DE60010665T2

DE60010665T2 - Mittel zur verwendung in der transplantation

Info

Publication number: DE60010665T2
Application number: DE60010665T
Authority: DE
Inventors: Lennart Möller; Jan Bergman
Original assignee: OxyPharma AB
Current assignee: OxyPharma AB
Priority date: 1999-02-25
Filing date: 2000-02-18
Publication date: 2005-05-19
Anticipated expiration: 2020-02-19
Also published as: WO2000050039A1; SE9900677L; RU2242975C2; AU3339800A; EP1154772B1; ES2220427T3; EP1154772A1; CN1151790C; SE516133C2; US6472395B1; JP2002537338A; DE60010665D1; CN1341023A; ATE266406T1; SE9900677D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Verwendung bei einer Transplantation eines Gewebes oder eines Organs von einem Spender zu einem Empfänger, der eines solchen Organs bedarf.
Die Transplantation von Geweben (Organen) ist ein Gebiet innerhalb des Gesundheitssystems, das mit einer ansteigenden Zahl von Transplantationen pro Jahr eine schnelle Entwicklung durchläuft. Es gibt definitiv eine sehr begrenzte Zufuhr von Geweben (Organen) und die Gewebe (Organe) stehen unter normalen Umständen nur einige Stunden vor der Transplantation zur Verfügung. Der begrenzende Faktor ist die Zeit, die nach der Entfernung des Gewebes (Organs) aus dem Spender zur Verfügung steht, bis zur Funktion im Empfänger des Gewebes (Organs). Der Zeitfaktor ist daher sehr kritisch und macht nächtliche Operationen (Operationen am Tag sind innerhalb eines Bekanntwerdens von nur einigen Stunden nicht möglich), Ambulanz- und Lufttransport und etliche laufende Operationen zur Vorbereitung der Empfänger, wobei es sich um fünf bis sechs unterschiedliche Patienten in unterschiedlichen Krankenhäusern handeln könnte, nötig. Die Empfängeroperation kann im Fall einer Lebertransplantation bis zu 12 Stunden dauern.
In der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen soll die Bezeichnung Gewebe alle Gewebe, Organe und Zellen umfassen, die transplantiert werden können. Diese Bezeichnungen werden in dieser Beschreibung austauschbar verwendet.
Es gibt drei problematische Schritte bei Transplantationen, die alle potenzielle Probleme von oxidativem Stress, d.h. die Qualität des Gewebes (Organs), d.h. das Überleben, involvieren.

I. Die Zeit in der Intensivstation für den Spender. Dies bedeutet Aussetzung gegenüber Sauerstoff (höherer Prozentsatz und Druck) und Versagen einer Anzahl normaler Körperfunktionen.
II. Die Zeit nach der Entfernung bis zur Funktion im Empfänger. Diese ist sehr kritisch. Das Organ wird auf +4°C gekühlt und mit einer Lösung für Lagerung und Transport gewaschen, z.B. einer UW-Lösung. Nach der Entfernung wird das Organ in dieser Lösung auf Eis gelagert. Die UW-Lösung ist eine Salzlösung mit Zusätzen, um die Salzbalance zu erhalten und Gewebeschaden zu vermeiden.
III. In dem Empfänger gibt es mehrere kritische Schritte, wobei der erste die Reperfusion ist, d.h. den Blutfluss wieder zu beginnen: die Reperfusion führt zu einem massiven oxidativen Ausbruch. Zweitens gibt es Immunreaktionen und Langzeitwirkungen des Transports (Teil-Zelltod von bestimmten Gruppen von Zellen).

Die Optimierung des Transplantationsverfahrens ist von großer Wichtigkeit und das Leben etlicher Empfänger hängt davon ab, dass das Gesamtverfahren sehr effizient ist und dass die Organe bei diesem Verfahren nicht zerstört werden.
Oxidativer Stress tritt auf, wenn es ein Ungleichgewicht zwischen Oxidanzien und freien Radikalen gegenüber protektiven Mechanismen gibt, wie z.B. SOD-Enzymen, Katalase, DNA-Reparatur usw. Oxidativer Stress ist ein Haupt- oder Nebenbestandteil der meisten Erkrankungen, Beispiele sind: Herz-/Gehirninfarkte, Trauma, Sepsis, Arthritis, Erkrankungen des Immunsystems, Krebs, Entzündung, Infektion und ZNS-Erkrankungen. Bei all diesen Erkrankungen führt der oxidative Stress zu einem Zellschaden und der Ausgang hängt davon ab, ob das Organ die akute Phase überleben kann, eine Situation, die während des Infarkts eindeutig ist, jedoch auch für chronische Erkrankungen relevant wird, wie z.B. Arthritis mit konstantem oxidativem Stress der Gelenke.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels bei der Transplantation eines Organs von einem Spender zu einem Empfänger, der eines solchen Organs bedarf. Das Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung ist zur Verwendung bei unterschiedlichen Schritten geeignet, die mit dem Transplantationsverfahren in Beziehung stehen. So kann das Mittel a) oral, intraperitoneal oder intravenös einem Spender verabreicht werden, aus dem ein Organ entfernt werden soll; b) das Mittel kann einer Lösung zugefügt werden, in der das Organ gelagert und transportiert werden soll (z.B. einer UW-Lösung), c) das Mittel wird oral, intraperitoneal oder intravenös dem Empfänger des Organs verabreicht, d.h. dem Patienten, in den das Organ implantiert werden soll.
Beim Gewebeabbau sind verschiedene Mechanismen beteiligt, da der oxidative Stress Gewebe durch verschiedene unterschiedliche Mechanismen beeinflusst, nämlich durch Oxidation von Proteinen, Lipiden und DNA. Während der Oxidation von Proteinen und Lipiden des Gewebes werden alle Strukturen schwer durch freie Radikale geschädigt, wobei als Konsequenz davon ein Verlust der Funktion entsteht, was zum Zelltod und schließlich zum Tod des Gewebes führt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde überraschend festgestellt, dass durch Verwendung eines Mittels, wobei es sich um ein substituiertes Indolochinoxalin der folgenden allgemeinen Formel I handelt, das Organ, das transplantiert wird, während der gesamten Sequenz von Schritten, die notwendig sind, um eine Transplantation durchzuführen, gegen einen Abbau geschützt wird, der durch oxidativen Stress ausgelöst wird.
Das Mittel, das gemäß der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit der Transplantation verwendet werden soll, ist eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel I
worin R₁ Wasserstoff oder ein oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 4, ähnliche oder unterschiedliche Substituenten in den Positionen 1 bis 4 und/oder 7 bis 10 darstellt, ausgewählt aus Halogen, vorzugsweise Br, einer Niederalkyl/Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, einer Trifluormethylgruppe, einer Trichlormethylgruppe; und in einer der Positionen 7 bis 10 kann R₁ eine Hydroxylgruppe sein; X ist eine Gruppe -(CH₂)_n-R₂, worin R₂ Stickstoff bedeutet, enthaltend einen basischen Rest, wie z.B. NH₂, NHR₄ oder NHR₅R₆, worin R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander Niederalkyl oder Cycloalkyl sind, und n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4, und R₃ bedeutet Wasserstoff, eine Niederalkyl/Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, und die physiologisch akzeptablen Additionsprodukte der Verbindungen mit Säuren und Halogenaddukten, vorzugsweise Addukten mit Iod, Iodmonochlorid oder Iodmonobromid.
R₁ wird vorzugsweise gewählt aus Wasserstoff und Niederalkylgruppen, insbesondere Methyl. Besonders bevorzugt ist R₁ Methyl in Positionen 2 und 3 und Wasserstoff in den anderen Positionen.
Eine Verbindung, die sich als besonders effektiv erwiesen hat, ist die Verbindung der folgenden Formel II
Solche Verbindungen und ihre Herstellung werden im EP-Patent 0238459 und dem US-Patent 4,990,510 beschrieben.
Die Verwendung des Mittels gemäß der vorliegenden Erfindung bei diesen drei Anwendungen (I, II und III) ist prophylaktisch, um Gewebeschäden während der Transplantation zu verhindern. Durch Behandlung des Gewebes, das transplantiert werden soll in situ, werden so die protektiven Mechanismen aktiviert, die das Überleben des Organs sicherstellen. Das Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung wirkt so, dass die Gewebs-Abbaumechanismen hinabreguliert/blockiert werden, was bedeutet, dass sich die Periode für die Lagerung und den Transport des Gewebes verlängert. Diese zeitliche Verlängerung bedeutet, dass eine höhere Anzahl von Ländern und Regionen in den Austausch von Geweben für die Transplantation involviert werden können. Wenn also Gewebe transplantiert werden, unterliegen sie einem Gewebsabbau, wenn nicht DNA/Proteine/Enzyme usw. der Gewebe gegen einen Abbau geschützt werden.
Allgemeiner Gewebsschaden kann durch Messung der Stoffwechsel-Kapazität oder der Gewebsfunktion gemessen werden. Für ein Gewebe wie die Leber, kann so die Kapazität Lactatniveaus des Bluts zu reduzieren und Galle zu erzeugen, als Marker (Indikator) dienen. Da die DNA die Gesamtfunktion der Zelle kontrolliert und dadurch das gesamte Gewebe, ist eine Oxidation der DNA ebenfalls ein Risikofaktor für das Überleben. Die Oxidation von DNA ist auch ein promutagenes Ereignis.
Bei der DNA-Oxidation werden Zellen reaktivem Sauerstoff ausgesetzt. Während dieses oxidativen Stresses oxidieren Hydroxyl und Superoxidradikale dG, was zu einer 8-OH-dG-Bildung führt, wobei es sich um ein promutagenes Ereignis handelt, das zu Strangbrüchen, Basensubstitutionen, Ringöffnungen von dG führt und/oder die DNA-Methylierung beeinflusst (dG ist Deoxyguanosin, eine der Basen der DNA).
Das Mittel der Formel I repräsentiert ein potenziell wichtiges Mittel zum Erhöhen des Überlebens von Zellen und Organen während einer Transplantation durch dramatische Reduktion des oxidativen Stress. Das Mittel der Formel I ist eine nicht-toxische Substanz in vivo und schützt die Gewebe auf zwei Weisen. Zunächst tritt eine Blockierung von oxidativen Enzymen (Oxidasen) auf, die Oxidantien erzeugen. Zweitens entsteht eine Genregulierung, die die allgemeine Zellverteidigung aktiviert. So wirkt das Mittel der Formel I nicht als Antioxidans sondern aktiviert die Verteidigungsmechanismen der Zellen, um den Schutz gegenüber oxidativem Stress heraufzuregulieren.
In den beigefügten Zeichnungen illustriert
1 oxidative Läsionen von DNA (8-OH-dG) in einem Leber-Perfusionssystem,
2 einen in vivo Test von Rattenleber mit einer Analyse von 8-OH-dG,
3 eine Induktion einer Ischämie in einem Leber-Perfusionssystem und Reduktion von Lactat,
4 und 5 einen Lactat- und Gallefluss von Rattenlebern in Perfusionssystemen,
6 und 7 einen Gesamt-Gallefluss von Rattenlebern in Perfusionssystemen und
8 die Lactatniveaus einer Rattenleber in einem Perfusionssystem.
Um die bei der Transplantation gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Mittel zu untersuchen, wurde eine Leber einer Ratte in einer Perfusionslösung in einer Herz/Lungenmaschine getestet. Um den Organschaden zu messen, wurde die Menge an 8-OH-dG in der Leber analysiert. Als Induktor von 8-OH-dG wurde Dimethylsulfoxid (DMSO) einer Perfusionslösung zugefügt (DMSO ist eine bekannte Verbindung, die die Zellmembranen beeinflusst). In dem Experiment wurden unterschiedliche Testgruppen verwendet, eine Kontrollgruppe von Lebern, bezeichnet als Kontrollen C, ohne Zugabe der Perfusionslösung, eine Gruppe, zu der 100 μl DMSO der Perfusionslösung zugefügt wurde, was zu einem signifikanten Anstieg von 8-OH-dG führte und drei unterschiedlichen Gruppen, denen eine gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendende Verbindung (B220) in einer Dosierung von 2,5 bzw. 10 mg vor der Zugabe von 100 μl DMSO zugegeben wurde. Die Ergebnisse des Tests können 1 der Zeichnungen entnommen werden.
In dieser Figur kann gesehen werden, dass B220 gegen eine Oxidation von DNA in einer Dosis-/Reaktionsweise schützt. Weiterhin kann erkannt werden, dass B220 8-OH-dG auf ein niedrigeres Niveau als die Kontrollwerte reduziert (Herabregulierung).
In einem anderen Experiment wurden Ratten in vivo getestet und die Lebern im Hinblick auf 8-OH-dG analysiert. Bei diesem Experiment gab es drei Testgruppen. Eine Kontrollgruppe, eine Gruppe, der 2,7-Dinitrofluoren (2,7-dNF), wobei es sich um ein wohlbekanntes Karzinogen handelt, das in Dieselabgasen angetroffen wird und einen Induktor von 8-OH-dG, oral verabreicht wurde und eine Gruppe, der sowohl 2,7-dNF als auch einer als Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendende Verbindung (B220) verabreicht wurden. B220 wurde zu drei Zeitpunkten im Hinblick auf die 2,7-dNF-Dosis, nämlich –48 Stunden, –24 Stunden und +6 Stunden verabreicht. Alle Dosen wurden oral mit der Substanz in Maisöl verabreicht. Die Kontrollen erhielten nur Träger. Die Oxidation von DNA (Oxidation von Guanin, 8-OH-dG) wurde in der Leber gemessen. 8-OH-dG ist ein promutagenes Ereignis, korreliert mit verschiedenen unterschiedlichen Typen von Erkrankungen, z.B. Krebs, Diabetes und infektiösen Erkrankungen.
Die Ergebnisse des Experiments können in der beigefügten 2 gesehen werden. In dieser Figur ist erkenntlich, dass B220 nicht nur gegen 2,7-dNF-induzierte Bildung von 8-OH-dG schützt, sondern auch 8-OH-dG auf unter die Kontrollwerte reduziert (Herabregulierung).
Ein drittes Experiment wurde durchgeführt, wobei Rattenlebern entnommen wurden und einer Perfusion in einer Herz-Lungenmaschine unterzogen wurden. Die Perfusionslösung ist Blut mit einer implantierten Leber. Wenn das System das Gleichgewicht erreicht hatte, wurde der Perfusionsfluss abgebrochen und 10 bis 20 Minuten später wurde der Perfusionsfluss wieder angeschaltet, was als Reperfusion (Ischämie) bezeichnet wird. Ein bekannter toxischer Effekt der Reperfusion (Ischämie/Infarkt) (Gewebsschaden aufgrund von oxidativem Stress) ist die reduzierte Kapazität, Lactat aus dem Perfusat zu entfernen. Bei diesem Experiment wurde ein für eine Transplantation gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendendes Mittel (B220) im Vergleich mit drei unterschiedlichen Verbindungen getestet, von denen bekannt ist, dass sie Gewebe schützen, nämlich Acetylsalicylsäure (ASA, ein wohlbekanntes Schutzmittel für entzündliche Schäden und Fieber), Clomethiasol (ein neues potenzielles Arzneimittel für die Behandlung von Gehirnschaden aufgrund eines Gehirninfarkts) und Vitamin E (ein wohlbekanntes Antioxidans, Radikalfänger für freie Radikale). In den Kontrollen (C) wurde nur eine Ischämie induziert. In den anderen vier Gruppen wurden die angegebenen Substanzen dem Perfusat vor der Ischämie zugefügt (5 mg). B220 war die einzige Substanz, die eine signifikante Reduktion von Lactat ergab. ASA, von der bekannt ist, dass sie Wirkungen im Hinblick auf Fieber, Entzündung und Schmerz reguliert, ergab keine Schutzwirkungen. Dasselbe wurde für Clomethiazol gesehen (ein Arzneimittel zum Schutz von Gehirngewebe nach Infarkt) und für Vitamin E, ein wohlbekanntes Antioxidans und Gewebsschutzmittel.
Das Ergebnis dieser Tests ist in 3 illustriert. Aus dieser Figur ist erkennbar, dass B220 die einzige Substanz der überprüften war, die zu einem statistisch signifikanten Schutz führte.
Es wurde eine Reihe von Experimenten mit Rattenlebern in einer Herz/Lungenmaschine durchgeführt (4 und 5).
Lactat wurde einer Kontroll-Leberperfusion zugefügt und der Gallenfluss und das Lactatniveau wurden als Funktion der Zeit gemessen. Der Gallenfluss ist der klinische Parameter für die Leberfunktion, d.h. ein höherer Gallenfluss zeigt eine bessere Leberfunktion. Die Ergebnisse der Kontrollen sind in den oberen Diagrammen der 4 und 5 dargestellt. Eine normale Leber regelt das Lactat sehr schnell auf in vivo Niveaus (3 bis 5 mM) herab. Der normale Gallenfluss in den Kontrollen wird durch die gestrichelte Linie dargestellt.
In dem nächsten Experiment wurde eine Herz/Lungenmaschine 10 Minuten abgeschaltet und dann wieder gestartet, um einen oxidativen Stress (Reperfusion) zu induzieren. Die Menge des Lactats, wobei es sich um eine Messung des Gewebsschadens handelt, wurde als Funktion der Zeit bestimmt und der Gallenfluss als Funktion der Zeit wurde ebenfalls bestimmt und zwar als Indikator der toxischen Wirkung. Die Ergebnisse sind in 4, mittleres Diagramm dargestellt, und zeigen ein hohes Niveau von Lactat (durchgezogene Linie) und einen reduzierten Gallenfluss (gestrichelte Linie) nach Reperfusion. Diese beiden Wirkungen sind Marker für Gewebsschäden.
In dem nächsten Experiment wurde dasselbe Reperfusionsexperiment durchgeführt, wobei B220 im System in einer Menge von 2 mg vorlag. Die Ergebnisse in Form von Lactatmengen und Gallenfluss sind in dem unteren Diagramm der 4 dargestellt. Wie aus den Ergebnissen der 4 ablesbar ist, erreichen die Menge an Lactat und der Gallenfluss schnell die normalen Werte, was anzeigt, dass B220 einen Gewebsschaden der Leber, ausgelöst durch die Reperfusion, eliminierte. Sowohl die Lactatentfernung als auch der Gallenfluss war besser als bei den Kontrollen.
Im nächsten Experiment (5) wurde eine sehr toxische Verbindung, Triphorbolester (TPA) der Perfusionsflüssigkeit zugefügt. TPA ist ein Induktor einer Entzündung und ein sehr potenter Tumor-Promotor. Die Ergebnisse im Hinblick auf die Lactatmengen und den Gallenfluss sind in 5, mittleres Diagramm, dargestellt und zeigen eine sehr begrenzte Kapazität, Lactat zu reduzieren und eine sehr beschränkte Kapazität, Galle zu produzieren.
Dann wurde dasselbe Experiment unter denselben Bedingungen durchgeführt, außer dass 2 mg B220 ebenfalls der Perfusion zugefügt wurden. Die Ergebnisse sind in 5, unteres Diagramm, dargestellt. Aus diesen Ergebnissen kann abgelesen werden, dass bei Gegenwart von B220 im System die toxischen Wirkungen von TPA verhindert wurden und die Werte von Lactat und Gallenfluss wieder hergestellt wurden (und sogar besser sind als die Kontrollen in 5, oberes Diagramm). Diese Daten sind relevant im Hinblick auf die Tatsache, dass B220 in vivo in Langzeitexperimenten die sehr potente Tumor-Promotorwirkung von TPA beenden kann (der potenteste Tumor-Promotor, der in Tierexperimenten bekannt ist) und den Tumorprozess "abschalten" kann. Die Wirkungsweise liegt an einer Blockierung der Hyperplasie/Entzündung. In einem weiteren -Experiment wurde Rattenleber in einer isolierten Perfusion getestet, wobei B220 dem Spender verabreicht wurde. Den Spendern wurde eine einzelne Dosis B220 24 Stunden vor chirurgischer Entfernung der Lebern verabreicht, die bei 30°C für 2 Stunden gehalten wurden, bevor sie in die Perfusion gegeben wurden (Gruppe 3). (Es gab eine "kurze" Lagerung (2 Stunden einer Rattenleber bei hoher Temperatur (+ 30°C), um eine Transplantation zu simulieren). Der zweiten Gruppe wurde kein B220 verabreicht und die erste Gruppe war eine Kontrolle, die direkt in die Perfusion gegeben wurde. Mit einer Dosis B220 (i.p. 24 Stunden vor der Chirurgie) an den Spender werden die toxischen Wirkungen eliminiert, gemessen als Gesamt-Gallenfluss während der Perfusion. "Transport" und Reperfusion führten zu einem massiven, oxidativen Stress, der zu einem Gewebsschaden führt.
In 6 war der gesamte Gallenfluss ein Indikator von Gewebsschaden, induziert durch die Transplantation. Die Kontrollen wurden direkt in das Perfusionssystem "transplantiert", während die zweite Gruppe von Lebern bei 30°C für 2 Stunden vor der "Transplantation" gehalten wurde. Die dritte Gruppe repräsentiert die 2 Stunden bei 30°C Behandlung, jedoch unter Zugabe von B220 zu den Spendern. Aus der Figur kann entnommen werden, dass B220 den Gallenflusswert auf den der Kontrollproben vollständig wiederherstellte.
Dasselbe Experiment wurde wiederholt, aber statt dessen wurde die Temperatur angewendet, die während des Transports von menschlichen Lebern verwendet wird (+4°C). Die Lebern wurden bei 24 Stunden vor Installation in das Perfusionssystem gelagert. Dies sollte mit 12 Stunden verglichen werden, die das Maximum für eine menschliche Lebertransplantation darstellen. Wie in 7 gesehen werden kann, wurde der Gallenfluss durch Vorbehandlung mit B220 an den Spender wiederhergestellt. 8 zeigt dieselbe Schutzwirkung auf dem Lactatniveau. Das Experiment war identisch zu dem, das in 6 dargestellt ist, außer im Hinblick auf verwendete Zeit und Temperatur.
Die Experimente zeigen, dass das Mittel gemäß Formel I die Leber unter Bedingungen schützt, die für eine menschliche Lebertransplantation verwendet werden. Dies bedeutet, dass das Mittel bei Lagertemperaturen (+4°C) und Transportzeiten wirken kann, die bei einer menschlichen Leber-Transplantation verwendet werden. Die Schutzwirkung des Mittels kann durch intraperitoneale, orale oder intravenöse Verabreichung erreicht werden. Die Zeit für die Vorbehandlung kann reduziert werden, wenn diese Zeit in der akuten Situation nicht zur Verfügung steht. Zusätzlich kann die Zeit für den Transport zwischen einem Spender und einem Empfänger vermutlich auf 24 Stunden verlängert werden im Vergleich mit dem Maximum von 12 Stunden, das heute gilt.
Aus den obigen Beispielen kann gesehen werden, dass die Vorbehandlung des Spenders mit B220 im Fall einer Transplantation effektiv den oxidativen Stress herabreguliert. Diese Herabregulierung eliminiert nicht nur den oxidativen Stress, ausgelöst durch den Transport, sondern reguliert sogar den oxidativen Stress auf Niveaus herab, die unterhalb der Kontrollwerte liegen. Diese Wirkung in Kombination mit einer sehr niedrigen Toxizität (praktisch nicht toxisch) legen nahe, dass B220 in die normale Regulation (Schutz) von oxidativem Stress, eingreift. Zusätzlich ermöglicht der lipophile Charakter von B220 eine schnelle Absorption über Zellmembranen.
Die Konsequenz im Hinblick auf Transplantationen ist die, dass es ein verlängertes Überleben der Gewebe gibt, d.h. dass ein längerer Transport und eine längere Lagerung möglich werden (höhere Zahlen von Organen werden für die Transplantation zur Verfügung stehen) und dass die Chancen für das Überleben und die Funktion des Organs ansteigen.

Claims

Verwendung einer Verbindung, die ein substituiertes Indolochinoxalin der allgemeinen Formel (I) ist:
worin R₁ Wasserstoff oder ein oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 4, ähnliche oder unterschiedliche Substituenten in den Positionen 1 bis 4 und/oder 7 bis 10 darstellt, ausgewählt aus Halogen, vorzugsweise Br, einer Niederalkyl/Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, einer Trifluormethylgruppe, einer Trichlormethylgruppe; und in einer der Positionen 7 bis 10 kann R₁ eine Hydroxylgruppe sein; X ist eine Gruppe -(CH₂)_n-R₂, worin R₂ Stickstoff bedeutet, enthaltend einen basischen Rest, wie z.B. NH₂, NHR₄ oder NHR₅R₆, worin R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander Niederalkyl oder Cycloalkyl sind, und n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4, und R₃ bedeutet Wasserstoff, eine Niederalkyl/Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, und die physiologisch akzeptablen Additionsprodukte der Verbindungen mit Säuren und Halogenaddukten, vorzugsweise Addukten mit Iod, Iodmonochlorid oder Iodmonobromid, zur Herstellung eines Mittels für den Schutz von Geweben, Organen und Zellen bei Transplantationen.
Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Verbindung handelt, worin R₁ in den Positionen 2 und 3 Methyl ist und Wasserstoff in den anderen Positionen.
Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Verbindung handelt, worin R₁ in einer der Positionen 7 bis 10 Hydroxy ist, vorzugsweise in Position 9.
Verwendung gemäss einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Verbindung handelt, worin X CH₂N(CH₃)₂ und R₃ Wasserstoff ist.
Verwendung gemäss einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung einer Lösung zugefügt wird, worin das zu transplantierende Organ gelagert und transportiert werden soll.
Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung dem Perfusionssystem im Zusammenhang mit der Transplantation zugefügt wird.
Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung einem Donor, von dem das Gewebe entfernt werden soll, injiziert oder verabreicht werden soll.
Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung einem Empfänger eines Gewebes, das transplantiert werden soll, verabreicht werden soll.