Ko-Injektion von SP und Poly-L-Arginin in einer stark erhöhten Erzeugung von T-Zellen in einem IFN-γ-ELISPOT-Essay führt.

Claims (17)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche umfasst: – ein Antigen, – eine neuroaktive Verbindung ausgewählt aus Wachstumshormonen, Neurokinin A, vasoaktivem Intestinalpeptid, Neuropeptid Y, Substanz P, Thyrotrophin (TSH), Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor I (IGF-1), Prolaktin, Laktogen, luteinisierendem Hormon, follikelstimulierendem Hormon, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Thymosin, Thymulin, Kentsin, Melatonin, Semaphorinen und Mischungen davon, und – ein polykationisches Polymer.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Antigen ein Protein ist, das von einem viralen, parasitären oder bakteriellen Pathogen abgeleitet ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Antigen ein Tumorantigen ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Antigen ein Autoimmunantigen ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die polykationische Verbindung ein basisches Polypeptid, ein organisches Polykation, eine basische Polyaminosäure oder Mischungen davon sind.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die polykationische Verbindung Polylysin, Polyarginin, ein Polypeptid, das mehr als 50% basische Aminosäuren in einem Bereich von mehr als 8, insbesondere mehr als 20 Aminosäureresten enthält, oder Mischungen davon sind.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die polykationische Verbindung vom REV-Protein oder dem TAT-Protein von HIV, Chitosan oder anderen Chitinderivaten abgeleitet ist.
  8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die neuroaktiven Verbindungen aus menschlichen Wachstumshormonen, TSH, Prolaktin, Laktogen und Mischungen davon ausgewählt sind.
  9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie menschliches Wachstumshormon als neuroaktive Verbindung umfasst.
  10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie Substanz P als neuroaktive Verbindung umfasst.
  11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie Prolaktin als neuroaktive Verbindung umfasst.
  12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie IGF-1 als neuroaktive Verbindung umfasst.
  13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die neuroaktiven Verbindungen aus Neurokinin A, Neuropeptid Y oder Mischungen davon ausgewählt sind.
  14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die neuroaktiven Verbindungen aus luteinisierendem Hormon, follikelstimulierendem Hormon, DHEA, Thymosin, Thymulin, Kentsin, oder Mischungen davon ausgewählt sind.
  15. Vakzin, umfassend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14.
  16. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Vakzins.
  17. Kit, welches umfasst: – eine Komponente, die eine neuroaktive Verbindung enthält, ausgewählt aus Wachstumshormonen, insbesondere menschlichem Wachstumshormon, Neurokinin A, vasoaktivem Intestinalpeptid, Neuropeptid Y, Substanz P, Thyrotrophin (TSH), Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor I (IGF-1), Prolaktin, Laktogen, luteinisierendem Hormon, follikelstimulierendem Hormon, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Thymosin, Thymulin, Kentsin, Melatonin, Semaphorinen und Mischungen davon, und eine Komponente, die ein polykationisches Polymer und ein Antigen enthält.
DE60029115T 1999-10-01 2000-10-02 Antigen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung Expired - Lifetime DE60029115T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0168099A AT408721B (de) 1999-10-01 1999-10-01 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein antigen
AT168099 1999-10-01
PCT/EP2000/009657 WO2001024822A2 (en) 1999-10-01 2000-10-02 Pharmaceutical composition comprising an antigen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60029115D1 DE60029115D1 (de) 2006-08-10
DE60029115T2 true DE60029115T2 (de) 2007-06-14

Family

ID=3518675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60029115T Expired - Lifetime DE60029115T2 (de) 1999-10-01 2000-10-02 Antigen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

Country Status (8)

Country Link
US (4) US20030099663A1 (de)
EP (6) EP2269641A3 (de)
AR (1) AR025937A1 (de)
AT (2) AT408721B (de)
AU (1) AU7912100A (de)
DE (1) DE60029115T2 (de)
PE (1) PE20010704A1 (de)
WO (1) WO2001024822A2 (de)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050226890A1 (en) * 1999-08-12 2005-10-13 Cohen David I Tat-based vaccine compositions and methods of making and using same
AT408721B (de) 1999-10-01 2002-02-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein antigen
WO2005090392A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Inist Inc. Tat-based tolerogen compositions and methods of making and using same
WO2002020616A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-14 Epimmune Inc. Hla-a2.1 binding peptides and their uses
EP1195381A1 (de) * 2000-09-28 2002-04-10 Immusystems GmbH CD4+ T-Lymphozyten spezifische Hepatitis C Virus-Epitope
CA2433967A1 (en) * 2001-01-05 2002-07-11 Intercell Ag Anti-inflammatory use of polycationic compounds
EP1347775B1 (de) * 2001-01-05 2016-11-30 Valneva Austria GmbH Gebrauch von polykationischen substanzen als adjuvantien für impfstoffe
US7244438B2 (en) 2001-01-05 2007-07-17 Intercell Ag Uses for polycationic compounds
AT410798B (de) 2001-01-26 2003-07-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen
WO2002094845A2 (en) * 2001-05-21 2002-11-28 Intercell Ag Method for stabilising of nucleic acids
CN1650012A (zh) 2002-07-24 2005-08-03 英特塞尔股份公司 来自致病病毒的备选阅读框所编码的抗原
WO2004024182A2 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Intercell Ag Method for isolating hepatitis c virus peptides
JP5116971B2 (ja) 2002-10-15 2013-01-09 インターセル アーゲー Ｂ群連鎖球菌の接着因子をコードする核酸、ｂ群連鎖球菌の接着因子、およびその使用
JP4686361B2 (ja) 2002-12-31 2011-05-25 アルタス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヒト成長ホルモンの結晶およびその調製方法
WO2004078907A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Intercell Ag Streptococcus pyogenes antigens
ES2562456T3 (es) 2003-03-24 2016-03-04 Valneva Austria Gmbh Uso de un adyuvante que induce una respuesta inmune Th1 para mejorar las respuestas inmunes
JP2007523609A (ja) 2003-03-31 2007-08-23 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト 表皮ブドウ球菌抗原
EP2333114A1 (de) 2003-04-15 2011-06-15 Intercell AG S. pneumoniae Antigene
JP2007535894A (ja) 2003-05-07 2007-12-13 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト ストレプトコッカス・アガラクティエ抗原ｉ＋ｉｉ
JP2008500007A (ja) 2003-05-30 2008-01-10 インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト 腸球菌抗原
CN1822856B (zh) 2003-07-11 2010-04-28 英特塞尔股份公司 Hcv疫苗
US9090673B2 (en) 2003-12-12 2015-07-28 City Of Hope Synthetic conjugate of CpG DNA and T-help/CTL peptide
EP1987843A3 (de) 2004-03-12 2011-10-26 Intercell AG Verfahren zur Auflösung von Peptidmischungen
US7927580B2 (en) * 2004-03-16 2011-04-19 Nanirx, Inc. Tat-based immunomodulatory compositions and methods of their discovery and use
PL1791858T3 (pl) 2004-09-24 2010-09-30 Intercell Ag Zmodyfikowane białko kapsydowe VP1 z parwowirusa B19
DE602005015605D1 (de) * 2004-10-29 2009-09-03 Intercell Ag Hcv impfstoff für chronische hcv patienten
WO2007076131A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Altus Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising polycation-complexed protein crystals and methods of treatment using them
AU2006342608A1 (en) * 2006-04-25 2007-11-01 Intercell Ag HCV vaccinations
EP2059531A1 (de) 2006-07-07 2009-05-20 Intercell AG Kleine streptococcus-pyogenes-antigene und anwendung davon
CN101516905A (zh) 2006-09-15 2009-08-26 英特塞尔股份公司 疏螺旋体属抗原
EP1923069A1 (de) 2006-11-20 2008-05-21 Intercell AG Schutzpeptide gegen S. pneumoniae und diesbezügliche Zusammensetzungen, Verfahren und Verwendungen
EP2120984A2 (de) 2007-01-12 2009-11-25 Intercell AG Schützende proteine von s. agalactiae, kombinationen daraus und anwendungsverfahren dafür
WO2008135446A2 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Intercell Ag Klebsiella antigens
JP2010530229A (ja) 2007-06-18 2010-09-09 インターセル アーゲー クラミジア属の抗原
WO2009046872A2 (en) * 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2009115508A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Intercell Ag Peptides protective against s. pneumoniae and compositions, methods and uses relating thereto
WO2009129498A2 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Immuneregen Biosciences, Inc. Substance p and analogs thereof as a cancer immunogenic composition adjuvant
WO2010089340A2 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Intercell Ag Peptides protective against e. faecalis, methods and uses relating thereto
WO2010092176A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Intercell Ag Nontypable haemophilus influenzae antigens
AU2010230073B2 (en) 2009-03-23 2016-05-26 Pin Pharma, Inc. Treatment of cancer with immunostimulatory HIV Tat derivative polypeptides
US8321012B2 (en) 2009-12-22 2012-11-27 The Invention Science Fund I, Llc Device, method, and system for neural modulation as vaccine adjuvant in a vertebrate subject
LT2753352T (lt) 2010-09-03 2017-05-25 Valneva Austria Gmbh Išskirtas toksino a ir toksino b baltymų polipeptidas iš c. difficile ir jo panaudojimas
EP2446898A1 (de) * 2010-09-30 2012-05-02 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Verwendung von Wachstumshormonen zur Verbesserung der Immunantwort bei immunsupprimierten Patienten
AU2012255878B2 (en) * 2011-05-18 2016-05-12 Matrivax Research & Development Corporation Protein matrix vaccine compositions including polycations
AU2014329393B2 (en) 2013-10-04 2020-04-30 Pin Pharma, Inc. Immunostimulatory HIV Tat derivative polypeptides for use in cancer treatment
WO2015106003A1 (en) 2014-01-08 2015-07-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Ras pathways as markers of protection against hiv and methods to improve vaccine efficacy
US10816554B2 (en) 2014-04-04 2020-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ligand discovery for T cell receptors
CA3138064A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Valneva Se A subunit vaccine for treatment or prevention of a respiratory tract infection
US20220233672A1 (en) 2019-05-31 2022-07-28 Universidad De Chile An immunogenic formulation that induces protection against shiga toxin-producing escherichia coli (stec)
AU2022255923A1 (en) 2021-04-09 2023-08-31 Valneva Se Human metapneumo virus vaccine
WO2023232901A1 (en) 2022-06-01 2023-12-07 Valneva Austria Gmbh Clostridium difficile vaccine

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1290141A (de) * 1968-05-31 1972-09-20
US3725545A (en) * 1971-02-03 1973-04-03 R Maes Enhancement of antibody production by nucleic acid-polycation complexes
US4342832A (en) 1979-07-05 1982-08-03 Genentech, Inc. Method of constructing a replicable cloning vehicle having quasi-synthetic genes
US4777245A (en) * 1984-01-06 1988-10-11 Genelabs Incorporated Non-human primate monoclonal antibodies and methods
AU6073386A (en) 1985-07-30 1987-02-05 International Minerals & Chemical Corporation Stabilization of growth promoting hormones
US4837202A (en) 1987-09-14 1989-06-06 Pitman-Moore, Inc. Method for stimulating the immune system
US5096885A (en) 1988-04-15 1992-03-17 Genentech, Inc. Human growth hormone formulation
GB8821656D0 (en) 1988-09-15 1988-10-12 Health Lab Service Board Pharmaceutical compositions for eliciting immunostimulant effect
DE3834729A1 (de) * 1988-10-12 1990-04-19 Behringwerke Ag Verwendung von zink-oder eisenhydroxid zur adjuvierung von antigenloesungen und auf diese weise adjuvierte antigenloesungen
WO1990004788A1 (en) 1988-10-28 1990-05-03 Genentech, Inc. Method for identifying active domains and amino acid residues in polypeptides and hormone variants
US5534617A (en) 1988-10-28 1996-07-09 Genentech, Inc. Human growth hormone variants having greater affinity for human growth hormone receptor at site 1
GB8921470D0 (en) * 1989-09-22 1989-11-08 Peptide Technology Ltd Vaccines
US5562910A (en) * 1989-09-25 1996-10-08 University Of Utah Research Foundation Vaccine compositions and method for enhancing an immune response
FR2658895B1 (fr) 1990-02-27 1992-07-03 Hydraulique Meca Ste Nle Gle Robinet-vanne.
GB9010058D0 (en) * 1990-05-04 1990-06-27 Health Lab Service Board Method and composition for the treatment of cancer
US6172189B1 (en) * 1990-08-24 2001-01-09 Abbott Laboratories Hepatitis C assay utilizing recombinant antigens
US5574132A (en) * 1991-04-05 1996-11-12 Biochem Immunosystems Inc. Peptides and mixtures thereof for detecting antibodies to hepatitis C virus (HCV)
US5202119A (en) 1991-06-28 1993-04-13 Genentech, Inc. Method of stimulating immune response
US20030152580A1 (en) * 1994-07-21 2003-08-14 Alessandro Sette Hla binding peptides and their uses
JPH06199894A (ja) * 1992-08-27 1994-07-19 Asahi Chem Ind Co Ltd Ｃ型肝炎ウイルスのコア蛋白質領域に存在するｔ細胞エピトープ
EP0587958A1 (de) 1992-09-14 1994-03-23 Fabriques De Tabac Reunies S.A. Verfahren und vorrichtung zur Regulierung der Geschwindigkeit eines Produktes in einer Leitung und Zigarettenherstellungsmaschine mit einer solchen Vorrichtung
WO1994015634A1 (en) * 1992-12-30 1994-07-21 Matthias Rath Tat and rev oligopeptides in hiv treatment
FR2708855B1 (fr) * 1993-08-13 1995-10-13 Dolisos Lab Compositions pharmaceutiques immunoadjuvantes ou immunostimulantes.
US5830877A (en) 1993-08-26 1998-11-03 The Regents Of The University Of California Method, compositions and devices for administration of naked polynucleotides which encode antigens and immunostimulatory
EP0992580B1 (de) * 1993-11-04 2005-03-09 Innogenetics N.V. Von menschlichen T-Zellen immunodominante Epitopen des Virus der C-Hepatitis
AU697171B2 (en) * 1994-04-08 1998-10-01 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Hepatitis C virus core peptide for stimulation of cytotoxic T lymphocytes and diagnosis of HCV exposure
AUPM543894A0 (en) * 1994-05-04 1994-05-26 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation An adjuvant
EP0863913A4 (de) * 1995-08-21 2001-04-11 Univ Duke Methode zur erhölung der dichte eines antigens auf antigen-präsentierenden zellen
AU718439B2 (en) 1995-09-21 2000-04-13 Genentech Inc. Human growth hormone variants
AUPN801296A0 (en) * 1996-02-12 1996-03-07 Csl Limited Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof
CO4600681A1 (es) 1996-02-24 1998-05-08 Boehringer Ingelheim Pharma Composicion farmaceutica para la modulacion inmunitaria
US6231859B1 (en) * 1996-12-02 2001-05-15 Aquila Biopharmaceuticals, Inc. Saponin adjuvant compositions
US6413517B1 (en) * 1997-01-23 2002-07-02 Epimmune, Inc. Identification of broadly reactive DR restricted epitopes
EP0855184A1 (de) * 1997-01-23 1998-07-29 Grayson B. Dr. Lipford Pharmazeutisches Präparat das ein Polynukleotid und ein Antigen enthält, insbesondere zur Impfung
DE69836543T2 (de) * 1997-05-01 2007-09-20 Protechtion Unlimited, Inc., Wilmington Nervenwachstumsfaktor als impfstoffadjuvans
ES2438735T3 (es) * 1997-07-10 2014-01-20 Mannkind Corporation Inmunización intralinfática para inducir respuestas de CTL efectores prolongadas
AUPP060097A0 (en) 1997-11-28 1998-01-08 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Adjuvant system for enhanced response
US6072889A (en) 1997-12-03 2000-06-06 The Raytheon Company Method and system for imaging target detection
ATE357526T1 (de) * 1998-08-21 2007-04-15 Us Gov Health & Human Serv Modifizierte hcv peptid-impfstoffe
US6558670B1 (en) * 1999-04-19 2003-05-06 Smithkline Beechman Biologicals S.A. Vaccine adjuvants
WO2001021189A1 (en) * 1999-07-19 2001-03-29 Epimmune Inc. Inducing cellular immune responses to hepatitis c virus using peptide and nucleic acid compositions
AT408721B (de) 1999-10-01 2002-02-25 Cistem Biotechnologies Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein antigen
EP1195381A1 (de) * 2000-09-28 2002-04-10 Immusystems GmbH CD4+ T-Lymphozyten spezifische Hepatitis C Virus-Epitope
CN1822856B (zh) 2003-07-11 2010-04-28 英特塞尔股份公司 Hcv疫苗
DE602005015605D1 (de) * 2004-10-29 2009-09-03 Intercell Ag Hcv impfstoff für chronische hcv patienten

Also Published As

Publication number Publication date
US20030099663A1 (en) 2003-05-29
US20090104217A1 (en) 2009-04-23
EP2269643A2 (de) 2011-01-05
AT408721B (de) 2002-02-25
US20050163797A1 (en) 2005-07-28
EP2269640A2 (de) 2011-01-05
EP2269643A3 (de) 2011-05-04
EP1218031A2 (de) 2002-07-03
DE60029115D1 (de) 2006-08-10
WO2001024822A3 (en) 2001-12-20
EP1745798A2 (de) 2007-01-24
EP2269642A3 (de) 2011-05-04
AR025937A1 (es) 2002-12-18
WO2001024822A2 (en) 2001-04-12
EP2269641A3 (de) 2011-05-04
EP1218031B1 (de) 2006-06-28
EP2269641A2 (de) 2011-01-05
US20110300169A1 (en) 2011-12-08
EP2269640A3 (de) 2011-05-04
US8277815B2 (en) 2012-10-02
EP1745798A3 (de) 2007-03-07
EP2269642A2 (de) 2011-01-05
PE20010704A1 (es) 2001-07-11
ATE331529T1 (de) 2006-07-15
ATA168099A (de) 2001-07-15
AU7912100A (en) 2001-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60029115T2 (de) Antigen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE69327599T2 (de) Adjuvantien enthaltende Impfstoffzusammensetzung
AT409085B (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur immunmodulation und herstellung von vakzinen
DE69417063T2 (de) Impfstoffe
AT410173B (de) Antigene zusammensetzung
DE60130877T2 (de) Modifizierte peptide enthaltende pharmazeutische präparationen
EA002167B1 (ru) Вакцинная композиция против малярии
US20070041998A1 (en) Use of alum and a th1 immune response inducing adjuvant for enhancing immune responses
DE68908414T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen für die reizung eines immunostimulierenden effektes.
NZ250555A (en) Vaccine with enhanced immunogenicity by inclusion of a cytokine
EP2723374B1 (de) Rekombinantes mistellektin und dessen verwendung als adjuvans
AT410666B (de) Nukleinsäure bindende peptide und die verwendung derartiger peptide in pharmazeutischen präparaten
Canbolat 14 Vaccine Adjuvants in Immunotoxicology
AU687494C (en) Vaccines
US20030060413A1 (en) Derivatives of pseudo-peptides, their preparation and their biological uses
JP2000504350A (ja) キトサン誘導性免疫強化
SA93140234B1 (ar) تركيبة لقاح تحتوي على مواد مساعدة للمناعة adjuvants

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition