ES2230115T3 - Dispositivo y procedimiento para el transporte molecular transcutaneo. - Google Patents

Abstract

Dispositivo para la administración transcutánea de un compuesto activo, comprendiendo un generador de corriente (1) y por lo menos un par de electrodos (3, 5) para la aplicación a un paciente, uno (3) de los cuales es adecuado para sostener un vehículo que contiene un compuesto activo, en el que dicho generador genera una corriente de un sólo sentido entre dichos electrodos, caracterizado porque dicha corriente tiene una forma de onda la cual está constituida sólo por una señal transportadora de un sólo sentido periódicamente oscilatoria la cual está modulada en amplitud mediante un modulador de naturaleza periódica.

Description

Dispositivo y procedimiento para el transporte molecular transcutáneo.

Esta invención se refiere a un dispositivo y a un procedimiento para la administración transcutánea de compuestos activos mediante hidroelectrofóresis e ionoforesis.

Es conocido que compuestos activos de diferentes clases pueden ser administrados por ionoforesis, mediante la aplicación de dos electrodos al paciente, uno de los cuales se ajusta con medios para sostener una solución que contenga el compuesto activo que se va administrar, mientras el otro electrodo comprende una placa de metal. Los dos electrodos están eléctricamente conectados a un generador de corriente, normalmente del tipo de impulso de dirección única. Los iones son generados y pasan a través de la barrera representada por la epidermis y entran en los tejidos subyacentes, en donde son absorbidos por el cuerpo.

Los compuestos activos de diferentes clases que tienen un efecto terapéutico e incluso un efecto cosmético son administrados utilizando esta técnica. Por ejemplo, en el sector más estrictamente terapéutico, la ionoforesis se utiliza para la administración de soluciones de cloruro de calcio y cloruro de magnesio como un analgésico, hidrocortisonas y otros antiinflamatorios y otros productos.

Dispositivos y electrodos de forma especial para la administración transcutánea de productos activos se describen en los documentos EP-A-0292930, US-A-5,084,008, WO-A-8808729, WO-A-9622810.

Las corrientes utilizadas en estas técnicas de administración pueden ser de diferentes formas. En general se utilizan corrientes de impulsos en un sólo sentido o sinusoidales las cuales pueden ser moduladas en su frecuencia, moduladas en su amplitud y en algunos casos moduladas en ambas, su frecuencia y su amplitud.

El procedimiento de ionoforesis tiene algunos defectos sin embargo, el principal siendo el pobre rendimiento del transporte y distribución transcutáneos del compuesto activo casi exclusivamente en las áreas de la superficie de los tejidos.

Una mejora técnica en la ionoforesis se ha sugerido recientemente la cual utiliza una solución refrigerada del compuesto activo (crioelectrofóresis) la cual sin embargo tiene la desventaja de una dispersión superficial apreciable del medicamento durante el tratamiento como resultado de un efecto de Joule, con el resultado de que un máximo de sólo el 5% del compuesto activo puede ser transportado. También es cierto que la crioelectrofóresis no introduce el medicamento dentro de la circulación sistemática, pero esto es exclusivamente debido a la vasoconstricción en los puntos de contacto entre la solución refrigerada y la piel y al hecho de que la condición física de la movilidad por electrofóresis de la solución (sólida) es cero.

A partir del documento US-A-5328452 se conoce un dispositivo de acuerdo con el preámbulo de la reivindicación 1. Este documento describe un dispositivo de aplicación de un medicamento transcutáneo eléctrico multiseñal, en el que una pluralidad de generadores de corriente están combinados juntos para generar una tensión de forma de onda compleja.

Sorprendentemente se ha encontrado ahora, y esto constituye la materia objeto de esta invención, que una conformación particular de la onda de corriente y de la tensión entre los electrodos favorece la administración de compuestos activos a través de una ruta transcutánea en comparación con las formas de ondas convencionalmente utilizadas. Esta forma de onda se define en la reivindicación 1.

En esencia, de acuerdo con la invención se proporciona un dispositivo para la administración transcutánea de un compuesto activo que comprende electrodos los cuales son aplicados a un paciente, uno de los cuales es capaz de sostener un vehículo que contiene el compuesto activo, caracterizado porque el generador genera una corriente de amplitud modulada de un sólo sentido entre dichos electrodos por medio de un moderador que está provisto de una función periódica.

Por corriente de un sólo sentido generalmente se entiende cualquier corriente que tenga un signo constante y por lo tanto sea capaz de generar un efecto ionoforético, la cual varía periódicamente entre un valor mínimo y un valor máximo. El valor máximo, y por lo tanto la amplitud máxima de la tensión de corriente entre los electrodos, está modulada por medio de una señal de modulación periódica, por ejemplo una onda de forma triangular.

La señal de modulación puede tener un recorrido variable entre un valor mínimo y un valor máximo, en el que el valor mínimo es preferiblemente igual a cero.

La corriente de un sólo sentido puede tener una forma de onda seleccionada a partir del grupo que comprende: una forma de onda sinusoidal positiva, una forma de onda sinusoidal rectificada, una forma de onda semi-sinusoidal, una forma de onda triangular o de diente de sierra, una forma de onda cuadrada o formas de ondas equivalentes que oscilan periódicamente entre cero y un valor máximo de la amplitud modulada como se ha indicado antes.

La señal de modulación puede tener una forma de onda seleccionada del grupo que comprende: una forma de onda triangular, una forma de onda sinusoidal rectificada, una forma de onda semi-sinusoidal, una forma de onda trapezoidal, o combinaciones de las mismas.

Características ventajosas adicionales del dispositivo de acuerdo con la invención se indican en las reivindicaciones dependientes y en la siguiente descripción de algunas de las realizaciones.

La invención se entenderá mejor a partir de la descripción y de los dibujos anexos, los cuales ilustran realizaciones no limitativas de la invención. Las diversas figuras y en particular los diagramas de las formas de onda son indicativos y no están a escala. En los dibujos:

la figura 1 muestra un diagrama del equipo para el trasporte molecular transcutáneo,

la figura 2 muestra la forma de onda de la señal transportadora,

la figura 3 muestra la forma de onda de la señal de modulación,

la figura 4 muestra la forma de onda modulada por la corriente generada por el dispositivo,

las figuras 5 a 9 muestra otras formas de ondas posibles para la señal transportadora,

las figuras 10 a 12 muestran otras formas alternativas de la señal de modulación,

la figura 13 muestra una forma de onda modulada con un modulador triangular, y

la figura 14 muestra diagramas de datos experimentales.

La figura 1 muestra, de forma extremadamente esquemática, el equipo para el trasporte molecular transcutáneo indicado genéricamente por 1 al cual están fijados dos electrodos 3 y 5, conectados al equipo 1 por medio de cables 7 y 9. El electrodo 5 es globalmente una lámina de metal flexible la cual puede ser aplicada de tal forma que se ajusta a la forma anatómica de la zona del cuerpo del paciente a la cual se va a aplicar el electrodo y éste será normalmente un electrodo negativo. El electrodos 3, generalmente positivo, está construido de tal forma que contiene un compuesto activo el cual tiene que ser administrado por medios transcutáneos. El compuesto activo está normalmente sostenido en una solución líquida o refrigerada, en un gel, o en otros medios. Para los fines de esta invención el procedimiento mediante cual el compuesto activo está sostenido en el electrodo 3 y es liberado por él no es limitativo e igualmente la naturaleza del compuesto activo, el cual puede ser un medicamento, por ejemplo un analgésico o un anestésico, un producto para el tratamiento de manchas de la piel, o similar, no es restrictiva. Sin embargo, se obtienen resultados óptimos con compuestos activos suspendidos en geles, por ejemplo agarosa.

La conformación de los electrodos y el generador son conocidos por aquellos expertos en la técnica y no se describirán con mayor detalle aquí.

De acuerdo con la invención la corriente generada entre los electrodos 3 y 5 tiene una forma de onda especial que comprende una señal modulada en amplitud obtenida a partir de la modulación de una señal transportadora que comprende por ejemplo una onda sinusoidal rectificada o similar.

La figura 2 representa a título de ejemplo una primera forma de onda para la cual la señal transportadora comprende una onda sinusoidal rectificada. Esta señal tiene una frecuencia típicamente entre 100 y 3000 Hz. Una profundidad mayor de penetración por parte de los iones o moléculas del compuesto activo transportado a través del campo eléctrico generado entre los dos electrodos 3 y 5 se obtiene a frecuencias inferiores. La señal transportadora ilustrada en la figura 2 está modulada por ejemplo por medio de una señal de modulación de diente de sierra del tipo representado en la figura 3. La frecuencia de la señal de modulación puede estar por ejemplo entre 0,1 y 5 Hz y preferiblemente entre 0,5 y 1 Hz.

La figura 4 muestra la forma de onda de la corriente y de la tensión entre los electrodos aplicados al paciente obtenidas por el modulador de la figura 3 aplicado a la transportadora de la figura 2. Típicamente las corrientes utilizadas tienen una intensidad máxima de aproximadamente 100 mA.

La aplicación de una tensión oscilatoria provista de una amplitud la cual está modulada de un modo periódico como se ilustra en la figura 4 resulta en una capacidad de transferencia transcutánea mejorada para los compuestos activos. Resultados similares se pueden obtener utilizando diversas formas de onda para la señal transportadora y diversas formas de onda para la señal de modulación, con tal de que se mantenga el principio básico representado por el hecho de que la señal transportadora está modulada en amplitud por una señal de modulación de una forma periódica la cual varía entre cero y un valor máximo.

Las figuras 5 a 9 representan ejemplos de señales transportadoras constituidas en el orden de: una forma de onda sinusoidal positiva, una forma de onda triangular, una forma de onda cuadrada positiva, una forma de onda de diente de sierra, una serie de impulsos separados.

Estas señales transportadoras pueden ser moduladas con un modulador provisto de una forma de onda de diente de sierra de la figura 3 y también mediante diferentes moduladores, por ejemplo de forma triangular como en la figura 10 o sinusoidal rectificada como en la figura 11 o trapezoidal como en la figura 12.

La figura 13 muestra la forma de onda la cual se puede obtener a partir de la señal de modulación de la figura 2 mediante el modulador de la figura 10.

En esta figura, como en las figuras anteriores, las formas de onda son meramente indicativas, en particular no se respetan las relaciones entre la frecuencia de la señal base y el modulador.

El rendimiento de la forma de onda de acuerdo con la invención en comparación con las técnicas convencionales de crioelectrofóresis se comprobó utilizando el procedimiento siguiente.

Se utilizaron soluciones de progesterona etiquetadas con 1,125 cpm (Byk) 3800 cpm. Se midió la radiactividad utilizando el instrumento automático SR 300 Tratec (Byk).

El tratamiento se aplicó a conejos adultos de la variedad de Nueva Zelanda que tenían un peso medio de 1,980 kilos a los cuales se les había afeitado las zonas púbica y torácica.

Se obtuvieron muestras de orina utilizando una jeringa de ecografía. Se obtuvieron muestras de sangre de la vena auricular.

Se utilizaron 18 conejos subdivididos en cuatro grupos y de éstos los tres primeros, cada uno constando de 4 conejos, fueron tratados mediante hidroelectrofóresis utilizando progesterona etiquetada, el tercer grupo que comprendía 3 subgrupos de 2 conejos mediante crioelectrofóresis utilizando progesterona etiquetadas.

Se llevaron a cabo determinaciones de nivel con la piel, a 3 cm de la piel y a 6 cm de la piel en todos los grupos. Los tejidos fueron homogeneizados y disueltos en 2,5 ml de 1 N NaOH y se midió la radiactividad de las soluciones. La administración se llevó a cabo utilizando corrientes a 500, 1000 y 2000 Hz.

Los resultados se representan en la figura 14.

Después del tratamiento mediante crioelectrofóresis en la zona púbica a 1000 Hz la radiactividad encontrada en la orina fue del 5% del total, mientras que con hidroelectrofóresis la radiactividad medida fue del 79,6%. La actividad medida en los pulmones a 6 cm de la piel y a una frecuencia de 500 Hz fue del 74,7% para la ionoforesis y sólo del 2% para la crioelectrofóresis.

Conclusiones

Las mediciones de radiactividad indican que la crioelectrofóresis es totalmente ineficaz para el trasporte transcutáneo del compuesto etiquetado utilizado.

Este resultado se explica por la movilidad cero de electrofóresis de las sustancias en estado sólido y la pequeña cantidad de radiactividad medida en los tejidos es debida a la mezcla del sólido en contacto con la piel y el subsiguiente paso debido a la ionoforesis.

La hidroelectrofóresis utilizando un gel de agarosa mejoró la migración del compuesto radiactivo mientras el campo eléctrico estaba activo y la utilización de la forma de onda de acuerdo con la invención creó una fuerza iónica ideal para favorecer el paso transcutáneo de la progesterona etiquetada.

Se puede concluir que la hidroelectrofóresis llevada a cabo utilizando la forma de onda de acuerdo con esta invención es un procedimiento eficazmente innovador en el trasporte transcutáneo de medicamentos, puedan o no ser ionizados.

En el caso de moléculas no ionizables la penetración se obtiene como resultado de la capacidad de polarización de las moléculas. Las moléculas polarizadas migran a través de la piel, y en particular a través de los poros, bajo el efecto del campo eléctrico aplicado.

Debe entenderse que los dibujos muestran sólo una realización meramente provista como una demostración práctica de la invención y dicha invención puede variar en forma y disposición sin salirse sin embargo del ámbito del concepto que subyace en la propia invención. Cualquier número de referencia presentado en las reivindicaciones anexas está pensado para ayudar en la lectura de las reivindicaciones con referencia a la descripción y los dibujos y no limitan el ámbito de protección cubierto por las reivindicaciones.

Claims (12)

1. Dispositivo para la administración transcutánea de un compuesto activo, comprendiendo un generador de corriente (1) y por lo menos un par de electrodos (3, 5) para la aplicación a un paciente, uno (3) de los cuales es adecuado para sostener un vehículo que contiene un compuesto activo, en el que dicho generador genera una corriente de un sólo sentido entre dichos electrodos, caracterizado porque dicha corriente tiene una forma de onda la cual está constituida sólo por una señal transportadora de un sólo sentido periódicamente oscilatoria la cual está modulada en amplitud mediante un modulador de naturaleza periódica.

2. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque dicho modulador tiene una amplitud la cual varía entre cero y un valor máximo.

3. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 caracterizado porque dicha señal transportadora es oscilatoria entre cero y un valor máximo de la amplitud modulada.

4. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 ó 3 caracterizado porque dicha señal transportadora tiene una forma de onda sinusoidal positiva.

5. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 ó 3 caracterizado porque dicha señal transportadora tiene una forma de onda sinusoidal rectificada.

6. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 ó 3 caracterizado porque dicha señal transportadora tiene una forma de onda semi-sinusoidal.

7. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 ó 3 caracterizado porque dicha señal transportadora tiene una forma de onda triangular o de diente de sierra.

8. Dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 ó 3 caracterizado porque dicha señal transportadora tiene una forma de onda cuadrada.

9. Dispositivo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque el modulador tiene una forma de onda seleccionada a partir del grupo que comprende: una forma de onda triangular, una forma de onda sinusoidal rectificada, una forma de onda semi-sinusoidal o combinaciones de las mismas.

10. Dispositivo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque la señal transportadora tiene una frecuencia de entre 100 y 3000 Hz.

11. Dispositivo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque el modulador tiene una frecuencia entre 0,1 y 5 Hz y preferiblemente entre 0,5 y 1 Hz.

12. Dispositivo de acuerdo con una o más de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque la corriente aplicada entre los electrodos tienen un valor máximo de 100 mA.