DE555408C - Process for the preparation of substituted Oxyphenoxyessigsaeuren - Google Patents

Process for the preparation of substituted Oxyphenoxyessigsaeuren

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DE555408C
DE555408C DER73375D DER0073375D DE555408C DE 555408 C DE555408 C DE 555408C DE R73375 D DER73375 D DE R73375D DE R0073375 D DER0073375 D DE R0073375D DE 555408 C DE555408 C DE 555408C
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40Unsaturated compounds
    • C07C59/58Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C59/70Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring

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Description

Verfahren zur Darstellung von substituierten Oxyphenoxyessigsäuren Bei der Spaltung des i-AIIYI-3, 4-methylendioxybenzols (Safrol) bzw. des i-Propenyl-3, 4-methylendioxybenzols (Isosafrol) mittels alkoholischem Alkali usw. entstehen, wie im Patent 505 404 gezeigt wurde, Monoalkoxymethyläther des Propenylbrenzcatechins. Die Trennung dieser Gemische in Form ihrer Natriumsalze wird im Patent 548 282 beschrieben. Verbindungen gleicher Art, welche statt der Propenylgruppe den Propylrest enthalten, entstehen nach dem Verfahren des Patents 459 3o9 bei der Spaltung des i-Propyl - 3. 4 - methylendioxybenzols (Dihydrosafrol).Process for the preparation of substituted oxyphenoxyacetic acids The cleavage of i-AIIYI-3, 4-methylenedioxybenzene (safrol) or i-propenyl-3, 4-methylenedioxybenzene (isosafrol) by means of alcoholic alkali, etc. results, as shown in patent 505 404 was, monoalkoxymethyl ether of propenyl catechol. The separation of these mixtures in the form of their sodium salts is described in Patent 548,282. Compounds of the same kind, which contain the propyl radical instead of the propenyl group, are formed according to the method of patent 459 309 when i-propyl - 3.4 - methylenedioxybenzene (dihydrosafrol) is cleaved.

Es wurde nun gefunden, daß bei der Behandlung der Alkaliphenolate derartiger Monoalkoxymethyläther des Brenzcatechins mit Alkalisalzen der Halogenessigsäuren unter Austritt von Alkalihalogeniden eine Kondensation eintritt, wobei Salze substituierter Phenoxyessigsäuren entstehen. Das Verfahren wird zweckmäßig in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung bei höherer Temperatur durchgeführt, nachdem man vorher das Phenolat durch Zugabe von i Mol Ätzalkali erzeugt hat.It has now been found that in the treatment of the alkali phenolates such monoalkoxymethyl ethers of catechol with alkali salts of haloacetic acids With the escape of alkali halides, a condensation occurs, with salts being substituted Phenoxyacetic acids are formed. The process is expediently aqueous or aqueous-alcoholic Solution carried out at a higher temperature, after having previously carried out the phenolate Addition of 1 mole of caustic alkali has generated.

Als besonders leicht zugänglich haben sich die bereits obenerwähnten Gemische der Propenyl- und Propylbrenzcätechinmonoalkoxymethyläther erwiesen, welche bei der Spaltung des Safrols und Dihydrosafrols entstehen.Those already mentioned above have proven to be particularly easily accessible Mixtures of propenyl and propyl pyrocatechol monoalkoxymethyl ethers proved which arise during the cleavage of safrole and dihydrosafole.

Man hat zwar bereits Brenzcatechin sowie, zwecks Trennung von anderen Phenolen, Eugenol bei Gegenwart von Natronlauge mit Chloressigsäure kondensiert. Die durch das vorliegende Verfahren darstellbaren Produkte zeichnen sich aber vor diesen Kondensationsprodukten dadurch aus, daß sie bereits beim Erwärmen auf Körpertemperatur Formaldehyd abspalten, so daß sie therapeutisch verwertbar sind. Außerdem stellen sie z. B. Emulsionsmittel von seifenartiger Wirkung vor und erweisen sich auch als ausgezeichnete Lösungsvermittler.You already have catechol and, for the purpose of separating from others Phenols, eugenol condensed with chloroacetic acid in the presence of sodium hydroxide solution. However, the products that can be represented by the present method are noticeable these condensation products are characterized by the fact that they are already heated to body temperature Eliminate formaldehyde so that they can be used therapeutically. In addition, ask she z. B. emulsifiers of soap-like effect before and also prove to be excellent solubilizers.

Die beim Erhitzen der Säuren mit Wasser oder der Salze mit Säuren entstehenden, aus besonders wohlfeilem Ausgangsmaterial (Safrol) erhältlichen Brenzcatechinessigsäuren sind ebenfalls als solche wie als Zwischenprodukte für andere therapeutisch verwendbare Mittel von Bedeutung. Bei ihrer Herstellung geht man am besten in der Weise vor, daß man die Äthersäuren kurze Zeit mit Wasser verkocht. Wählt man dabei nicht allzu große Mengen von Wasser, so geht zunächst die entstehende Säure in der Wärme in Lösung und scheidet sich beim Erkalten bereits in fast vollkommen reiner Form aus.The one when the acids are heated with water or the salts with acids pyrocatechin acetic acids obtained from particularly inexpensive starting material (safrole) are also therapeutically useful as such and as intermediates for others Means of importance. The best way to prepare them is to proceed that the ether acids are boiled with water for a short time. Don't choose too much large quantities of water, the resulting acid is initially absorbed in the warmth Solution and separates out in an almost completely pure form when it cools down.

Beim Destillieren liefern diese Säuren die entsprechenden inneren Ester, welche sich durch einen angenehmen, charakteristischen Geruch auszeichnen.When distilling, these acids provide the corresponding internal ones Esters, which are characterized by a pleasant, characteristic odor.

Wie die obengenannten substituierten Brenzcatechinmonoalkoxymethyläther reagieren auch die Monoalkoxymethyläther des Brenzcatechins selbst sowie solche Derivate des Brenzcatechins,welche weder durch einen Rest basischer noch saurer Natur substituiert sind. Ihre Darstellung gelingt durch Einwirkung --der berechneten Mengen von Äther, z. B. des Chlormethylalkohols, auf die entsprechenden--Brenzcatechinphenolate. Beispiel i 97 g i-Propenyl-3-methoxymeth0xy-q.-oxybenzol werden in io5 g 25 °%iger Natronlauge gelöst, mit einer konz. wäßrigen Lösung von 58 g chloressigsaurem Natrium versetzt und einige Stunden auf 8o bis ioo° erhitzt. Man nimmt alsdann das Reaktionsprodukt mit Wasser auf und macht mit verdünnter Säure in der Kälte schwach kongosauer. Die ausgefällte Säure wird mit Benzol aufgenommen und der Benzolauszug zwecks Entfernung etwa nicht umgesetzten Ausgangsmaterials mit verdünnter Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt.Like the substituted catechol monoalkoxymethyl ethers mentioned above the monoalkoxymethyl ethers of catechol itself and such also react Derivatives of catechol, which are neither basic nor acidic Substitutes nature are. Their representation succeeds through influence - of the calculated quantities of ether, e.g. B. of chloromethyl alcohol, on the corresponding - catechol phenolate. Example i 97 g of i-propenyl-3-methoxymethoxy-q.-oxybenzene are dissolved in 10 5 g of 25% strength Sodium hydroxide solution dissolved, with a conc. aqueous solution of 58 g of sodium chloroacetate added and heated to 80 to 100 ° for a few hours. The reaction product is then taken with water and makes the Congo slightly acidic in the cold with dilute acid. the precipitated acid is taken up with benzene and the benzene extract for removal shaken out any unreacted starting material with dilute sodium carbonate solution.

Die sofiaalkalische Lösung wird dann wieder schwach angesäuert. Das bald kristallinisch erstarrende Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute etwa ioo g. Zur Reinigung kristallisiert man aus der 3- bis 4fachen Menge 50 °/oigem Alkohol um. Die Säure kristallisiert in Nädelchen aus, die z Mol Kristallwasser enthalten, das aber beim Trocknen im Vakuum über Schwefelsäure schnell abgegeben wird. Die trockne i-Propenyl-3-methoxymethoxybenzo1-4-gly1eolsäure schmilzt bei 107 bis io8°; sie ist in Alkohol und Aceton leicht, etwas schwerer in Äther und Benzol und in Wasser wenig löslich; ihre Alkalisalze sind leicht wasserlöslich, werden aber durch einen Überschuß an Alkali leicht ausgesalzen. Sowohl die wäßrige'Lösung der freien Säure wie die ihrer Alkalisalze schäumt sehr stark. Beispiel e Verarbeitet man i-Propyl-3-methoxymethoxy-4-oxybenzol in gleicher Weise, so erhält man als Endprodukt die i-Propyl-3-metho xymethoxybenzol-4-glylcolsäure, welche in ihren Eigenschaften der entsprechenden ungesättigten Säure sehr ähnlich ist; auch sie kristallisiert aus 50 °%igem Alkohol mit i Mol Kristallwasser. Nach dem Trocknen schmilzt sie bei 87°. Beispiel 3 58,5g des bei der Spaltung von i-Allyl-3, 4-methylendioxybenzol mit alkoholischer Natronlauge entstehenden Reaktionsproduktes werden mit 30 g Chloressigsäure, 26 g Ätznatron und 6o ccm H_. O mehrere Stunden auf 8o bis ioo° erhitzt. Dann nimmt man mit Wasser auf und macht mit verdünnter Schwefelsäure schwach kongosauer. Das Reaktionsprodukt scheidet sich als Öl aus. Man gießt das überstehende Wasser ab und löst das Öl in verdünnter Natriumcarbonatlösung. Die Natriumcarbonatlösung wird einige Male mit Äther ausgeschüttelt. Beim vorsichtigen Ansäuren fällt das Säuregemisch zunächst ölig aus, erstarrt aber nach einigem Stehen vollkommen kristallinisch. Es wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute etwa 6o g. Das Säuregemisch gleicht in seinen Eigenschaften der nach Beispiel i erhaltenen Säure und schmilzt nach dem Trocknen bei etwa 7o bis 8o°. Beispiel 4 7 g der nach Beispiel i erhaltenen Säure werden mit 15o ccm Wasser unter Schütteln kurze Zeit auf etwa 9o bis ioo° erwärmt. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, läßt man erkalten; die i-Propenyl-3-oxybenzol-4-glykolsäure kristallisiert aus, wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Sie schmilzt nach dem Trocknen bei 137 bis i38°, ist in den gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln leicht löslich und läßt sich aus Wasser umkristallisieren. Beispiel s Verarbeitet man auf gleiche Weise die nach Beispiel 2 erhaltene Säure, so erhält man die i-Propyl-3-oxybenzol-4-glykolsäure vom F. 1O2°. Beispiel 6 19,6 g der nach Beispiel 4 erhaltenen Säure werden im Vakuum zunächst auf ioo bis 13o° erhitzt. Dabei spaltet sich unter Aufschäumen Kristall- und Konstitutionswasser ab. Läßt das Schäumen nach, so steigert man die Temperatur. Zwischen 17o bis 157° (14 '-nm) geht schließlich ein farbloses Öl (16 g) über, das in der Vorlage schnell kristallinisch erstarrt. Es ist in Alkohol, Benzol und Aceton leicht löslich und läßt sich aus Äther oder Benzin umkristallisieren. F. 76°.The sofia-alkaline solution is then made weakly acidic again. The reaction product, which soon solidifies in crystalline form, is filtered off with suction, washed with water and dried. Yield about 100 g. For purification, it is recrystallized from 3 to 4 times the amount of 50% alcohol. The acid crystallizes out in needles that contain z mol of water of crystallization, which, however, is quickly given off when dried in a vacuum over sulfuric acid. The dry i-propenyl-3-methoxymethoxybenzo1-4-glycolic acid melts at 107 to 10 8 °; it is easily soluble in alcohol and acetone, somewhat more difficult in ether and benzene, and sparingly soluble in water; their alkali salts are easily soluble in water, but are easily salted out by an excess of alkali. Both the aqueous solution of the free acid and that of its alkali salts foams very strongly. Example e If i-propyl-3-methoxymethoxy-4-oxybenzene is processed in the same way, the end product is i-propyl-3-methoxymethoxybenzene-4-glycolic acid, which is very similar in its properties to the corresponding unsaturated acid; it also crystallizes from 50% alcohol with 1 mol of water of crystallization. After drying, it melts at 87 °. Example 3 58.5 g of the reaction product formed during the cleavage of i-allyl- 3,4-methylenedioxybenzene with alcoholic sodium hydroxide solution are mixed with 30 g of chloroacetic acid, 26 g of caustic soda and 60 ccm of H_. O heated to 80 to 100 ° for several hours. Then it is taken up with water and made weakly acidic to the Congo with dilute sulfuric acid. The reaction product separates out as an oil. The supernatant water is poured off and the oil is dissolved in dilute sodium carbonate solution. The sodium carbonate solution is shaken out a few times with ether. With careful acidification, the acid mixture initially turns out oily, but solidifies completely crystalline after standing for a while. It is filtered off with suction and washed well with water and dried. Yield about 60 g. The acid mixture has the same properties as the acid obtained according to Example i and, after drying, melts at about 70 ° to 80 °. Example 4 7 g of the acid obtained according to Example i are heated briefly to about 90 ° to 100 ° with 150 ccm of water while shaking. After everything has dissolved, it is allowed to cool; the i-propenyl-3-oxybenzene-4-glycolic acid crystallizes out, is filtered off with suction, washed and dried. After drying, it melts at 137-138 °, is easily soluble in common organic solvents and can be recrystallized from water. Example s If the acid obtained according to Example 2 is processed in the same way, i-propyl-3-oxybenzene-4-glycolic acid with a temperature of 10 ° C. is obtained. Example 6 19.6 g of the acid obtained according to Example 4 are initially heated to 100 ° to 130 ° in vacuo. During this process, crystal and constitutional water split off with foaming. If the foaming subsides, the temperature is increased. Between 17o and 157 ° (14 '-nm) a colorless oil (16 g) finally passes over, which quickly solidifies in a crystalline manner in the original. It is easily soluble in alcohol, benzene and acetone and can be recrystallized from ether or petrol. F. 76 °.

Beim Kochen mit verdünntem Alkali geht es unter Verseifung zur Ausgangssäure in Lösung.When boiling with dilute alkali, saponification leads to the starting acid in solution.

Claims (1)

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Darstellung von substituierten Oxyphenoxyessigsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkalisalze der Halogenessigsäuren, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung, auf Alkaliphenolate der Monoalkoxymethyläther des Brenzcatechins oder seiner neutrale Substituenten enthaltender Abkömmlinge einwirken läßt, worauf man gewünschtenfalls die erhaltenen Salze in. die freien Säuren überführt. a. Weitere Ausbildung des durch den Anspruch i geschützten Verfahrens, dadurch gekennzeichnet, daß man das aus i-Allyl-3, 4-methylendioxybenzol (Safrol) bzw. i-Propyl-3, 4-methylendioxybenzol (Diliydrosafrol) durch Erhitzen mit alkoholischem Alkali erhältliche Gemisch von Monoalkoxymethyläthern des Propenyl-bzw. Propylbrenzcatechins nach Anspruch i weiterverarbeitet. 3. Weitere Ausbildung des durch Ansprüche i und 2 geschützten Verfahrens, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach Anspruch 2 darstellbaren Säuren und Salze mit Säuren oder die Säuren mit Wasser allein verkocht, wobei man zweckmäßig solche Mengen von Wasser anwendet, daß die sich bildenden Säuren in der Wärme in Lösung bleiben, bei gewöhnlicher Temperatur oder weiterem Abkühlen dagegen auskristallisieren. Weitere Ausbildung des durch Ansprüche i bis § geschützten Verfahrens, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach Anspruch 3 entstehenden Säuren bzw. Säuregemische durch Destillation in die entsprechenden inneren Ester bzw. Estergemische überführt.PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of substituted oxyphenoxyacetic acids, characterized in that alkali salts of haloacetic acids are advantageously used elevated temperature in aqueous or aqueous-alcoholic solution, on alkali phenolates the monoalkoxymethyl ether of catechol or its neutral substituents containing derivatives can act, whereupon, if desired, the obtained Salts converted into the free acids. a. Further training of the Process protected by claim i, characterized in that the from i-allyl-3, 4-methylenedioxybenzene (safrol) or i-propyl-3, 4-methylenedioxybenzene (Diliydrosafrol) mixture of obtained by heating with alcoholic alkali Monoalkoxymethyl ethers of propenyl or. Propyl catechol further processed according to claim i. 3. Further training of the method protected by claims i and 2, thereby characterized in that the acids and salts which can be prepared according to claim 2 are obtained with acids or the acids are boiled off with water alone, advantageously using such amounts of Water ensures that the acids that are formed remain in solution in the heat Conversely, crystallize out at normal temperature or further cooling. Further Formation of the process protected by claims i to §, characterized in that that the acids or acid mixtures formed according to claim 3 are obtained by distillation converted into the corresponding inner esters or ester mixtures.
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