EP1133271B1 - Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen Download PDF

Info

Publication number
EP1133271B1
EP1133271B1 EP99959299A EP99959299A EP1133271B1 EP 1133271 B1 EP1133271 B1 EP 1133271B1 EP 99959299 A EP99959299 A EP 99959299A EP 99959299 A EP99959299 A EP 99959299A EP 1133271 B1 EP1133271 B1 EP 1133271B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dosage forms
annular groove
acid
solid dosage
molding
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP99959299A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP1133271A1 (de
Inventor
Jörg Rosenberg
Werner Maier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott GmbH and Co KG filed Critical Abbott GmbH and Co KG
Publication of EP1133271A1 publication Critical patent/EP1133271A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP1133271B1 publication Critical patent/EP1133271B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/16—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using pocketed rollers, e.g. two co-operating pocketed rollers
    • B30B11/165—Roll constructions

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of solid dosage forms by making a plastic Mixture containing at least one active ingredient and at least one polymeric Contains binder, and forms of the plastic mixture to the solid dosage forms in a two-way mold calender rotating forming rollers.
  • Such a method is e.g. from US-A-4,880,585.
  • a drug and binder-containing Mass plasticized with an extruder, and the resulting Melt is subjected to shaping in a mold calender.
  • the forming rollers of the mold calender have depressions on their surface with mutually corresponding outlines.
  • the wells on the surfaces of the forming rollers occur at the contact line the forming rollers for a short time to forms for the active ingredient Melt together and strive in the further rotation of the Forming rollers then apart again, with the molded Dosage forms are released. This procedure has certain Disadvantages.
  • DE4446470A discloses a process for producing divisible Tablets by melt calendering, wherein two molding rolls combined, of which at least one well Has at least one bridge, extending to the generatrix the forming roll extends and the formation of a breaking groove causes.
  • a mold calender with two counter-rotating molding rolls, along their circumference extending annular grooves and along Wraparound rings from radially outward having extending teeth which engage in the annular grooves is known from WO97 / 36722A for briquette production.
  • the present invention is therefore based on the object simple and inexpensive process for the production of solid To provide dosage forms with no problems with respect to an offset of upper and lower half of the dosage forms occur.
  • Form rolls to be used according to the invention are known as "prism rolls” known from compacting technology. It will be on B. Pietsch, Processing Technique 3 (1970) pp. 128-138. There, the use of such rolls for solidifying flowable Bulk goods to granules described. Problems of a possible offset between the upper and lower half of the formed Comprimate are not addressed in this context.
  • roller pairs to be used according to the invention allow, in spite of simple roll construction a considerable variety of shapes the solid dosage forms so prepared.
  • the variations concern primarily the formation of the annular groove and the formation of the gap between successive ones Teeth of a wreath. So the ring groove can be a number of different Cross-sectional profiles (projection onto a plane, the the roll axis contains).
  • the annular groove can be a rectangular, triangular, rounded or any other cross-section respectively. In general, it is preferred that the annular groove for easier to demould the shaped dosage forms into a rounded one Has cross-sectional profile.
  • the longitudinal profile of the spaces between successive Teeth of a wreath (i.e., the projection of the gap on a plane perpendicular to the roll axis) is also subject to one Variation.
  • the spaces between triangular, parallelogram have rounded or another longitudinal profile.
  • the resulting dosage forms can be prepared in this way e.g. Prism shape, Prismatic stump shape, tetrahedral shape or caliper shape have, wherein the caliper shape is preferred.
  • a circumferential ridge and the teeth have a corresponding recess.
  • the individual dosage forms can, especially when the plastic mixture after the complete Cooling shows a higher brittleness, slightly separated from each other become. It may be appropriate to the dosage forms obtained then deburr.
  • the dosage forms are allowed to cool and solid be, e.g. on a cooling belt.
  • the present process for the preparation of solid dosage forms involves the production of a plastic mixture. This is usually done by mixing and melting of at least a pharmacologically acceptable polymeric binder, at least one pharmaceutical agent and, where appropriate customary pharmaceutical additives in the presence or absence of a solvent. These process steps can be based on known Way to be done.
  • the components can first be mixed and then melted and homogenized. Especially when using sensitive However, active ingredients have proven to be preferred First, the polymeric binder, optionally together with conventional pharmaceutical additives, melt and premix, wherein the stirred tank, stirrers, solid mixers, etc. optionally be operated alternately, and then the (the) sensitive Active substance (s) in "intensive mixers" in plastic Phase at very small residence times (homogenize).
  • the active ingredient (s) may be in solid form or be used as a solution or dispersion.
  • suitable Devices are for example described in "Mixing in the production and processing of plastics ", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986.
  • Particularly suitable mixing apparatuses are extruders and dynamic and static mixers, as well as stirred tank, single-shaft Stirrers with stripping devices, in particular so-called Paste agitators, multi-shaft agitators, in particular PDSM mixers, Solid mixers and preferably mixing kneading reactors (e.g., ORP, CRP, AP, DTB from List or Reactotherm Company) Krauss-Maffei or Ko-Kneader Fa. Buss), Doppelmuldenkneter (Trough mixer) and stamp mixer (internal mixer) or rotor / stator systems (e.g., Dispax from IKA).
  • kneading reactors e.g., ORP, CRP, AP, DTB from List or Reactotherm Company
  • the first is preferably the first Melting of the polymeric binder in an extruder and then admixing the active ingredient in a mixing-kneading reactor.
  • the charging of the mixing device takes place depending on their design continuously or discontinuously in the usual way.
  • Powdered components may be in free feed, e.g. over a Differential dosing be introduced.
  • Plastic masses can fed directly from an extruder or via a gear pump, especially at high viscosities and high pressures is beneficial to be fed.
  • Liquid media can over a suitable pump unit are metered.
  • the active ingredient and optionally the additive or additives Mixture is doughy to viscous (thermoplastic) and therefore also extrudable.
  • the glass transition temperature of the mixture is below the decomposition temperature of all contained in the mixture Components.
  • the binder should preferably be in physiological Environment be soluble or swellable. Examples for suitable binders are:
  • PVP Polyvinylpyrrolidone
  • NVP
  • the K values (after H. Fikentscher, Cellulose Chemistry 13 (1932), pages 58-64, 71, 74) of the polymers are in the range of 10 to 100, preferably 12 to 70, in particular 12 to 35, for PVP> 17, in particular 20 to 35.
  • Preferred polymeric binders are polyvinylpyrrolidone, copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinyl esters, polyhydroxyalkyl acrylates, Polyhydroxyalkyl methacrylates, polyacrylates, polymethacrylates, Alkylcelluloses and hydroxyalkylcelluloses.
  • the polymeric Binder must be in the total mixture of all components in the Range from 50 to 180 ° C, preferably 60 to 130 ° C soften or melt.
  • the glass transition temperature of the mixture must therefore below 180 ° C, preferably below 130 ° C. if necessary It is made by usual, pharmacologically acceptable softening Reduced excipients.
  • the amount of plasticizer is at most 30 wt .-%, based on the total weight of binder and plasticizers to form storage-stable dosage forms, that show no cold flow.
  • the mixture contains no plasticizer.
  • plasticizers examples include:
  • long-chain alcohols ethylene glycol, propylene glycol, glycerol, Trimethylolpropane, triethylene glycol, butanediols, pentanols, such as Pentaerythritol, hexanols, polyethylene glycols, polypropylene glycols, Polyethylene propylene glycols, silicones, aromatic carboxylic acid esters (e.g., dialkyl phthalates, trimellitic acid esters, benzoic acid esters, Terephthalic acid ester) or aliphatic dicarboxylic acid esters (e.g., dialkyl adipates, sebacic acid esters, azelaic acid esters, citric acid).
  • aromatic carboxylic acid esters e.g., dialkyl phthalates, trimellitic acid esters, benzoic acid esters, Terephthalic acid ester
  • aliphatic dicarboxylic acid esters e.g., dialkyl a
  • fatty acid esters such as glycerol mono-, Glycerine di- or Glycerintriacetat or Natriumdiethylsulfosuccinat.
  • concentration of plasticizer is generally 0.5 to 15, preferably 0.5 to 5 wt .-%, based on the total weight of the mixture.
  • Usual galenic adjuvants their total amount up to 100 % By weight, based on the polymer, are e.g. Extenders or fillers, such as silicates or silica, magnesium oxide, Alumina, titania, stearic acid or their Salts, e.g. the magnesium or calcium salt, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, Talc, sucrose, lactose, cereal or corn starch, potato flour, polyvinyl alcohol, in particular in a concentration of 0.02 to 50, preferably 0.20 to 20 wt .-%, based on the total weight of the mixture.
  • Lubricants such as aluminum and calcium stearate, talc and silicones, in a concentration of 0.1 to 5, preferably 0.1 to 3 wt .-%, based on the total weight of the mixture.
  • Plasticizers such as animal or vegetable fats, in particular in hydrogenated form and those which are solid at room temperature. These fats preferably have a melting point of 50 ° C or higher. Preferred are triglycerides of C 12 , C 14 , C 16 and C 18 fatty acids. Even waxes, such as carnauba wax, are useful. These fats and waxes may advantageously be admixed alone or together with mono- and / or diglycerides or phosphatides, in particular lecithin. The mono- and diglycerides are preferably derived from the fatty acid types mentioned above. The total amount of fats, waxes, mono-, diglycerides and / or lecithins is 0.1 to 30, preferably 0.1 to 5 wt .-%, based on the total weight of the mass for each layer;
  • Dyes such as azo dyes, organic or inorganic pigments or dyes of natural origin, with inorganic Pigments in a concentration of 0.001 to 10, preferably 0.5 to 3 wt .-%, based on the total weight of the mixture is preferred are;
  • Stabilizers such as antioxidants, light stabilizers, hydroperoxide destroyers, Radical scavengers, stabilizers against microbial Infestation.
  • excipients according to the invention are also substances for preparing a solid solution with the pharmaceutical To understand the active substance.
  • these adjuvants are for example Pentaerythritol and pentaerythritol tetracaetate, polymers such as e.g. Polyethylene or polypropylene oxides and their block copolymers (Poloxamers), phosphatides such as lecithin, homo- and copolymers of Vinylpyrrolidones, surfactants such as polyoxyethylene-40-stearate and citric and succinic acid, bile acids, sterols and others like e.g. in J.L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61 (1986) pp. 69-88.
  • auxiliaries also additives of bases and Acids to control the solubility of an active agent (see for example, K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51 (1989) 98-101).
  • compositions in the context of the invention are to be understood as meaning all substances having a pharmaceutical action and the lowest possible side effects, provided that they do not decompose under the processing conditions.
  • the amount of active ingredient per unit dose and the concentration can vary within wide limits depending on the efficacy and rate of release. The only condition is that they are sufficient to achieve the desired effect.
  • the concentration of active ingredient in the range of 0.1 to 95, preferably from 20 to 80, in particular 30 to 70 wt .-% are.
  • Active substances within the meaning of the invention are also vitamins and minerals, as well as plant treatment agents and insecticides.
  • the vitamins include the vitamins of the A group, the B group, which in addition to B 1 , B 2 , B 6 and B 12 and nicotinic acid and nicotinamide compounds with vitamin B properties are understood, such as adenine, choline, pantothenic acid , Biotin, adenylic acid, folic acid, orotic acid, pangamic acid, carnitine, p-aminobenzoic acid, myo-inositol and lipoic acid as well as vitamin C, vitamins of the D group, E group, F group, H group, I and J group , K group and P group. Active substances within the meaning of the invention also include peptide therapeutics.
  • the inventive method is for example for processing suitable for the following active substances:
  • Preferred active ingredients are ibuprofen (as racemate, enantiomer or enriched enantiomer), ketoprofen, flurbiprofen, acetylsalicylic acid, Verapamil, paracetamol, nifedipine or captopril.
  • solid solutions can lead to the formation of solid solutions.
  • solid solutions is familiar to the person skilled in the art, for example from the literature cited above.
  • active ingredients in polymers is the Active ingredient molecular dispersion in the polymer before.
  • the resulting mixture is preferably solvent-free, i. it contains neither water nor an organic solvent.
  • the obtained Mixture is then placed in a mold calender discussed above introduced.
  • compositions can also be used in conventional Be provided with film coatings, which the drug release control or cover the taste.
  • suitable Materials for such coatings are polyacrylates, such as the Eudragit types, Cellulose esters, such as the hydroxypropylmethylcellulose phthalates, and cellulose ethers such as ethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose or hydroxypropylcellulose.
  • the ring groove can be rectangular (a), triangular (b) or rounded (c) have cross-sectional profile.
  • the annular groove On the ground the annular groove may be a circumferential web (d), the leads to solid dosage forms on one side of their surface have a breaking notch.
  • FIG. 3 illustrates the design principle of a pair of rollers with two tracks, one roller having two circumferential annular grooves having rounded cross-sectional profile and the other roller two circumferential rings extending radially outward Having teeth, wherein the spaces between successive Teeth have a rounded longitudinal profile.
  • Figure 3 shows above a cross section of the roller pair through the roller axes.
  • Figure 3 shows below a cross section of the roller pair perpendicular to the roll axes.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch Herstellen eines plastischen Gemisches, das wenigstens einen Wirkstoff und wenigstens ein polymeres Bindemittel enthält, und Formen des plastischen Gemisches zu den festen Dosierungsformen in einem Formkalander mit zwei gegenläufig rotierenden Formwalzen.
Ein derartiges Verfahren ist z.B. aus der US-A-4,880,585 bekannt. Bei diesem Verfahren wird eine wirkstoff- und bindemittelhaltige Masse mit einem Extruder plastifiziert, und die erhaltene Schmelze wird einer Formgebung in einem Formkalander unterworfen. Die Formwalzen des Formkalanders weisen auf ihrer Oberfläche Vertiefungen mit einander entsprechenden Umrißlinien auf. Die Vertiefungen auf den Oberflächen der Formwalzen treten an der Berührungslinie der Formwalzen kurzzeitig zu Formen für die wirkstoffhaltige Schmelze zusammen und streben bei der Weiterrotation der Formwalzen anschließend wieder auseinander, wobei die geformten Dosierungsformen freigegeben werden. Dieses Verfahren weist bestimmte Nachteile auf. So müssen die Vertiefungen auf der Oberfläche der Formwalzen mit ihren Umrißlinien bei der Formung des plastischen Gemisches genau übereinander liegen, um einen vollständigen Formschluß zu erreichen. Bereits kleinste Verschiebungen der Vertiefungen gegeneinander, z.B. im Bereich von wenigen Mikrometern, führen sofort zu einem erkennbaren Versatz von Oberund Unterseite der Dosierungsform. Dies erfordert einerseits eine hohe Präzision bei der Herstellung der Formwalzen, andererseits müssen die Formwalzen im Kalander exakt im Gleichlauf zueinander bewegt werden. Dies ist nur mit aufwendigen Maschinenkonstruktionen möglich. Die Herstellung der Formwalzen ist aufwendig und kostenintensiv, weil in den Walzenoberflächen Kavitäten mit dreidimensionaler Struktur vorzusehen sind. Dies gilt insbesondere, wenn kompliziertere Geometrien, z.B. teilbare Tabletten mit einer Bruchkerbe, angestrebt sind. Aufgrund der Notwendigkeit der genauen Ausrichtung der beiden Formwalzen bei den bekannten Formkalandrierungs-Verfahren ist eine Segmentierung der Formwalzen in einzelne Walzenscheiben, die jeweils nur eine oder wenige Spuren von Vertiefungen beinhalten und beliebig zu einer mehrspurigen Walze kombiniert werden können, unmöglich, da durch die beim Kalandrieren auftretenden Preßkräfte die Einzelsegmente leicht "verdrillt" werden. Diese Verdrillung führt jedoch dazu, daß die Ober- und Unterhälften der Tablettenformen bei der Rotation nicht exakt übereinander liegen. Die Segmentierung der Formwalzen ist jedoch wünschenswert, um z.B. bei einer Beschädigung einzelner Kavitäten nur eine Walzenscheibe und nicht die gesamte Walze austauschen zu müssen oder um verschiedene Formen in einer Walze beliebig kombinieren zu können.
Es ist bereits vorgeschlagen worden, eine Formwalze, die auf ihrer Oberfläche Vertiefungen trägt, mit einer zweiten Walze zu kombinieren, die keine Vertiefungen enthält (Glattwalze). Hier entfällt die Notwendigkeit der exakten Ausrichtung der beiden Walzen zueinander. Nachteilig ist hierbei jedoch, dass zumindest eine der beiden walzen nach wie vor aufwendig hergestellt werden muß. Außerdem sind die Möglichkeiten der Gestaltung der Tablettenformen bei dieser Kombination seht eingeschränkt.
Die DE4446470A offenbart ein Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten durch Schmelzkalandrierung, wobei man zwei Formwalzen miteinander kombiniert, von denen mindestens eine Vertiefungen mit mindestens einem Steg aufweist, der sich bis zur Mantellinie der Formwalze erstreckt und die Formung einer Bruchrille bewirkt. Ein Formkalander mit zwei gegenläufig rotierenden Formwalzen, die entlang ihres Umfangs verlaufende Ringnuten und entlang ihres Umfangs verlaufende Kränze von radial sich nach außen erstreckenden Zähnen aufweisen, die in die Ringnuten eingreifen können, ist aus der WO97/36722A für die Brikettherstellung bekannt.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches und kostengünstiges Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen bereitzustellen, bei dem keine Probleme hinsichtlich eines Versatzes von Ober- und Unterhälfte der Dosierungsformen auftreten.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass diese Aufgabe gelöst wird, wenn die Formwalzen auf ihrer Oberfläche so gestaltet sind, dass sie ineinander greifen können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch
  • a) Herstellen eines plastischen Gemisches, das wenigstens einen Wirkstoff und wenigstens ein polymeres Bindemittel enthält, und
  • b) Formen des plastischen Gemisches zu den festen Dosierungsformen in einem Formkalander mit zwei gegenläufig rotierenden Formwalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Formwalze wenigstens eine entlang ihres Umfangs verlaufende Ringnut und die andere Formwalze wenigstens einen entlang ihres Umfangs verlaufenden Kranz von radial sich nach außen erstreckenden Zähnen aufweist, die in die Ringnut eingreifen können. Die Zähne sind so geformt, dass sie bei maximalem Eingriff in die Ringnut den Querschnitt der Ringnut im Wesentlichen vollständig ausfüllen, d.h. das Querschnittsprofil der Ringnut und der Zähne sind im wesentlichen komplementär.
    • Durch das "Ineinandergreifen" der Formwalzen entfällt die Notwendigkeit der exakten Ausrichtung der beiden Einzelwalzen zueinander, da nur eine Walze des Walzenpaars eine winkelabhängige Oberflächenstruktur aufweist. Es ist daher möglich, wesentlich einfachere Maschinenkonstruktionen für die die Formwalzen aufnehmenden Kalander zu wählen.
    Erfindungsgemäß zu verwendende Formwalzen sind als "Prismenwalzen" aus der Kompaktiertechnologie bekannt. Es wird hierzu auf B. Pietsch, Aufbereitungs-Technik 3 (1970) S. 128-138, verwiesen. Dort wird die Verwendung derartiger Walzen zum Verfestigen rieselfähiger Schüttgüter zu Granulaten beschrieben. Probleme eines möglichen Versatzes zwischen Ober- und Unterhälfte der gebildeten Komprimate sind in diesem Zusammenhang nicht angesprochen.
    Erfindungsgemäß zu verwendende Walzenpaare ermöglichen trotz der einfachen Walzenkonstruktion eine beträchtliche Formenvielfalt der so hergestellten festen Dosierungsformen. Die Variationsmöglichkeiten betreffen in erster Linie die Ausbildung der Ringnut und die Ausbildung des Zwischenraums zwischen aufeinanderfolgenden Zähnen eines Kranzes. So kann die Ringnut eine Reihe unterschiedlicher Querschnittsprofile (Projektion auf eine Ebene, die die Walzenachse enthält) aufweisen. Die Ringnut kann einen rechteckigen, dreieckigen, gerundeten oder einen sonstigen Querschnitt aufweisen. Im Allgemeinen ist bevorzugt, dass die Ringnut zur leichteren Entformung der geformten Dosierungsformen ein gerundetes Querschnittsprofil aufweist.
    Das Längsprofil der Zwischenräume zwischen aufeinanderfolgenden Zähnen eines Kranzes (d.h. die Projektion des Zwischenraums auf eine Ebene senkrecht zur Walzenachse) unterliegt ebenfalls einer Variation. So können die Zwischenräume dreieckiges, parallelogrammförmiges, gerundetes oder ein anderes Längsprofil aufweisen. Im Allgemeinen ist jedoch bevorzugt, dass die Zwischenräume zwischen aufeinanderfolgenden Zähnen eines Kranzes ein gerundetes Längsprofil aufweisen.
    Die erhaltenen Dosierungsformen können auf diese Weise z.B. Prismenform, Prismenstumpfform, Tetraederform oder Sattelkörperform aufweisen, wobei die Sattelkörperform bevorzugt ist.
    In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens befindet sich am Boden der Ringnut ein umlaufender Steg und die Zähne weisen eine entsprechende Aussparung auf. Auf diese Weise ist die Herstellung teilbarer Tabletten, die auf einer Seite ihrer Oberfläche eine Bruchkerbe aufweisen, möglich.
    Zwischen aufeinanderfolgenden Zähnen eines Kranzes kann sich ebenfalls ein Steg befinden, der sich nicht bis zur Mantelfläche der Walze erstreckt. Auf diese Weise ist ebenfalls die Herstellung teilbarer Tabletten mit einer Bruchkerbe möglich.
    Um das Entformen der gebildeten Dosierungsformen aus der Ringnut, bzw. den Zahnzwischenräumen zu erleichtern, ist es möglich, den Anpreßdruck zwischen den beiden Formwalzen gering zu halten oder einen geringen Abstand zwischen den Formwalzen, z.B. 0,1-1 mm, vorzusehen. Auf diese Weise wird ein "Tablettenband" erhalten, in dem die einzelnen Dosierungsformen noch über schmale Grate miteinander verbunden sind. Die einzelnen Dosierungsformen können, insbesondere wenn das plastische Gemisch nach dem vollständigen Auskühlen eine höhere Sprödigkeit zeigt, leicht voneinander getrennt werden. Es kann sich anbieten, die erhaltenen Dosierungsformen anschließend zu entgraten.
    Nach dem Formvorgang läßt man die Arzneiformen auskühlen und fest werden, z.B. auf einem Kühlband.
    Das vorliegende Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen umfaßt das Herstellen eines plastischen Gemisches. Dies erfolgt in der Regel durch Vermischen und Aufschmelzen von mindestens einem pharmakologisch akzeptablen polymeren Bindemittel, mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Additiven in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Diese Verfahrensschritte können auf bekannte Art und Weise durchgeführt werden.
    Die Komponenten können zuerst vermischt und dann aufgeschmolzen und homogenisiert werden. Insbesondere bei Verwendung von empfindlichen Wirkstoffen hat es sich aber als bevorzugt erwiesen, zuerst das polymere Bindemittel, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Additiven, aufzuschmelzen und vorzuvermischen, wobei die Rührkessel, Rührwerke, Feststoffmischer etc. gegebenenfalls im Wechsel betrieben werden, und dann den (die) empfindlichen Wirkstoff(e) in "Intensivmischern" in plastischer Phase bei sehr kleinen Verweilzeiten einzumischen (Homogenisieren). Der (die) Wirkstoff(e) kann (können) in fester Form oder als Lösung oder Dispersion eingesetzt werden.
    Das Aufschmelzen und Vermischen erfolgt in einer für diesen Zweck üblichen Vorrichtung. Besonders geeignet sind Extruder oder beheizbare Behälter mit Rührwerk, z.B. Kneter, (wie der unten noch erwähnten Art).
    Als Mischapparat sind auch solche Vorrichtungen brauchbar, die in der Kunststofftechnologie zum Mischen eingesetzt werden. Geeignete Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Besonders geeignete Mischapparaturen sind Extruder und dynamische und statische Mischer, sowie Rührkessel, einwellige Rührwerke mit Abstreifvorrichtungen, insbesondere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, insbesondere PDSM-Mischer, Feststoffmischer sowie vorzugsweise Misch-Knetreaktoren (z.B. ORP, CRP, AP, DTB der Firma List oder Reactotherm der Firma Krauss-Maffei oder Ko-Kneter der Fa. Buss), Doppelmuldenkneter (Trogmischer) und Stempelkneter (Innenmischer) oder Rotor/Stator-Systeme (z.B. Dispax der Firma IKA).
    Bei empfindlichen Wirkstoffen erfolgt vorzugsweise zunächst das Aufschmelzen des polymeren Bindemittels in einem Extruder und anschließend das Zumischen des Wirkstoffs in einem Misch-Knetreaktor. Bei weniger empfindlichen Wirkstoffen kann man dagegen zum intensiven Dispergieren des Wirkstoffs ein Rotor/Stator-System einsetzen.
    Das Beschicken der Mischvorrichtung erfolgt je nach deren Konzeption kontinuierlich oder diskontinuierlich in üblicher Weise. Pulverförmige Komponenten können im freien Zulauf, z.B. über eine Differentialdosierwaage eingeführt werden. Plastische Massen können direkt aus einem Extruder eingespeist oder über eine Zahnradpumpe, die insbesondere bei hohen Viskositäten und hohen Drücken von Vorteil ist, zugespeist werden. Flüssige Medien können über ein geeignetes Pumpenaggregat zudosiert werden.
    Das durch Vermischen und Aufschmelzen des Bindemittels, des Wirkstoffes und gegebenenfalls des Additivs oder der Additive erhaltene Gemisch ist teigig bis zähflüssig (thermoplastisch) und daher auch extrudierbar. Die Glasübergangstemperatur des Gemisches liegt unter der Zersetzungstemperatur aller in dem Gemisch enthaltenen Komponenten. Das Bindemittel soll vorzugsweise in physiologischer Umgebung löslich oder quellbar sein. Beispiele für geeignete Bindemittel sind:
    Polyvinylpyrrolidon (PVP), Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon (NVP) und Vinylestern, insbesondere Vinylacetat, Copolymerisate von Vinylacetat und Crotonsäure, teilverseiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacrylate, Polyacrylate und Polymethacrylate (Eudragit-Typen), Copolymerisate von Methylmethacrylat und Acrylsäure, Celluloseester, Celluloseether, insbesondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropyl-Ethylcellulose, Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, und Mannane, insbesondere Galactomannane. Die K-Werte (nach H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), Seiten 58-64, 71, 74) der Polymere liegen im Bereich von 10 bis 100, vorzugsweise 12 bis 70, insbesondere 12 bis 35, für PVP > 17, insbesondere 20 bis 35.
    Bevorzugte polymere Bindemittel sind Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisate von N-Vinylpyrrolidon und Vinylestern, Polyhydroxyalkylacrylate, Polyhydroxyalkylmethacrylate, Polyacrylate, Polymethacrylate, Alkylcellulosen und Hydroxyalkylcellulosen. Das polymere Bindemittel muß in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 50 bis 180°C, vorzugsweise 60 bis 130°C erweichen oder schmelzen. Die Glasübergangstemperatur der Mischung muß daher unter 180°C, vorzugsweise unter 130°C liegen. Erforderlichenfalls wird sie durch übliche, pharmakologisch akzeptable weichmachende Hilfsstoffe herabgesetzt. Die Menge an Weichmacher beträgt höchstens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Bindemittel und weichmacher, damit lagerstabile Arzneiformen gebildet werden, die keinen kalten Fluß zeigen. Vorzugsweise aber enthält das Gemisch keinen Weichmacher.
    Beispiele für derartige Weichmacher sind:
    langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylen-propylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäureester (z.B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäureester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäureester (z.B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäureester, Zitronen- und Weinsäureester), Fettsäureester, wie Glycerinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethylsulfosuccinat. Die Konzentration an Weichmacher beträgt im Allgemeinen 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
    Übliche galenische Hilfsstoffe, deren Gesamtmenge bis zu 100 Gew.-% bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind z.B. Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Silikate oder Kieselerde, Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Titanoxid, Stearinsäure oder deren Salze, z.B. das Magnesium- oder Kalziumsalz, Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl, Polyvinylalkohol, insbesondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches. Schmiermittel, wie Aluminium- und Calciumstearat, Talcum und Silicone, in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
    Fließmittel, wie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 50°C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der C12-, C14-, C16- und C18-Fettsäuren. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- und Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Die Gesamtmenge an Fetten, Wachsen, Mono-, Diglyceriden und/oder Lecithinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse für die jeweilige Schicht;
    Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pigmente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches bevorzugt sind;
    Stabilisatoren, wie Antioxidanzien, Lichtstabilisatoren, Hydroperoxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall.
    Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions-, Formentrenn- und Treibmittel zugesetzt werden (vgl. z.B. H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).
    Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung mit dem pharmazeutischen Wirkstoff zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentaerythrit-tetracaetat, Polymere wie z.B. Polyethylen- bzw. Polypropylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zitronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere wie z.B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61 (1986) S.69-88 angegeben.
    Als pharmazeutische Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51 (1989) 98-101 ).
    Einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist eine ausreichende Temperaturstabilität.
    Unter pharmazeutischen Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit einer pharmazeutischen Wirkung und möglichst geringen Nebenwirkungen zu verstehen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Die Wirkstoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen variieren. Die einzige Bedingung ist, dasss sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentration im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, insbesondere 30 bis 70 Gew.-% liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vitamine und Mineralstoffe, sowie Pflanzenbehandlungsmittel und Insektizide. Zu den Vitaminen gehören die Vitamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben B1, B2, B6 und B12 sowie Nicotinsäure und Nicotinamid auch verbindungen mit Vitamin B-Eigenschaften verstanden werden, wie z.B. Adenin, Cholin, Pantothensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-Inosit und Liponsäure sowie Vitamin C, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe, I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Zu Wirkstoffen im Sinne der Erfindung gehören auch Peptidtherapeutika.
    Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbeitung folgender Wirkstoffe geeignet:
    Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acyclovir, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Alprazolam, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Atenolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Benzocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufexamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carbamazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefadroxil, Cefalexin, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlor-pheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulansäure, Clomipramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholestyramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipyron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, doxocyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Globulus, Famotidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Mononucleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Folinsäure, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentamicin, Gingko Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydromorphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid-Mononitrat, Isotretinoin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labetalol, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levoglutamid, Levonorgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Imipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopramid, Metoprolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw. -Kombinationen und Mineralsalze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Nicardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedipin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethisteron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Pentoxifyllin, Phenobarbital, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Propafenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Quinidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Selegilin, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sulbactam, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tegafur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimethoprim, Troxerutin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Zidovudin.
    Bevorzugte Wirkstoffe sind Ibuprofen (als Racemat, Enantiomer oder angereichertes Enantiomer), Ketoprofen, Flurbiprofen, Acetylsalicylsäure, Verapamil, Paracetamol, Nifedipin oder Captopril.
    Im einzelnen kann es zur Ausbildung von festen Lösungen kommen. Der Begriff "feste Lösungen" ist dem Fachmann geläufig, beispielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lösungen von pharmazeutischen Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff molekulardispers im Polymer vor.
    Das erhaltene Gemisch ist vorzugsweise lösungsmittelfrei, d.h. es enthält weder Wasser noch ein organisches Lösungsmittel. Das erhaltene Gemisch wird anschließend in einen oben erörterten Formkalander eingeführt.
    Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren festen pharmazeutischen Formen können abschließend auch in üblicher Weise mit Filmüberzügen versehen werden, welche die Wirkstofffreisetzung kontrollieren oder den Geschmack abdecken. Geeignete Materialien für derartige Überzüge sind Polyacrylate, wie die Eudragit-Typen, Celluloseester, wie die Hydroxypropylmethylcellulosephthalate, sowie Celluloseether, wie Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose.
    Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es somit möglich, besonders exakt dimensionierte Arzneiformen herzustellen. Überraschenderweise ist dieses Verfahren preiswert, läßt sehr große Stückzahlen pro Zeiteinheit erzielen und vermeidet jeglichen Abfall.
    Die Figuren erläutern die Erfindung ohne sie zu begrenzen. Die Figuren 1 bis 3 werden im folgenden kurz beschreiben.
    In den Zeichnungen zeigt:
  • Figur 1: Verschiedene Ausführungen der erfindungsgemäß in einer Walze vorhandenen Ringnut;
  • Figur 2: Verschiedene Ausführungen der Zwischenräume zwischen aufeinanderfolgenden Zähnen eines erfindungsgemäß auf einer Walze vorhandenen Kranzes von Zähnen und die damit erhältlichen Dosierungsformen;
  • Figur 3: Das Konstruktionsprinzip eines erfindungsgemäß zu verwendenden Walzenpaars an einem konkreten Beispiel.
    • In Figur 1 sind verschiedene Ausführungen der Ringnut im Querschnitt dargestellt. Die Ringnut kann rechteckiges (a), dreieckiges (b) oder gerundetes (c) Querschnittsprofil aufweisen. Am Boden der Ringnut kann sich ein umlaufender Steg befinden (d), der zu festen Dosierungsformen führt, die auf einer Seite ihrer Oberfläche eine Bruchkerbe aufweisen.
    Gemäß Figur 2 sind die je nach Ausführung der Zwischenräume zwischen aufeinanderfolgenden Zähnen eines Kranzes erhältlichen Dosierungsformen mit Prismenform (a), Prismenstumpfform (b) oder Sattelkörperform (c) dargestellt.
    Figur 3 veranschaulicht das Konstruktionsprinzip eines Walzenpaares mit zwei Spuren, wobei eine Walze zwei umlaufende Ringnuten mit gerundetem Querschnittsprofil aufweist und die andere Walze zwei umlaufende Kränze von radial sich nach außen erstreckenden Zähnen aufweist, wobei die Zwischenräume zwischen aufeinanderfolgenden Zähnen ein gerundetes Längsprofil aufweisen. Figur 3 zeigt oben einen Querschnitt des Walzenpaars durch die Walzenachsen. Figur 3 zeigt unten einen Querschnitt des Walzenpaars senkrecht zu den Walzenachsen.

    Claims (5)

    1. Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen durch
      a) Herstellen eines plastischen Gemisches, das wenigstens einen Wirkstoff und wenigstens ein polymeres Bindemittel enthält, und
      b) Formen des plastischen Gemisches zu den festen Dosierungsformen in einem Formkalander mit zwei gegenläufig rotierenden Formwalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Formwalze wenigstens eine entlang ihres Umfangs verlaufende Ringnut und die andere Formwalze wenigstens einen entlang ihres Umfangs verlaufenden Kranz von radial sich nach außen erstreckenden Zähnen aufweist, die in die Ringnut eingreifen können.
    2. verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ringnut ein gerundetes Querschnittsprofil aufweist.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenräume zwischen aufeinanderfolgenden Zähnen eines Kranzes ein gerundetes Längsprofil aufweisen.
    4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sich am Boden der Ringnut ein umlaufender Steg befindet und die Zähne eine entsprechende Aussparung aufweisen.
    5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Dosierungsformen entgratet werden.
    EP99959299A 1998-11-23 1999-11-22 Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen Expired - Lifetime EP1133271B1 (de)

    Applications Claiming Priority (3)

    Application Number Priority Date Filing Date Title
    DE19853985 1998-11-23
    DE19853985A DE19853985A1 (de) 1998-11-23 1998-11-23 Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
    PCT/EP1999/008995 WO2000030586A1 (de) 1998-11-23 1999-11-22 Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen

    Publications (2)

    Publication Number Publication Date
    EP1133271A1 EP1133271A1 (de) 2001-09-19
    EP1133271B1 true EP1133271B1 (de) 2004-09-01

    Family

    ID=7888719

    Family Applications (1)

    Application Number Title Priority Date Filing Date
    EP99959299A Expired - Lifetime EP1133271B1 (de) 1998-11-23 1999-11-22 Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen

    Country Status (8)

    Country Link
    US (1) US6737005B1 (de)
    EP (1) EP1133271B1 (de)
    JP (1) JP4488143B2 (de)
    AT (1) ATE274896T1 (de)
    CA (1) CA2351484C (de)
    DE (2) DE19853985A1 (de)
    ES (1) ES2226469T3 (de)
    WO (1) WO2000030586A1 (de)

    Families Citing this family (11)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    DE60028754T2 (de) * 1999-11-12 2007-05-31 Abbott Laboratories, Abbott Park Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
    US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
    DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
    US7122143B2 (en) * 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
    US7838026B2 (en) 2001-09-28 2010-11-23 Mcneil-Ppc, Inc. Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same
    US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
    US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
    CA2649372A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Novartis Ag Process for making multiparticulates using a roller compactor
    US20100040721A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Dec Roman T Roller press for high pressure briquetting of biomass, low rank coals and other fibrous materials
    FR2936811B1 (fr) * 2008-10-08 2012-07-27 Crea Bloc allume-feu, procede de fabrication de celui-ci et dispositif pour la mise en oeuvre du procede
    GB0915389D0 (en) 2009-09-03 2009-10-07 Sericol Ltd Printing ink

    Family Cites Families (12)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    US3890080A (en) * 1974-01-22 1975-06-17 Iu Conversion Systems Roll-pelletizer for making uniform particle size pellets
    DE3612212A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
    DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
    DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
    US5049333A (en) * 1990-09-17 1991-09-17 The Clorox Company Briquet forming apparatus and method
    DE4446470A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
    WO1997036722A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 Startec, Inc. Briquet forming machine
    US20010001670A1 (en) * 1997-03-31 2001-05-24 Kenneth A. Krismanth Briquet forming machine and feeder system therefor
    DE19753298A1 (de) * 1997-12-01 1999-06-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
    DE19840256A1 (de) * 1998-09-03 2000-03-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von beschichteten festen Dosierungsformen
    DE19843904A1 (de) * 1998-09-24 2000-03-30 Basf Ag Feste Dosierungsform mit polymerem Bindemittel
    DE19847618A1 (de) * 1998-10-15 2000-04-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen

    Also Published As

    Publication number Publication date
    JP4488143B2 (ja) 2010-06-23
    DE19853985A1 (de) 2000-05-25
    JP2002530155A (ja) 2002-09-17
    US6737005B1 (en) 2004-05-18
    EP1133271A1 (de) 2001-09-19
    WO2000030586A1 (de) 2000-06-02
    CA2351484C (en) 2008-10-21
    CA2351484A1 (en) 2000-06-02
    DE59910408D1 (de) 2004-10-07
    ATE274896T1 (de) 2004-09-15
    ES2226469T3 (es) 2005-03-16

    Similar Documents

    Publication Publication Date Title
    EP0864324B1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
    EP1135092B1 (de) Teilbare feste dosierungsformen und verfahren zu ihrer herstellung
    EP0857062B1 (de) Verfahren zur herstellung von mehrschichtigen, festen arzneiformen zur oralen oder rektalen verabreichung
    EP0864326B1 (de) Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen
    EP0998920B1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
    EP0993828B1 (de) Verfahren zur Herstellung von beschichteten festen Dosierungsformen
    EP1035841B1 (de) Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen
    EP0820753A2 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
    EP1107739B1 (de) Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen
    EP1158962B1 (de) Verfahren zur herstellung von festen cyclodextrinhaltigen dosierungsformen
    EP0998918A2 (de) Feste Dosierungsform mit copolymerem Bindemittel
    EP1143910B1 (de) Verfahren und vorrichtung zur herstellung unterschiedlicher fester dosierungsformen
    EP1133271B1 (de) Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen
    EP1556012B1 (de) Herstellung von festen dosierungsformen unter verwendung eines vernetzten nicht-thermoplastischen tr gers
    EP0922462A2 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
    EP0931552A2 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
    WO1997015291A1 (de) Verfahren zur herstellung von festen arzneiformen
    EP0922463A2 (de) Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
    WO2008080773A1 (de) Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen enthaltend pfropfcopolymere
    WO1999027909A1 (de) Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen
    EP0998919A2 (de) Feste Dosierungsform mit copolymerem Bindemittel
    EP0859602A1 (de) Verfahren zur herstellung von festen arzneiformen
    WO1997015292A1 (de) Verfahren zur herstellung von festen arzneiformen

    Legal Events

    Date Code Title Description
    PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

    17P Request for examination filed

    Effective date: 20010522

    AK Designated contracting states

    Kind code of ref document: A1

    Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

    RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

    Owner name: ABBOTT GMBH & CO. KG

    17Q First examination report despatched

    Effective date: 20030625

    GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

    GRAS Grant fee paid

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3

    GRAA (expected) grant

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

    AK Designated contracting states

    Kind code of ref document: B1

    Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: IE

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

    Effective date: 20040901

    Ref country code: FI

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

    Effective date: 20040901

    Ref country code: CY

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

    Effective date: 20040901

    REG Reference to a national code

    Ref country code: GB

    Ref legal event code: FG4D

    Free format text: NOT ENGLISH

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: NV

    Representative=s name: SCHMAUDER & PARTNER AG PATENTANWALTSBUERO

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: EP

    REG Reference to a national code

    Ref country code: IE

    Ref legal event code: FG4D

    Free format text: GERMAN

    REF Corresponds to:

    Ref document number: 59910408

    Country of ref document: DE

    Date of ref document: 20041007

    Kind code of ref document: P

    GBT Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977)
    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: LU

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20041122

    Ref country code: AT

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20041122

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: MC

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20041130

    Ref country code: BE

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20041130

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: GR

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

    Effective date: 20041201

    Ref country code: DK

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

    Effective date: 20041201

    REG Reference to a national code

    Ref country code: SE

    Ref legal event code: TRGR

    REG Reference to a national code

    Ref country code: ES

    Ref legal event code: FG2A

    Ref document number: 2226469

    Country of ref document: ES

    Kind code of ref document: T3

    REG Reference to a national code

    Ref country code: IE

    Ref legal event code: FD4D

    ET Fr: translation filed
    BERE Be: lapsed

    Owner name: ABBOTT G.M.B.H. & CO. KG

    Effective date: 20041130

    PLBE No opposition filed within time limit

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

    STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

    Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

    26N No opposition filed

    Effective date: 20050602

    BERE Be: lapsed

    Owner name: *ABBOTT G.M.B.H. & CO. K.G.

    Effective date: 20041130

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: PT

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20050201

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: PCAR

    Free format text: SCHMAUDER & PARTNER AG PATENT- UND MARKENANWAELTE VSP;ZWAENGIWEG 7;8038 ZUERICH (CH)

    REG Reference to a national code

    Ref country code: DE

    Ref legal event code: R082

    Ref document number: 59910408

    Country of ref document: DE

    Representative=s name: REITSTOETTER, KINZEBACH & PARTNER GBR, DE

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: PUE

    Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH AND CO. KG, DE

    Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT GMBH AND CO. KG, DE

    REG Reference to a national code

    Ref country code: NL

    Ref legal event code: SD

    Effective date: 20130913

    REG Reference to a national code

    Ref country code: DE

    Ref legal event code: R082

    Ref document number: 59910408

    Country of ref document: DE

    Representative=s name: REITSTOETTER - KINZEBACH, DE

    Effective date: 20130813

    Ref country code: DE

    Ref legal event code: R082

    Ref document number: 59910408

    Country of ref document: DE

    Representative=s name: REITSTOETTER, KINZEBACH & PARTNER GBR, DE

    Effective date: 20130813

    Ref country code: DE

    Ref legal event code: R081

    Ref document number: 59910408

    Country of ref document: DE

    Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO. KG, DE

    Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT GMBH & CO. KG, 65205 WIESBADEN, DE

    Effective date: 20130813

    REG Reference to a national code

    Ref country code: FR

    Ref legal event code: TP

    Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG, DE

    Effective date: 20130925

    REG Reference to a national code

    Ref country code: GB

    Ref legal event code: 732E

    Free format text: REGISTERED BETWEEN 20131003 AND 20131009

    REG Reference to a national code

    Ref country code: ES

    Ref legal event code: PC2A

    Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO. KG

    Effective date: 20131121

    REG Reference to a national code

    Ref country code: FR

    Ref legal event code: PLFP

    Year of fee payment: 17

    REG Reference to a national code

    Ref country code: FR

    Ref legal event code: PLFP

    Year of fee payment: 18

    REG Reference to a national code

    Ref country code: FR

    Ref legal event code: PLFP

    Year of fee payment: 19

    REG Reference to a national code

    Ref country code: FR

    Ref legal event code: PLFP

    Year of fee payment: 20

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: NL

    Payment date: 20181030

    Year of fee payment: 20

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: DE

    Payment date: 20181015

    Year of fee payment: 20

    Ref country code: SE

    Payment date: 20181108

    Year of fee payment: 20

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: ES

    Payment date: 20181203

    Year of fee payment: 20

    Ref country code: GB

    Payment date: 20181025

    Year of fee payment: 20

    Ref country code: FR

    Payment date: 20181017

    Year of fee payment: 20

    Ref country code: CH

    Payment date: 20181030

    Year of fee payment: 20

    Ref country code: IT

    Payment date: 20181119

    Year of fee payment: 20

    REG Reference to a national code

    Ref country code: DE

    Ref legal event code: R071

    Ref document number: 59910408

    Country of ref document: DE

    REG Reference to a national code

    Ref country code: NL

    Ref legal event code: MK

    Effective date: 20191121

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: PL

    REG Reference to a national code

    Ref country code: GB

    Ref legal event code: PE20

    Expiry date: 20191121

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: GB

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF EXPIRATION OF PROTECTION

    Effective date: 20191121

    REG Reference to a national code

    Ref country code: SE

    Ref legal event code: EUG

    REG Reference to a national code

    Ref country code: ES

    Ref legal event code: FD2A

    Effective date: 20200804

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: ES

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF EXPIRATION OF PROTECTION

    Effective date: 20191123