DE60008503T2 - Herstellung von chiralen cis-5-amino-2-cyclopenten-1-ol derivaten - Google Patents
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung von chiralem cis-5-Amino-2-cyclopenten-1-ol als sein cyclisches Carbamat.
- Hintergrund der Erfindung
- cis-5-Amino-2-cyclopenten-1-ol ist ein extrem nützliches Synthon, insbesondere in Form von Derivaten wie dem cyclischen Carbamat 1 (3,3a,4,6a-Tetrahydrocyclopentaoxazol-2-on). Beispielsweise ergibt die Umwandlung von 1 zum N-Boc-Derivat ein Zwischenprodukt, welches ein nützliches Substrat für die Pd0-catalysierte nucleophile allylartige Verschiebung (Muxworthy et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 7539–7540) ist, wie durch das folgende Schema gezeigt wird:
-
- Diese Reaktion wurde für 2 Modellnucleophile gezeigt. Produkte solcher Reaktionen ergeben 1,3-chirale Zentren auf dem Cyclopentanring. Dieses strukturelle Motiv ist ein wichtiges synthetisches Ziel, insbesondere für die Verarbeitung zu carbocyclischen Nucleosiden und Analogen von Nucleosidderivaten, angegeben beispielsweise von Agrofoglio et al., (Tetrahedron, 1994, 50, 10611–10670).
- Als weitere Demonstration der synthetischen Nützlichkeit des N-Boc-Derivates von Verbindung 1 berichten Anderson et al. (J. Org. Chem., 1998, 63, 7594–7595) diastereoselektive allylartige Aminierungsreaktionen.
- Die Synthese des cyclischen Carbamates 1 stellt eine Herausforderung dar, insbesondere wenn es in Form eines einzelnen Enantiomeren gewünscht wird. Zwei Synthesen für das letztere wurden berichtet. In der früheren hiervon verwendete Muxworthy et al. (siehe oben) ein Mandelsäurederivat zur Einführung der Chiralität. So erfährt ein Acylnitrosozwischenprodukt, erzeugt in situ aus (R)-α-Hydroxyphenylacetohydroxamsäure, eine Diels-Alder-Reaktion mit Cyclopentadien, und das resultierende Addukt wird mit verdünnter HCl zur Herbeiführung der Umordnung zum Erhalt eines Salzderivates von cis-5-Amino-2-cyclopenten-1-ol behandelt. Weitere Behandlung mit entweder Et3N/TsCl oder t-BuOK/PhNTf2 ergibt 1 in mäßiger Ausbeute (30–35%), und erfordert chromatographische Reinigung. Insgesamt erscheint dieser Weg nicht praktisch zum Betrieb im größeren Maßstab wegen der in der anfänglichen Cycloaddition erforderlichen extrem niedrigen Temperatur. Zusätzlich ist eine stöchiometrische Menge der kostspieligen (R)-Mandelsäure als chiraler Hilfsstoff erforderlich, die Wiedergewinnung und die erneute Verwendung hiervon wird durch die Art und Weise der Entfernung ausgeschlossen:
-
- Bei dem zweiten Weg verwendeten Mulvihill et al. (J. Org. Chem., 1998, 63, 3357–3363) eine Vierstufenfolge aus Cyclopentadien, umfassend Acylnitrosocycloaddition, Bindungsspaltung N-O, Biospaltung und Umordnung von funktionellen Gruppen. Das Erfordernis für überschüssiges Mo(CO)6 in der zweiten Stufe macht die Gesamtannäherung für Durchführung im großen Maßstab ungeeignet:
-
- Das carbocyclische Nucleosid Abacavir, ein potenter Inhibitor für reverse Transcriptase, wird unter Verwendung von enantiomer reinem 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on als ein chiraler Baublock synthetisiert. Dieser Wirkstoff wurde im Vieltonnenmaßstab hergestellt, und eine wirtschaftliche Biospaltung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on wurde zur Lieferung des chiralen Baublocks als ein einzelnes Enantiomeres entwickelt (WO-A-98/10075). Dieses verwendet eine geklonte Lactamase bei hoher Volumeneffizienz:
-
- Sowohl rückständiges Lactam und die Produktaminosäure können zu Verbindungen der folgenden Strukturen (2 & 3) unter Verwendung von standardmäßigen chemischen Verfahren umgewandelt werden:
-
- Maier et al. (Synlett, Aug. 1998, 891–3) beschreiben die Synthese von Cyclohexenylaminen unter ringschließender Metathese. Ein Produkt einer solchen Reaktion wird weiter wie folgt umgesetzt:
-
- Zusammenfassung der Erfindung
- Diese Erfindung basiert auf dem Auffinden eines wirtschaftlichen und bequemen Verfahrens zu dem cyclischen Carbamat 1. Dieses Verfahren kann in großem Maßstab durchgeführt werden, um einzelne Enantiomerenformen von 1 aus Ausgangsmaterialien 2 und 3, welche leicht zugänglich sind, in Mengen über Biospaltung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on zu erhalten, wobei die einfachste Ausführungsform wie folgt dargestellt werden kann:
-
- Die Halogenlactonisierung von ungesättigten Carbonsäuren oder deren Salzen mit Jod zur Bildung von Lactonen ist seit mehreren Dekaden bekannt, und es ist ein gut untersuchtes verfahren. Es war überraschend, daß bei der Behandlung von Cyclopentencarbonsäure 2 mit Jod das erwartete γ-Lacton 4 nicht gebildet wurde. Stattdessen wirkt NHBoc zur Cyclisierung auf dem benachbarten. Kohlenstoff, um ein mutmaßliches Zwischenprodukt 5 zu erzeugen, welches decarboxylierende Entfernung unter den milden basischen Bedingungen zum Erhalt von Verbindung 1 erfährt. Die letztgenannte wird direkt mit hoher chemischer Reinheit erhalten. Dies ist eine Reaktion im großen Maßstab und stellt einen besseren Weg gegenüber den oben beschriebenen Wegen dar.
- Anstelle von Jod kann ein anderes Halogen verwendet werden. Erforderlichenfalls kann eine unterschiedliche Carbamat-Schutzgruppe anstelle von N-Boc bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, d. h. eine beliebige C1-10-Alkyl-, -Aralkyl- oder -Arylgruppe. Das Verfahren kann ebenfalls auf N-substituierte Derivate angewandt werden, welche N-R1 anstelle von N-H enthalten, wobei R1 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist, wahlweise substituiert mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Base eine wässrige Alkalibase, bevorzugt wässriges Natriumcarbonat, und die Reaktion wird in einem Biphasensystem durchgeführt. Bevorzugt wird enantiomer angereichertes Carbamat 1 von wenigstens 80% ee und mehr bevorzugt von wenigstens 95% ee hergestellt.
- Falls nicht geschützt, kann das Produkt durch bekannte Mittel in ein geschütztes Derivat, z. B. das N-Boc-Derivat, umgewandelt werden. Dies ist dann zur Verarbeitung zu einem gewünschten Endprodukt bereit.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Beispiel 1 N-Boc-(+)-cis-3-amino-4-cyclopenten-1-carbonsäure
- Methanol (300 ml) und 60 g (0,465 Mol) (+)-cis-3-Amino-4-cyclopentencarbonsäure (erhalten aus der Biospaltung von 2-Azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-on) wurden miteinander gerührt, dann wurden 194 ml (1,39 Mol) Triethylamin langsam zugegeben. Die Reaktion wurde mit Eis auf 8°C abgekühlt, dann wurden 99 g (0,45 Mol) Di-t-butyldicarbonat, aufgelöst in 400 ml Methanol, langsam zugegeben. Nach Rühren für 48 h bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf 100 ml konzentriert und auf pH 3 mit 1 M KHSO4 angesäuert. Die Lösung wurde zweimal mit einem gleichen Volumen von Methyl-t-butylether extrahiert, die organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, um einen schmutzig weißen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde aus einer Mischung von Methyl-t-butylether und Heptan umkristallisiert, um 90 g N-Boc-(+)-aminosäure zu ergeben, deren Struktur durch Protonen-NMR verifiziert wurde.
- Beispiel 2 3,3a,4,6a-Tetrahydrocyclopentaoxazol-2-on
- In einen 100 ml Rundkolben wurden 1,5 g (6,6 mMol) N-Boc-(+)-aminosäure, 7 ml Diethylether und 30 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung angeordnet. Die resultierende Lösung wurde auf 0°C mit einem Eisbad abgekühlt, und eine Lösung von 5,03 g (20 mMol) Jod in 20 ml THF wurde langsam zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde der Kolben vor Licht mit Metallfolie geschützt und bei 0°C über Nacht rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumsulfitlösung abgeschreckt und mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die Lösung wurde mit 3 × 30 ml Dichlormethan extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde mittels Rotationsverdampfer entfernt, um 208 mg eines schmutzig weißen Feststoffes zu ergeben. Analyse durch GC-MS zeigte eine einzige Komponente mit einer Retentionszeit von 14,82 Minuten; m/z: 125 (M+), 96, 80.
NMR (CDCl3): 6,5 (1H, s, NH), 6,15–6,00 (1H, m), 5,95–5,75 (1H, m), 5,56 (1H, d, J = 7,1), 4,45 (1H, t, J = 6,6), 2,8–2,2 (2H, m).
Claims (9)
- Verfahren zur Herstellung eines cyclischen Carbamates von Formel (1), welches die Behandlung eines Cyclopentens der Formel (2)worin R1 = Wasserstoff oder eine substituierte oder nicht-substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit bis zu 20 C-Atomen ist und R2 = C1-10-Alkyl, -Aralkyl oder -Aryl ist, mit einer Quelle von Halogen und einer Base umfaßt.
- Verfahren nach Anspruch 1, worin R1 = Wasserstoff ist.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei welchem R2 = tert-Butyl ist.
- Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem die Quelle von Halogen Jod ist.
- Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem die Base eine wässrige Alkalibase ist und die Reaktion in einem biphasischen System durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 5, bei welchem die Base Natriumkarbonat ist.
- Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem enantiomer angereichertes Carbamat 1 von wenigstens 80% ee hergestellt wird.
- Verfahren nach Anspruch 7, bei welchem enantiomer angereichertes Carbamat 1 von wenigstens 95% ee hergestellt wird.
- Verfahren nach irgendeinem der vorhergehenden Anprüche, welches weiter die Umwandlung von Verbindung 1 in das N-Boc-Derivat umfaßt.
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