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Hintergrund der Erfindung
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Gebiet der Erfindung
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Diese
Erfindung liegt auf dem Gebiet der Knochenblutstillung und schließt die Verwendung
von wachsartigen Copolymeren von Oxyethylen und Oxypropylen oder
einer Mischung von solchen Copolymeren für die Herstellung eines nicht-toxischen,
resorbierbaren Knochenblutstillungsmittels zur Stillung des Blutens
von knochigen Oberflächen
ein.
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Hintergrund
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Während vielen
operativen Eingriffen und/oder Traumata bluten die Knochen. Wenn
ein solches Knochenbluten unerwünscht
ist und kontrolliert werden muss, wurde die Stillung der Blutung
oder „Hämostase" in der Vergangenheit
durch verschiedene Verfahren erreicht. Die folgenden Verfahren werden
gegenwärtig
verwendet, um in Operationen, die das Verbinden von Knochen erfordern,
Knochen-Hämostase
zu erreichen:
- 1. Man lässt die Knochen bluten und
für postoperative
Hämatome
kann eine externe Drainage gelegt werden;
- 2. Ein Gelschaum oder Zellulose kann lokal auf die Knochen aufgebracht
werden;
- 3. Auf blutende Knochenoberflächen kann direkte Elektrokauterisation
angewandt werden;
- 4. Die Verwendung einer mechanischen Barriere, wie zum Beispiel „Knochenwachs", das auf die Knochen aufgebracht
werden kann.
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Heute
in Operationen verwendete Knochenwachse werden im Allgemeinen aus
gereinigtem Bienenwachs hergestellt, das mit anderen, nicht absorbierbaren
und wasserunlöslichen
Kohlenwasserstoffen und Pflanzenölen
gemischt wurde. Mit diesen Knochenwachszusammensetzungen sind bestimmte
Nachteile verbunden, wie zum Beispiel schlechte Adhäsionseigenschaften
und Brüchigkeit
des Wachses bei Raumtemperatur. Zusätzlich wird kommerziell erhältliches
Knochenwachs auf Paraffinbasis nicht vom Körper absorbiert und verbleibt
daher für
einen langen Zeitraum am Anwendungsort. Demzufolge wirkt das Wachs
als ein Fremdmaterial, neigt dazu dem Körper das Bekämpfen von
Infektionen zu erschweren und verursacht entzündliche Reaktionen, die auf
das umgebende Gewebe übergreifen
können.
Außerdem
stört das
Wachs das Knochenwachstum. Zusätzlich
wurde für
das Knochenwachs eine mögliche
Verbindung mit einer erhöhten
Anzahl an chromosomalen Aberrationen und Teratogenese in Mäusen gezeigt.
Schließlich
führte
das herkömmliche
Knochenwachs oft zur Bildung von Granulomen (einer nodularen Anhäufung von
entzündlichen
Zellen, verbunden mit chronischer Entzündung, die das ordentliche
Verheilen von getrennten Knochen und umgebendem Gewebe verhindern).
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Die
folgenden Stoffe sind als Ersatz für Knochenwachs bekannt geworden:
Gelschaum (Gelatine) Paste, mikrokristallines Collagen, Fibrin-Collagenpaste
und bioabtragbare Polyorthoester (Alzamer®).
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Die
gewünschten
Eigenschaften eines Knochenblutstillungsmittels sind: (1) keine
nachteiligen Wirkungen auf Knochenverbindung, (2) nicht-entzündlich;
(3) keine erhöhte
Infektionsrate; (4) nicht-toxisch; (5) preiswert; (6) nicht-teratogen;
(7) Wirksamkeit beim schnellen Erzielen der Knochen-Hämostase;
(8) einfache Resorbierbarkeit vom Körper; (9) keine Metabolisierung
durch den Körper,
was die mögliche
Toxizität
der Verbindung verhindert; (10) wasserlöslich; (11) einfach herzustellen;
(12) einfach aufrecht zu erhaltende Qualitätskontrolle; (13) Beibehalten
seiner chemischen Stabilität
für lange
Zeiträume
bei Raumtemperatur; (14) mit gegenwärtig verwendetem Bienenwachs
vergleichbare Konsistenz. Keines der oben aufgelisteten Mittel,
bekannten Mittel oder herkömmlichen
Knochenwachse erfüllt
alle diese Eigenschaften eines Knochenblutstillungsmittels.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
die Verwendung von Copolymeren von Oxyethylen und Oxypropylen ein.
Solche Copolymere schließen
Poloxamere, Meroxapole (ebenfalls bekannt als reverse Poloxamere), Poloxamine,
und PLURADOT® oder
PLURACOL® (der
vom Hersteller BASF verliehene Markenname; es gibt keinen Nicht-Markennamen
für PLURADOT®)
ein. Der Hauptanbieter dieser Copolymere ist BASF, und BASF hat
diesen Copolymeren die folgenden Markennamen gegeben: Poloxamere
sind als PLURONIC® Tenside bekannt; Meroxapole
sind als PLURONIC® R Tenside bekannt; Poloxamine
sind als TETRONIC® Tenside bekannt; und
PLURACOL® Tenside.
Der in dieser Anmeldung verwendete Ausdruck „Copolymere von Oxyethylen
und Oxypropylen" schließt alle
vier der oben aufgelisteten BASF Copolymere ein. Der in dieser Anmeldung verwendete
Ausdruck „PLURONIC®" schließt ebenfalls
alle vier der oben aufgelisteten BASF Copolymere ein, außer wenn
der Kontext anderes erfordert, wie zum Beispiel im Fall der Diskussion
spezifischer Beispiele von spezifischen Poloxameren.
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PLURONIC® Copolymere
sind organische Polymere mit variierenden Kettenlängen und
Oxyethylen- und Oxypropylenverhältnissen.
Sie wurden in 1950ern von BASF entwickelt und haben eine Reihe von
medizinischen Verwendungen. Solche PLURONIC®s sind
gegenwärtig
zu niedrigen Preisen erhältlich.
Für eine
allgemeine Abhandlung der PLURONIC®s,
siehe Schmolka, I.J. Journal of American Oil and Chemical Society, A
Review of Block Polymer Surfactants, 54:110 (1977). Eine allgemeine
Diskussion ist ebenfalls unten in dem Beispielteil eingeschlossen.
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PLURONIC® Copolymere
werden gegenwärtig
in einer Reihe von medizinischen Situationen verwendet, und schließen die
Verwendung in Wundnahtbeschichtungen, Zäpfchen, intravenösen Injektionen
um die Blutrheologie zu verbessern und als Zusatzstoffe in künstlichen
Blutersatzstoffen ein. PLURONIC®s wurden ebenfalls
verwendet, um, wenn mit demineralisiertem Knochenpulver gemischt,
die Osteogenese zu fördern. Obwohl
PLURONIC®s
als reine Zusatzstoffe in einigen Knochenblutstillungsmitteln verwendet
wurden, hat kein Knochenblutstillungsmittel PLURONIC®s als
Grundmaterial für
das Mittel verwendet, wie es diese Erfindung tut.
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Morphogene
Knochenproteine (BMPs) können
die Knochenregeneration fördern.
Schmitt, J.M. Hwang, K., Winn, S.R., Hollinger, J.O., „Bone Morphogenetic
Proteins: An Update on Basic Biology and Clinical Relevance", J. Orthop. Res.,
1999, 17(2), 269–278.
BMPs, die auf die Stelle einer Knochenverletzung aufgetragen werden,
werden jedoch schnell resorbiert und haben daher eine minimale Wirksamkeit,
außer
sie werden über
ein angemessenes System um die verzögerte Freisetzung des Proteins
während
dem Verlauf der Knochenheilung aufrechtzuerhalten verabreicht. Solheim,
E., „Growth
Factors in Bone",
Int. Orthop., 1998, 22(6), 410–416.
Einschließen
der BMPs mit Knochenwachs ist eine sehr wünschenswerte Lösung, da
das (a) den therapeutischen Wert des Knochenwachses erhöht und (b)
den Bedarf für
ein separates verzögertes
Freisetzungssystem für
die BMPs verhindert. Die erforderliche Eigenschaft jedes Materials,
das als BMP Abgabesystem gedacht ist, ist jedoch, das es wasserlöslich oder
wasserdurchlässig
sein sollte. Gegenwärtig
verwendete Knochenwachse auf Bienenwachsbasis sind wasserunlöslich und
wasserundurchlässig
und erfüllen
daher nicht diese Voraussetzung. PLURONIC® Copolymere
sind jedoch wasserlöslich
und würden
daher als ein ideales System für
die verzögerte
BMP Freisetzung dienen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
Erfindung umfasst die Verwendung eines wachsartigen Copolymers von
Oxyethylen und Oxypropylen oder eine Mischung von solchen Copolymeren,
einschließlich
PLURONIC® oder
einer Mischung von PLURONIC®s für die Herstellung eines nicht-toxischen, resorbierbaren
Knochenblutstillungsmittels zur Kontrolle von Knochenblutungen.
Die Vorteile der Knochenblutstillungsmittel der Erfindung über herkömmliche
Mittel, die gegenwärtig
verwendet werden, ist, dass das Knochenwachstum und die Knochenverbindung
nicht verzögert
oder verhindert wird, sie wasserlöslich sind und im Körper resorbiert
werden können,
sie nicht metabolisiert werden und unverändert über den Urin ausgeschieden
werden und einfach aus preiswerten, kommerziell erhältlichen
Materialien hergestellt werden können.
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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Die 1A–1D stellen einen Vergleich der Erfindung
bei der Knochenheilung mit (1) herkömmlichem Knochenwachs und (2)
der Verwendung keines blutstillenden Mittels dar, nachdem ein dreieckiger
3 mm Defekt im Mittelschaft eines Rattenoberschenkelknochens erzeugt
wurde.
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1A ist ein Röntgenbild eines dreieckigen
3mm Defekts in dem Rattenoberschenkelknochen an Tag 1 nachdem der
Defekt erzeugt wurde.
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1B ist ein Röntgenbild des Oberschenkelknochens
42 Tage nachdem der Defekt erzeugt wurde, wobei auf den Defekt kein
blutstillendes Mittel angewandt wurde. 1B stellt
eine Kontrolle für
das Experiment dar.
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1C stellt ein Röntgenbild eines Rattenoberschenkelknochens
42 Tage nachdem der Defekt erzeugt wurde dar, wobei herkömmliches
Knochenwachs als blutstillendes Mittel verwendet wurde.
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1D stellt ein Röntgenbild 42 Tage dar, nachdem
der Defekt erzeugt wurde, wobei das Copolymermaterial gemäß dieser
Erfindung als blutstillendes Mittel verwendet wurde.
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Detaillierte
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
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Während einer
Operation oder durch ein Trauma kann ein Knochen gebrochen oder
angeschnitten werden. Solch ein Schnitt oder gebrochener Knochen
wird dann bluten. Um die Blutung zu stoppen, wird ein wachsartiges
Copolymer, das Oxyethylen und Oxypropylen (PLURONIC®) oder
eine Mischung von solchen Copolymeren umfasst für die Herstellung eines nicht-toxischen, resorbierbaren
Knochenblutstillungsmittels verwendet, das auf die Stelle der Blutung
aufgetragen werden soll. PLURONIC® hat
die allgemeine Struktur HO-(CH2CH2O)A-(CH(CH3)CH2O)B-(CH2-CH2O)A-H. PLURONIC® wird
im Allgemeinen als ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Polyoxyethlen
Triblock Copolymer beschrieben. Daher ist in jedem PLURONIC® Molekül eine hydrophobe
(Polyoxypropylen) und ein hydrophile (Polyoxyethylen) Gruppe vorhanden.
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Im
BASF PLURONIC® Code
gibt es alphabetische und numerische Kombinationen. In den BASF
PLURONIC® Codes
erklärt
die alphabetische Bezeichnung die physikalische Form des Produktes
bei Rautemperatur: L steht für
Flüssigkeiten,
P steht für
Pasten und F steht für
Flockenform (fest). In der numerischen Bezeichnung zeigt die erste
Stelle (oder die ersten zwei Stellen in einem dreizahligen Code)
multipliziert mit 300 das ungefähre
Molekulargewicht des hydrophoben Anteils an. Die letzte Stelle multipliziert
mit 10 zeigt den ungefähren
Prozentsatz (w/w) des hydrophilen Anteils in dem PLURONIC® an.
BASF stellt ebenfalls Poloxamere mit umgekehrten Strukturen her,
in denen das hydrophile Polyoxyethylen zwischen den hydrophoben
Polyoxypropylenblöcken
liegt. Dieses umgekehrte Poloxamer oder Meroxapol wird von BASF
als PLURONIC® R
bezeichnet.
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Ein
anderes Copolymer, das verwendet werden kann, ist Poloxamin oder
TETRONIC®,
das aus vier Ketten Polyoxypropylen, die von vier Ketten Polyoxyethylen
gebunden sind, besteht. Ein umgekehrtes Poloxamin kann ebenfalls
verwendet werden, indem die vier Ketten Polyoxyethylen vor dem Polyoxypropylen
zugegeben werden. Schließlich
sind in PLURADOT® oder PLURACOL® die
Oxyethylene und Oxypropylene in der Polymerkette in zufälliger Anordnung.
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Wie
oben diskutiert, werden PLURONIC® Tenside
in einer Reihe von medizinischen Situationen verwendet. Das Molekulargewicht
der PLURONIC®s
liegt in dem Bereich von ungefähr
1000 g/mol bis ungefähr 30.000
g/mol. PLURONIC®s
mit niedrigem Molekulargewicht neigen dazu, bei Raumtemperatur flüssig zu
sein, wohingegen PLURONIC®s mit hohem Molekulargewicht
im Allgemeinen bei Raumtemperatur fest sind. Die Neigung von PLURONIC®s
zu gelieren tendiert dazu mit dem Gehalt an hydrophilen Anteilen
und mit dem Gesamtmolekulargewicht zu steigen.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung umfasst das PLURONIC®, das
für die
Herstellung eines Mittels für
das Stillen einer Knochenblutung verwendet wird, eine Mischung von
ungefähr
10% F88 und 90% P85, wobei F88 und P85 PLURONIC® Codes
sind, die von dem Hersteller BASF verwendet werden. P85 entspricht
dem Poloxamer Code P235 und PLURONIC® Code
F88 entspricht dem Poloxamer Code P238. Diese besondere Kombination
von P85 und F88 wurde verwendet, weil sie bei Raumtemperatur die
Konsistenz eines Wachses besitzt. Andere Kombinationen von verschiedenen
Copolymeren von Oxyethylen und Oxypropylen oder die Verwendung von
einem einzelnen Copolymer aus Oxyethylen und Oxypropylen können ebenfalls
für die
Verwendung als Knochenblutstillungsmittel geeignet sein. Die Zusammensetzungen
von P85 (P235) und F88 (P238) sind wie folgt:
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Die
ungefähren
Prozentanteile von P85 und F88, die als Knochenblutstillungsmittel
nützlich
sind, reichen von ungefähr
75%–95%
P85 und von ungefähr
5% bis 25% F88. Die ungefähren
Molekulargewichte der Copolymere, die als Knochenblutstillungsmittel
nützlich
sind, reichen von ungefähr
2000 g/mol bis ungefähr 30.000
g/mol.
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Die
Mischung von PLURONIC® P85 und PLURONIC® F88
die in der oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsform dargelegt ist, wurde
speziell gemischt, um die physikalischen Eigenschaften von Knochenwachsen
auf Bienenwachsbasis zu imitieren. In einer anderen bevorzugten
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, würde
ein einzelnes PLURONIC® Copolymer mit ähnlichen
physikalischen Eigenschaften wie gegenwärtig verwendete Knochenwachse
auf Bienenwachsbasis verwendet werden. Zum Beispiel würde ein PLURONIC® mit
einem Molekulargewicht von ungefähr
6000g/mol, das ungefähr
60% Polyoxyethylen und 40% Polyoxypropylen (PLURONIC® Code
P86) enthält,
mit Knochenwachs auf Bienenwachsbasis vergleichbare physikalische
Eigenschaften besitzen.
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Ein
Verfahren PLURONIC® für die Knochenblutstillung herzustellen,
umfasst das Platzieren des PLURONIC® oder
einer Mischung davon in einem einzelnen Röhrchen und das Erhitzen bis
es vollständig
flüssig ist.
Das PLURONIC® wird
dann in einem versiegelten Beutel platziert und durch Autoklavieren
bei 121°C
für 20
Minuten sterilisiert. Der sterile Beutel wird dann bei 80°C aus dem
Autoklav entnommen und in flüssigen Stickstoff
getaucht, um die Bildung von kristallinem Polyoxyethylen zu verhindern.
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Das
PLURONIC® oder
die PLURONIC® Mischung
wird mittels einer behandschuhten Hand, eines Spatels, einer Spritze
oder eines anderen chirurgischen Geräts oder Applikators auf den
blutenden Teil eines Knochens aufgetragen. Es kann ein lippenstiftartiger
Applikator, der das Copolymer aus einem zylindrischen Behälter entweder
durch das Drücken
einer Bodenplatte oder Drehen des Bodens des Applikators ausstößt, verwendet
werden. Das PLURONIC® oder die PLURONIC® Mischung
hat die Konsistenz von Bienenwachs und zerbröckelt weder, noch verliert
es seine Viskosität
zu einem signifikanten Grad sowohl bei Raum- als auch bei Körpertemperatur.
Wie Bienenwachs kann das PLURONIC® mit
der Hand geformt werden, um auf einen Knochendefekt zu passen. Alternativ
kann ein weniger viskoses PLURONIC®, das
umgekehrte thermale Gelierungseigenschaften besitzt, über eine
Spritze auf das betroffene Gebiet des Knochens aufgebracht werden und
verfestigt sich bei der Auftragung oder kurz danach.
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Das
PLURONIC® oder
die PLURONIC® Mischung
kann die Blutung der Knochen stillen und dennoch zwei getrennten
Knochen erlauben, sich wieder zu verbinden. Das PLURONIC® oder
die PLURONIC® Mischung
ist wasserlöslich
und kann innerhalb von ungefähr
36 Stunden vom Körper
resorbiert werden. Zusätzlich
werden PLURONICS® nicht metabolisiert,
sondern unverändert über den
Urin ausgeschieden. Im Gegensatz dazu enthalten andere Blutstillungsmittel
oftmals Chemikalien, die vom Körper
metabolisiert werden und toxisch sein können. PLURONICS® sind
nicht toxisch. Die toxikologischen Eigenschaften von PLURONICS® wurden
seit 1952 untersucht und es wurde gezeigt, dass sie eine niedrige
orale Toxizität
und ein niedriges Potential besitzen Reizungen oder Sensitivierung
hervorzurufen.
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Im
Gegensatz zu anderen Knochenblutstillungsmitteln, sind PLURONICS® zusätzlich bei
Raumtemperatur über
lange Zeiträume
sehr stabil. Daher gibt es während
der Aufbewahrung keine Trennung von Bestandteilen oder Veränderung
der Form oder Zusammensetzung von PLURONIC®s.
Auch weil das Verfahren, das in dieser Erfindung beschrieben wird,
entweder ein einzelnes PLURONIC® oder
Mischungen von PLURONIC®s umfasst, die einfach
herzustellen und zu mischen sind, wird die Qualitätskontrolle
des endgültigen
Blutstillungsmittels gegenüber
früheren
Verbindungen, die aus einer Vielzahl von Elementen bestehen, verbessert.
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Die
PLURONIC®s
der vorliegenden Erfindung sind gut geeignet um Depotzubereitungen
von verschiedenen Medikationen und Arzneimitteln zu verabreichen.
Diese Medikationen können
mit den PLURONIC®s der vorliegenden Erfindung
gemischt sein und werden auf die Stelle der Verletzung aufgetragen.
Die Arten der Medikation die verwendet werden können schließen ein, aber sind nicht begrenzt
auf: Antibiotika, wie zum Beispiel Aminoglykoside, β-Lactam Antibiotika,
Cephalosporine, Makrolide, Penicilline, Tetracycline, Chinolone und
Sulfonamide; Analgetika, wie zum Beispiel Acetaminophen, nicht-steroidale
anti-entzündliche
Mittel, Salicylate und Narkotika, die Methadon, Morphin und Kodein
einschließen
können;
chemotherapeutische Mittel, wie zum Beispiel Carmustin (BCNU); Knochenantiresorptionsfaktoren,
wie zum Beispiel Risedronat-Natrium, Pamidronat-Dinatrium, Etidronat-Dinatrium und Raloxifen-Hydrochlorid;
und Knochenwachstumsfaktoren, wie zum Beispiel Calcitonin, TGF Beta
(Tumorwachstumsfaktor) und BMP 1 und 2 (morphogene Knochenproteine).
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Beispiele
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Es
wurden Experimente, die die Nützlichkeit
des Verfahrens zeigen, durchgeführt.
Diese werden unten beschrieben:
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Beispiel 1 – Allgemeine
Eigenschaften von PLURONIC®
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Die
Information in Beispiel 1 wurde von der BASF Webseite www.BASF.com/business/chemicals/performance/html/PLURONIC_grid.html,
vom 29. Oktober 1999, erhalten.
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Das
Basis PLURONIC
® Gitter
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Dieses
Gitter stellt das Verhältnis
zwischen Copolymerstruktur, physikalischem Zustand und Oberflächeneigenschaften
durch das Auftragen des Molekulargewichtsbereichs des hydrophoben
Anteils gegen den Prozentsatz an hydrophilem Anteil in dem endgültigen Molekül dar. Die
Struktur jeder Klasse, die auf dem Gitter gezeigt ist, ist durch
den Schnittpunkt des Molekulargewichts des hydrophoben Anteils und
dem Prozentsatz an hydrophilem Anteil definiert. Das PLURONIC® Gitter
zeigt, wie die Gelierneigung der Block Copolymere mit dem Gehalt
an hydrophilem Anteil und dem Gesamtmolekulargewicht ansteigt.
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Nomenklatur und das PLURONIC® Tensidgitter
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Das
PLURONIC® Tensidgitter
ist eine graphische Darstellung der PLURONIC® Tensidserie.
Das Auftragen der Molekulargewichtsbereiche des hydrophoben Anteils
(Propylenoxid) gegen die Gewichtsprozent des hydrophilen Anteils
(Ethylenoxid), die in jedem Molekül vorhanden sind, erlaubt es,
Trends der Eigenschaften der Produktstruktur auf dem Gitter zu analysieren.
Das Gitter verdeutlicht ebenfalls die Verwendung von Kombinationen
von Buchstaben und Nummern, um die verschiedenen Erzeugnisse der
PLURONIC® Serie
zu identifizieren. Die alphabetische Bezeichnung steht für die physikalische
Form des Produktes: „L" für Flüssigkeiten, „P für Pasten", „F" für feste
Formen. Die erste Zahl (zwei Zahlen in einer dreistelligen Zahl)
in der numerischen Bezeichnung, zeigt, multipliziert mit 300, das
ungefähre
Molekulargewicht des hydrophoben Anteils an (vertikale Achse an
der linken Seite des Gitters). Die letzte Ziffer, zeigt, mit 10
multipliziert, den ungefähren Gehalt
an Ethylenoxid in dem Molekül
an, und kann von der horizontalen Achse abgelesen werden. Zum Beispiel
lernen wir direkt aus dem Gitter, das PLURONIC® F68
ein festes Material ist. Das Molekulargewicht des hydrophoben Anteils
ist ungefähr
1800 (6 × 300).
Der hydrophile Anteil beträgt
ungefähr
80 Gew.% des Moleküls
(8 × 10).
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Das
PLURONIC® R
Tensidgitter zeigt ebenfalls das Verhältnis zwischen dem hydrophoben
und hydrophilen Anteil jedes Produkts. Wieder wird das Molekulargewicht
des hydrophoben Anteils gegen die Gewichtsprozente des hydrophilen
Anteils aufgetragen. Der Buchstabe „R", der sich in der Mitte jeder Bezeichnung
finden lässt,
bedeutet, dass dieses Produkt verglichen mit den PLURONIC® Produkten
eine umgekehrte Struktur besitzt, das heißt der hydrophile Ethylenoxid
(EO) Anteil befindet sich zwischen den Propylenoxid (PO) Blöcken. Die
numerische Bezeichnung die dem „R" vorangeht, zeigt, multipliziert mit
100, das ungefähre
Molekulargewicht des PO-Blocks
an. Die Nummer, die dem „R" folgt, zeigt, mit
10 multipliziert, die ungefähren
Gewichtsprozent EO in diesem Produkt an.
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Typische
akute toxikologische Daten für
Block-Copolymere
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Die
PLURONIC® Block-Copolymere
wurden in einer Reihe von subchronischen und chronischen Studien
analysiert. Im Allgemeinen zeigen diese Studien, dass die Toxizität dieser Block-Copolymere
niedrig ist und sinkt, wenn Molekulargewicht und Ethylenoxidgehalt
ansteigen. Genaue Informationen für spezifische Produkte sind
auf Anfrage von BASF erhältlich.
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Die
Wirkung von PLURONIC® Tensiden auf aquatische
Organismen wurde über
akute Toxizitätsstudien
bewertet. Alle getesteten PLURONIC® Tenside
zeigten niedrige aquatische Toxizität. Die LC50/EC50 Werte für Fische, Daphnien und Algen
reichten von > 100
ppm bis > 2000 ppm.
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Die
Block-Copolymere werden in einer Reihe von Anwendungen und Industrien
verwendet, die bundesbehördliche
Autorisierung erfordern. In pharmazeutischen und medizinischen Anwendungen
hat die FDA die Verwendung der ausgewählten Block-Copolymer Tenside
autorisiert.
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Beispiel 2 – Ratten
Femur Nicht-Verbindungsmodell
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In
einer Gruppe von Sprague Dawley Ratten wurde eine 3mm Lücke im Mittelschaft
des Oberschenkelknochens durch Bohrung erzeugt, wobei keine knochige
Brücke
in der Lücke
belassen wurde. Die PLURONIC® Mischung aus 90% P85
und 10% F88 wurde auf die blutenden Enden des Knochens aufgetragen
und die Blutung stoppte. Um die Ausrichtung des Oberschenkelknochens
beizubehalten, wurden Titaniumplatten verwendet. Die Ratten wurden
nach 11 und 22 Tagen getötet
und die Oberschenkelknochen untersucht. Die Histologie (unter Verwendung
von Hemotoxylin und Eosin-Färbung)
zeigte, dass die oben beschriebenen PLURONIC® Mischung
wirksam die medullare Knochenblutung stillte und neues Knochenwachstum
und die Verbindung der Knochen (Osteogenese) nicht hemmte.
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Beispiel 3 – Ratten
Femur Defektmodell
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In
einer Gruppe von Sprague Dawley Ratten wurde ein 3mm großer dreieckiger
Keil aus dem Mittelschaft des Oberschenkelknochens entfernt, wobei
eine knochige Brücke,
wie in 1A gezeigt, zurückgelassen
wurde. Die PLURONIC® Mischung aus 90% P85
und 10% F88 wurde auf den blutenden Teil des Knochendefekts aufgetragen.
Es wurden keine Platten verwendet, um die Knochenausrichtung oder
Struktur beizubehalten. Die Ratten wurden nach 22 und 44 Tagen getötet und
die Oberschenkelknochen untersucht. Die Histologie (unter Verwendung
von Hemotoxylin und Eosin-Färbung)
zeigte, dass die oben beschriebene PLURONIC® Mischung
zum Stillen einer Knochenblutung wirksam war und dass neues Knochenwachstum
ohne Hemmung durch die PLURONIC® Mischung
auftrat. Röntgenbilder,
wie in 1D, zeigten, dass die PLURONIC® Mischung
bessere Ergebnisse ergab als das herkömmliche Knochenwachs, das in 1C gezeigt ist. Röntgenbilder von Oberschenkelknochen,
auf die die PLURONIC® Mischung aufgetragen
wurde, in 1D, zeigten, dass das Neuwachstum
der Knochen verglichen mit einem Defekt, bei dem kein blutstillendes
Mittel verwendet wurde, 1B, nicht
gehemmt war.
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Daher
umfasst die Verwendung eines wachsartigen Copolymers aus Oxyethylen
und Oxypropylen oder einer Mischung von solchen Copolymeren, einschließlich einem
PLURONIC® oder
einer PLURONIC® Mischung,
für die
Herstellung eines nicht-toxischen,
resorbierbaren Knochenblutstillungsmittels die Anwendung auf blutende
Knochenoberflächen
und das PLURONIC® oder die PLURONIC® Mischung
hemmt weder die Verbindung der Knochen noch die Osteogenese. Da
bestimmte Änderungen
in den Anteilen der Inhaltsstoffe, die für die Herstellung eines Knochenblutstillungsmittels
verwendet und in dieser Erfindung beschrieben werden, durchgeführt werden
können,
ist beabsichtigt, dass alle Gegenstände und das Verfahren, die
in der obigen Beschreibung beschrieben sind, als veranschaulichend
und nicht in begrenzender Art und Weise ausgelegt werden sollten.
