DE2709050A1 - Neue hydroxamsaeurederivate und arzneimittel gegen harnstein und pyelonephrose, welche diese derivate enthalten - Google Patents
Neue hydroxamsaeurederivate und arzneimittel gegen harnstein und pyelonephrose, welche diese derivate enthaltenInfo
- Publication number
- DE2709050A1 DE2709050A1 DE19772709050 DE2709050A DE2709050A1 DE 2709050 A1 DE2709050 A1 DE 2709050A1 DE 19772709050 DE19772709050 DE 19772709050 DE 2709050 A DE2709050 A DE 2709050A DE 2709050 A1 DE2709050 A1 DE 2709050A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- compounds
- conh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DIPL-ING. W. EITlE · DR.RER.NAT.K. HOFFMANN ■ DIPt.-ING.W. IEHH
Dirt.-1 NG. K. FDCKSLE - OR. REt. NAT. B. HANSEN
ARABEUASTtASSE 4 (STEKNHAUS) · D-IOW MDNCHEN BI · TELEFON (OW) «1087 ■ TELEX 05-2*0*(RKTHΕ}
29 Ο76 o/ne
Eisai Co., Ltd., Tokyo ( Japan )
Neue Hydroxamsaurederivate und Arzneimittel gegen Harnstein
und Pyelonephrose, welche diese Derivate enthalten
Die Erfindung betrifft neue Hydroxamsaurederivate der
allgemeinen Formel
R1 - CONH - CH - CONHOH
R,
worin R- einen Rest bedeutet, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer substituierten Phenylgruppe der allgemeinen
Formel
709852/0676
-2-
worin R,, R und R5 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Wasserstoff und einer niedrigen Alkoxygruppe mit dem Proviso, daß wenigstens eine davon eine niedere Alkoxygruppe ist, und wobei
zwei oder mehr miteinander unter Bildung einer Alkylendioxy- gruppe miteinander verbunden sein können;
einer Carbonylaminophenylgruppe der allgemeinen Formel
NHCOR,
worin R, eine Niederalkylgruppe bedeutet und einem heterocyclischen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Furan, Thiophen und Pyridin, wobei R2 Wasserstoff oder eine
Methylgruppe bedeutet mit dem Proviso, daß wenn R1 eine Carbonylaminophenylgruppe
ist, R2 Wasserstoff bedeutet. Eingeschlossen in
die Erfindung sind auch deren Salze mit pharmakologisch annehmbaren Basen und Arzneimittel gegen Harnsteinleiden und Pyelonephrose
aufgrund von Urease bildenden Bakterien, welche die Derivate oder Salze als Hauptbestandteil enthalten.
Die Derivate, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben sind, werden beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
R1- CONH - CH - COOR7 + H2NOH
R2
(II) (HD
■> R1 - CONH - CH - CONHOH + R7
R2
(D
worin R1 und R2 die gleich oder verschieden sein können, die vorgenannte
Bedeutung haben und R7 einei Niedrigalkylrest bedeutet.
709852/0676
Insbesondere wird die Verbindung (I) erhalten durch Umsetzung eines Niedrigalkylesters einer 2-(substituierten Benzamid)-essigsaure
oder einem Alkylester von N-(heterocyclisch-carbonyl)-Glycin, wie durch die allgemeine Formel (II) wiedergegeben ist
mit einem Hydroxylamin (III).
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem niedrigen alkoholischen
Lösungsmittel als Reaktionsmedium durchgeführt, beispielsweise
in Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und dergleichen. Im allgemeinen wird die Umsetzung in Gegenwart eines alkalischen
Reagenzes durchgeführt, beispielsweise von Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen oder einem Alkalibicarbonat,
wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen.
Falls das Reaktbnsprodukt schwierig kristallisiert und deshalb nur schwierig isoliert werden kann, kann man beispielsweise
ein Verfahren wählen, bei dem man zunächst ein Chelat des Produktes mit Kupfer(II)chlorid, Kupferacetet, Kupfersulfat und dergleichen
bildet und anschließend das Chelat zersetzt und das Reaktionsprodukt isoliert.
Typische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben.
-4-
709852/0678
Verbindung
R- Summenformel Elementaranalyse
Schmelzpunkt Berechnet_(%)
(0C). Gefunden (%)
Schmelzpunkt Berechnet_(%)
(0C). Gefunden (%)
CH-O -
C1OH12N2°4
CHN
53,57 5,39 12,50
53,57 5,39 12,50
161,0-161,5 53,56 5,39 12,61
CH3O
CH O-c
C1OH12N2°4
53,57 5,39 12,50
132,0-132,5 53,53 5,42 12,70
55,45 5,92 11,76
151,0-152,0 55,42 6,OO 12,OO
OCH.
C1OH14N2°4
C11H14N2O4
53,57 5,39 12,5O
177,0-177,5 53,45 5,37 12,61
55,45 5,92 11,76
137/5-138,5 55,43 5,97 11,67
H-H9C4O-
C12H16N2°4
150,0-151,0
C13H18N2°4 '
V3H2O
V3H2O
126,0-127,0
709852/0676
57.13 6.39 11.11
57,23 6,48 11,21
57,34 6,91 10,28
57,59 6,61 9,80
-5-
-JS -
Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindungen der Formel I
Verbindung
R_ Summenformel Elementaranalyse
Schmelzpunkt
(0C.)
Schmelzpunkt
(0C.)
C1OH1ON2°5
Gefunden (%)
CHN
50,42 4,23 11,76
50,42 4,23 11,76
156,0-157,O 5O.27 4,33 11,69
OCH.
H3CO
H3CO-/' A-
C11H14N2°5
139,0-139,5
139,0-139,5
C12H16N2°6
C12H16N2°6
51,96 5,55 11,02 51,84 5,61 11,13
50,70 5,67 9,86
154,5-155,5 50,67 5,70 9,99
50,70 5,67 9,86
133,5-134,5 50,37 5,92 9,46
NHCOCH.
H3COCHN-
CH-C11H13N3O4
C11H13N3O4
200
709852/0676
55,45 5,92 11,76
152,0-153,0 55,39 6,03 11,92
52,58 5,22 16,73
178,0-179,0 52,40 5,37 16,63
52,58 5,22 16,73
52,37 5,27 16,75
Tabelle 1 (Fortsetzung) Verbindungen der Formel I
R2 S ummenforme1 Elementaranalyse
Schmelzpunkt
Schmelzpunkt
NHCOCH2CH3
H3CH2COCHN
-O H C12H15O4N3
C12H15°4N3
205
Gefunden (%)
C HN
54,33 5,70 15,84
158,5-159,5 54,14 5,72 15,80
54,33 5,70 15,84
54,07 5,74 15,88
NHCOCH2CH2CH3
| C13H17O4N | 3 | 55,90 | 6,14 | 1 | 5,05 |
|
158,0-159
C7H8N2O4 |
,0 |
55,71
45,65 |
6,13
4,38 |
1
1 |
5,10
5,21 |
| 150,0-151 | ,0 | 45,85 | 4,46 | 1 | 5,01 |
D il
S-
C7H8N2SO3 41,99 4,03 13,99
153,0-153,5 41,89 4,02 14,25
C8H9N3O3 49,23
249,0-251,0 49,OO
249,0-251,0 49,OO
C8H1ON2SO3
Racemat oder racemische Modifizierung
++ 709852/0676
Zersetzungspunkt 4,65 21,53
4,68 21,71
44,85 4,71 13,07
159,0-160,0 44,90 4,80 13,16
-7-
Die Salze der Verbindung, die durch die allgemeine Formel I wiedergegeben wird, mit pharmazeutisch annehmbaren Basen können
beispielsweise Salze von anorganischen Basen sein, beispielsweise Salze von Natrium, Kalium, Magnesium, Aluminium und dergleichen
oder Salze von organischen Basen, beispielsweise Salze von Piperidin, Morpholin, Dimethylamin, Diäthylamin und dergleichen.
Die ürolithiase (Harnsteinleiden) stellt eines der unheilbaren
Krankheiten der Harnwege dar, wobei ürolithiase hier allgemein für Steinbildung im renalen, ureteralen, vesicalen, urethralen
und Prostata-Bereich steht.
Die ürolithiase wird allgemein, in Übereinstimmung mit dem
Ursprung der Steinbildung eingeteilt in Phosphat-, Oxalat- und Harnstoffsteine und damit verbundenen Krankheiten. Oftmals wird
bestätigt, daß alle diese Leiden miteinander verbunden sind,d.h. daß eine gemischte oder komplexe Steinbildung vorliegt.
Man nimmt an, daß der Prozentsatz an Phosphatsteinerkrankungen bei allen Steinerkrankungen etwa 4O bis 60 % ausmacht, einschließlich
der gemischten Steine, wobei man auf verschiedene statistische Daten, die sich auf alle Patienten beziehen, zurückgegangen
ist. Die Phosphatsteine werden im allgemeinen durch die folgenden Stufen gebildet:
Der Harnstoff im Urin wird durch ureasebildende Bakterien wie Bacillus proteus, durch welche der Harntrakt infiziert ist,
in Ammoniak zerlegt; der Urin wird durch den Ammoniak alkalisiert und dadurch ergibt sich eine Ablagerung des Steins als unlösliches
Phosphat.
Eine klinische Gegenmaßnahme gegen die Phosphatsteinleiden besteht zur Zeit in der Entfernung der Steine auf operativem Wege
und eine andere darin, daß man die ureasebildenden Bakterien
-8-
709852/0676
wie Bacillus proteus mittels Antibiotika int Harntrakt, beispielsweise
mit Ampicillin und dergleichen entfernt. Es gibt jedoch zahlreiche Fälle, bei denen man nicht operativ vorgehen kann, weil
die Phosphatsteinbildung sich immer wiederholt. Die Wirkung von
Antibiotika im Harntrakt auf Bacillus proteus und dergleichen ist auch nicht ausreichend und die Verabreichung über lange Zeiträume
wird wegen der Nebenwirkungen nicht bevorzugt. Aus diesem Grunde ist ein dritter Behandlungsweg wünschenswert.
Als einer dieser dritten Behandlungsmöglichkeiten wurde eine Behandlung geprüft, bei der man einen üreaseinhibitor verabreicht,
um zunächst einmal die Aktivität der Urease per se zu inhibieren und um außerdem die Bildung von Ammoniak zu verhindern. Es wurde
berichtet, daß viele Hydroxamsäureverbindungen im allgemeinen eine spezielle Urease inhibierende Wirkung entwickeln. Die Hydroxamsäureverbindungen
können im allgemeinen aber nicht leicht zu dem Urin überführt werden in einer Form, in welcher eine Urease inhibierende
Wirkung vorliegt, weil ihr Metabolismus im Körper schnell von statten geht.
Kürzlich wurde von J.A. Andersen berichtet, daß 2-(Para-chlorbenzamid)-acetohydroxamsäure
(diese Verbindung wird im allgemein als "Benurestat") bezeichnet, bei der experimentellen Behandlung
von Phosphatsteinen bei Ratten verwendet wurde, und daß diese Verbindung gute Ergebnisse aufgrund ihrer Urease inhibierenden Wirkung
ergab (siehe hierzu Untersuchende Urologie, Band 12, No. 5, Seite 381 (1975) und US-PS 3 728 380). Wie jedoch später ausführlicher
festgestellt wurde, wurde bei Experimenten in vitro festgestellt, daß die Verbindung eine starke inhibierende Wirkung gegen Urease
hat und gegen die Alkalisierung des Urins und die Bildung der Steine und auch eine niedrige Toxizität, aber daß diese Verbindung
nur eine geringe Brauchbarkeit in der Medizin aufweist, weil in dem Falle, daß die Verbindung einem lebenden Körper zugeführt wird,
(gemessen 6 Stunden nach der oralen Verabreichung bei einer Ratte)
-9-
709852/0676
der Ubergangsgrad in den Urin nur 1,0 % beträgt. Die Erfinder haben
nach einer Verbindung gesucht, die eine starke Urease inhibierende Wirkung hat, einen hohen Ubergangsgrad in den Urin und eine
niedrige Toxizität aufweist und sie haben diese Aufgabe gemäß der Erfindung erfolgreich gelöst.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es somit, neue Hydroxamsäurederivate
zur Verfügung zu stellen, welche eine Urease inhibierende Wirkung haben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Arzneimittel für die Behandlung von Urolithiase und Pyelonephrose zur Verfügung zu
stellen, welche die neuen Hydroxamsäurederivate enthalten.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Arzneimittel für die Behandlung von Urolithiase und Pyelonephrose mit niedriger
Toxizität und einem hohen Ubergangsgrad in den Urin zur Verfügung zu stellen, wodurch eine laufende Verabreichung der pharmazeutischen
Zusammensetzung möglich wird.
Die Verbindungen, welche durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind, oder deren Salze mit pharmakologisch annehmbaren
Basen, sind der vorher erwähnten bekannten Verbindung 2-(para-Chlorbenzamid)-acetohydroxamsäure
bei der Behandlung von Urolithiase wie in den nachfolgenden pharmakologischen Versuchen gezeigt
wird, überlegen.
Pharmakologische Untersuchung
Verbindungen für die Untersuchung:
Verbindungen für die Untersuchung:
Die folgenden Verbindungen für die Untersuchungen wurden ausgesucht^unter den bekannten Verbindungen und den Verbindungen
gemäß der Erfindung.
709852/0678
-10-
2-(para-Chlorbenzamid)-acetohydroxamsäure (nachfolgend Kontrollverbindung I)
2-(para-Methoxybenzamid)acetohydroxamsäure (nachfolgend Verbindung A)
2-(meta-Methoxy-benzamid)-acetohydroxamsäure (nachfolgend Verbindung B)
2(meta-Acetylaminobenzamid)-acetohydroxamsäure
(nachfolgend Verbindung M)
2(2-Furoilamino(-acetohydroxamsäure
(nachfolgend Verbindung R)
(nachfolgend Verbindung R)
Die folgenden Untersuchungen wurden vorgenommen:
(I) Bestimmung der Urease inhibierenden Wirkung und der übergangsgeschwindigkeit
in den Urin
(i) Bestimmung der Urease inhibierenden Wirkung
Urease wurde aus Schwertbohnen(Canavalia gladiata) gesammelt
und gereinigt und Molkonzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen für die Inhibierung von 50 % der Aktivität der Urease
wurden gemessen nach der Methode von Kobashi et al (siehe Biochim. Biophys. acta 227, 429-441 (1971).
(ii) Bestimmung des Übergangsgrades in den Urin
Der Übergangsgrad in den Urin der zu untersuchenden Verbindungen wurde nach der Methode von Kobashi et al (siehe Biochemistry
(Japan) Band 44, Nr. 5, Seiten 187-204 (1972)) und Yakugaku Zasshi Band 12, Seiten 1564-1572 (1973)) bestimmt unter Verwendung von
709852/0678
-11-
männlichen Ratten eines SD Stammes mit einem Körpergewicht von etwa 280 g, wobei oral jeweils 100 mg/kg der Verbindungen verabreicht
wurden und die Urease inhibierende Wirkung in dem ausgeschiedenen Urin innerhalb eines angegebenen Zeitraumes gemessen
wurde.
(iii) Berechnung des Index
Der Index wurde berechnet aus den erhaltenen Werten der vorher angegebenen Untersuchungen (i) und (ii) nach der folgenden
Gleichung:
Übergangsgrad in den Urin (%) Index =
x 10n
worin η jeweils entsprechend dem Wert von I,-o gewählt wird.
Der Wert des Indexes wird als Standard für die Urease inhibierende
Wirkung der in den Urin verabreichten Verbindungen angegeben.
Es ist ersichtlich, daß je größer der Wert des Index ist, umso wirksamer die zu untersuchende Verbindung in den Harn überführt
wird und zwar in einer Form, in der sie eine Urease inhibierende Wirkung hat.
Ergebnisse der Untersuchung
Die Urease inhibierende Wirkung und der Übergang in den Urin in einer aktiven Form für die jeweils untersuchten Verbindungen
wird in der folgenden Tabelle 2 angegeben:
709852/0678
-12-
Urease inhibierende Wirkung und Übergangsgrad in den Urin
| Untersuchungs gruppe (5 Bei spiele für je de Gruppe) |
I | 50 % Inhibierung der Konzentra tion (M) von Urease < 1SO > |
10"6 | Ubergangsgeschwindigkeit in den Urin (%) (Durchschnittswert + durch Meßgenauigkeit be dingte Fehler) |
Stunden | 6-24 | Index |
| A | 1O~6 | 0,50 | |||||
| B | ίο"6 | O-6 | 0,83 | ||||
| Kontroll verbindung |
M | 1,0 X | 10"6 | 1,00 | 1,50 | 1,00 | |
| Verbindung | R | 1,7 χ | 10"6 | 12,00 | 0,6 | 7,06 | |
| Verbindung | 1,2 χ | 12,30 | 0,68 | 10,30 | |||
| Verbindung | 2,0 x | 15,0 | 7,5 | ||||
| Verbindung | 1,3 χ | 15,5 | 11,9 | ||||
+ Der Übergangsgrad in den Urin, wie er für die Berechnung des
Indexes verwendet wurde, ist ein Mittelwert der Übergangsgrade in den Urin von jedem verwendeten Tier, während 6 Stunden
nach der Verabreichung der Untersuchungsverbindung. Die Berechnung wurde durchgeführt mit η = 6.
Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, zeigen alle untersuchten Verbindungen
eine starke Urease inhibierende Wirkung. Die Übergangsgeschwindigkeiten in den Urin der jeweiligen Verbindungen A, B,
M und R sind alle größer als bei der Kontrollverbindung I. Daraus ergibt sich, daß die Verbindungen A, B, M und R auch gegenüber
der Kontrollverbindung in der Bewertung des Index (wirksamer Index) überlegen sind. Insbesondere waren die Indices der Verbindungen
A, B, M und R 4,2, 6,2, 7,5 und 11,9 gegenüber einem
Index der Kontrollverbindung I von 1,0 wie in Tabelle 2 gezeigt wird.
709852/0676
-13-
4fr
(II) Bestimmung der Alkalisierung des Urins und der steinbildungsverhindernden
Wirkung
Bestimmungsmethode:
Die untersuchten Lösungen wurden hergestellt, indem man jeweils 18 ml frischen Urin eines gesunden. Menschen sammelte und
die jeweilige zu untersuchende Verbindung jeweils dem Urin in
-3 -4
einer Konzentration von 10 M in der einen Gruppe und von 2 χ in der anderen Gruppe zugab. Als Blindversuch wurden weiterhin
die gleichen Lösungen untersucht, in denen keine der zu untersuchenden Verbindungen vorhanden waren.
Die genannten Lösungen wurden mit Proteus mirabilis OM-1,
einem Urease bildenden Bakterium beimpft, so daß die Anzahl der Bakterien 10 cell/ml betrug und die beimpften Lösungen wurden
bei 37°C gehalten. 0,8 und 24 Stunden nach der Kultivierungszeit wurden die pH-Werte der Lösungen und die Gewichte der gebildeten
und niedergeschlagenen Steine gemessen. Das Verhältnis der Verhinderung der Steinbildung wurde aus den genannten Werten berechnet.
Ergebnis der Messungen:
In der folgenden Tabelle 3 werden die Ergebnisse hinsichtlich der verhindernden Wirkung der Alkalisierung des Urins durch die
zu untersuchenden Verbindungen gezeigt.
- 14 -
709852/0676
Verhindernde Wirkung der Alkalisierung des Urins
Untersuchungsgruppe (5 Beispiele für jede Gruppe)
Konzentration der pH-Wert (Mittelwert + Standard-Verbindung fehler
Zeit(h) nach der Verabreichung
24
Kein Zusatz
6,43+0,01 8,8O+O,OO 9,00+0,OO
Kontrollverbindung I
Verbindung A
Verbindung B
Verbindung M
Verbindung R
Verbindung M
Verbindung R
10"3M 2x1O~4M
2x10 M
10"3M 2x10"4M
10~3M 2x1O~4M
1O~3M 2x1O~4M
6,75+0,003
6,79+0,01
6,79+0,01
6,4O+O,OO
6,45+0,OO
6,45+0,OO
6,47+0,01
6,45+0,01
6,78+0,02
6,79+0,01
6,46+0,00
6,44+0,01
6,45+0,01
6,78+0,02
6,79+0,01
6,46+0,00
6,44+0,01
6,64+0,02 7,30+0,00
5,40+0,003 6,56+0,02
5,41+0,01 6,84+0,02 6,79+0,01 7,96+0,02 5,42+0,01 6,65+0,02
7,03+0,01 8,51+0,01
5,58+0,05 8,38+0,02
6,52+0,003
8,71+0,01
7,08+0,03
8,7O+O,OO
6,98+0,02
8,52+0,01
-15-
709852/0678
Die folgende Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Messungen
hinsichtlich der Verhinderung der Steinbildung im Urin
hinsichtlich der Verhinderung der Steinbildung im Urin
Verhindernde Wirkung der Steinbildung im Urin
Untersuchungsgruppe (5 Beispiele für jede Gruppe)
Konzentration der Verbindung
Verhinderungsverhältnis der Steinbildung (%)+
(Durchschnittswert + Standardirrtum)
Zeit (h) nach der Verabreichung
(Durchschnittswert + Standardirrtum)
Zeit (h) nach der Verabreichung
24
| Kontrollver bindung I |
10"3M 2x1O~4M |
69,7+9,0 77,2+9,1 |
82,5+8,5 30,6+13,9 |
| Verbindung A | 10"3M 2x1O~4M |
96,2+0,4 99,0+1,0 |
76,6+6,0 32,0+3,4 |
| 1O~3M | 82,O+9,2 | 79,1+8,2 | |
| Verbindung B | 2x10"4M | 87,5+1,6 | 26,2+5,7 |
| 1O~3M | 91,5+5,1 | 81,4+5,6 | |
| Verbindung M | 2x1O~4M | 8O,1+6,7 | 38,8+8,O |
| 10"3M | 84,1+5,5 | 72,3+8,3 | |
| Verbindung R | 2x10"4M | 85,6+4,7 | 28,4+5,1 |
Gewicht der gebildeten Steine in der Gruppe enthaltend keine der untersuchten
Verbindungen
Gewicht der gebildeten Steine in der Gruppe enthaltend die zu untersuchenden
Verbindungen
Verhinderungsverhältnis gegenüber
Steinbildung (%) +
χ
Gewicht der gebildeten Steine in der Gruppe enthaltend keine der zu untersuchenden Verbindung
709852/0676
— ι o—
Wie aus den Tabellen 3 und 4 offensichtlich ist, verhindern
die Verbindungen A, B , M und R die Alkalisierung des Urins und
die Steinbildung im Urin bei dem Urin von gesunden Menschen, der
mit Proteus mirabilis OM-1 beimpft worden ist. Diese Wirkung war
gleich oder sogar etwas stärker im Vergleich zu der der Kontrollverbindung.
(III) Prüfung der akuten Toxizität (LD50)
Prüfungsmethode:
Die Untersuchung wurde durchgeführt, indem man die zu unter
suchenden Verbindungen oral männlichen Ratten vom SD Stamm mit einem Gewicht von etwa 230 g verabreichte.
Die Ergebnisse der Messungen der akuten Toxizität (LD50)
sind in der folgenden Tabelle 5 angegeben:
Tabelle 5 Ergebnis der Messungen der akuten Toxizität (LD(-O)
Untersuchungsgruppe (10 Bei- LDrn mg/kg
spiele für je- Sü de Gruppe)
709852/0676
Wie aus Tabelle 5 hervorgeht, wurde bestätigt, daß die akuten Toxizitäten (LD50) der Verbindungen A, B, M und R so niedrig
sind wie die der Kontrollverbindung.
(IV) Bemerkungen bei der Beobachtung der akuten Toxizität (1) Bemerkungen bei der Beobachtung der allgemeinen Bedingungen
und Bemerkungen bei der Sektion
Untersuchungsmethode:
8 Wochen alte Ratten vom SD Stamm (Körpergewicht etwa 23Og
bei den männlichen und etwa 16Og bei den weiblichen) wurden als Untersuchungstiere ver-wendet. Die zu untersuchenden Verbindungen
wurden oral in den folgenden Dosierungen verabreicht, wobei 14 Ratten (7 männliche Ratten und 7 weibliche Ratten) verwendet wurden.
Verbindung A und B: 5,000 mg/kg, 4,000 mg/kg, 2,000 mg/kg Kontrollverbindung I: 5,000 mg/kg, 3,000 mg/kg, 1,800 mg/kg,
1,080 mg/kg, 648 mg/kg
Ergebnis der Beobachtung:
(i) Tabelle 6 zeigt die Bemerkungen bei der Beobachtung der allgemeinen
Zustände.
-18-
709852/0676
Bemerkungen hinsichtlich der Beobachtungen der allgemeinen Zustände
Art der
Beobachtung
Beobachtung
Verhalten
Keine Veränderung wurde beobachtet bei allen Gruppen In einigen Fällen
wurde eine Abnahme der freiwilligen Bewegungen beobachtet bei der Verabreichung von Dosierungen
von 4,000 mg/kg und 5,000 mg/kg
Abnahme der freiwilligen Bewegungen wurde bei allen Verabreichungen bei den
männlichen Tieren und bei der Verabreichung an die weiblichen Tiere bei Dosierungen
von 3,0OO mg/kg und 5,000 mg/kg beobachtet
Symptom
Keine Veränderung wurde bei allen Verabreichungsgruppen beobachtet
Bei den Verabreichungsgrup pen von 4,000 mg/kg und 5,000 mg/kg wurde ein Sträuben
der Haare beobachtet
Marastische Veränderungen zusammen mit Haarausfall wurde bei allen Gruppen
der männlichen Tiere und bei den weiblichen Tieren bei Dosierungen von 3,000 mg/kg und 5,000 mg/kg beobachtet
Körperge- Leicht erhöht wicht bei allen Gruppen
verfütter- keine Verändete Menge rung wurde bei allen Gruppen festgestellt
Leicht erhöht bei allen Gruppen
keine Veränderung wurde bei allen Gruppen festgestellt
10 %ige Abnahme im Durchschnitt wurde bei allen Gruppen beobachtet
Abnahme der gefressenen Mengen wurde bei allen Gruppen festgestellt
| Anzahl | der | männlich | 1/7 | männlich | 2/7 | männlich | 3/7 |
| toten | Tie- | weiblich | 0/7 | weiblich | 3/7 | weiblich | 0/7 |
| re + | |||||||
In allen Fällen wurden Todesfälle nur bei den Gruppen bei Dosierungen
von 5,000 mg/kg festgestellt (LDcn war mehr als
5,0OO mg/kg in allen Fällen). su
709852/0676
-19-
(ii) Bemerkungen hinsichtlich der Sezierung
Die Sezierung wurde bei den toten Tieren zum Zeitpunkt des Todes und bei den überlebenden Tieren nach dem Töten und Ausbluten,
nachdem die Beobachtung der allgemeinen Bedingungen beendet war, vorgenommen. Die Organe in der Brusthöhle und in der
Bauchhöhle wurden gründlich makroskopisch untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 7 wiedergegeben.
Tabelle 7
Bemerkungen hinsichtlich der Sezierung
Bemerkungen hinsichtlich der Sezierung
Überlebende Tiere Tote Tiere
Verbindung A
Verbindung B
Kontrollverbindung I
keine Abnormalität wurde in der Brusthöhle und in der Bauchhöhle
bei allen Gruppen festgestellt
keine Abnormalität wurde in der Brusthöhle und in der Bauchhöhle bei allen Gruppen festgestellt
eine Verdunkelung und Hypertrophie der Milz wurde bei allen Versuchsgruppen
der männlichen Tiere festgestellt und bei den weiblichen Tieren bei Dosierungen von mehr als 1080
mg/kg. Der Grad hing von der Dosierung ab. Eine Erosion wurde im Ventriculus oder im
Pars Cranialis des Duodenum festgestellt
Eine Erosion wurde im Ventriculus oder im Pars Cranialis des Duodenum festgestellt
Petechie und Geschwüre wurden im Ventriculus und Wassersucht im Pars Cranialis des
Duodenums festgestellt
(2) Bemerkungen bei der Untersuchung des Urins Untersuchungsmethode:
5 männlichen Ratten des SD Stammes mit einem Körpergewicht von etwa 28O g in der jeweiligen Gruppe wurden die zu untersu-
709852/0676 -2O-
chenden Verbindungen oral verabreicht in einem Verhältnis von
100 mg/kg zur jeweiligen Zeit.
Der normal ausgeschiedene Urin wurde jeweils nach 6 Stunden
und nach 6 bis 24 Stunden nach der Verabreichung gesammelt. Auch bei der Kontrollgruppe, bei welcher keine der zu untersuchenden
Verbindungen verabreicht wurde, wurde der normal aus geschiedene Urin gesammelt. Die Menge und der pH-Wert des ge
sammelten Urins wurde gemessen. Weiterhin wurden qualitative Untersuchungen hinsichtlich Protein, Glucose, Ketonverbindungen
und verborgenem Blut im Urin durchgeführt unter Verwendung von Labstix-Prüfpapier (hergestellt und verkauft von der Arnes Com
pany) . Die Beurteilung wurde in 5 Grade unterteilt, nämlich (-), (±), (+), (++) und (+++).
Tabelle 8 zeigt die Bemerkungen hinsichtlich der Untersuchung
des Urins
Tabelle 8
Bemerkungen hinsichtlich der Untersuchung des Urins
Bemerkungen hinsichtlich der Untersuchung des Urins
Untersuchte Protein Glucose Ketonsub- verborgenes Probe stanzen Blut
Stunden Sturiden Stunden Stunden
Untersuchungsgruppe (jeweils 0-6 6-24 0-6 6-24 0-6 6-24 0-6 6-24
5 Gruppen)
keine Verbindung wurde ver- ++ ~~ ____
verwendet
Kontrollver- ++
bindung I
709852/0676
Hinsichtlich der Menge und des pH-Wertes des Urins wurde kein Unterschied hinsichtlich der Verbindungen A, B und der
Kontrollverbindung I im Vergleich zu der Gruppe festgestellt,
welche keine der zu untersuchenden Substanzen erhalten hatte.
Wie deutlich aus Tabelle 8 hervorgeht, wurde kein Unterschied hinsichtlich der Verbindungen A und B im Vergleich zu
der Gruppe, welche keine der zu untersuchenden Verbindungen erhalten hatte, festgestellt hinsichtlich der Prüfung auf
Protein, Glucose, Ketonsubstanzen und verborgenem Blut. Dagegen zeigt die Kontrollverbindung I eine stark positive Reaktion
hinsichtlich der Werte für Protein, Glucose und Ketonsubstanzen und es wurde festgestellt, daß die Toxizität sehr
stark ist.
Aus den zusammengefaßten Bemerkungen der Daten in den Tabellen 6, 7 und 8 kann man entnehmen, daß die Sicherheit der Verbindungen
A und B außerordentlich gut ist. Dagegen wurde beobachtet, daß bei der Kontrollverbindung I marastische Zerfallserscheinungen, verbunden mit einer Abnahme des Körpergewichts
auftraten. Selbst bei den überlebenden Tieren kann man feststellen, daß die Toxizität sehr groß ist, und zwar aus der
Tatsache, daß eine Veränderung in der Dunkelfärbung und der
Hypertrophy der Milz beobachtet wurde und daß außerordentlich positive Reaktionen festgestellt wurden hinsichtlich Protein,
Glucose und Ketonsubstanzen.
Als Ergebnis der oben erwähnten pharmakologischen Untersuchungen kann man feststellen, daß die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), wie sie durch die Verbindungen A, B, M und R als Beispiele wiedergegeben sind, großen medizinischen Wert
bei der Behandlung von Harnsteinleiden haben, weil diese Verbindungen eine stärkere Urease inhibierende Wirkung und eine vermindernde
Wirkung hinsichtlicht der Steinbildung haben, was auf die Urease inhibierende Wirkung zurückzuführen ist und daß die
709852/0678 "22~
_ * _ 270905Q
Ubergangsgeschwindigkeit in den Urin etwa 10 bis 15 mal größer
ist als die der Kontrollverbindung I, so daß diese Verbindungen sehr sicher sind. Man sagt weiterhin, daß eine Pyelonephrose,
die durch Infektion von Urease bildenden Bakterien, wie Bacillus Proteus hervorgerufen wird, sehr gefährlich ist wegen der Toxizität
des durch Zersetzung des im Urin enthaltenen Harnstoffes gebildeten Ammoniaks, aber man kann erwarten, daß die Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) für die Behandlung von Pyelonephrose verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können oral oder durch Injektion verabreicht werden. Die verabreichten Mengen liegen
beim erwachsenen Patienten im Bereich von 25 bis 30OO mg/Tag und vorzugsweise bei 1500/Tag, wobei diese Werte nur als Beispiel
gelten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben erwartungsgemäß eine überlegene Wirkung bei der Behandlung von Harnsteinleiden
wenn sie alleine verwendet werden, aber man kann erwarten, daß sie noch wirksamer sind, wenn man sie zusammen mit anderen
Antibiotika einsetzt, wie Ampicillin, Sulfamidoxazol, Nitrofurantoin
und dergleichen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Verabreichungsformen
nach üblichen Verfahren gebracht werden. Die Erfindung schließt auch die pharmazeutischen Zubereitungen, wie sie
für Medizinen für den menschlichen Körper nötig sind und die wenigstens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten,
ein. Solche Zubereitungen können zusammen mit allen erforderlichen pharmazeutischen Trägern und Excipientien in üblicher
Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen werden vorzugsweise in einer solchen Form zubereitet, daß sie vom Verdauungssystem assimiliert oder absorbiert
werden. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung
709852/0876
-23-
27ÜS050
liegen in Einheitsdosierungen vor und können übliche Excipientien wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummiarabikum, Gelatine,
Sorbit, Tragacantharz und Polyvinylpyrolidon enthalten und fernerhin Bestandteile wie Milchzucker, Maisstärke, Calciumphosphat,
Sorbit und Glycin, Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat,
Talk, Polyäthylenglycol und Kieselerde, Zerfallsmittel, beispielsweise Kartoffelstärke und geeignete Befeuchtungsmittel, beispielsweise
Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können in bekannter Weise beschichtet sein. Flüssige Zubereitungen für eine orale Verabreichung
können in wässriger oder öliger Suspension vorliegen, als Lösung, als Sirup, als Elixier und dergleichen oder in Form von
trockenen Produkten, die wieder in Wasser oder in anderen geeigneten Trägern vor Gebrauch aufgelöst werden. Solche flüssigen Zubereitungen
können die üblichen Additive wie Suspensionsmittel, beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose, Glycose/Zuckersirup,
Geltaine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel
und hydrierte essbare öle enthalten, sowie Emulgatoren, beispielsweise Lecitin, Monooleylsorbitan und Gummiarabikum und
nicht wässrige Träger, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol und Äthylalkohol und
auch Antiseptika, beispielsweise Methyl-p-hydroxybenzoat, Propylp-hydroxybenzoat
und Sorbinsäure.
Die Zusammensetzungen für eine Injizierung werden in Form von Ampullen in solchen Mengen zur Verfügung gestellt wie sie für
eine einmalige Verabreichung erforderlich sind oder in Form eines Behälters mit großen Mengen in Kombination mit Antiseptika.
Diese Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen, als Emulsion in wässrigen oder öligen Trägern vorliegen,
und sie können ein Behandlungsmittel wie ein Suspensionsmittel, einen Stabilisator oder ein Dispergiermittel enthalten. Andererseits
kann die aktive Komponente auch in Pulverform vorliegen, die wieder aufgelöst wird vor ihrer Verwendung in einem geeigneten
Trägermaterial, beispielsweise sterilisiertem Wasser, das frei von exothermen Substanzen ist.
709852/0676 ~24~
Die Erfindung wird näher in den folgenden Beispielen erläutert, in denen die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) und die Formulierung solcher Verbindungen beschrieben wird.
Eine Lösung aus 112 g (2,0 Mol) Kaliumhydroxid in 500 ml
Methanol wurde zu einer Lösung aus 69,5 g (1,0 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 500 ml Methanol gegeben. Die gebildeten
anorganischen Salze wurden abfiltriert. Zu dem Filtrat wurden 142,4 g (O,6 Mol) des Äthylesters der p-Methoxyhippursäure gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde bei 60°C unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst. Dazu wurde unter Kühlung bis zu einem pH von 5,0 Essigsäure gegeben. Die gebildete kristalline Masse wurde durch
Filtrieren gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 113,8 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 161,0 bis 161,5°C und in einer Ausbeute von 84,6 %.
Methanol wurde zu einer Lösung aus 69,5 g (1,0 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 500 ml Methanol gegeben. Die gebildeten
anorganischen Salze wurden abfiltriert. Zu dem Filtrat wurden 142,4 g (O,6 Mol) des Äthylesters der p-Methoxyhippursäure gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde bei 60°C unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst. Dazu wurde unter Kühlung bis zu einem pH von 5,0 Essigsäure gegeben. Die gebildete kristalline Masse wurde durch
Filtrieren gewonnen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 113,8 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 161,0 bis 161,5°C und in einer Ausbeute von 84,6 %.
Die Elementaranalyse des Produktes für ci0 H-i οΝ2Ο4 er(?ibt:
C H N
Berechnet (%) 53,57 5,39 12,50
Gefunden (%) 53,56 5,39 12,61
Eine Lösung aus 80 g (2 Mol) Natriumhydroid in 400 ml Methanol wurde zu einer Lösung, enthaltend 83,4 (1,2 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid
in 800 ml Methanol gegeben. Die gebildeten anorgani-
70985270676 ~25~
27Ü9050
sehen Salze wurden abfiltriert. Zu dem Filtrat wurden 18Og
(0,73 Mol) des Äthyleesters der meta-Methoxyhippursäure gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und
dann über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde auf 6O0C erhitzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der Rückstand wurde in 500 ml Wasser aufgelöst und dazu wurde Essigsäure gegeben unter Kühlung bis der pH der
Lösung 5,0 betrug und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt.
Die Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert. 121,9 g der gewünschten Verbindung wurden erhalten mit einem Schmelzpunkt
von 132,0 bis 132,5°C und in einer Ausbeute von 74,5%.
Die Elementaranalyse des Produktes für C1-.H N„0. ergibt:
Berechnet (%)
Gefunden (%) 53,53
Eine Lösung enthalten 52,5 g Kaliumhydroxid in 200 ml Methanol wurde zu einer Lösung, enthaltend 27,8 g Hydroxylaminhydrochlorid
in 250 ml Methanol unter Kühlung gegeben. Die gebildeten anorganischen Salze wurden abfiltriert. Zu dem Filtrat wurden 79,3 g
Äthyl-meta-acetylamino-hippursäure gegeben. Die Mischung wurde
eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehengelassen. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur
Entfernung des Lösungsmittels bei 60°C destilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser aufgenommen. Durch Zugabe von Essigsäure
unter Kühlung wurde die Lösung auf pH 5,0 eingestellt. Die gebil-
-26-
709852/0678
| H | 39 | 1 | N | 50 |
| 5, | 42 | 1 | 2, | 70 |
| 5, | 2, | |||
27Ü9050
| uk | t C11H | 13 3 | O.ergibt: | 1 | N | 73 |
| C | H | 1 | 6, | 63 | ||
| 52 | ,58 | 5 | ,22 | 6, | ||
| 52 | ,40 | 5 | ,37 | |||
deten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol
umkristallisiert· Man erhielt die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 178,0 bis 179,O0C.
Erhaltene Menge: 54,6 g Ausbeute: 72,5 % Elementaranalyse für das Produkt
Berechnet (%)
Gefunden (%)
Gefunden (%)
Eine Lösung, enthaltend 13,1 g Kaliumhydroxid in 70 ml Methanol wurde zu einer Lösung, enthalten 7,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid
in 50 ml Methanol gegeben. Die gebildeten anorganischen Salze wurden abfiltriert. Zu dem Filtrat wurden 12,6 g des Äthylesters der
para-Propionylaminohippursäure gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen.
Die großen Mengen an Niederschlag wurden durch Filtrieren gesammelt und in 150 ml Wasser suspendiert. Dazu wurde unter kräftigem Rühren
der Suspension Essigsäure gegeben bis der pH der Suspension den Wert von 5,0 erreicht hatte. Die gebildeten Kristalle wurden
durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus
Methanol umkristallisiert. Die gewünschte Verbindung wurde erhalten und hatte einen Schmelzpunkt (Zersetzungspunkt) der höher
als 2O5°C war.
Erhaltene Menge: 8,7 g Ausbeute: 72,4 %
-27-
709852/0676
27Ü9050
Elementaranalyse für das Produkt C.2H1-N4O, ergibt:
H N
| 54 | ,33 | 5, | 70 | 15, | 84 |
| 54 | ,07 | 5, | 74 | 15, | 88 |
Berechnet (%) Gefunden (%)
Eine Lösung, enthaltend 16,4 g Kaliumhydroxid in 60 ml
Methanol wurde zu einer Lösung, enthaltend 9,7 g Hydroxylaminhydrochlorid in 60 ml Methanol unter Kühlen gegeben. Die gebildeten anorganischen Salze wurden abfiltriert. Zu dem Filtrat wurden 19,7 g Äthyl-N-(2-furoil)-glycinat gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde bei 6O0C unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von Essigsäure unter Kühlung auf den pH 5,0 eingestellt. 8,5 g Kupfer(II)chlorid-dihydrat wurden dazugegeben, wodurch ein Komplex des Kupfersalzes gebildet wurde. Dieser
Komplex wurde in 100 ml Methanol suspendiert und gasförmiger
Schwefelwasserstoff wurde durchgeleitet. Der Niederschlag an
Kupfersulfid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde bei 6O0C unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. Die gewünschte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt im Bereich von
150,0 bis 151,O0C.
Methanol wurde zu einer Lösung, enthaltend 9,7 g Hydroxylaminhydrochlorid in 60 ml Methanol unter Kühlen gegeben. Die gebildeten anorganischen Salze wurden abfiltriert. Zu dem Filtrat wurden 19,7 g Äthyl-N-(2-furoil)-glycinat gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde bei 6O0C unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von Essigsäure unter Kühlung auf den pH 5,0 eingestellt. 8,5 g Kupfer(II)chlorid-dihydrat wurden dazugegeben, wodurch ein Komplex des Kupfersalzes gebildet wurde. Dieser
Komplex wurde in 100 ml Methanol suspendiert und gasförmiger
Schwefelwasserstoff wurde durchgeleitet. Der Niederschlag an
Kupfersulfid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde bei 6O0C unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert. Die gewünschte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt im Bereich von
150,0 bis 151,O0C.
Erhaltene Menge: 13,3 g Ausbeute: 72,3 %
Elementaranalyse des Produktes C7H N 0 ergibt:
Berechnet Gefunden
| C | 65 | 6 | 4 | H | 38 | 1 | 5 | N |
| 45, |
85
52/ |
764 | 46 | 1 | 5 | ,21 | ||
|
45.
7090 |
, | ,01 | ||||||
| Ό | ||||||||
-#' ZA
Eine Lösung, enthalten 16,4 g Kaliumhydroxid in 60 ml Methanol
wurde zu einer Lösung, enthaltend 9,7 g Hydroxylaminhydrochlorid
in 60 ml Methanol unter Kühlung gegeben. Das gebildete anorganische
Salz wurde abfiltriert. Zu dem FiItrat wurden 21,3 g Äthyl-N-(2-thenoil)-glycinat gegeben. Die Mischung wurde eine
Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde bei 6O°C unter vermindertem
Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe
von Essigsäure unter Kühlung auf den pH 5,0 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und
aus Äthanol umkristallisiert. Die gewünschte Verbindung wurde erhalten und hatte einen Schmelzpunkt im Bereich von 153,0 bis
153,5 0C.
Erhaltene Menge: 13,7 g
Ausbeute: 68,3 %
Elementaranalyse für das Produkt C7H0N0SC3 ergibt:
/OZ J
| Berechnet (%) | 41,99 4,03 | • • |
1 | 3, | 99 | 10000 | mg |
| Gefunden (%) | 41,89 4,02 | 1 | 4, | 25 | 4000 | mg | |
| Formulierungsbeispiel 1 | -acetohydroxamsäure | 1000 | mg | ||||
| Tablette | 100 | mg | |||||
| 2-(para-Methoxybenamid) | |||||||
| Mannit | |||||||
| Kartoffelstärke | |||||||
| Magnesiumstearat |
709852/0676
-29-
| 4 | ,0 | g | m] |
| 8 | ,0 | g | |
| 30 | ,0 | g | |
| ausreichende Menge | |||
| 500 |
Nach der oben genannten Formulierung werden 160 Tabletten
in üblicher Weise hergestellt. Jede dieser Tabletten enthält 100 mg 2-(para-Methoxybenzamid)-acetohydroxamsäure.
Formulierungsbeispiel 2;
Arzneimittel zum Injizieren
Arzneimittel zum Injizieren
2-(para-Methoxybenzamid)-acetohydroxamsäure
HCO-60 (hergestellt von der Nikko Chemicals in Japan)
D-Sorbit
Kaliumhydroxid, extra rein
Destilliertes Wasser für die Injizierung ausreichend für eine Gesamtmenge von
Nach der oben genannten Formulierung wurden 100 Ampullen des Medikamentes für die Injektion (5 ml pro Ampulle) in üblicher
Weise hergestellt. Diese Ampullen wurden nötigenfalls einem isotonischen oder hypertonischen Verfahren unterworfen
und unter hohem Druck sterilisiert.Das Medikament enthielt 40 mg von 2-(para-Methoxybenzamid)-acetohydroxamsäure pro
Ampulle.
Formulierungsbeispiel 3;
Tablette
Tablette
2-(meta-Acetylaminobenzamid)-acetohydroxamsäure 10000 mg
Mannit 4000 mg
Kartoffelstärke 1000 mg
Magnesiumstearat 1OO mg
Nach der oben genannten Formulierung wurden 100 Tabletten in üblicher Weise hergestellt. Jede 'dieser Tabletten enthielt
100 mg der 2-(meta-Acetylaminobenzamid)-acetohydroxamsäure.
-30-
709852/0676
27Ü9050
Formulierungsbeipsiel 4;
Kapseln
Kapseln
2-(meta-Propionylaminobenzamid)-acetohydroxamsäure 15000 mg
Maisstärke 5000 mg
Talcum 20 mg
Nach der oben genanntenFormulierung wurden 100 Kapseln in üblicher Weise hergestellt. Jede dieser Kapseln enthielt 150 mg
von 2-(meta-Propionylaminobenzamid)-acetohydroxamsäure.
Formulierungsbeipsiel 5;
Tablette
Tablette
2-(2-Furoilamino)-acetohydroxamsäure 15000 mg
Milchzucker 3000 mg
Kartoffenstärke 2000 mg
Magnesiumstearat 100 mg
Nach der oben genannten Formulierung wurden in üblicher Weise 100 Tabletten hergestellt. Jede dieser Tabletten enthielt
15O mg 2-(2-Furoilamino)-acetohydroxamsäure.
Formulierungsbeispiel 6:
Suspension
Suspension
2-(2-Thenoilamino)-acetohydroxamsäure 1,0 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,2 g
Himbeersirup 8,0 ml
Zuckersirup 16,0 ml
Nach der oben genannten Formulierung wurde eine homogene Suspension in üblicher Weise hergestellt.
709852/0676
Claims (8)
- Patentansprüche ·' 1. yteine Verbindung der allgemeinen FormelR1 - CONH - CH - CONHOH1 IR2worin R1 eine Restgruppe ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer substituierten Phenylgruppe der allgemeinen FormelR34 R
R5worin R3, R4 und R ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einer Niedrigalkoxygruppe mit dem Proviso, daß wenigstens eine von ihnen eine Niedrigalkoxygruppe ist, und wobei zwei von ihnen miteinander unter Ausbildung einer Alkylendioxygruppe verbunden sein können
einer Carbonylaminophenylgruppe der allgemeinen FormelNHCOR,-worin Rc eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, und οeinem heterocyclischen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furan, Thiophen und Pyridin'wobei R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet mit dem Proviso, daß wenn R1 eine Carbonoylaminophenylgruppe ist, R~ Wasserstoff ist.und deren Salze mit pharmakologisch einwandfreien Basen.-32-709852/0676ORIGINAL INSPECTED - 2. Eine Verbindung und ein Salz entsprechend Anspruch 1, worin die Verbindung die allgemeine FormelR>-CONH - CH - CONHOHR2hat, worin R,, R. und R5 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und einer Niedrigalkoxygruppe, mit dem Proviso, daß wenigstens eine von ihnen eine Niedrigalkoxygruppe ist und wobei zwei von ihnen miteinander unter Ausbildung einer Alkyldioxygruppe verbunden sein können und worin R« wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.
- 3. Eine Verbindung und ein Salz entsprechend Anspruch 1, in welcher die Verbindung die allgemeine Formel- CONH - CH2 - CONHOHNHCOR6
hat, worin Rg eine Niedrigalkylgruppe bedeutet. - 4. Eine Verbindung und ein Salz nach Anspruch 1, worin die Verbindung die allgemeine FormelR. - CONH - CH - CONHOHR2hat, in welcher R^ ein heterocyclischer Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furan, Thiophen und Pyridin ist und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.-33-709852/0678
- 5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die allgemeine Formel- CONH -CH,- CONHOH
- 6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung die allgemeine FormelCH3O- CONH - CH2 - CONHOH
- 7. Arzneimittel gegen Harnsteinleiden gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.
- 8. Arzneimittel gegen Pyelonephrose gekennzeichnet durch ein Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.709852/0678
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6707776A JPS6029379B2 (ja) | 1976-06-10 | 1976-06-10 | 新規なヒドロキサム酸化合物およびこの化合物を主成分とする尿路結石症治療剤 |
| JP6707876A JPS52151158A (en) | 1976-06-10 | 1976-06-10 | Novel hydroxamic acid compound and remedies for lithangiuria containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2709050A1 true DE2709050A1 (de) | 1977-12-29 |
Family
ID=26408270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772709050 Withdrawn DE2709050A1 (de) | 1976-06-10 | 1977-03-02 | Neue hydroxamsaeurederivate und arzneimittel gegen harnstein und pyelonephrose, welche diese derivate enthalten |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2709050A1 (de) |
| FR (1) | FR2354315A1 (de) |
| GB (1) | GB1577345A (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283637B1 (it) * | 1996-05-14 | 1998-04-23 | Italfarmaco Spa | Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva |
| US8372885B2 (en) | 2008-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Organic compounds and their uses |
-
1977
- 1977-03-02 GB GB888177A patent/GB1577345A/en not_active Expired
- 1977-03-02 DE DE19772709050 patent/DE2709050A1/de not_active Withdrawn
- 1977-03-02 FR FR7706072A patent/FR2354315A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2354315A1 (fr) | 1978-01-06 |
| GB1577345A (en) | 1980-10-22 |
| FR2354315B1 (de) | 1980-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3204596C2 (de) | ||
| DE3005164C2 (de) | 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(D-&alpha;-amino-&alpha;-phenylacetamido)-penicillanat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes Arzneimittel | |
| EP0708640B1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen mit einem wirkstoff, der modifizierte amidingruppen enthält | |
| DE2822789C2 (de) | N-Acetyl-DL-methionin-(p-acetylaminophenyl)-ester, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
| DE3026402A1 (de) | Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen | |
| US4083996A (en) | Novel hydroxamic acid derivatives and medicaments for treatment of urolithiasis and pyelonephrosis comprising such derivatives | |
| EP0202673B1 (de) | Cytostatisch wirksame Titanocen-Komplexe | |
| DE2617402C2 (de) | ||
| US4157396A (en) | Hydroxamic acid derivatives and medicaments for treatment of urolithiasis and pyelonephrosis comprising such derivatives | |
| DE69630465T2 (de) | Vorsorge-/heilmittel fur die komplikationen von diabetes | |
| DE2923334A1 (de) | Verwendung von cyclopentadienylmetall-acido-komplexen bei der krebsbekaempfung und diese komplexe enthaltende arzneimittel | |
| CH642542A5 (de) | Arzneimittel, enthaltend eine kombination aus einem prolinderivat und einem diuretikum. | |
| DE2709050A1 (de) | Neue hydroxamsaeurederivate und arzneimittel gegen harnstein und pyelonephrose, welche diese derivate enthalten | |
| DE2937532A1 (de) | Hydroxamsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| AT391699B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4-chloro substituierter furo-(3,4-c)-pyridinderivate | |
| DE3113150C2 (de) | Kristallines N,N'-Bis-(3-picolyl)-4-methoxy-isophthalamid-monohydrat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende, pharmazeutische Mittel | |
| DE1768655B2 (de) | ||
| DE3212817C2 (de) | ||
| DE3121175A1 (de) | Erythro-1,2,3-triphenyl-1-pentanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3818741A1 (de) | N-imidazolylderivate bizyklischer verbindungen, die fuer den medizinischen bereich geeignet sind | |
| DE3238726A1 (de) | Phosphoramidderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE2708327A1 (de) | Entzuendungshemmendes mittel | |
| DE2931319A1 (de) | 6-methoxy-2-acetylnaphthalinoxim- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel | |
| DE1620177B2 (de) | N-(2-Hydroxyäthyl) -piperazinocarboxymethyl-te tr acy elin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1937759A1 (de) | Benzolsulfonylsemicarbazide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |