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Diese
Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur perkutanen Verabreichung
von Wirkstoffen durch Hydroelektrophorese und Ionophorese.
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Es
ist bekannt, dass Wirkstoffe verschiedener Art durch Ionophorese
unter Anbringung zweier Elektroden am Patienten verabreichtet werden
können,
wobei eine Elektrode ein Mittel zur Aufnahme einer Lösung, die
den zu verabreichenden Wirkstoff beinhaltet, aufweist, während die
andere Elektrode aus einer Metallplatte besteht. Die beiden Elektroden sind
elektrisch mit einer Stromquelle verbunden, die üblicherweise von der gepulsten
Art mit einer einzigen Richtung ist. Ionen werden erzeugt und gelangen durch
die Barriere, die von der Epidermis repräsentiert wird, und dringen
in das darunter liegende Gewebe ein, wo sie vom Körper adsorbiert
werden.
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Wirkstoffe
verschiedener Art, die einen therapeutischen und sogar einen kosmetischen
Effekt aufweisen werden durch diese Technik verabreicht. Zum Beispiel
wird im strenger therapeutischen Sektor die Ionophorese für die Verabreichung
von Kalziumchlorid- und Magnesiumchloridlösungen als Schmerzmittel, als
Cortisol und anderer Antiphlogistika sowie anderer Produkte genutzt.
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Vorrichtungen
und Elektroden mit einer besonderen Form zur perkutanen Verabreichung
von Wirkstoffen werden in EP-A-0292930, US-A-5,084,008, WO-A-8808729,
WO-A-9622810 beschrieben.
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Die
Ströme,
die in diesen Verabreichungstechniken verwendet werden, können von
verschiedener Form sein. Üblicherweise
werden gepulste Ein-Weg- oder sinusförmige Ströme verwendet, die frequenzmoduliert,
amplitudenmoduliert und in einigen Fällen beides, frequenzmoduliert
und amplitudenmoduliert, sein können.
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Das
ionophoretische Verfahren weist jedoch einige Nachteile auf, wobei
der Hauptnachteil die schlechte Effizienz des transdermalen Transports und
die Verteilung des Wirkstoffs fast ausschließlich im Oberflächenbereich
des Gewebes ist.
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Eine
technische Verbesserung in der Ionophorese wurde vor kurzem vorgeschlagen,
die eine gefrorene Lösung
des Wirkstoffs (Kryoelektrophorese) verwendet, die jedoch den Nachteil
einer nennenswerten Oberflächenzerteilung
des Medikaments während
der Behandlung als Ergebnis des Joule-Effekts aufweist, mit dem
Ergebnis, dass nur ein Maximum von 5 % des Wirkstoffes transportiert
werden kann. Es ist ebenso wahr, dass Kryoelektrophorese das Medikament
nicht in die Körperzirkulation
einbringt, aber dies ist allein auf die Gefäßzusammenziehung am Kontaktpunkt
zwischen der gefrorenen Lösung
und der Haut und der Tatsache, dass in dem physikalischen Zustand
der Lösung
(fest) die elektrophoretische Mobilität Null ist, zurückzuführen.
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Aus
US-A-5328452 ist eine Vorrichtung gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs
1 bekannt. Dieses Dokument offenbart eine elektrische transdermale
Multi-Signal-Medikamentenverabreichungsvorrichtung,
wobei eine Vielzahl von Stromquellen so miteinander verbunden ist,
dass eine komplexe wellenförmige
Spannung erzeugt wird.
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Überraschenderweise
ist jetzt herausgefunden worden, und dies bildet den Gegenstand
der Erfindung, dass eine bestimmte Ausbildung der Stromwellenform
und der Spannung zwischen den Elektroden die Zufuhr von Wirkstoffen über den
perkutanen Weg im Vergleich zu üblicherweise
verwendeten Wellenformen begünstigt.
Diese Wellenform ist im Anspruch 1 definiert.
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Insbesondere
wird gemäß der Erfindung eine
Vorrichtung zur perkutanen Verabreichung eines Wirkstoffs vorgeschlagen,
die Elektroden umfasst, die am Patienten angebracht werden müssen, wovon eine
zum Halten eines den Wirkstoff beinhaltenden Trägers geeignet ist, dadurch
gekennzeichnet, dass die Quelle einen amplitudenmodulierten Ein-Weg-Strom
zwischen besagten Elektroden mittels eines Modulators, der eine
periodische Funktion aufweist, erzeugt.
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Mit
einem Ein-Weg-Strom ist im Allgemeinen jeder Strom gemeint, der
ein konstantes Vorzeichen aufweist und daher zur Erzeugung eines
ionophoretischen Effekts in der Lage ist, und der zwischen einem Minimalwert und
einem Maximalwert periodisch schwankt. Der Maximalwert und demnach
die Maximalamplitude der Stromspannung zwischen den Elektroden wird
mittels eines periodischen Modulierungssignals, z. B. einer dreieckförmigen Wellenform,
moduliert.
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Das
Modulationssignal kann einen variablen Verlauf zwischen einem Minimalwert
und einem Maximalwert aufweisen, wobei der Minimalwert bevorzugt
gleich Null ist.
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Der
Ein-Weg-Strom kann eine Wellenform aufweisen, ausgewählt aus
der Gruppe mit: einer positiven sinusförmigen Wellenform, einer gleichgerichteten
sinusförmigen
Wellenform, einer halb-sinusförmigen
Wellenform einer dreieckförmigen
oder sägezahnartigen
Wellenform, einer viereckigen Wellenform oder äquivalenten Wellenformen, die
periodisch zwischen Null und einem wie oben beschriebenen Maximalwert
moduliert oszillieren.
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Das
Modulationssignal kann eine Wellenform aufweisen, ausgewählt aus
der Gruppe umfassend: eine dreieckförmige Wellenform, eine gleichgerichtet
sinusförmige
Wellenform, eine halb-sinusförmige
Wellenform, eine trapezförmige
Wellenform oder Kombinationen derselben.
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Weitere
vorteilhafte Eigenschaften der erfindungsgemäßen Vorrichtung werden in den
abhängigen
Ansprüchen
und in der folgenden Beschreibung einiger Ausführungsbeispiele aufgezeigt.
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Die
Erfindung wird durch die Beschreibung und die angefügten Zeichnungen,
die nicht beschränkende
Ausbildungen der Erfindung darstellen, besser verstanden werden.
Die verschiedenen Abbildungen und insbesondere die Wellenformdiagramme
sind beispielhaft, aber nicht maßstabsgerecht. In der Zeichnung:
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1 zeigt
ein Schema des Geräts
zum transdermalen molekularen Transport,
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2 zeigt
die Wellenform des Trägersignals,
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3 zeigt
die Wellenform des Modulationssignals,
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4 zeigt
die modulierte Wellenform des Stroms, der durch die Vorrichtung
erzeugt wird,
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5–9 zeigen
andere mögliche
Wellenformen des Trägersignals,
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10–12 zeigen
alternative Formen des Modulationssignals,
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13 zeigt
eine modulierte Wellenform mit einem dreieckförmigen Modulator, und
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14 zeigt
Diagramme experimenteller Daten.
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1 zeigt äußerst schematisch
ein Gerät zum
transdermalen molekularen Transport im Allgemeinen indiziert durch 1,
an der zwei Elektroden 3 und 5 angeschlossen sind,
die mit dem Gerät 1 mittels
Drähten 7 und 9 verbunden
sind. Die Elektrode 5 ist im Allgemeinen ein flexibles
Metallblech, die so angebracht werden kann, dass sie sich der anatomischen
Form des Teils des Körpers
des Patienten, an dem die Elektrode angebracht werden soll, anpasst, und
dies wird üblicherweise
eine negative Elektrode sein. Elektrode 3, üblicherweise
positiv, ist so konstruiert, dass sie einen Wirkstoff, der perkutan
eingebracht werden muss, beinhalten kann. Der Wirkstoff wird üblicherweise
in einer flüssigen
oder gefrorenen Lösung,
einem Gel oder anderen Mitteln bereitgehalten. Für den Gegenstand der Erfindung
ist das Verfahren, durch das der Wirkstoff auf der Elektrode 3 gehalten
und freigesetzt wird, nicht beschränkend und genauso ist die Natur
des Wirkstoffs, der ein Medikament, zum Beispiel ein Schmerz- oder
Betäubungsmittel,
ein Produkt zur Behandlung von Hautunreinheiten, Zellulitis oder ähnlichem
sein kann, nicht beschränkend.
Jedoch werden optimale Resultate mit Wirkstoffen erzielt, die in
Gelen, wie z.B. Agarose, suspensiert sind.
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Der
Aufbau der Elektroden und der Quelle ist dem Fachmann bekannt und
werden hier nicht in größerem Umfang
beschrieben werden.
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Erfindungsgemäß weist
der Strom, der zwischen den Elektroden 3 und 5 erzeugt
wird, eine spezielle Wellenform auf, die aus einem amplitudenmodulierten
Signal besteht, das aus der Modulation eines Trägersignals, bestehend beispielsweise
aus einer gleichgerichteten sinusförmigen Welle oder ähnlichem,
erhalten wird.
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2 stellt
als Beispiel eine erste Wellenform dar, bei der das Trägersignal
aus einer gleichgerichteten sinusförmigen Welle besteht. Dieses
Signal weist typischerweise eine Frequenz zwischen 100 und 3000
Hz auf. Eine größere Eindringtiefe
der Ionen oder Moleküle
des Wirkstoffs, die durch das elektrische Feld, erzeugt zwischen
den Elektroden 3 und 5, befördert werden, wird bei niedrigeren
Frequenzen erreicht. Das in 2 dargestellte
Trägersignal
wird zum Beispiel mittels eines sägezahnartigen Modulationssignals
des in 3 gezeigten Typs moduliert. Die Frequenz des Modulationssignals
möge zum Beispiel
zwischen 0,1 und 5 Hz und bevorzugt zwischen 0,5 und 1 Hz liegen.
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4 zeigt
eine Stromwellenform und die am Patienten anliegende Spannung zwischen
den Elektroden, die mit dem Modulator der 3 angewendet
auf den Träger
in 2 erhalten wird. Typischerweise weisen die verwendeten
Ströme
eine maximale Stärke
von 100 mA auf.
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Der
Einsatz einer oszillierenden Spannung mit einer periodisch modulierten
Amplitude wie in 4 gezeigt resultiert in einer
verbesserten perkutanen Transportkapazität von Wirkstoffen. Ähnliche Ergebnisse
können
durch Verwendung verschiedener Wellenformen des Trägersignals
und verschiedener Wellenformen des Modulationssignals erhalten werden,
sofern das Basisprinzip, verkörpert
durch den Sachverhalt, dass das Trägersignal amplitudenmoduliert
durch ein Modulationssignal einer periodischen Form ist, die zwischen
Null und einem Maximalwert schwankt, beibehalten wird.
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5 bis 9 zeigen
Beispiele des Trägersignals
in der folgenden Reihenfolge: eine positiv sinusförmige Wellenform,
eine dreieckförmige
Wellenform, eine positiv rechteckige Wellenform, eine sägezahnartige
Wellenform, eine Reihe von getrennten Pulsen.
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Diese
Trägersignale
können
mit einem Modulator einer sägezahnartigen
Wellenform der 3 moduliert werden, und auch
durch andere Modulatoren, z. B. durch eine dreieckförmige Form
wie in 10 oder gleichgerichtet sinusförmig wie
in 11 oder trapezförmig wie in 12.
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13 zeigt
eine Wellenform, die durch Modulation des Signals aus 2 mittels
des Modulators in 10 erzeugt werden kann.
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In
dieser Abbildung, wie in den vorhergehenden Abbildungen, sind die
Wellenformen lediglich beispielhaft, insbesondere sind die Verhältnisse
zwischen der Frequenz des Basissignals und des Modulationssignals
nicht berücksichtigt.
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Die
Effizienz der Wellenform gemäß der Erfindung
im Vergleich zur konventionellen kryoelektrophoretischen Technik
wurde mit dem folgenden Verfahren getestet.
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Es
wurden Progesteronlösungen
markiert mit 1,125 cpm (Byk) 3800 cpm verwendet. Die Radioaktivität wurde
mit dem SR 300 Tratec (Byk) Automatikgerät gemessen.
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Die
Behandlung wurde an erwachsenen Kaninchen der Neuseeland-Art mit
einem mittleren Gewicht von 1,980 kg, die im Scham- und Brustbereich rasiert
wurden, vorgenommen.
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Urinproben
wurden mittels einer Ultraschallröhre („echography syringe") erhalten. Blutproben wurden
aus der Auriculavene entnommen.
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Es
wurden 18 Kaninchen unterteilt in vier Gruppen verwendet, und von
diesen wurden die ersten drei, jede aus 4 Kaninchen bestehend, durch
Hydroelektrophorese mit dem markierten Progesteron behandelt, die
vierte Gruppe mit drei Untergruppen von 2 Kaninchen durch Kryoelektrophorese
mit dem gekennzeichneten Progesteron.
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Messungen
wurden in allen Gruppen auf Höhe
der Haut, 3 cm von der Haut entfernt und 6 cm von der Haut entfernt
durchgeführt.
Das Gewebe wurde homogenisiert und in 2,5 ml von 1 N NaOH gelöst und die
Radioaktivität
der Lösungen
gemessen. Die Verabreichung wurde mittels Strömen mit 500, 1000 und 2000
Hz durchgeführt.
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Die
Ergebnisse sind in 14 dargestellt.
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Nach
Behandlung durch Kryoelektrophorese im Schambereich bei 1000 Hz
wurde im Urin eine Radioaktivität
von 5 % der Gesamtmenge gemessen, während mit Hydroelektrophorese
die gemessene Radioaktivität
bei 79,6 % lag. Die Aktivität
gemessen in den Lungen 6 cm von der Hautoberfläche entfernt und bei einer
Frequenz von 500 Hz lag bei 74,7 % für die Ionophorese und bei nur
2 % für
die Kryoelektrophorese.
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Ergebnisse
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Die
Radioaktivitätsmessungen
deuten darauf hin, dass Kryoelektrophorese für den perkutanen Transport
der markierten Verbindung gänzlich
ineffizient ist.
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Dieses
Ergebnis wird durch die elektrophoretische Mobilität von Null
der Substanzen im festen Zustand erklärt, und der geringe im Gewebe
gemessene Radioaktivitätswert
beruht darauf, dass der Festkörper
im Kontakt mit der Oberfläche
schmilzt und dem nachfolgenden Durchlass durch Ionophorese.
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Hydroelektrophorese
unter Verwendung von Agarosegel verbessert die Migration des radioaktiven Stoffes
während
der Aktivität
des elektrischen Feldes, und die Verwendung einer Wellenform gemäß der Erfindung
erzeugte eine ideale ionische Kraft zur Bevorzugung des perkutanen
Durchlasses des markierten Progesterons.
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Es
kann gefolgert werden, das Hydroelektrophorese unter Verwendung
der erfindungsgemäßen Wellenform
ein effektives, innovatives Verfahren im Bereich des perkutanen
Transports von Medikamenten darstellt, gleich ob diese ionisiert
werden können oder
nicht.
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Im
Falle von nicht-ionisierbaren Molekülen wird das Eindringen als
Ergebnis der Polarisierbarkeit der Moleküle realisiert. Die polarisierten
Moleküle bewegen
sich durch die Haut, und insbesondere durch die Poren, unter dem
Einfluss des angelegten elektrischen Feldes.
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Es
muss verstanden werden, dass die Zeichnung nur eine Ausführungsform,
die lediglich als praktische Demonstration der Erfindung dient,
zeigt, und besagte Erfindung kann in Form und Anordnung variieren,
ohne jedoch über
den Rahmen des zugrundeliegenden Konzepts der Erfindung selbst hinauszugehen.
Jede Bezugsnummer in den beigefügten Ansprüchen ist
so gewählt,
dass sie das Lesen der Ansprüche
unter Bezug auf die Beschreibung und die Zeichnung erleichtert,
jedoch den durch die Ansprüche
abgedeckten Schutzrahmen nicht beschränkt.