DE60023917T2

DE60023917T2 - Sensor für ein mikrofluidisches bearbeitungssystem

Info

Publication number: DE60023917T2
Application number: DE60023917T
Authority: DE
Inventors: Hasin Francoisde Charmoy Grey; Tove Maria Henriette Jensenius; Jacob Thaysen; Anja Boisen
Original assignee: Nanonord AS
Current assignee: Nanonord AS
Priority date: 1999-05-03
Filing date: 2000-05-03
Publication date: 2006-07-27
Anticipated expiration: 2020-05-04
Also published as: DE60023917D1; EP1207958A1; CN1360521A; CA2372508A1; WO2000066266A1; ATE309042T1; EP1207958B8; EP1207958B1; CA2372508C; JP2002543403A; CN1182920C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Sensor mit einer mikroskopischen flexiblen mechanischen Struktur wie Mikroausleger, Mikrobrücken oder Mikromembranen in einer mikroskopischen Kammer. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen Sensor zum Messen der biochemischen Eigenschaften von Fluiden mit solchen Kammern.
Die Messung der Eigenschaften von Fluiden, die durch mikroskopische Kanäle fließen, ist auf dem Gebiet der Mikroflüssigkeitshandhabungssysteme wichtig, die Systeme zum Messen

1) der physikalischen Eigenschaften wie der Flußratenviskosität und der lokalen Temperatur,
2) der chemischen Eigenschaften wie dem pH-Wert und der chemischen Zusammensetzung, und
3) der biologischen Eigenschaften wie der Identifikation von organischen Bestandteilen in Fluiden einschließlich DNA-Fragmenten, Proteinen und vollständiger biologischer Zellen umfassen.

Mikroflüssigkeitshandhabungssysteme bestehen in der Regel aus engen Kanälen mit einer Breite und einer Tiefe in der Größenordnung von jeweils 100 Mikrometern, die in die Oberfläche einer dünnen Scheibe aus einem Material wie Silizium, Glas oder Kunststoff mittels Herstellungstechniken eingraviert oder eingeprägt werden, die auf der Mikrobearbeitung beruhen. Die Oberfläche mit den Kanälen ist gewöhnlich mit einer anderen Oberfläche verbunden, um die Kanäle zu verschließen. Die durch die sich ergebenden Kanäle gepumpten Fluide fließen in der Regel in einer vollständig laminaren Strömung. Im Ergebnis können durch solche Mikrosysteme mehrere verschiedene Fluide in laminaren Strömen hindurchgeleitet werden, ohne daß sich die Fluide merklich mischen.
Ein wesentlicher Vorteil eines Mikroflüssigkeitshandhabungssystems ist, daß sehr kleine Fluidmengen kontrolliert zu verschiedenen Teilen des Systems geleitet werden können, wo verschiedene analytische Techniken angewendet werden können, um die Eigenschaften der Flüssigkeit zu bestimmen. Dies kann etwa durch externe analytische Techniken wie einer optischen Erfassung geschehen. Der kontrollierte Fluß des Fluids wird mittels Pumpen und Ventilsystemen bewirkt, die entweder extern sein können oder die in die Mikrokanäle integriert sind.
Mikroausleger sind Einrichtungen, bei denen Änderungen in den mechanischen Eigenschaften eines mikroskopischen Mikroauslegers dazu verwendet werden, um Änderungen in der Umgebung des Mikroauslegers zu erfassen. Der Mikroausleger ist meist in der Größenordnung 100 Mikrometer lang, 10 Mikrometer breit und ein Mikrometer dick. Der Mikroausleger besteht aus einem Material wie Silizium, Siliziumnitrid, Glas, Metall oder einer Kombination davon, wobei zu Herstellung Mikrobearbeitungstechniken zur Anwendung kommen. Eine Änderung in den mechanischen Eigenschaften kann zum Beispiel durch den Aufbau von Spannungen im Mikroausleger aufgrund einer Änderung in der Oberflächenspannung des Mikroauslegers entstehen. Spannungen können auch durch Änderungen in der Temperatur des Mikroauslegers durch den Bimetalleffekt auftreten, wenn der Mikroausleger aus zwei Materialien mit unterschiedlichen thermischen Ausdehnungskoeffizienten besteht. Solche Spannungen im Mikroausleger können auf verschiedene Arten erfaßt werden. Oft führt die Spannung zu einer Auslenkung des Mikroauslegers. In einer solchen Situation kann die Auslenkung durch die Ablenkung des Lichtstrahls eines Lasers an der reflektierenden Oberfläche des Mikroauslegers erfaßt werden. Eine Änderung im Widerstand eines in den Mikroausleger integrierten Piezowiderstands ist eine andere Möglichkeit, die den Vorteil hat, daß sie nicht von einer Auslenkung des Mikroauslegers abhängt und daß sie keinen optischen Zugang zu dem Mikroausleger erfordert.
Eine Änderung der Resonanzfrequenz ist ein anderes Beispiel für eine Änderung in den mechanischen Eigenschaften. Wenn sich am Mikroausleger Material anlagert, ändert dies seine Masse. Diese Änderung bewirkt eine Änderung der Resonanzfrequenz des Mikroauslegers. Eine solcher Änderung kann durch Anregen des Mikroauslegers mit einer Frequenz in der Nähe der Resonanzfrequenz und Überwachen der sich ergebenden Amplitude der dynamischen Biegung des Mikroauslegers festgestellt werden, wobei Verfahren angewendet werden, die den oben genannten Verfahren zum Erfassen von Spannungen ähnlich sind.
Unter Ausnutzung solcher Änderungen der mechanischen Eigenschaften wurden Mikroausleger dazu verwendet, chemische Reaktionen in der Gasphase oder der flüssigen Phase zu erfassen, die an der Oberfläche des Mikroauslegers auftreten. Bei Gasphasenexperimenten erfolgten die Messungen in einer Gaskammer mit einer optischen Erfassung der Biegung des Mikroauslegers. Zur Thermogravimetrie an Luft wurden Mikroausleger mit integrierten piezoresistiven Gebern verwendet. Unter Umgebungsbedingungen erwiesen sich die Erfassungstechniken auf Mikroauslegerbasis als recht empfindlich. Es wurde gezeigt, daß Massenänderungen bis herunter zu 0,5 ng und Temperaturänderungen bis herunter zu etwa 10^–5 C aufgelöst werden können. Auch wurden Änderungen der Oberflächenspannung im Bereich von 10^–5 N/m erfaßt. J. Chen [J. Chen, Doktorarbeit an der Simon Fraiser University (1995)] beschreibt einen piezoresistiven Mikroausleger für die Erfassung von Massenänderungen in Flüssigkeiten. Es erfolgte die Erfassung von Polystyrolkugeln in einem 3-Wasser-Tank, in dem sich der Mikroausleger befand. Durch Vibrieren des Mikroauslegers könnten Änderungen in der Resonanzfrequenz und damit eine Massenänderung am Mikroausleger festgestellt werden. Die Auslenkung des Mikroauslegers wurde durch einen integrierten piezoresistiven Geber gemessen.
Die am 29. Juli 1999 veröffentlichte PCT-Patentanmeldung WO 99/38007 beschreibt ein System zum Erfassen von Analyten in einem Fluid unter Verwendung von funktionalisierten Mikroauslegern in einem Rohr. Aufgrund von molekularen Wechselwirkungen auf einer Seite des Mikroauslegers biegt sich dieser. Die Biegung wird optisch durch die Reflexion eines Laserstrahls am Ende des Mikroauslegers festgestellt. Die Anwendungsbeispiele umfassen die Bildung von sich selbst anordnenden Monoschichten (SAMs) von Alkylthiolen auf einem mit Gold beschichteten Mikroausleger und die teilweise reversible Adsorption von Lipoproteinen geringer Dichte. Die Möglichkeit des Testens von mehreren Analyten gegen mehrere Analyten wird erwähnt. Es wird eine Lösung zum Erzeugen eines Referenzsignals vorgeschlagen, bei der eine Verdrehbewegung des Mikroauslegers und die Möglichkeit des Unterscheidens der Verdrehbewegung von der Biegebewegung ausgenutzt wird. Es werden geringe Flußraten empfohlen, um eine Störung des Mikroauslegers zu vermeiden. Dies ist ein klarer Hinweis darauf, daß das vorgesehene Flußsystem makroskopische Abmessungen hat.
In Polymer wurde eine Mikroauslegeranordnung an der Oberseite eines offenen Kanals realisiert [C. P. Lee et al., Proceedings of the μTAS '98 workshop (1998) 245–252; L. P. Lang et al., Sensors and Actuators A 71 (1998) 144–149]. C. P. Lee et al. schlagen vor, diese Mikroausleger für die Verwendung als biochemisch funktionelle Spitzen in der Atomkraftmikroskopie (AFM) und in der Nahfeld-Rastermikroskopie (SNOM) zu modifizieren. Diese vorgeschlagene Anwendung betrifft jedoch die Abbildung von Oberflächen.
Es stehen bereits kommerziell Mikroausleger für Sensoren in Flüssigkeiten zur Verfügung. D. R. Baselt et al. [D. R. Baselt et al., Proceedings of the IEEE Bd. 85 4 (1997) 672–679] beschreiben piezoresistive Mikroausleger, die unter Verwendung von magnetischen Partikeln als Biosensoren genutzt werden. Die beschichteten Mikroausleger befinden sich in einer Flüssigkeitszelle, in der die Detektion erfolgt. Die Mikroausleger messen die Wechselwirkung zwischen Teilchen, die auf den magnetischen Kügelchen immobilisiert wurden, und immobilisierten Teilchen auf der Oberfläche des Mikroauslegers. Wenn sich die magnetischen Kügelchen an die Oberfläche binden, bewirkt die Anwendung eines großen magnetischen Feldes ein Biegen des Mikroauslegers.
Das US-Patent 5 719 324 beschreibt einen Mikroauslegersensor, bei dem eine Massenänderung des Mikroauslegers als Änderung der Resonanzfrequenz des Mikroauslegers erfaßt wird. Außerdem wird eine Spannungsänderung im Mikroauslegermaterial als Auslenkung des Mikroauslegers festgestellt. Zur Massenerfassung versetzt ein piezoelektrischer Aktuator den Mikroausleger in Schwingung, und die Auslenkung des Mikroauslegers wird durch eine optische Messung festgestellt. Es wird erwähnt, daß dieses Prinzip der Massenerfassung auch in einer Flüssigkeit erfolgen kann.
Die am 29. Juli 1999 veröffentlichte WO 9938007 beschreibt einen Sensor für die Erfassung eines Analyten in einem Fluid längs eines Strömungsweges. Der Sensor umfaßt ein im wesentlichen planares Element, das so im Strömungsweg angeordnet ist, daß sich die Ebene in der Strömungsrichtung erstreckt. Mit dem Element ist ein Ligand verbunden, der mit dem Analyt wechselwirkt, wobei die Wechselwirkung eine Biegung des Elements bewirkt. Der Sensor umfaßt des weiteren eine Einrichtung zum Erfassen der Biegung.
Der in der WO 9938007 beschriebene Sensor weist keinen Kanal in der Größenordnung von 100 Mikrometer Breite und 100 Mikrometer Tiefe auf. Auch ist in der WO 9938007 kein Bezug zu einer laminaren Strömung zu finden.
Die obigen Systeme haben alle den Nachteil, daß Mikroauslegerexperimente in großen Flüssigkeitsbehältern ausgeführt werden. Solche großen Flüssigkeitsbehälter sind sehr schwer thermisch zu stabilisieren. Die für die großen Behälter erforderliche Menge an Chemikalien ist unnötig groß.
Die meisten obigen Systeme haben darüberhinaus den Nachteil, daß die Auslenkung des Mikroauslegers optisch erfaßt wird. Der Nachteil besteht darin, daß es schwierig sein kann, zu einem bestimmten Mikroausleger einen optischen Zugang zu erhalten, besonders wenn eine Anzahl von Mikroauslegern nahe beieinander angeordnet ist oder wenn die Flüssigkeit nicht transparent ist.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Mikroausleger, Mikrobrücken und Mikromembranen in geschlossene Mikroflüssigkeitshandhabungssysteme zu integrieren, um einen neuen Detektionsmechanismus zum Feststellen der physikalischen, chemischen und biologischen Eigenschaften von Fluiden in solchen Systemen zu erhalten.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Sensor vom Mikroauslegertyp, Mikrobrückentyp oder Mikromembrantyp mit einer integrierten Ausgabe zu schaffen. In einem geschlossenen Mikroflüssigkeitshandhabungssystem können in einem Kanal ohne gegenseitige Vermischung laminare Ströme verschiedener Flüssigkeiten fließen, was eine völlig neue Art von Experimenten ermöglicht und was das mit der Flüssigkeitsbewegung verbundene Rauschen verringert.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, benachbarte oder eng beabstandete Mikroausleger, Mikrobrücken und Mikromembranen zu schaffen, die dadurch gleichzeitig unterschiedlichen chemischen Umgebungen ausgesetzt werden können, daß
der Fluidfluß im Mikrokanal vertikal in zwei oder mehr Strömen laminar verläuft, so daß Mikroausleger oder Mikromembranen an gegenüberliegenden Seiten des Mikrokanals sich in verschiedenen Fluiden befinden, oder so, daß ein Mikroausleger, eine Mikrobrücke oder eine Mikromembran zwei verschiedenen Fluiden ausgesetzt ist; oder daß
der Fluidfluß im Mikrokanal horizontal laminar verläuft, so daß sich auf verschiedenen Höhen im Mikrokanal befindliche Mikroausleger oder Mikrobrücken oder Mikromembranen an der Oberseite und der Unterseite des Kanals verschiedenen Fluiden ausgesetzt sind.
Auf diese Weise können Änderungen im viskosen Widerstand, der Oberflächenspannung, der Temperatur oder den Resonanzeigenschaften von benachbarten oder eng beabstandeten Mikroauslegern, Mikrobrücken und Mikromembranen aufgrund der unterschiedlichen Fluidumgebung verglichen werden.
Benachbarte oder eng beabstandete Mikroausleger, Mikrobrücken und Mikromembranen können mittels des gerade beschriebenen Verfahrens zum Eintauchen von benachbarten oder nebeneinanderliegenden Mikroauslegern, Mikrobrücken und Mikromembranen in unterschiedliche Fluide mit verschiedenen chemischen Substanzen beschichtet werden. Nach dem Beschichten können die Mikrokanäle mit anderen Fluiden gespült werden, um das Beschichtungsmaterial zu entfernen und um die Reaktionen von benachbarten oder eng beabstandeten Mikroauslegern, Mikrobrücken und Mikromembranen mit unterschiedlichen Beschichtungen zu vergleichen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Sensor auf der Basis von Mikroauslegern, Mikrobrücken oder Mikromembranen mit einem minimalen Flüssigkeitsvolumen zu schaffen, um die Menge an den erforderlichen Chemikalien zu verringern und um ein System zu erhalten, das leicht thermisch stabilisiert werden kann.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die obigen Aufgaben werden durch den in den Patentansprüchen definierten Sensor gelöst.
Mit Abmessung im Mikrometerbereich ist gemeint, daß die Wechselwirkungskammer Abmessungen im Bereich von 50 bis 500 Mikrometern (Breite und Tiefe) hat. Das erste flexible Element kann einen Mikroausleger mit einem ersten und einem zweiten Ende umfassen, wobei das erste Ende an der Wechselwirkungskammer angebracht ist. Der Mikroausleger kann eine rechteckige Form haben und etwa 50 μm breit, 200 μm lang und 1 μm dick sein.
Der Auslenkungsparameter des ersten flexiblen Elements kann sowohl ein statischer als auch ein dynamischer Parameter sein. Statisch heißt, daß das flexible Element einer statischen Verformung unterworfen ist, z.B. einer Biegung. Statische Verformungen werden typischerweise durch Spannungen im flexiblen Element hervorgerufen. Dynamisch heißt, daß das flexible Element bei oder in der Nähe seiner mechanischen Resonanzfrequenz angeregt wird. Beim Erfassen einer Substanz im Fluid ändert sich die Resonanzfrequenz aufgrund einer Änderung der Masse des flexiblen Elements.
Alternativ kann das erste flexible Element eine Mikrobrücke mit einem ersten und einem zweiten Ende umfassen, wobei das erste und das zweite Ende an der Wechselwirkungskammer angebracht sind. Die Abmessungen (Breite, Länge und Dicke) der Mikrobrücke können den Abmessungen des Mikroauslegers entsprechen. Alternativ kann das erste flexible Element einen Teil der Begrenzung der Wechselwirkungskammer bilden. Die Begrenzung kann dabei eine der Seitenwände der Wechselwirkungskammer sein.
Die Erfassungseinrichtung zum Erfassen des Auslenkungsparameters des ersten flexiblen Elements kann aus einem piezoresistiven Element bestehen, das vorzugsweise ein integraler Teil des ersten flexiblen Elements ist. Vorzugsweise bildet das piezoresistive Element einen Teil einer Abgleichbrücke, etwa einer Wheatstone-Brücke. Alternativ kann die Erfassungseinrichtung einen Laser, ein optisches Element und einen Photodetektor zur Positionserfassung umfassen.
Der Sensor nach dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung kann des weiteren einen Aktuator zum Bewegen des flexiblen Elements relativ zu der Wechselwirkungskammer umfassen. Der Aktuator kann auf verschiedene Arten ausgeführt sein, z.B. piezoelektrische Elemente, eine Einrichtung zum Erzeugen einer elektrostatisch induzierten Be wegung, eine Einrichtung zum Erzeugen einer magnetisch induzierten Bewegung oder eine Einrichtung zum Erzeugen einer thermisch induzierten Bewegung umfassen.
Die Handhabungseinrichtung kann aus einem Material aus der Gruppe Metalle, Gläser, Polymere und Halbleitermaterialen wie Silizium sein.
Die Substanz auf der Oberfläche des ersten flexiblen Elements kann aus der Gruppe Metalle, Polymere, biochemische Moleküle und mikrobiochemische Strukturen sein. Die Gruppe der biochemischen Moleküle und mikrobiochemischen Strukturen umfaßt Enzyme, DNA, Zellen und Proteine.
Der erfindungsgemäße Sensor kann des weiteren ein zweites flexibles Element umfassen, das wenigstens teilweise derart in der Wechselwirkungskammer angeordnet ist, daß wenigstens ein Teil des zweiten flexiblen Elements dem Fluid ausgesetzt ist. Der Sensor kann außerdem eine Einrichtung zum Erfassen des Auslenkungsparameters des zweiten flexiblen Elements umfassen. Diese Erfassungseinrichtung kann ein piezoresistives Element aufweisen, das integraler Bestandteil des zweiten flexiblen Elements ist. Das piezoresistive Element kann einen Teil einer Abgleichbrücke bilden, etwa einer Wheatstone-Brücke.
Das zweite flexible Element kann als Referenz für das erste flexible Element dienen und dafür vorgesehen sein, mittels der Erfassungseinrichtung ein Referenzsignal zu erzeugen.
In einer Ausführungsform bildet die Erfassungseinrichtung einen integralen Teil des ersten flexiblen Elements.
Die Handhabungseinrichtung kann aus einem Material aus der Gruppe Metalle, Gläser, Polymere und Halbleitermaterialen wie Silizium sein. Die Substanz auf der Oberfläche des ersten flexiblen Elements kann aus der Gruppe Metalle, Polymere, biochemische Moleküle und mikrobiochemische Strukturen sein. Die Gruppe der biochemischen Moleküle und mikrobiochemischen Strukturen umfaßt Enzyme, DNA, Zellen und Proteine.
In einer Ausführungsform bildet das erste flexible Element einen integralen Teil der Handhabungseinrichtung.
Daß das flexible Element einen integralen Teil der Handhabungseinrichtung bildet, umfaßt auch, daß das flexible Element getrennt von der Handhabungseinrichtung hergestellt und dann mittels einer Aufsteck- oder Einrasteinrichtung daran befestigt wird. Die Handhabungseinrichtung und das flexible Element können dann eingekapselt werden, um so wenigstens einen Teil des fertigen Sensors zu bilden.
Die Erfassungseinrichtung zum Erfassen des mechanischen Parameters am ersten flexiblen Element kann einen Laser, ein optisches Element und einen positionsempfindlichen Photodetektor umfassen.
Mit einem zweiten flexiblen Element, das wenigstens teilweise derart in der Wechselwirkungskammer angeordnet ist, daß es wenigstens teilweise dem Fluid ausgesetzt ist, kann ein Referenzsignal erzeugt werden. Das Referenzsignal kann erzeugt werden durch eine Erfassungseinrichtung zum Erfassen eines mechanischen Parameters am zweiten fle xiblen Element. Die Erfassungseinrichtung kann ein piezoresistives Element umfassen, das integraler Bestandteil des zweiten flexiblen Elements ist und das einen Teil einer Abgleichbrücke bildet, etwa einer Wheatstone-Brücke.
In einer Ausführungsform ist die Herstellung des ersten flexiblen Elements Teil der Herstellung der Handhabungseinrichtung.
Die Tatsache, daß die Herstellung des ersten flexiblen Elements Teil der Herstellung der Handhabungseinrichtung ist, ist wie folgt zu verstehen. Die Herstellung der Handhabungseinrichtung umfaßt eine Vielzahl von Schritten. Einer oder mehrere dieser Schritte kann die Herstellung des ersten flexiblen Elements beinhalten. Dieser Punkt wird noch in der "Genauen Beschreibung der Erfindung" erläutert.
Das erste flexible Element, die Erfassungseinrichtung und die Aktuatoren können wie oben angegeben ausgeführt werden. Auch geeignete Materialien für die Herstellung und geeignete Substanzen wurden oben angegeben.
In einer Ausführungsform umfaßt der Sensor
eine Einrichtung zum Handhaben des Fluids, wobei die Handhabungseinrichtung eine Wechselwirkungskammer mit Mikrometerabmessungen, einen Einlaß und einen Auslaß aufweist,
ein erstes flexibles Element mit einer Oberfläche, auf der sich eine erste Substanz befindet, wobei die Oberfläche mit der ersten Substanz wenigstens teilweise derart in der Wechselwirkungskammer angeordnet ist, daß wenigstens ein Teil der ersten Substanz dem Fluid ausgesetzt ist,
ein zweites flexibles Element mit einer Oberfläche, auf der sich eine zweite Substanz befindet, wobei die Oberfläche mit der ersten Substanz wenigstens teilweise derart in der Wechselwirkungskammer angeordnet ist, daß wenigstens ein Teil der zweiten Substanz dem Fluid ausgesetzt ist,
eine erste Erfassungseinrichtung zum Erfassen eines ersten mechanischen Parameters am ersten flexiblen Element, wobei der erste mechanische Parameter mit dem Vorhandensein der ersten Substanz im Fluid in Beziehung steht, und
eine zweite Erfassungseinrichtung zum Erfassen eines zweiten Auslenkungsparameters am zweiten flexiblen Element, wobei der zweite mechanische Parameter mit dem Vorhandensein der zweiten Substanz im Fluid in Beziehung steht.
Das erste und das zweite flexible Element können einen Mikroausleger mit einem ersten und einem zweiten Ende umfassen, wobei das erste Ende an der Wechselwirkungskammer angebracht ist. Alternativ können das erste und das zweite flexible Element eine Mikrobrücke mit einem ersten und einem zweiten Ende umfassen, wobei das erste und das zweite Ende an der Wechselwirkungskammer angebracht sind. Schließlich können das erste und das zweite flexible Element jeweils einen Teil der Begrenzung der Wechselwirkungskammer bilden. Die Begrenzung kann eine Seitenwand der Wechselwirkungskammer sein.
Die Erfassungseinrichtung kann aus piezoresistiven Elementen bestehen, die integrale Teile des ersten flexiblen Elements sind. Die Erfassungseinrichtung kann auch einen Laser, ein optisches Element und einen Photodetektor zur Positionserfassung umfassen.
Der Sensor kann des weiteren Aktuatoren für die flexiblen Elemente umfassen. Diese Aktuatoren können piezoelektrische Elemente enthalten, die integrale Teile der Mikroausleger sind. Es können auch andere Arten von Aktuatoren verwendet werden.
Die Handhabungseinrichtung kann aus einem Material aus der Gruppe Metalle, Gläser, Polymere und Halbleitermaterialen wie Silizium sein. Die Substanzen auf der Oberfläche des ersten und des zweiten flexiblen Elements können aus der Gruppe Metalle, Polymere, biochemische Moleküle und mikrobiochemische Strukturen sein. Die Gruppe der biochemischen Moleküle und mikrobiochemischen Strukturen umfaßt Enzyme, DNA, Zellen und Proteine.
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung einen Sensor zum Erfassen des Vorhandenseins einer ersten und einer zweiten Substanz in einem sich bewegenden, laminar strömenden Fluid, wobei das laminar strömende Fluid im Querschnitt senkrecht zur Bewegungsrichtung einen ersten und einen zweiten Bereich aufweist und der Sensor umfaßt
eine Einrichtung zum Handhaben des laminar strömenden Fluids, wobei die Handhabungseinrichtung eine Wechselwirkungskammer, einen Einlaß und einen Auslaß aufweist,
ein erstes flexibles Element mit einer Oberfläche, auf der sich eine erste Substanz befindet, wobei die Oberfläche mit der ersten Substanz wenigstens teilweise derart in der Wechselwirkungskammer angeordnet ist, daß wenigstens ein Teil der ersten Substanz dem ersten Bereich des laminar strömenden Fluids ausgesetzt ist,
ein zweites flexibles Element mit einer Oberfläche, auf der sich eine zweite Substanz befindet, wobei die Oberfläche mit der zweiten Substanz wenigstens teilweise derart in der Wechselwirkungskammer angeordnet ist, daß wenigstens ein Teil der zweiten Substanz dem zweiten Bereich des laminar strömenden Fluids ausgesetzt ist,
eine Einrichtung zum Erfassen eines ersten Auslenkungsparameters am ersten flexiblen Element, wobei der erste Auslenkungsparameter mit dem Vorhandensein der ersten Substanz im ersten Bereich des Fluids in Beziehung steht, und
eine Einrichtung zum Erfassen eines zweiten Auslenkungsparameters am zweiten flexiblen Element, wobei der zweite Auslenkungsparameter mit dem Vorhandensein der zweiten Substanz im zweiten Bereich des Fluids in Beziehung steht.
Mit einem sich bewegenden, laminar strömenden Fluß ist gemeint, daß die Messungen in einem kontinuierlichen Flüssigkeitsfluß erfolgen können oder daß alternativ die Flüssigkeit in die Kammer eingeführt und dann vorübergehend gestoppt wird, während die Messungen erfolgen. Nachdem die Messungen durchgeführt wurden, wird die Flüssigkeit wieder aus der Kammer weggeführt.
Die Erfassungseinrichtungen zum Erfassen der Auslenkungsparameter des ersten und des zweiten flexiblen Elements können piezoresistive Elemente umfassen, die integrale Teile der flexiblen Elemente sind. Alternativ können die Erfassungseinrichtungen zum Erfassen des ersten und zweiten mechanischen Parameters am ersten und zweiten flexiblen Element Laser, optische Elemente und Photodetektoren zur Positionserfassung umfassen.
Zum Bewegen der flexiblen Elemente relativ zu der Handhabungseinrichtung können Aktuatoren vorgesehen sein. Die Aktuatoren können piezoelektrische Elemente umfassen, die integrale Teile der flexiblen Elemente sind.
Die Handhabungseinrichtung kann aus einem Material aus der Gruppe Metalle, Gläser, Polymere und Halbleitermaterialen wie Silizium sein. Die an den flexiblen Elementen befindlichen Substanzen können den angegebenen Substanzen entsprechen.
Die vorliegende Erfindung hat den Vorteil, daß Piezowiderstände integriert sind, die zum Messen der Auslenkung der flexiblen Elemente verwendet werden.
Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß in einem Mikrosystem eine Vielzahl von flexiblen Elementen nahe beieinander angeordnet werden können, so daß ein flexibles Element als Referenz für die anderen dienen kann und daß eng zusammenliegende flexible Elemente in verschiedene laminare Strömungen in einem Flüssigkeitsfluß eingetaucht werden können, so daß eine Flüssigkeit als Referenz für die anderen dienen kann.
Ein anderer Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, daß ein Sensor geschaffen wird, bei dem das Flüssigkeitsvolumen minimal ist, so daß der Verbrauch an Chemikalien gering ist und ein System erhalten wird, das leicht thermisch stabilisiert werden kann.
Die obigen Aufgaben, Vorteile und Merkmale gehen zusammen mit vielen anderen Vorteilen und Merkmalen aus der folgenden genauen Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung hervor.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt einen schematischen Querschnitt durch einen Mikrokanal mit einem integrierten Mikroausleger.
2 zeigt eingelassene Mikroausleger in einem Mikrokanal.
3 zeigt zwei Mikroauslegerwiderstände und zwei Unterstützungswiderstände in einer Wheatstone-Brücke.
4 zeigt schematisch einen dreieckigen Mikroausleger mit einem Piezowiderstand in jedem Arm.
5 zeigt schematische Querschnitte für den Prozeßablauf im unteren Teil des Kanals und des Mikroauslegers.
6 zeigt schematische Aufsichten auf einen biochemischen Sensor auf Mikroauslegerbasis nach der Herstellung des unteren Teils des Kanals.
7 zeigt schematische Querschnitte für den Prozeßablauf, wobei der untere Teil des Kanals durch reaktives Ionenätzen ausgebildet wird und der obere Teil des Kanals mittels eines lichtempfindlichen Polymers als Zwischenschicht.
8 zeigt schematische Querschnitte für den Prozeßablauf, wobei der untere Teil des Kanals durch Naßätzen ausgebildet wird und der obere Teil des Kanals mittels eines lichtempfindlichen Polymers als Zwischenschicht.
9 zeigt schematische Querschnitte für den Prozeßablauf im oberen Teil des Kanals. Der Kanal wird mittels anodisches Verbinden ausgebildet.
10 zeigt schematische Aufsichten auf den biochemischen Sensor auf Mikromembranbasis, wobei der Kanal aus einem lichtempfindlichen Polymer besteht.
11 zeigt das Prinzip, wie nahe beieinanderliegende Mikroausleger dadurch verschiedenen chemischen Umgebungen ausgesetzt werden, daß eine vertikal laminare Strömung verwendet wird (a), daß eine horizontal laminare Strömung verwendet wird (b), und daß der Mikroausleger durch verschiedene Schichten der laminaren Strömung bewegt wird (c).
12 zeigt das Prinzip bei der Verwendung eines Mikroauslegers als Meßmikroausleger und eines anderen Mikroauslegers als Referenz.
13 zeigt das Prinzip bei der Verwendung von zwei laminaren Strömungen. Die eine ist die Meßströmung und die andere die Referenzströmung.
14 zeigt dem experimentellen Aufbau für die Messung der Alkoholdiffusion mit einem polymerbeschichteten Mikroausleger.
15 zeigt die Mikroauslegerreaktion auf injizierten Alkohol als Funktion der Zeit.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Mechanische Strukturen mit Mikrometerabmessungen wie Mikroausleger, Mikrobrücken und Mikromembranen können als sehr empfindliche Sensoren in Umgebungen verwendet werden, die von tiefen Temperaturen und Ultrahochvakuum bis zu Umgebungsbedingungen und physiologischen Flüssigkeiten reichen. Besonders die letzteren sind für biochemische Anwendungen interessant.
Eine biochemische Reaktion an der Oberfläche eines Mikroauslegers, einer Mikrobrücke oder einer Mikromembran kann zur einer Temperaturänderung oder zu einer Änderung der Spannung an der Oberfläche führen. Die Temperaturänderung läßt sich durch Beschichten der mikroskopischen flexiblen Struktur mit einer Metallschicht beobachten. Dadurch wird der flexible Sensor aufgrund des Bimetalleffekts unter Spannung gesetzt. Eine Änderung in der Masse kann als Änderung der Resonanzfrequenz der mikroskopischen flexiblen Struktur festgestellt werden. Um biochemische Reaktionen an der Oberfläche der mikroskopischen flexiblen Struktur festzustellen, muß ein Teil der mikroskopischen flexiblen Struktur mit einem "Detektorfilm" beschichtet werden, der mit den zu untersuchenden Biomolekülen reagiert.
Bei Experimenten in Flüssigkeiten hat es sich herausgestellt, daß es wichtig ist, Referenzmessungen an einer flexiblen Struktur auszuführen, die nicht mit einem Detektorfilm beschichtet ist. Wenn die beschichtete und die unbeschichtete flexible Struktur nahe bei einander in der gleichen Umgebung angeordnet werden, kann die Referenzmessung dazu verwendet werden, Hintergrundrauschen herauszufiltern, das zum Beispiel durch die Bewegung der Flüssigkeit und durch thermische Driften entsteht.
Durch Beobachten des Spannungsaufbaus in der mikroskopischen flexiblen Struktur oder der Resonanzfrequenz der mikroskopischen flexiblen Struktur als Funktion der Zeit ist es möglich, die Kinetik von Oberflächenprozessen zu studieren. Eine vielversprechende Anwendung ist die Verwendung eines Arrays von mikroskopischen flexiblen Strukturen zum gleichzeitigen Erfassen des Vorhandenseins von unterschiedlichen Arten von Molekülen.
Eine Änderung der mechanischen Eigenschaften wird oft mit einem externen optischen System als Auslenkung der mikroskopischen flexiblen Struktur erfaßt. Bei einem Array von mikroskopischen flexiblen Strukturen wird diese Art der Erfassung jedoch sehr kompliziert, und der Betrieb in Flüssigkeiten ist noch problematischer. Darüberhinaus hängt diese Art der Erfassung davon ab, daß die mikroskopische flexible Struktur meßbar ausgelenkt wird. Für Arrays und Anwendungen in Flüssigkeiten ist es daher vorteilhaft, den Erfassungsmechanismus in die mikroskopische flexible Struktur zu integrieren. Zum Beispiel erlaubt ein integrierter piezoresistiver Sensor eine direkte Messung des Spannungsaufbaus in der mikroskopischen flexiblen Struktur. Bisher wurden nur sehr wenige Experimente an biologischen Systemen ausgeführt, was normalerweise eine flüssige Umgebung voraussetzt, und es wurden kaum mikroskopische flexible Strukturen mit integrierter Erfassung angewendet. Bei einem großen Teil der bisher durchgeführten Experimente auf Mikroauslegerbasis wurden Mikroausleger verwendet, die für die Atomkraftmikroskopie entwickelt wurden. Solche Mikroausleger sind nicht notwendigerweise optimal für biochemische Messungen geeignet.
Sensoren auf der Basis von mikroskopischen flexiblen Strukturen haben ein riesiges Potential, besonders auf dem Gebiet der biochemischen Analyse. Diese Erfassungstechnik kann dazu verwendet werden, bessere und einfachere biochemische Detektoren aufzubauen, und sie erlaubt aufgrund der extrem hohen mechanischen Empfindlichkeit der mikromechanischen Strukturen auch völlig neue Studien einmolekularer Wechselwirkungen.
Erfindungsgemäß ist der biochemische Sensor auf der Basis einer mikroskopischen flexiblen Struktur vollständig in einen Mikrokanal integriert, der für Messungen in einer Flüssigkeitsströmung geeignet ist. Die Vorrichtung ist vorzugsweise in ein Mikro-Flüssigkeiten-Handhabungssystem integriert.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt der Sensor:

1) Ein Substrat aus Silizium, in das Mikrokanäle eingeätzt sind. Die Breite der Kanäle beträgt jeweils 100 bis 500 μm, ihre Tiefe liegt in der Größenordnung von 100 μm. Die Länge der Kanäle liegt in der Größenordnung von mm.
2) Mikroausleger, die sich teilweise über die Breite des Mikrokanals erstrecken. Die Mikroausleger sind an der Seitenwand des Kanals angebracht. Die Mikroausleger sind in der Regel rechteckig und etwa 50 μm breit, 200 μm lang und 1 μm dick. Die Mikroausleger sind aus Silizium, Siliziumoxid oder Silizumnitrid.
3) Ein integriertes Erfassungssystem zum Messen von Änderungen in den mechanischen Eigenschaften der Mikroausleger. Das System umfaßt vorzugsweise piezoresistive Elemente auf benachbarten Mikroauslegern, die mit ähnlichen resisitiven Elementen auf dem Substrat verbunden sind, um für eine genaue Messung der Widerstandsänderung im Piezowiderstand eine Wheatstone-Brücke zu bilden. Die Piezowiderstände sind auf der Oberseite der Mikroausleger und des Substrats angeordnet und vollständig in dielektrische Schichten wie Siliziumoxid und Siliziumnitrid eingekapselt.
4) Elektronische Durchführungen für einen elektrischen Kontakt mit dem jeweiligen piezoresistiven Element. Die elektrischen Zuleitungen befinden sich auf der Oberseite des Substrats, das Leitungsmaterial ist Metall oder hochdotiertes Silizium. Die Leitungen haben eine Breite von 100 μm, eine Dicke von etwa 1 μm und eine Länge im Bereich von mm.
5) Eine Zwischenschicht, die die elektrischen Zuleitungen vollständig einschließt, so daß keine Flüssigkeiten eindringen und die elektrischen Verbindungen kurzschließen können. Die Zwischenschicht hat eine Dicke von 100 μm, so daß unter und über den Mikroauslegern genügend freier Platz bleibt, damit die Flüssigkeit frei durch den Kanal strömen kann. Die Abdeckplatte besteht aus einem UV-härtbaren Polymer.
6) Eine Abdeckplatte auf der Oberseite der Zwischenschicht. Die Abdeckplatte muß den Kanal hermetisch verschließen, sie wird aus einem UV-härtbaren Polymer hergestellt und durch eine thermische Behandlung mit der Zwischenschicht verbunden. Die Abdeckplatte hat eine Dicke von etwa 100 μm. Für besondere Anwendungen kann der Sensor des weiteren umfassen:
7) Einen integrierten Aktuatormechanismus zum Anregen der Mikroausleger bei ihrer Resonanzfrequenz oder zum Bewirken einer statischen Biegung der Mikroausleger. Der Mikroausleger wird entweder mittels elektromagnetischer/elektrostatischer Kräfte betätigt oder durch Integrieren einer piezoelektrischen Schicht oder eines Heizelements auf dem Mikroausleger. Für eine elektromagnetische/elektrostatische Betätigung muß der Mikroausleger mit einem leitenden/magnetischen Material beschichtet und von außen durch ein elektrisches/magnetisches Feld angeregt werden.
8) Eine Referenzelektrode für elektrochemische Messungen. Die Elektrode muß mit der Flüssigkeit in Kontakt stehen und kann durch die Abdeckplatte eingeführt werden.

Andere Ausführungen können andere Materialien enthalten. Die Zwischenschicht und die Abdeckplatte können aus Glas sein, das mit dem Siliziumsubstrat verbunden wird. Die Mikroausleger und das Substrat können aus Polymeren sein, und die Kanäle können durch Prägen oder Spritzgießen ausgebildet werden.
Andere Ausführungen können andere Erfassungstechniken umfassen, etwa eine externe optische Erfassung durch die Abdeckplatte oder integrierte optische Systeme, bei denen eine Verschiebung des Mikroauslegers die Durchlässigkeit eines optischen Wellenleiters verändert, der sich auf oder in der Nähe des Mikroauslegers befindet. Andere integrierte Erfassungstechniken können piezoelektrisch oder kapazitiv sein. Für eine piezoelektrische Erfassung der Mikroauslegerauslenkung wird auf dem Mikroausleger ein piezoelektrischer Film angebracht. Für kapazitive Messungen wird der Mikroausleger mit einem leitenden Film beschichtet und über oder unter dem Mikroausleger eine Gegenelektrode angeordnet.
Andere Ausführungen können eingelassene Mikroausleger (2) umfassen, so daß keine Zwischenschicht erforderlich ist oder daß die Abdeckplatte weggelassen werden kann und statt dessen die Fluide mittels einer kapillaren Strömung durch die Kanäle geleitet werden. Eingelassene Mikroausleger können auch dazu verwendet werden, Messungen in verschiedenen Höhen in der Flüssigkeit durchzuführen. Darüberhinaus können die Mikroausleger senkrecht zum Flüssigkeitsfluß angeordnet werden und an jeder Seite des Kanals Mikroausleger vorgesehen werden.
Auf jedem Mikroausleger wird ein piezoresistives Element angebracht. Durch Verbinden von zwei Mikroauslegern und zwei Widerständen auf dem Substrat in einer Wheatstone-Brückenschaltung (3) kann eine Gleichtaktunterdrückung des Rauschens im System erfolgen. Ein Mikroausleger dient als Referenz-Mikroausleger, der andere wird zum Erfassen einer bestimmten biochemischen Reaktion verwendet. Eine Referenzmessung ist in Flüssigkeiten wichtig, in denen Turbulenzen und thermische Driften einen erheblichen Einfluß auf die Messung haben.
Andere Ausführungen können dreieckige Mikroausleger mit Piezowiderständen auf den beiden Armen des Dreiecks umfassen (4). Dadurch kann sowohl eine Torsion als auch die vertikale Auslenkung des Mikroauslegers erfaßt werden.
Andere Ausführungen können Mikrobrücken und Mikromembranen anstelle der Mikroausleger umfassen.
In einer zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt ein vollständiges Mikroausleger-, Mikrobrücken- oder Mikromembran-Wandlersystem die in den obigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung beschriebene Mikrostruktur sowie:

1) Externe elektrische Verbindungen zu dem Mikroausleger-, Mikrobrücken- oder Mikromembransystem, um an die piezoresistiven Elemente in den Wheatstone-Brücken kontrolliert eine Spannung anzulegen und um das elektrische Ausgangssignal der Piezowiderstände abzunehmen.
2) Spannungsquellenverstärker und Voltmeter zum Erfassen von Änderungen in den Piezowiderständen aufgrund einer Biegung des Mikroauslegers.
3) Wechselstromquellen, um zur Anregung oder zur Erfassung einer Resonanz an die Piezowiderstände Wechselspannungssignale anzulegen.
4) Externe Fluidverbindungen zu den Mikrokanälen, um Fluide in die und aus den Mikrokanälen zu pumpen.

Herstellung
Der vollständig in einen Mikrokanal integrierte genannte Sensor wird mittels Mikrobearbeitung hergestellt. Diese Technik ermöglicht Abmessungen im Mikrometerbereich und eine hohe Reproduzierbarkeit. Für die Herstellung eines Mikrobrückensensors und eines Mikroauslegersensors ist die Herstellung exakt die gleiche, nur das Aussehen ist anders. In den folgenden Beispielen sind die Widerstände in polykristallinem Silizium ausgebildet. Durch die Verwendung eines Silizium-auf-Isolator-Wafers können die Widerstände auch in einkristallinem Silizium ausgebildet werden, das einen besseren Rauschabstand zeigt.
Beispiel 1: Sensor auf Mikroauslegerbasis
Im folgenden wird die Herstellung eines Sensors auf Mikroauslegerbasis beschrieben. Der Mikroausleger besteht aus 5 Schichten, wobei eine der Schichten als Piezowiderstand dient. Der Sensor kann auch aus nur drei Schichten ausgebildet werden: Eine Schicht für den Piezowiderstand und auf beiden Seiten des Widerstands eine Schicht zur Einkapselung.
Das Ausgangsmaterial ist ein 500 μm dicker, einseitig polierter <100>-Siliziumwafer. Durch Aufwachsenlassen wird ein 100 bis 1000 nm dickes thermisches Oxid aufgebracht, um eine Ätzstopschicht für die spätere Mikroauslegerfreilegung und den Kanalätzprozeß zu schaffen. Die 5a bis 5l zeigen in einer Seitenansicht jeweils eine schematische Darstellung des Prozesses. Auf dem Oxid wird mittels Niederdruck-CVD (LPCVD) eine Polysiliziumschicht von 300 bis 800 nm Dicke abgeschieden, gefolgt von dem Aufwachsenlassen eines 500 bis 1000 nm dicken Oxids für die Herstellung von spannungskompensierten Mikroauslegern (5b–5c).
Auf das Oxid wird eine 200 bis 350 nm dicke Niederdruck-CVD-Polysiliziumschicht aufgebracht. Diese Schicht bildet die piezoresistiven Elemente (Piezowiderstände) (5d). In das Polysilizium wird Bor implantiert, um eine Dotierstoffkonzentration von etwa 3 × 10¹⁹ cm^–3 zu erhalten. Bei diesem Dotierstoffpegel werden ein hoher K-Faktor (K = 30) und ein niedriger Temperaturkoeffizient für den Widerstand erhalten (5e).
Auf die Oberseite wird eine Photolackschicht aufgeschleudert und durch Photolithographie das Widerstandsmuster auf den Lack übertragen. Die Widerstände werden dann durch reaktives Ionenätzen (RIE) anisotrop aus dem Polysilizium geätzt, um Widerstände mit gut definierten Abmessungen zu erhalten (5f).
Durch einen zweiten Photolithographieschritt werden dann der Mikroausleger und der Kanal ausgebildet. Die Oxid/Silizium/Oxidschicht kann dann geätzt werden durch (5g):

a) 1. Ätzen mit Flußsäure (HF) der oberen Oxidschicht,
2. anisotropes reaktives Ionenätzen des Siliziums,
3. HF-Ätzen der unteren Oxidschicht, oder
b) 1. anisotropes reaktives Ionenätzen des Oxids,
2. anisotropes reaktives Ionenätzen des Siliziums,
3. anisotropes reaktives Ionenätzen des Oxids.

Zum Verkapseln der Widerstände und um die Seitenwände des Mikroauslegers beim Ätzen des Kanals mit KOH/RIE zu schützen wird durch Aufwachsenlassen ein 50 bis 200 nm dickes thermisches Oxid auf den Widerstand aufgebracht (5h). Danach wird eine 20 bis 100 nm dickes Niederdruck-CVD-Nitrid abgeschieden, das als Ätzmaske und auch als Diffusionsbarriere verwendet wird (5i).
Für die Herstellung von Kontaktlöchern durch die Nitrid/Oxidschicht wird eine dünne Lackschicht auf den Wafer aufgeschleudert. Mittels Photolithographie wird die Kontaktlochmaske auf den Lack übertragen. Das Nitrid wird mit reaktivem Ionenätzen geätzt und das Oxid mit HF. Auch das Nitrid/Oxid in den Kanälen wird entfernt (5j).
Mit der Lift-Off-Technik wird das Metall für die elektrischen Verbindungen aufgebracht, in der Regel Chrom/Gold oder Aluminium. Dazu wird eine dünne Schicht aus Lack auf den Wafer aufgeschleudert. Die Metall-Leitungsmaske wird durch Photolithographie auf den Lack übertragen. Das Metall wird auf die Oberseite des Wafers aufgedampft und danach der Lack in Azeton abgezogen, wodurch die Metall-Leitungen auf der Oberseite des Substrats verbleiben (5k).
Bei der Verwendung von Metall als Immobilisierungsschicht auf dem Mikroausleger wird ebenfalls durch Lift-Off eine Metallschicht auf dem Mikroausleger aufgebracht (5l). Durch das Aufbringen des Mikroauslegermetalls in einem zweiten Lift-Off-Schritt ist es möglich, andere Metalle und Metalldicken zu verwenden als bei den elektrischen Verbindungen. Auch auf den Referenz-Mikroausleger kann eine weitere Metallschicht aufgebracht werden, damit die beiden Mikroausleger so identisch wie möglich werden.
Die 6 zeigt eine schematische Aufsicht auf den biochemischen Sensor auf Mikroauslegerbasis an diesem Punkt der Herstellung. Die Oberseite der Kanalstruktur ist mit Nitrid 1 abgedeckt, und die Seiten und der Boden des geätzten Kanals ist Silizium 2. Der Mikroausleger ist optional mit einer Metallschicht 3 zur Immobilisierung der Moleküle bedeckt und weist einen integrieren Piezowiderstand 4 auf. Der Piezowiderstand besitzt zwei Kontaktflächen 5, mit denen Metalldrähte verbunden sind.
Um den Sensor in einen geschlossenen Kanal zu integrieren, wird für den Kanal ein Oberteil benötigt. Das Oberteil des Kanals kann mit zwei verschiedenen Methoden hergestellt werden:

1. Der Kanal kann durch Abscheiden einer Zwischenschicht in Polymer hergestellt werden, wodurch die Seitenwände des Oberteils des Kanals ausgebildet werden. Mit dem Polymer wird dann eine Abdeckung verbunden oder damit verklebt.
2. Das Oberteil des Kanals wird in einen Glas- oder Siliziumwafer geätzt, der dann mit dem Mikroauslegerwafer verbunden oder damit verklebt wird.

Die beiden Herstellungsmethoden werden im folgenden beschrieben.
Methode Nummer 1 kann in zwei Prozeduren aufgeteilt werden:
1a) Geschlossener Kanal durch reaktives Ionenätzen mit Polymer-Zwischenschicht:
Eine 30 bis 100 μm dicke lichtempfindliche Polymerschicht wird auf die Oberseite des Wafers der 5m aufgeschleudert. Die Zwischenschichtmaske wird durch Photolithographie auf das lichtempfindliche Polymer übertragen, siehe 7a.
Es ist nun möglich, den Kanal zu ätzen und den Mikroausleger durch isotropes reaktives Ionenätzen freizulegen, wobei das Metall auf dem Mikroausleger und das lichtempfindliche Polymer als Ätzmasken verwenden werden. Die Tiefe des Kanals unter dem Ausleger liegt zwischen 30 und 100 μm (7b).
Das Oxid unter dem Mikroausleger wird mit HF geätzt, so daß sich ein spannungskompensierter Mikroausleger ergibt (7d).
Schließlich wird mit den lichtempfindlichen Polymerwänden entweder durch Kleben oder durch lokales Aufheizen der Oberseite der lichtempfindlichen Polymerschicht eine Abdeckplatte aus Silizium, Pyrex, Polymer oder einer Kombination davon dicht verbunden. Das geschmolzene Polymer verbindet sich mit der Abdeckplatte (7d).
1b) Geschlossener KOH-geätzter Kanal mit Polymer-Zwischenschicht:
Um kontrolliert einen Kanal herzustellen, wird der Wafer in KOH geätzt, nachdem der Mikroausleger definiert wurde und das Mikroauslegermetall aufgebracht wurde. Das Metall und das Nitrid auf dem Mikroausleger dienen bei diesem Prozeß als Ätzmasken. Die KOH-Ätzung wird beendet, wenn der Mikroausleger freigelegt ist, wobei sich eine Kanaltiefe unter dem Mikroausleger von 30 bis 100 μm ergibt, siehe 8a.
Das Oxid unter dem Mikroausleger wird mit HF weggeätzt, so daß sich ein spannungskompensierter Mikroausleger ergibt (8b).
Auf die Oberseite des Wafers wird eine 30 bis 100 μm dicke Polymerschicht aufgebracht, die die Zwischenschicht bildet, siehe 8c.
Schließlich wird mit den lichtempfindlichen Polymerwänden entweder durch Kleben oder durch lokales Aufheizen der Oberseite der lichtempfindlichen Polymerschicht eine Abdeckplatte aus Silizium, Pyrex, Polymer oder einer Kombination davon dicht verbunden. Das geschmolzene Polymer verbindet sich mit der Abdeckplatte (8d).
2) Geschlossener Kanal durch Verbinden des Oberteils mit dem Unterteil des Kanals:
Um kontrolliert einen Kanal herzustellen, wird der Wafer in KOH geätzt, nachdem das Mikroauslegermetall aufgebracht wurde. Das Metall und das Nitrid dienen bei diesem Prozeß als Ätzmasken. Die KOH-Ätzung wird beendet, wenn der Mikroausleger freigelegt ist, wobei sich eine Kanaltiefe unter dem Mikroausleger von 30 bis 100 μm ergibt, siehe 9a.
Das Oxid unter dem Mikroausleger wird mit HF weggeätzt, so daß sich ein spannungskompensierter Mikroausleger ergibt (9b).
Auf einem 500 μm dicken, einseitig polierten <100>-Siliziumwafer, in dem das Oberteil des Kanals ausgebildet werden soll, wird eine 20 bis 200 nm dicke Niederdruck-CVD-Nitridschicht abgeschieden (9c).
Auf die Rückseite des Wafers wird eine dünne Lackschicht aufgeschleudert und mittels Photolithographie darauf eine Maske übertragen, die die Löcher zum Kontaktieren der Metallzuleitungen definiert. Das Muster wird durch reaktives Ionenätzen auf das Nitrid übertragen (9d). Die freiliegenden Siliziumbereiche werden dann in KOH geätzt. Die KOH-Ätzung wird gestoppt, wenn die erzeugten Mikromembranen eine Dicke von 30 bis 100 μm haben (9e).
Dann wird auf die Vorderseite des Wafers eine dünne Lackschicht aufgeschleudert und mittels Photolithographie darauf eine Maske übertragen, die den Kanal und die Löcher zum Kontaktieren der Metallzuleitungen definiert. Das Muster wird durch reaktives Ionenätzen auf das Nitrid übertragen (9f). Der Kanal und die Kontaktlöcher werden dann geätzt, bis in den Kontaktlöchern die 30 bis 100 μm dicke Mikromembran weggeätzt ist, was eine Kanaltiefe unter dem Ausleger von 30 bis 100 μm ergibt (9g).
Auf die Vorderseite des Wafers werden für den anodischen Verbindungsprozeß zwischen 2 und 10 μm Glas aufgedampft (9h). Schließlich werden die beiden Wafer durch anodisches Verbinden verbunden (8i).
Anstelle der KOH-Ätzung kann bei der Herstellung des Oberteils des Kanals und der Kontaktlöcher auch ein reaktives Ionenätzen angewandt werden. Es ist auch möglich, anstelle eines Siliziumwafers einen Pyrexwafer zu verwenden. Bei einem Pyrexwafer wird zum istotropen Ätzen des Kanals und der Kontaktlöcher HF verwendet.
Beispiel 2: Sensor auf der Basis einer Mikromembran
Für die Herstellung eines Sensors auf der Basis einer Mikromembran in einem Kanal erfolgt ebenfalls eine Mikrobearbeitung. Im Gegensatz zu einem Sensor auf der Basis eines Mikroauslegers oder einer Mikrobrücke befindet sich die Mikromembran normalerweise am Boden des Kanals. Dadurch wird es möglich, die Widerstände von der Rückseite her zu kontaktieren. Bei dem folgenden Beispiel werden jedoch die Widerstände von der Kanalseite her kontaktiert.
Die ersten Schritte (5a bis 5f) in der Herstellung sind im wesentlichen die gleichen wie für den Sensor auf der Basis eines Mikroauslegers oder einer Mikrobrücke.
Nachdem die Widerstände mittels reaktivem Ionenätzen ausgebildet wurden, werden sie in ein 50 bis 200 nm dickes thermisches Oxid eingekapselt. Danach werden 20 bis 100 nm Niederdruck-CVD-Nitrid abgeschieden, das als Ätzmaske und auch als Diffusionsbarriere verwendet wird (10a).
Für die Herstellung von Kontaktlöchern durch die Nitrid/Oxidschicht wird ein dünner Lack auf die Oberseite des Wafers aufgeschleudert. Die Kontaktlochmaske wird mit tels Photolithographie auf den Lack übertragen. Das Nitrid wird mit reaktivem Ionenätzen geätzt und das Oxid mit HF (10b).
Mit der Lift-Off-Technik wird das Metall für die elektrischen Verbindungen aufgebracht, in der Regel Chrom/Gold oder Aluminium. Dazu wird eine dünne Schicht aus Lack auf den Wafer aufgeschleudert. Die Metall-Leitungsmaske wird durch Photolithographie auf den Lack übertragen. Das Metall wird auf die Oberseite des Wafers aufgedampft und danach der Lack in Azeton abgezogen, wodurch die Metall-Leitungen auf der Oberseite des Substrats verbleiben (10c).
Bei der Verwendung von Metall als Immobilisierungsschicht auf dem Mikroausleger wird ebenfalls durch Lift-Off eine Metallschicht auf der Mikromembran aufgebracht (10d). Durch das Aufbringen des Mikroauslegermetalls in einem zweiten Lift-Off-Schritt ist es möglich, andere Metalle und Metalldicken zu verwenden als bei den elektrischen Verbindungen.
Die Mikromembran wird nun durch KOH-Ätzen von der Rückseite ausgebildet. Zuerst wird auf die Rückseite des Wafers eine dünne Lackschicht aufgeschleudert. Dann wird die Rückseitenmaske auf den Lack übertragen. Danach wird die Nitrid/Silizium/Oxid-Sandwichstruktur mit reaktivem Ionenätzen geätzt. Schließlich wird der Wafer in KOH geätzt, wobei das Oxid als Ätzstopper dient (10e).
Das Oxid wird dann in einem HF-Ätzschritt entfernt (10f).
An der Oberseite der Mikromembran wird nun ein Kanal ausgebildet. Dieser kann nach zwei verschiedenen Verfahren hergestellt werden:

1. Der Kanal kann durch Abscheiden einer Zwischenschicht aus Polymer, die die Seitenwände des Oberteils des Kanals bildet, ausgebildet werden. Mit dem Polymer wird dann eine Abdeckung verbunden oder damit verklebt.
2. Das Oberteil des Kanals wird in einen Glas- oder Siliziumwafer eingeätzt, der dann mit dem Mikroauslegerwafer verbunden oder damit verklebt wird.

Die beiden Herstellungsverfahren werden im folgenden beschrieben.
1) Polymer-Zwischenschicht
Auf die Oberseite des Wafers wird eine 30 bis 100 μm dicke Schicht aus lichtempfindlichem Polymer aufgeschleudert. Die Maske für die Zwischenschicht wird mittels Photolithographie auf das lichtempfindliche Polymer übertragen, siehe 10g.
Schließlich wird mit den lichtempfindlichen Polymerwänden entweder durch Kleben oder durch lokales Aufheizen der Oberseite der lichtempfindlichen Polymerschicht eine Abdeckplatte aus Silizium, Pyrex, Polymer oder einer Kombination davon dicht verbunden. Das geschmolzene Polymer verbindet sich mit der Abdeckplatte (10h).
2) Geschlossener Kanal durch Verbinden des Oberteils mit dem Substrat:
Das Verfahren ist genau das gleiche wie in dem Abschnitt "Geschlossener Kanal durch Verbinden des Oberteils mit dem Unterteil des Kanals" für die Herstellung eines Sensors auf der Basis eines Mikroauslegers in einem Kanal beschrieben.
ANWENDUNGEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
Im folgenden werden Beispiele für verschiedene Anwendungen der vorliegenden Erfindung genannt und kommentiert. Die Anwendung der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf die genannten Beispiele beschränkt.
Laminare Strömung:
Nebeneinanderliegende oder sehr eng beabstandete Mikroausleger können dadurch gleichzeitig verschiedenen chemischen Umgebungen ausgesetzt werden, daß (11):

1) Der Fluidstrom im Mikrokanal vertikal in zwei oder mehr laminare Strömungen aufgeteilt wird, so daß Mikroausleger auf gegenüberliegenden Seiten des Mikrokanals sich in verschiedenen Fluiden befinden.
2) Der Fluidstrom im Mikrokanal horizontal in laminare Strömungen aufgeteilt wird, so daß Mikroausleger in verschiedenen Höhen des Mikrokanals sich in verschiedenen Fluiden befinden.
3) Der Fluidstrom im Mikrokanal entweder horizontal oder vertikal in laminare Strömungen aufgeteilt wird und die Mikroausleger durch Betätigen der Mikroausleger durch die verschiedenen Fluiden bewegt werden.

Auf diese Weise können Mikroauslegersignale aus verschiedenen Fluidumgebungen verglichen werden. Darüberhinaus kann die Technik zum Beschichten von eng beieinander liegenden Mikroauslegern mit unterschiedlichen chemischen Substanzen verwendet werden. Beispiele für diese beiden Möglichkeiten werden im folgenden beschrieben.
Funktionalisierung:
Die Funktionalisierung der Mikroausleger kann mit herkömmlicher Immobilisierungschemie erfolgen, die bei den Mikroauslegermaterialien leicht angewendet werden kann. Bei eng benachbarten Mikroauslegern in Mikrokanälen sind jedoch neue Techniken zum Aufbringen von verschiedenen Beschichtungen erforderlich. Die Funktionalisierung von eng benachbarten Mikroauslegern kann durch eine oder mehrere der im folgenden beschriebenen Techniken erfolgen:

1) Bei der Mikroherstellung der Vorrichtung können die Mikroausleger mit verschiedenen dünnen Schichten beschichtet werden, wenn diese mit dem Herstellungsprozeß kompatibel sind. Die dünnen Schichten können aus Metall, Silizium oder dielektrischen Schichten bestehen. Die verschiedenen dünnen Schichten können dann dazu verwendet werden, Moleküle zu binden, die mit einer bestimmten dünnen Schicht eine spezielle Bindung eingehen.
2) Die an der Mikroauslegeroberfläche anzubringenden Moleküle können mit einer durch Licht aktivierten Bindungsstelle synthetisiert werden. Die Moleküle werden dadurch an der Mikroauslegeroberfläche angebracht, daß der Mikroausleger in eine flüssige Lösung mit den Beschichtungsmolekülen eingebracht und mit UV-Licht bestrahlt wird. Das UV-Licht induziert die Entstehung einer Verbindung zwischen der Mikroauslegeroberfläche und den Molekülen. Diese Beschichtung kann dadurch im Kanal erfolgen, nachdem dieser geschlossen wurde, daß verschiedene Beschichtungsmoleküle in den Kanal eingegeben und die Mikroausleger einzeln durch die Abdeckplatte beleuchtet werden. Durch das Führen eines Laserstrahls über die Vorrichtung können kleine, gut definierte Bereiche mit bestimmten Beschichtungen beschichtet werden. Nach jeder Beschichtung muß das System gespült werden, bevor die neue Beschichtung in den Kanal eingeführt wird.
3) Ein Inkjetdrucker kann kleine Flüssigkeitstropfen abgeben. Solche Systeme stehen kommerziell für die Herstellung von DNA-Chips zur Verfügung. Ein solches Flüssigkeits-Abgabesystem kann dazu verwendet werden, Tröpfchen verschiedener Flüssigkeiten auf eng beabstandete Mikroausleger zu sprühen. Die abgegebenen Tröpfchen haben in der Regel einen Durchmesser von 100 μm. Diese Beschichtungstechnik muß angewendet werden, bevor der Kanal geschlossen wird.
4) Wenn der Kanal geschlossen ist, kann eine laminare Strömung dazu verwendet werden, eng beabstandete Mikroausleger dadurch zu beschichten, daß zwei oder mehr laminare Strömungen durch das System fließen. Mikroausleger in verschiedenen Höhen und/oder auf verschiedenen Seiten des Kanals befinden sich dadurch in verschiedenen Flüssigkeiten. Nach der Beschichtung können die Mikrokanäle mit anderen Fluiden gespült werden, um restliches Beschichtungsmaterial zu entfernen. Durch Wiederholen der Technik können mehrere Beschichtungslagen auf die Mikroausleger aufgebracht werden. Damit sich die Moleküle nur an eine Seite des Mikroauslegers binden, kann eine Photoimmobilisierung verwendet werden, oder es werden vorab dünne Schichten abgeschieden.
5) Mit zwei oder mehr laminaren Strömungen im Mikrokanal und Verbringen des Mikroauslegers in eine der Strömungen durch statisches Biegen kann ein selektives Beschichten erfolgen. Eine gesteuerte Bewegung des Mikroauslegers durch getrennte laminare Strömungen kann auch dazu verwendet werden, den Mikroausleger mit mehreren Lagen zu beschichten, etwa mit Glutaraldehyd-Avidin-Biotin.
6) Eine selektive und reversible Beschichtung der Mikroausleger mit zum Beispiel Metalloproteinen kann elektrochemisch erfolgen. Als Arbeitselektrode kann eine leitende Schicht auf dem Mikroausleger verwendet werden. Die Gegenelektrode kann ein in das System integriertes Teil sein. Oft ist es auch wünschenswert, eine Referenzelektrode zum Steuern des angelegten Potentials vorzusehen.

Referenz-Mikroausleger und Referenzmessung:
Um die Auswirkungen von Turbulenzen und thermischen Driften im System minimal zu halten, kann ein Referenz-Mikroausleger vorgesehen werden. Der Referenz-Mikroausleger wird in der Nähe des Meß-Mikroauslegers in der gleichen Meßumgebung angeordnet. Der Referenz-Mikroausleger ist jedoch nicht mit einer Detektorschicht bedeckt. Der Referenz-Mikroausleger kann mit einer anderen Schicht beschichtet sein, die nicht als Detektorschicht wirkt oder die eine zweite Substanz erfaßt. Durch Subtrahieren des Referenzsignals vom Meßsignal kann der größte Teil des Hintergrundrauschens eliminiert werden, siehe 12.
Bei den meisten biochemischen Anwendungen ist es wichtig, eine Referenzmessung in einer Referenzflüssigkeit auszuführen. Oft ist die Zunahme/Abnahme der Konzentration eines bestimmten Moleküls von Interesse. Für solche relativen Messungen ist eine Referenzflüssigkeit erforderlich. Der in der Referenzlösung befindliche Mikroausleger sollte mit dem Meß-Mikroausleger in der Meßlösung identisch sein, siehe 13. Die Meßlösung und die Referenzlösung können dadurch gleichzeitig im gleichen Kanal untersucht werden, daß der Fluß laminar gemacht wird und die beiden Ströme parallel verlaufen. Mikroausleger auf den beiden Seiten des Kanals messen dann die Reaktion in den beiden verschiedenen Fluiden. Durch Bewegen des Mikroauslegers durch die beiden Flüssigkeiten können quasi-gleichzeitige Messungen in Analyten und Referenzlösungen erfolgen.
Diffusionsmessungen in hinzugefügten Schichten:
In die Detektorschichten auf dem Mikroausleger eintretende Moleküle verändern die Spannung in der Schicht, was zu einer Biegung des Mikroauslegers führt. Zum Beispiel kann so die Diffusion in Zell-Mikromembranen und die Aktivität von bestimmten Mikromembrankanälen untersucht werden, die durch eine Spannung reguliert wird, oder das Binden an andere Moleküle.
Mit Mikroauslegern mit piezoresistiven Gebern wurden vorläufige Experimente über die Diffusion von Alkohol in Polymeren durchgeführt. Einer der beiden Mikroausleger einer Wheatstone-Brücke wird mit einem UV-empfindlichen Lack beschichtet, in dem sich die Spannung ändert, wenn er mit Alkohol in Kontakt kommt. Die 14 zeigt die Mikroausleger, die sich in einem kleinen offenen Flüssigkeitsbehälter 7 mit Wasser befinden. Bei 8 wird flüssiger Alkohol zugeführt, und bei 9 wird die Ausgangsspannung der Wheatstone-Brücke als Funktion der Zeit aufgezeichnet. Die Ausgangsspannung der Wheatstone-Brücke gibt den Unterschied in den Auslenkungen der beiden Mikroausleger wieder.
Der Mikroausleger reagiert wie in der 15 gezeigt auf drei verschiedene Ethanolmengen. Die Pfeile geben jeweils den Zeitpunkt an, wenn frischer Alkohol in der Nähe des Mikroauslegers auf die Oberfläche des Wassers gegeben wird. Es ist klar ersichtlich, wie der Mikroausleger sofort auf den Alkohol reagiert, woraufhin das Signal abnimmt, da der Alkohol sich im Wasser verdünnt und von der Oberfläche abdampft. Die Größe des Signals gibt die Menge des zugeführten Alkohols wieder. Die Diffusion von Alkohol in das Polymer bewirkt, daß sich die Spannung im Polymer ändert. Der Prozeß ist reversibel, und wenn der Alkohol die Schicht wieder verläßt, kehrt der Mikroausleger in die Ausgangsposition zurück. Der Mechanismus kann dazu verwendet werden, einen Sensor zum Messen der Alkoholkonzentration in einer Flüssigkeit aufzubauen.
Die zeitabhängige Mikroauslegerreaktion kann auch dazu verwendet werden, die Dynamik der Schichtbildung an der Mikroauslegeroberfläche zu untersuchen. Zum Beispiel kann die Ausbildung von sich selbst anordnenden Monoschichten untersucht werden.
Konforme Änderung in Proteinschichten:
Die konformen Veränderungen von an einem Mikroausleger adsorbierten Proteinen führen zu einer Änderung der Resonanzfrequenz und der Spannung des Mikroauslegers. Dadurch ist es möglich, die konformen Änderungen von Proteinen zu untersuchen, die von äußeren Parametern wie dem pH-Wert, der Ionenkonzentration oder der Temperatur verursacht werden. Zum Beispiel ist es von dem Metalloprotein Azurin bekannt, daß es, wenn es an Gold adsorbiert ist, konformationalen Änderungen unterliegt, wenn es unterschiedlichen pH-Werten unterworfen wird. Es ist noch nicht sicher, wie sich das Azurin an Gold bindet und wie sich die Bindung bei einer Änderung des pH-Wertes verändert. Messungen auf der Basis von Mikroauslegern können neue Informationen über die Bindungseigenschaften liefern. Viele aktive Enzymfunktionen führen ebenfalls zu Spannungsänderungen. Es kann daher die Enzymaktivität in verschiedenen Umgebungen untersucht werden.
Generfassung:
Eine der Hauptanwendungen der Erfindung ist die Erfassung von Genen, die mehrere Krankheiten auslösen. Mit einer der oben beschriebenen Beschichtungstechniken wird unter Anwendung herkömmlicher Bindungschemie einsträngige DNA der krankmachenden Gene an Mikroauslegern angebracht. Eng beabstandete Mikroausleger in einem Kanal können mit DNA-Sequenzen von verschiedenen Genen beschichtet werden. Eine behandelte Blutprobe mit einsträngiger DNA wird dann durch das System geführt. Wenn eines der krankmachenden Gene in der Probe vorhanden ist, geht es spezifisch mit dem entsprechenden DNA-Strang an einem bestimmten Mikroausleger eine Bindung ein. DNA-Stränge ohne spezifische Bindung können durch eine Wärmebehandlung entfernt werden. Die spezifische Bindung führt zu einer Änderung in der Oberflächenspannung sowie zu einer Resonanzänderung des Mikroauslegers. Es ist dadurch möglich, gleichzeitig eine Untersuchung auf mehrere Gene durchzuführen. Das Verfahren kann auch für die DNA-Sequenzierung angewendet werden.
Antigen-Antikörper-Reaktion:
Die Idee der Untersuchung auf bestimmte Gene kann erweitert werden auf die Erfassung von verschiedenen Antikörpern. Für diese Anwendung werden eng benachbarte Mikroausleger mittels herkömmlicher Bindungschemie mit verschiedenen Antigenen beschichtet. Mit den Antigenen gehen Antikörper eine spezifische Bindung ein, wodurch es möglich ist, eine Blutprobe auf verschiedene Antikörper zu untersuchen.
Elektrochemie:
Durch das Aufbringen einer leitenden Schicht auf den Mikroausleger und mit einer Referenzelektrode im Kanal ist es möglich, eine Elektrodeposition und Elektrochemie an Schichten auf der Mikroauslegeroberfläche durchzuführen. Zum Beispiel kann untersucht werden, wie die Spannung in Schichten von Metalloproteinen wie Azurin und Hefe-Zytochrom-C auf verschiedene Potentiale reagiert. Außerdem können Redoxprozesse beobachtet werden. Darüberhinaus kann die Adsorption und Desorption von elektrisch abgeschiedenen Molekülen untersucht werden.

Claims

Sensor zum Nachweisen des Vorhandenseins einer Substanz in einer Flüssigkeit, wobei der Sensor in der Form eines Mikroflüssigkeitshandhabungssystems vorliegt, das umfaßt eine Einrichtung zum Handhaben der Flüssigkeit, die eine Wechselwirkungskammer, einen Einlaß und einen Auslaß aufweist, wobei die Wechselwirkungskammer eine Breite und Tiefe im Bereich zwischen 50 und 500 μm hat, um eine laminare Strömung zu ermöglichen, ein erstes flexibles Element mit einer Oberfläche, die eine erste Substanz enthält und die wenigstens teilweise derart in der Wechselwirkungskammer angeordnet ist, daß wenigstens ein Teil der Substanz der Flüssigkeit ausgesetzt ist, wenn die Flüssigkeit in die Wechselwirkungskammer gebracht wird, und eine Einrichtung zum Erfassen eines dem ersten flexiblen Element zugeordneten Auslenkungsparameters, der in Beziehung zu dem Vorhandensein der Substanz in der Flüssigkeit steht.
Sensor nach Anspruch 1, wobei die Erfassungseinrichtung integraler Bestandteil des ersten flexiblen Elements ist.
Sensor nach Anspruch 1, wobei das erste flexible Element einen Mikroausleger mit einem ersten und einem zweiten Ende umfaßt, wobei das erste Ende an der Wechselwirkungskammer angebracht ist.
Sensor nach Anspruch 1, wobei das erste flexible Element einen Mikroausleger aus einem Polymermaterial umfaßt.
Sensor nach Anspruch 1, wobei das erste flexible Element einen Mikroausleger mit einer Beschichtung aus einem Polymermaterial umfaßt.
Sensor nach Anspruch 1, wobei das erste flexible Element eine Mikrobrücke mit einem ersten und einem zweiten Ende umfaßt, wobei das erste und das zweite Ende an der Wechselwirkungskammer angebracht sind.
Sensor nach Anspruch 1, wobei das erste flexible Element einen Teil der die Wechselwirkungskammer begrenzenden Umgrenzung bildet.
Sensor nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Einrichtung zum Erfassen des dem ersten flexiblen Element zugeordneten Auslenkungsparameters ein Piezowiderstandselement umfaßt, das vorzugsweise integraler Bestandteil des ersten flexiblen Elements ist.
Sensor nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Einrichtung zum Erfassen des dem ersten flexiblen Element zugeordneten Auslenkungsparameters einen Laser, ein optisches Element und einen positionsempfindlichen Photodetektor umfaßt.
Sensor nach Anspruch 8, wobei das Piezowiderstandselement einen Teil einer Abgleichbrücke, beispielsweise einer Wheatstone-Brücke, bildet.
Sensor nach Anspruch 1, ferner mit einem Aktuator zum Bewegen des flexiblen Elements relativ zu der Wechselwirkungskammer.
Sensor nach Anspruch 11, wobei der Aktuator ein piezoelektrisches Element umfaßt.
Sensor nach Anspruch 11, wobei der Aktuator eine Einrichtung zum Erzeugen einer elektrostatisch induzierten Bewegung des ersten flexiblen Elements umfaßt.
Sensor nach Anspruch 11, wobei der Aktuator eine Einrichtung zum Erzeugen einer magnetisch induzierten Bewegung des ersten flexiblen Elements umfaßt.
Sensor nach Anspruch 11, wobei der Aktuator eine Einrichtung zum Erzeugen einer thermisch induzierten Bewegung des ersten flexiblen Elements umfaßt.
Sensor nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die Handhabungseinrichtung aus einem Material aus der Gruppe Metalle, Gläser, Polymere und Halbleitermaterialen wie Silizium ist.
Sensor nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Substanz auf der Oberfläche des ersten flexiblen Elements aus der Gruppe Metalle, Polymere, biochemische Moleküle und mikrobiochemische Strukturen ist.
Sensor nach einem der Ansprüche 1 bis 17, ferner mit einem zweiten flexiblen Element, das wenigstens teilweise derart in der Wechselwirkungskammer angeordnet ist, daß wenigstens ein Teil des zweiten flexiblen Elements der Flüssigkeit ausgesetzt ist, und einer Einrichtung zum Erfassen des Auslenkungsparameters, der dem zweiten flexiblen Element zugeordnet ist.
Sensor nach Anspruch 18, wobei die Erfassungseinrichtung ein Piezowiderstandselement aufweist, das integraler Bestandteil des zweiten flexiblen Elements ist, wobei das Piezowiderstandselement einen Teil einer Abgleichbrücke bildet, etwa einer Wheatstone-Brücke.
Sensor nach Anspruch 1, wobei die Wechselwirkungskammer eine Breite von 100 bis 500 μm hat und die Kanallänge vorzugsweise in der Größenordnung mm liegt.
Sensor nach Anspruch 1, wobei die Wechselwirkungskammer einen Kanal mit einer Tiefe von 30 bis 100 μm unterhalb des flexiblen Elements aufweist, das vorzugsweise die Form eines Auslegers hat, wobei die Handhabungseinrichtung vorzugsweise ferner eine Zwischenlage mit einer Dicke von etwa 100 μm und eine Decklage aufweist, um über dem Kanal einen Zwischenraum mit einer Höhe von etwa 100 μm zu schaffen.
Sensor nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei der Auslenkungsparameter die Form einer Biegung oder Biegungsänderung oder die Form einer Resonanzfrequenzänderung hat.
Sensor nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei der Auslenkungsparameter eine Oberflächenspannungsänderung oder eine Widerstandsänderung ist, wobei der Parameter vorzugsweise eine Widerstandsänderung aufgrund einer Änderung der Oberflächenspannung ist.
Sensor nach Anspruch 1, wobei das flexible Element mit einem Detektorfilm beschichtet ist, der in der Lage ist, mit einem Biomolekül zu reagieren.
Sensor nach Anspruch 1, wobei das flexible Element die Form eines Mikroauslegers hat, der an der Seitenwand der Wechselwirkungskammer angebracht ist.
Sensor nach Anspruch 25, wobei der Sensor eine Zwischenlage aufweist, die die elektrische Verdrahtung vollständig umschließt, so daß keine Flüssigkeit eindringen und die elektrischen Verbindungen kurzschließen kann.
Sensor nach Anspruch 26, ferner mit einem flexiblen Referenzelement, das vorzugsweise aus einem Referenzmikroausleger besteht und besonders vorzugsweise mit einem anderen Film beschichtet ist als das erste flexible Element.
Sensor nach einem der Ansprüche 1 bis 27, ferner mit einer Einrichtung zum Erfassen des Vorhandenseins einer zweiten Substanz in einer Flüssigkeit, wobei die Einrichtung vorliegt in der Form eines zweiten flexiblen Elements mit einer Oberfläche, die eine zweite Substanz enthält, wobei die Oberfläche mit der zweiten Substanz wenigstens teilweise derart in der Wechselwirkungskammer angeordnet ist, daß wenigstens ein Teil der zweiten Substanz der Flüssigkeit ausgesetzt ist, wenn die Flüssigkeit in die Wechselwirkungskammer gebracht wird, und einer zweiten Einrichtung zum Erfassen eines zweiten, dem zweiten flexiblen Element zugeordneten Auslenkungsparameters, der in Beziehung zu dem Vorhandensein der zweiten Substanz in der Flüssigkeit steht.
Sensor nach Anspruch 28, wobei sowohl das erste als auch das zweite flexible Element jeweils einen Mikroausleger mit einem ersten und einem zweiten Ende umfaßt, wobei das erste Ende an der Wechselwirkungskammer angebracht ist.
Sensor nach Anspruch 28, wobei sowohl das erste als auch das zweite flexible Element jeweils eine Mikrobrücke mit einem ersten und einem zweiten Ende umfaßt, wobei das erste und das zweite Ende an der Wechselwirkungskammer angebracht sind.
Sensor nach Anspruch 28, wobei sowohl das erste als auch das zweite flexible Element einen Teil der die Wechselwirkungskammer begrenzenden Umgrenzung bilden.
Sensor nach einem der Ansprüche 28 bis 31, wobei die zweite Erfassungseinrichtung ein Piezowiderstandselement umfaßt, das integraler Bestandteil des zweiten flexiblen Elements ist.
Sensor nach einem der Ansprüche 31 und 33, wobei sowohl die erste als auch die zweite Erfassungseinrichtung Piezowiderstandselemente umfassen, die jeweils einen Teil einer Abgleichbrücke bilden, etwa einer Wheatstone-Brücke.
Sensor nach Anspruch 28, wobei die Einrichtungen zum Erfassen des ersten und des zweiten Auslenkungsparameters des ersten bzw. des zweiten flexiblen Elements einen Laser, ein optisches Element und einen positionsempfindlichen Photodetektor umfassen.
Sensor nach Anspruch 28, ferner mit Aktuatoren zum Bewegen des ersten und des zweiten flexiblen Elements relativ zu der Wechselwirkungskammer.
Sensor nach Anspruch 35, wobei die Aktuatoren piezoelektrische Elemente umfassen, die integraler Bestandteil der Mikroausleger sind.
Sensor nach Anspruch 35, wobei die Aktuatoren eine Einrichtung zum Erzeugen einer elektrostatisch induzierten Bewegung des zweiten Endes der Mikroausleger umfassen.
Sensor nach Anspruch 35, wobei die Aktuatoren eine Einrichtung zum Erzeugen einer magnetisch induzierten Bewegung des zweiten Endes der Mikroausleger umfassen.
Sensor nach Anspruch 35, wobei die Aktuatoren eine Einrichtung zum Erzeugen einer thermisch induzierten Bewegung des zweiten Endes der Mikroausleger umfassen.
Sensor nach einem der Ansprüche 1 bis 39, ferner mit einer Einrichtung zum Erfassen des Vorhandenseins einer zweiten Substanz in einer zweiten Flüssigkeit, wenn sich die erste und die zweite Flüssigkeit in laminarer Strömung befinden, wobei die Wechselwirkungskammer im Querschnitt senkrecht zur Bewegungsrichtung einen ersten und einen zweiten Bereich aufweist und der Sensor ferner umfaßt ein zweites flexibles Element mit einer Oberfläche, die eine zweite Substanz enthält und die wenigstens teilweise derart in der Wechselwirkungskammer angeordnet ist, daß wenigstens ein Teil der zweiten Substanz der Flüssigkeit ausgesetzt ist, wenn die Flüssigkeit in die Wechselwirkungskammer gebracht wird, und eine zweite Erfassungseinrichtung zum Erfassen eines zweiten, dem zweiten flexiblen Element zugeordneten Auslenkungsparameters, der in Beziehung zu dem Vorhandensein der zweiten Substanz in der Flüssigkeit steht, wobei die Oberfläche des ersten flexiblen Elements mit der ersten Substanz wenigstens teilweise derart in der Wechselwirkungskammer angeordnet ist, daß wenigstens ein Teil der ersten Substanz dem ersten Bereich der Wechselwirkungskammer ausgesetzt ist, und wobei die Oberfläche des zweiten flexiblen Elements mit der zweiten Substanz wenigstens teilweise derart in der Wechselwirkungskammer angeordnet ist, daß wenigstens ein Teil der zweiten Substanz dem zweiten Bereich der Wechselwirkungskammer ausgesetzt ist.
Sensor nach Anspruch 1, wobei die Handhabungseinrichtung ein Substrat, eine Zwischenlage und eine Deckplatte aufweist, wobei die Zwischenlage und die Deckplatte aus Glas sind.
Sensor nach Anspruch 41, wobei das flexible Element die Form eines Auslegers mit einer Laserlicht reflektierenden Fläche hat.