DE4446470A1 - Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her­ stellung von teilbaren Tabletten durch Formen einer wirkstoff­ haltigen Schmelze in einem Kalander mit gegenläufig rotierenden Formwalzen, die an ihrer Oberfläche Vertiefungen zur Aufnahme und Formung der Tablettenmasse aufweisen (Schmelzkalandrierung).

Die Herstellung von Tabletten durch Kalandrierung einer wirkstoffhaltigen Schmelze ist aus der DE-A-17 66 546 und der US-A-4,880,585 bekannt. Grundlage dieses Verfahren ist die Ein­ bettung eines Wirkstoffes in eine Schmelze aus einem Träger, z. B. Fettsubstanzen oder wasserlösliche, thermoplastische Polymere. Die Schmelze wird dadurch erzeugt, daß die Mischung aus Wirk­ stoff, Polymer und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen beispielsweise in einem Extruder aufgeschmolzen und als Schmelze in einem nachgeschalteten Formkalander zu Tabletten geformt wird, die durch Abkühlen aushärten. Der Formkalander umfaßt ein sich gegenläufig drehendes Formwalzenpaar, wobei die Formwalzen auf ihrer Oberfläche korrespondierende Gravuren (Vertiefungen) auf­ weisen, die der Form einer Hälfte der gewünschten Tablette ent­ sprechen. Die Tablettenformung erfolgt im Berührungsbereich der beiden Walzen durch Kombination der Tablettenmasse einer Ver­ tiefung auf der einen Walze mit derjenigen der gegenüberliegenden Vertiefung auf der anderen Walze. Die Kalandrierung der wirk­ stoffhaltigen Schmelze gemäß US-A-4,880,585 erfolgte mit einem Formwalzenpaar mit identischen Vertiefungen. Auf diese Weise liefert jede Formwalze eine identisch geformte Tablettenhälfte, so daß die erhaltenen Tabletten symmetrisch sind.

Häufig ist es erwünscht, daß Tabletten teilbar sind, um die Dosierung variieren zu können, ohne daß für bestimmte Dosierungen jeweils eigene Tabletten hergestellt werden müssen. Bei der Kalandrierung stieß die Herstellung von teilbaren Tabletten jedoch auf erhebliche Schwierigkeiten. Man hat versucht, die Formwalzen mit Vertiefungen zu versehen, die Tabletten liefern, welche den nach konventionellen Tablettiertechnologien herge­ stellten teilbaren Tabletten optisch gleichen. Dies wurde dadurch bewerkstelligt, daß beim Ausfräsen der Vertiefungen in der Mitte des Bodens jeder Vertiefung eine kleine, oft im Mikrometerbereich liegende Rippe ausgespart blieb, die zur Ausbildung der sogenann­ ten Bruchrille (beidseitig auf jeder Tablettenhälfte) in den fertiggestellten Tabletten führt. Die Anfertigung derartiger Formwalzen ist aber mit erheblichen Mehrkosten verbunden. Nach dem Ausfräsen der Vertiefungen ist nämlich eine Polierung zur Oberflächenglättung erforderlich. Dies kann in einem derartigen Fall nur manuell erfolgen und stößt wegen der in den Vertiefungen vorhandenen Rippen auf erhebliche Schwierigkeiten.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung teilbarer Tabletten durch Schmelz­ kalandrierung zur Verfügung zu stellen, das auf einfache und kostensparende Weise durchführbar ist.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe gelöst werden kann, wenn man zwei Formwalzen miteinander kom­ biniert, von denen mindestens eine Vertiefungen aufweist, die durch mindestens einen Steg voneinander getrennt sind, der sich im wesentlichen bis zur Mantellinie erstreckt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Ver­ fahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten durch Formen einer wirkstoffhaltigen Schmelze in einem Kalander mit zwei gegenläufig rotierenden Formwalzen, die Vertiefungen zur Aufnahme und Formung der Schmelze zu Tabletten aufweisen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man mindestens eine Formwalze verwendet, bei der die Vertiefungen durch mindestens einen Steg unterteilt sind, der sich im wesentlichen bis zur Mantelfläche der Formwalze erstreckt und die Formung einer Bruchrille bewirkt.

Die Tabletten werden durch Kombination der Vertiefungen auf der ersten Formwalze mit den entsprechenden Vertiefungen auf der zweiten Formwalze gebildet. Der in den Vertiefungen vorhandene Steg ist relativ schmal und führt beim Formen der Tabletten zur Bildung der Bruchrille.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man eine erste Formwalze, bei der die Vertiefungen durch n Stege unter­ teilt sind und eine zweite Formwalze mit entsprechenden Vertie­ fungen, die durch n′ Stege unterteilt sind. Dabei liegt n′ im Bereich von 0 bis n-1.

Die Zahl n der Stege in den Vertiefungen auf der ersten Walze richtet sich danach, in wieviel Teile die Tablette teilbar sein soll. Im einfachsten und häufigsten Fall wird diese Zahl eins sein (n = 1). Wenn man eine damit erhaltene Tablettenhälfte kombiniert mit einer Tablettenhälfte, die resultiert aus einer Vertiefung mit n′ = n-1 = 0, also keinem Steg, auf der zweiten Walze, erhält man eine Tablette, die in zwei Teile teilbar ist. Üblicherweise teilt der Steg die Vertiefungen auf der ersten Walze in zwei gleiche Teile (spiegelbildlich im wesentlichen identisch), so daß man eine Tablette erhält, die in zwei gleiche Teile teilbar ist. Die beiden Teile einer Vertiefung auf der ersten Walze können aber auch verschieden sein, d. h. man erhält dann eine Tablette, die in zwei unterschiedliche Teile teilbar ist, beispielsweise kann der eine Teil 1/3 und der andere 2/3 der Tablette ausmachen, so daß auch 1/3 bzw. 2/3 der in der Tablette enthaltenen Wirkstoffmenge bequem verabreicht werden kann. Diese Ausführungsform mit n = 1 und n′ = 0 ist besonders vorteilhaft zur Herstellung teilbarer Oblong-Tabletten und linsenförmiger Tablet­ ten.

Die Zahl der Stege n′ in einer Vertiefung auf der zweiten Formwalze beträgt höchstens n-1. Diese Zahl kann aber auch gerin­ ger sein und sie liegt daher im Bereich von 0 bis n-1. Bei­ spielsweise kann man Vertiefungen mit zwei Stegen (n = 2) auf der ersten Formwalze zur Kombination mit entsprechenden Vertiefungen ohne Steg oder mit einem Steg auf der zweiten Formwalze (n′ = 0 oder 1) vorsehen. Man erhält dann eine Tablette, die sich drit­ teln läßt, oder eine Tablette, die sich sowohl dritteln als auch (n = 2; n′ = 0) halbieren läßt (n = 2; n′ = 1).

Je nach Anpreßdruck der Formwalzen, kann man eine "Kette" von 2, 3 oder mehreren Tabletten, von der eine beliebige Anzahl abgenommen werden kann, um die Dosierung zu variieren, oder (bei höherem Anpreßdruck) einzelne teilbare Tabletten herstellen.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die zweite Formwalze eine Glattwalze, d. h. sie weist keine Vertiefun­ gen auf. Auf diese Weise läßt sich bei gegebener Wirkstoffkonzen­ tration in der Schmelze durch Variation der Zahl der Stege in den Vertiefungen auf der ersten Walze eine weitgehende Variation der Dosierung bewerkstelligen. Um teilbare Tabletten zu erhalten, endet der Steg entweder knapp unterhalb der Mantelfläche der Formwalze oder der Anpreßdruck zwischen den beiden Formwalzen ist relativ gering oder es besteht sogar ein geringer Abstand zwi­ schen den Formwalzen (z. B. 0,1-1 mm), wenn sich der Steg bis zur Mantelfläche erstreckt.

Diese Ausführungsform hat zudem Vorteile gegenüber allen anderen, die auf einer Kombination von zwei Formwalzen mit Ver­ tiefungen beruhen. Bei der Tablettenherstellung über zwei Form­ walzen mit Vertiefungen müssen diese jeweils einander exakt gegenüberliegen, damit die gebildeten Tablettenhälften nicht gegeneinander versetzt vorliegen, was hohe Anforderungen an die Präzision bei der Herstellung der Vertiefungen und bei der Rota­ tion der Formwalzen stellt. Das Problem des Versatzes tritt bei einer Kombination mit einer glatten Formwalze dagegen nicht auf, weil hier keine zwei Tablettenhälften existieren, die zueinander versetzt vorliegen könnten. Diese Ausführungsform bietet sich daher vor allem bei kleineren Tablettenformen an, bei denen sich schon sehr kleine Ungenauigkeiten der Kalander-Formwalzenführung stark auf das Erscheinungsbild der Tabletten auswirken.

Die Herstellung der Tabletten erfolgt ausgehend von einer Mischung, die einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe sowie einen oder mehrere übliche Hilfsstoffe enthält und die durch Schmelzen oder Erweichen mindestens einer Komponente teigig bis zähflüssig und daher extrudierbar wird.

Das sind insbesondere Mischungen die pharmakologisch akzep­ table Polymere enthalten (wobei die Glastemperatur der Mischung unter der Zersetzungstemperatur aller Mischungskomponenten liegt), beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinylacetat, Copolymerisate von Vinylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Ethylen/Vinylacetat-Copolymerisate, Polyhy­ droxyethylmethacrylat, Copolymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Celluloseester, Celluloseether, Polyethylenglykol oder Polyethylen, bevorzugt NVP-Copolymerisate mit Vinylacetat, Hydroxypropylcellulose und polyethylenglycole/Polyethylenoxide. Die K-Werte (nach H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), Seiten 58 bis 64 und 71 und 74) der Polymeren liegen im Bereich von 10 bis 100, vorzugsweise 12 bis 70, insbesondere 12 bis 35, für PVP vorzugsweise bei 12 bis 35, insbesondere bei 12 bis 17.

Das polymere Bindemittel muß in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 50 bis 180, vorzugsweise 60 bis 130°C erweichen oder schmelzen, so daß die Masse extrudierbar ist. Die Glasübergangstemperatur der Mischung muß also auf jeden Fall unter 180, vorzugsweise unter 130°C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche pharmakologischakzeptable weichmachende Hilfsstoffe wie langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylen­ glykol, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentano­ le, Hexanole, Polyethylenglykole, Silicone, aromatische Carbon­ säureester (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoe­ säureester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäu­ reester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäuree­ ster, Zitronen- und Weinsäureester) oder Fettsäureester herabge­ setzt.

Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 100 Gew.-% bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind z. B. Streckmittel wie Silikate oder Kieselerde, Stearinsäure oder deren Salze, z. B. das Magnesium- oder Kalziumsalz, Methylcellulo­ se, Natrium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Polyvinylalkohol, ferner Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptionsmittel, Farb­ stoffe, Geschmacksstoffe (vgl. z. B. H. Sucker et al. Pharmazeuti­ sche Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 19/8).

Unter pharmazeutischen Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer pharmazeutischen Wirkung und möglichst geringen Nebenwirkungen zu verstehen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. Die einzige Bedingung ist, daß sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentration im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, insbesondere 30 bis 70 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vitamine und Mineralstoffe sowie Pflanzenbehandlungsmittel und Insektizide.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Ver­ arbeitung folgender Wirkstoffe geeignet:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acyclovir, Albrazolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Atenolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium Hydroxid, Benzocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Prazosin, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron, Cof­ fein, Campher, Captopril, Carbamazepin, Carbidopa, Carboplatin, Carotinoide wie beispielsweise β-Carotin oder Canthaxanthin, Cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Celedilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlorpheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulansäure, Clomibramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocoba­ lamin, Cyproteron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digo­ xin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Enala­ pril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromy­ cin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposide, Eucalyptus Globulus, Famotidin, Felodipin-, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin- Mononucleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Furosemid, Gemfibrozil, Gentamicin, Ginkgo Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Guaife­ nesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydromorphon, Ipratropium Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbid- Dinitrat, Isosorbid Mononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoco­ nazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labatalon, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levoglutamide, Levonorgestrel, Levothyro­ xin, Lidocain, Lipase, Liponsäure, Lisinopril, Loperamid, Loraze­ pam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Me­ thyldopa, Methylprednisolon, Metoclopramid, Metoprolol, Micona­ zol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw. -kombinationen und Mineralsalze, N- Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedipin, Nimo­ dipin, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norge­ strel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondanseron, Pancreatin, Panthenol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxifyllin, Phenylephrin, Phe­ nylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidone-Iod, Pravastatin, Prednisolon, Bromocriptin, Propafenon, Propranolol, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reser­ pin, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbu­ tamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatropin, Sota­ lol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulpi­ ridid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Theophyllin, Thiamin, Tiolopidin, Timolol, Tranexam­ säure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimetho­ prim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin B₁, B₂, B₄, B₆, B₁₂, D₃, E, K, Volinsäure, Zidovudin.

In Einzelfällen kann es zur Ausbildung fester Lösungen kommen. Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig, beispielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lösungen von pharmazeutischen Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff molekulardispers im Polymer vor.

Die pharmazeutische Mischung wird dann in üblicher Weise aufgeschmolzen, vorzugsweise in einem Extruder, und dem Formka­ lander zugeführt, wie das beispielsweise in der US-A-4,880,585 beschrieben ist. Falls erforderlich werden die Tabletten nach der Kalandrierung gekühlt, z. B. in einem Luft- oder Kühlbad.

Bei klebrigen oder hochviskosen Materialien, die sich nur schwer oder gar nicht von der Form lösen, ist die Anwendung eines Formentrennmittels, beispielsweise ein Silikonöl, Silikonlack, Triglycerid oder Lecithin, zweckmäßig.

Gewünschtenfalls können die Tabletten mit einer Umhüllung versehen werden, insbesondere um den Geschmack zu maskieren oder die Tabletten durch Farbgebung unterscheidbar zu machen oder zu verpacken. Zu diesem Zweck führt man die wirkstoffhaltige Schmel­ ze zwischen zwei Folien aus dem Umhüllungsmaterial in die Form­ walzen ein.

Das Umhüllungsmaterial kann aus einer breiten Palette von Materialien ausgewählt werden. Voraussetzung ist lediglich, daß es sich um ein pharmazeutisch akzeptables Material handelt.

Für die Herstellung von Filmtabletten geeignete Umhüllungs­ materialien, die sich rasch im sauren Magensaft auflösen sind Folien aus z. B. Gelatine, Polyvinylalkohol, Alkylcellulosen, wie Methylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, wie Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl- oder Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrro­ lidon, bestimmte Acrylharze, wie Copolymerisate auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und Methacrylestern (Eudragit E) etc.

Das Umhüllungsmaterial kann gewünschtenfalls einen Farbstoff oder ein Pigment oder auch einen weiteren Wirkstoff enthalten.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform verwendet man als Folien solche, die für eine Verpackung der Tabletten geeignet sind. Es handelt sich dabei insbesondere um wasserunlösliche Tiefziehfolien, wobei als Material Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyethylenterephthalat, Polystyrol, Aluminium oder beschichtetes Aluminium bevorzugt ist. Auf diese Weise werden die Tabletten sofort in eine Blisterpackung eingesiegelt. Der sonst übliche eigene Verpackungsschritt entfällt somit und außerdem ist es auf diese Weise möglich, die Tabletten auf ein­ fachste Weise aseptisch zu verpacken, insbesondere dann, wenn man dafür Sorge trägt, daß die Außenkanten des Tablettenbandes luft­ dicht verschweißt werden.

Es hat sich gezeigt, daß nicht, wie erwartet, eine intensive Verklebung der heißen Tablettenmasse mit der wasserunlöslichen Tiefziehfolie erfolgt, so daß die spätere Entnahme der Tabletten aus der Verpackung behindert oder sogar unmöglich gewesen wäre.

Für die Verpackung der Tabletten hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, eine Formwalze mit den Vertiefungen für die Aufnahme und Formung der Tablettenmasse mit einer Glattwalze zu kombinieren. Man erhält auf diese Weise "Halb"-Tabletten, die in eine Blisterpackung eingesiegelt sind, welche auf einer Seite Vertiefungen für die Aufnahme der Tabletten aufweist und auf der anderen Seite mit einer glatten, abziehbaren Folie verschlossen ist. In diesem Fall hat sich eine Aluminiumfolie oder eine Folie aus beschichtetem Aluminium für den Verschluß der Verpackung als besonders zweckmäßig erwiesen.

Es kann sich als zweckmäßig erweisen, die verpackten Tablet­ ten nicht, wie sonst üblich, an der Luft abkühlen zu lassen sondern einen eigenen Abkühlungsschritt vorzusehen. Hierfür ist ein Wasserbad, kalter Luftstrom etc. geeignet. Auf diese Weise wird vermieden, daß die Tabletten in der Verpackung zu langsam erkalten, was zu nachträglichen Verformungen der Tabletten führen kann.

Es ist auch möglich, die Folien für den Filmüberzug der Tabletten und die Folien für die Verblisterung der Tabletten gleichzeitig zu verwenden. In diesem Fall wird die Schmelze in den Formwalzen von der Folie für den Filmüberzug umhüllt und gleichzeitig in die Verpackungsfolie eingesiegelt.

Die Form der Vertiefungen und damit der erfindungsgemäß erhältlichen Tabletten kann weitgehend beliebig gewählt werden. Neben den schon erwähnten Oblong-Tabletten haben sich linsenför­ mige Tabletten als besonders zweckmäßig erwiesen. Die für ihre Herstellung verwendeten Formwalzen haben ellipsoidsegmentartige, insbesondere kugelsegmentartige Vertiefungen. Der Winkel zwischen der Tangentialfläche der Vertiefungen am oberen Rand und er Tangentialfläche der Formwalze (im Schnittpunkt der Vertiefung mit der Walzenoberfläche) ist dabei < 90°, vorzugsweise < 45°. Die linsenförmigen Tabletten haben den Vorteil, daß sie sich beson­ ders leicht entgraten lassen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine Vor­ richtung (Kalander) zur Durchführung des erfindungsgemäßen Ver­ fahrens mit zwei gegenläufig rotierbaren Formwalzen, die sich ggf. entlang einer Mantellinie berühren und Vertiefungen zur Aufnahme und Formung der Schmelze zu Tabletten aufweisen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß mindestens eine Formwalze Ver­ tiefungen aufweist, die durch mindestens einen Steg unterteilt sind, der sich im wesentlichen bis zur Mantelfläche der Formwalze erstreckt und die Formung einer Bruchrille bewirkt.

Im allgemeinen erstreckt sich der erwähnte Steg bis zur Mantelfläche der Formwalze. In manchen Fällen kann es aber zweck­ mäßig sein, wenn sich der Steg nicht vollständig bis zur Mantel­ linie erstreckt, d. h. er endet knapp unterhalb der Mantellinie. Dies erhöht die Stabilität der erhaltenen Tablette.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist die erste Formwalze Vertiefungen auf, die durch n Stege unterteilt sind, während die entsprechenden Vertiefungen auf der zweiten Formwalze durch n′ Stege unterteilt sind, wobei n′ im Bereich von 0 bis n-1 liegt.

Zweckmäßigerweise sind die Vertiefungen auf der zweiten Formwalze tiefer als diejenigen auf der ersten Formwalze. Man erhält dann asymmetrische Tabletten, bei denen die "Hälfte" ohne Bruchrille größer ist als die "Hälfte" mit Bruchrille. Bei der­ artigen Tabletten ist die Gefahr des Zerbrechens bei der Kon­ fektionierung oder bei unsachgemäßer Handhabung erheblich gerin­ ger.

Vorzugsweise kombiniert man eine erste Formwalze, die Ver­ tiefungen mit einem Steg aufweist mit einer zweiten Formwalze, die eine entsprechende Vertiefung ohne Steg aufweist.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform kombiniert man eine erste Formwalze, die Vertiefungen mit zwei Stegen (n = 2) aufweist, mit einer zweiten Formwalze, die entsprechende Vertiefungen ohne Steg (n′ = 0) oder mit einem Steg (n′ = 1) aufweist.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform kombiniert man eine erste Formwalze, die Vertiefungen mit mindestens einem Steg aufweist, mit einer Glattwalze.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Zeichnung und der Beispiele näher erläutert.

Kurzbeschreibung der Figuren

Fig. 1 zeigt einen Querschnitt durch eine Formwalze nach dem Stand der Technik zur Herstellung von teilbaren Tabletten.

Fig. 2 zeigt einen Schnitt durch Oblong-Tabletten, die mit der Formwalze gemäß Fig. 1 erhalten wurden

Fig. 3 zeigt einen Querschnitt durch ein Formwalzenpaar gemäß der vorliegenden Erfindung.

Fig. 4 zeigt einen Schnitt durch Tabletten, die mit dem Formwalzenpaar gemäß Fig. 3 erhalten wurden.

Fig. 5 zeigt einen Schnitt durch Tabletten mit einem Versatz zwischen den beiden Tablettenhälften.

Fig. 6 zeigt eine erfindungsgemäße Kombination einer Walze mit Vertiefungen mit einer Glattwalze.

Fig. 7 zeigt einen Schnitt durch Tabletten, die durch die Walzenkombination der Fig. 6 erhalten wurden.

Die Fig. 1 zeigt eine Formwalze 1 des Standes der Technik. Sie weist Vertiefungen 2 zur Aufnahme und Formung der geschmolze­ nen Tablettenmasse zu Tabletten auf. Am Boden dieser Vertiefungen befinden sich quer zur Längsachse der Formwalzen Rippen 3, die beim Ausfräsen der Vertiefungen ausgespart wurden. Wenn man zwei derartige Formwalzen 1 des Standes der Technik miteinander kom­ biniert und Tabletten durch Schmelzkalandrierung herstellt, erhält man längliche Tabletten 4, sogenannte Oblong-Tabletten der in Fig. 2 gezeigten Art. Diese Tabletten weisen eine Bruchrille 5 auf, die es erlaubt, die Tablette in zwei gleiche Teile zu zerbrechen.

Die Fig. 3 zeigt eine erfindungsgemäße Kombination einer ersten Formwalze 6 mit einer zweiten Formwalze 8. Die Formwalze 6 weist drei gleiche, unmittelbar aneinandergrenzende Vertie­ fungen 2 auf. Diese Vertiefungen sind jeweils durch einen Steg 7 unterteilt, der bis zur Mantelfläche der Formwalze 6 reicht. Die zweite Formwalze 8 besitzt ebenfalls drei unmittelbar aneinan­ dergrenzende, in der Form entsprechende Vertiefungen 2. Alle Vertiefungen 2 sind im gezeigten Fall nur durch einen schmalen Grat 13 voneinander getrennt, der im gezeigten Fall im wesentli­ chen dem Steg 7 entspricht. Zwischen den zur Bildung einer Ta­ blette verwendeten Vertiefungen 2 kann jedoch auch ein größerer Zwischenraum, d. h. ein breiterer Grat 13 liegen.

Die Umfangslinie um die Vertiefungen 2 der Formwalze 6 (in der Mantelfläche der Formwalze) entspricht der Umfangslinie um die Vertiefungen der Formwalze 8, d. h. die Grundflächen der erhaltenen Tablettenhälften entsprechen sich, so daß die beiden Hälften zu einer Tablette zusammengefügt werden können.

Man erhält auf diese Weise teilbare Tabletten 9 der in Fig. 4 gezeigten Art. Sie weisen eine Bruchlinie 5 auf, die es ermög­ licht, die Tabletten in zwei gleiche Hälften zu teilen.

Wie oben erwähnt, muß die Präzision bei der Herstellung und Rotation der Formwalzen sehr hoch sein, um zu vermeiden, daß die obere Tablettenhälfte gegen die untere versetzt ist. Ein der­ artiger Versatz zwischen den Tablettenhälften 10 und 11 ist in Fig. 5 gezeigt.

Mit der in Fig. 6 gezeigten Kombination aus einer ersten Form­ walze 6 mit fünf Stegen 7 mit einer als Glattwalze ausgebildeten zweiten Formwalze 8 wird ein derartiger Versatz zwischen den Ta­ blettenhälften vermieden. Durch die in Fig. 6 gezeigte Kombina­ tion der Formwalzen erhält man bei relativ geringerem Anpreßdruck oder bei geringem Abstand zwischen den Formwalzen eine "Kette" von "Halb-Tabletten" 12 der in Fig. 7 gezeigten Art. Insbesonde­ re diese Art von Tabletten kann in sehr kleinen Abmessungen hergestellt werden, so daß man durch die Wahl der Größe der Ver­ tiefungen und der Länge der "Kette" der Tabletten die Dosierung in weitem Bereich variieren kann.

Beispiel 1

Eine Mischung, bestehend aus 60,0 Gew.-% Kollidon VA-64 (BASF) (polyvinylpyrrolidon-Copolymerisat mit Vinylacetat (60 : 40)) und 40,0 Gew.-% Lactose-Monohydrat, wurde in einem Zweischnecken- Extruder (ZSK-40, Fa. Werner + Pfleiderer) unter folgenden Bedin­ gungen extrudiert:

• - Temperaturen:
  Schuß 1 : 80°C
  Schuß 2 : 100°C
  Schuß 3 : 130°C
  Schuß 4 : 130°C
  Düsen: 135°C
• - Materialdurchsatz: 25 kg/h
• - Schneckendrehzahl: 160 U/min.

Die Schmelze wurde in einen Formkalander mit zwei Formwalzen der in Fig. 3 gezeigten Art geführt. Man erhielt auf diese Weise Tabletten, wie sie in Fig. 4 abgebildet sind. Sie waren leicht und glatt in zwei gleiche Hälften zu zerbrechen.

In entsprechender Weise wurden Tabletten der in Fig. 6 gezeigten Kombination von Formwalzen hergestellt. Man erhielt auf diese Weise Tabletten, wie sie in Fig. 7 abgebildet sind.

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten durch Formen einer wirkstoffhaltigen Schmelze in einem Kalander mit zwei gegenläufig rotierenden Formwalzen, die Vertiefungen zur Aufnahme und Formung der Schmelze zu Tabletten aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Formwalze verwendet, bei der die Vertiefungen durch minde­ stens einen Steg unterteilt sind, der sich im wesentlichen bis zur Mantelfläche der Formwalze erstreckt und die Formung einer Bruchrille bewirkt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erste Formwalze verwendet, bei der die Vertiefungen durch n Stege unterteilt sind und eine zweite Formwalze mit entspre­ chenden Vertiefungen, die durch n′ Stege unterteilt sind, wobei n′ im Bereich von 0 bis n-1 liegt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erste Formwalze, die Vertiefungen mit einem Steg (n = 1) aufweist und eine zweite Formwalze verwendet, die entsprechende Vertiefungen ohne Steg (n′ = 0) aufweist.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erste Formwalze, die Vertiefungen mit zwei Stegen (n = 2) aufweist und eine zweite Formwalze verwendet, die Vertiefungen mit einem Steg (n′ = 1) aufweist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erste Formwalze verwendet, welche Vertiefungen mit minde­ stens einem Steg (n 1) aufweist und als zweite Formwalze eine Glattwalze verwendet.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die wirkstoffhaltige Schmelze zwischen zwei Folien aus einem Umhüllungsmaterial in die Formwalzen ein­ führt, so daß man Filmtabletten oder in eine Blisterpackung eingesiegelte Tabletten erhält.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Formwalzen mit länglichen oder ellipsoid­ segmentartigen Vertiefungen verwendet, so daß man teilbare Oblong-Tabletten oder linsenförmige Tabletten erhält.

8. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens der Ansprüche 1 bis 7 mit zwei gegenläufig rotierbaren Formwalzen (6, 8), die Vertiefungen (2) zur Aufnahme und Formung der Schmelze zu Tablet­ ten aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der Formwalzen Vertiefungen (2) aufweist, die durch mindestens einen Steg (7) unterteilt sind, der sich im wesentlichen bis zur Man­ telfläche der Formwalze erstreckt und die Formung einer Bruchril­ le bewirkt.

9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Formwalze (6) Vertiefungen (2) aufweist, die durch n Stege unterteilt sind und die zweite Formwalze (8) entsprechende Ver­ tiefungen (2) aufweist, die durch n′ Stege unterteilt sind, wobei n′ im Bereich von 0 bis n-1 liegt.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Formwalze (6) Vertiefungen (2) mit einem Steg (7) (n = 1) aufweist, und die zweite Formwalze (8) entsprechende Vertiefungen (2) ohne Steg (n′ = 0) aufweist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Formwalze (6) Vertiefungen (2) mit zwei Stegen (7) (n = 2) aufweist und die zweite Formwalze (8) entsprechende Vertiefungen (2) mit einem Steg (7) aufweist.

12. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Formwalze (6) Vertiefungen (2) mit mindestens einem Steg (7) (n 1) aufweist und die zweite Formwalze eine Glattwalze (8) ist.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Formwalzen (6, 8) mit länglichen oder el­ lipsoidsegmentartigen Vertiefungen (2) verwendet.