DE4435612A1 - Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wäßrigen Flüssigkeit - Google Patents
Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wäßrigen FlüssigkeitInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Entfernung
von Tumor-Nekrose-Faktor α oder/und LPS aus einer wäßrigen
Flüssigkeit vorzugsweise Körperflüssigkeit und insbesondere
Blut, Blutplasma oder Blutserum in einem extrakorporalen
Perfusionssystem.
Die selektive Eliminierung des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNFα)
und/oder von bakteriellen Lipopolysacchariden (LPS, Synonym:
Endotoxine) aus Humanblut ist aus medizinischer Sicht ins
besondere für die Behandlung einer schweren Sepsis mit gestör
ter Organperfusion, mit Hypotension oder mit Multiorganver
sagen erwünscht (Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganver
sagen, Schuster, H.-P., ed., 1993, Springer Verlag, Berlin).
Die Prognose des septischen Schocks ist unter der derzeitigen
Standardtherapie schlecht. Bei bis zu 50% der Patienten muß
trotz aller therapeutischen Bemühungen mit einem letalen
Ausgang gerechnet werden. In den USA wird die Anzahl der durch
einen septischen Schock hervorgerufenen Todesfälle auf ca. 100 000
pro Jahr geschätzt (Parillo, J.E., "Septic Shock in Humans"
in: Annals of Internal Medicine, Vol. 113, No. 3, 1990, 227-242).
Die septischen Komplikationen entstehen nach einer Infektion
des Menschen durch gramnegative Bakterien. Die Invasion der
Bakterien in die Blutbahn führt beim Zerfall der Bakterien zur
Freisetzung von LPS aus der äußeren Bakterienzellwand. Die
bakteriellen Lipopolysaccharide besitzen eine stäbchenartige
Form und sind aus drei strukturell unterschiedlichen Regionen
aufgebaut. Der Träger der toxischen Eigenschaften ist das
Lipid-A. Diese Subregion mit einem Molekulargewicht von 2000
Dalton besteht aus einem phosphorylierten D-Glucosamin-Di
saccharid, an das ester- und amidartig mehrere langkettige
Fettsäuren gebunden sind (Bacterial Endotoxic Lipopoly
saccharides, Morrison, D.C., Ryan, J.L. eds., 1992, CRC Press).
Die bakteriellen Lipopolysaccharide (LPS) sind als initiierende
Mediatoren die wichtigsten Toxine in der Pathogenese des
septischen Schocks. Das klinische Bild der Sepsis korreliert in
den meisten Fällen mit dem Verlauf und der Höhe der LPS-
Konzentration im Blut der Patienten (Nitsche, D. et al.,
Intensive Care Med., 12 Suppl., 1986, 185 ff.). Die Lipopoly
saccharide stimulieren die als Makrophagen bezeichneten
Freßzellen im Organismus zur Produktion und Freisetzung des
TNFα.
Der TNFα ist ein Hormon des Immunsystems und zählt zur Klasse
der Cytokine. Die biologisch wirksame Form des TNFα besteht aus
einem Aggregat dreier identischer Polypeptidketten (157
Aminosäuren, Molekulargewicht: 17,4×10³ Dalton) (Ziegler,
E.J., N. Engl. J. Med. 318, 1988, 1533 ff.). TNFα nimmt unter
den Cytokinen eine Schlüsselrolle hinsichtlich der Pathogenese
des septischen Schocks ein.
So besteht bei Patienten mit beispielsweise einer Meningokok
ken-Sepsis eine Korrelation zwischen der TNF-Konzentration im
Plasma und dem Grad der septischen Schock-Symptome bzw. dem
späteren Todeseintritt (Grau, G.E. et al., Immunol. Rev. 112,
1989, 49 ff.). Erhöhte TNF-Plasmakonzentrationen finden sich
auch bei Patienten mit parasitären Erkrankungen und anderen
Infektionen (Scuderi, P. et al., Lancet II, 1986, 1229 ff.).
Vom intensiv-therapeutischen Standpunkt ist daher eine selek
tive Elimination der pathogenen Blutbestandteile LPS und TNFα
wünschenswert. Dies gilt insbesondere auch deshalb, weil
beispielsweise die Gabe von hochwirksamen Antibiotika (Shenep,
J.L., Morgan, K.A., J. Infect. Dis. 150, 1984, 380 ff.), von
Immunglobulinen (Schedel, F. et al., Crit. Care Med. 19, 1991,
1104 ff.) oder von monoklonalen Antikörpern gegen LPS und TNFα
(Werdan, K., Intensivmed. 30, 1993) 201 ff.) die Prognose
(Überlebensrate) nicht wesentlich verbessern konnte.
Bislang wurden für die Elimination von Lipopolysacchariden
(Endotoxinen) aus biologischen Flüssigkeiten poröse Adsorber
materialien, wie beispielsweise chemisch modifizierte Polymere
(US 3,959,128, US 4,491,660, EP 0 362 876), Aktivkohle und
Derivate (DE 32 30 540 A1), Polyethylenimin-beschichtete
Perlcellulose (DE-OS 41 13 602 A1) und poröse Trägermaterialien
mit immobilisiertem Polymyxin B (US 4,661,260, US 4,576,928)
beschrieben. Diese Materialien eignen sich jedoch nicht für die
Verwendung in einem extrakorporalen Perfusionssystem, da neben
LPS auch nicht-pathogene oder protektive Plasmakomponenten
entfernt werden. Die mit dem cyclischen Decapeptid Polymyxin B
modifizierten Materialien weisen einerseits die erwünschte
Selektivität auf, andererseits ist deren klinische Anwendung
sehr problematisch, da der Ligand eine sehr nephrotoxische und
neurotoxische Substanz ist (Barkow, D. in: Intensivtherapie bei
Sepsis und Multiorganversagen, Schuster, H.-P., ed., 1993, 132
ff., Springer-Verlag, Berlin).
Für die Gewinnung und/oder Elimination des TNFα aus biologi
schen Flüssigkeiten wurden bislang nur poröse Adsorbermateria
lien mit Kationenaustauscher-Eigenschaften beschrieben (Bak,
S.J. et al., Korea 9209520, Boos, K.-S. et al., DE 43 31 358
A1).
Alle bisher für eine extrakorporale Sepsis-Therapie potentiell
verfügbaren Möglichkeiten weisen den entscheidenden Nachteil
auf, der darin liegt, daß nur ein einzelnes Pathogen eliminiert
wird.
Um den klinischen Verlauf des septischen Krankheitsbildes
günstig zu beeinflussen, ist es jedoch aus pathophysiologischer
und therapeutischer Sicht wünschenswert, beide pathogenen
Blutbestandteile (LPS und TNFα) simultan aus dem Kreislauf des
Patienten zu entfernen.
Durch diese Maßnahme wird die biologische Mediatorkaskade
initial unterbrochen und die fatalen synergistischen Effekte
der beiden Pathogene TNFα und LPS wirkungsvoll ausgeschaltet.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein
effektives Verfahren bereitzustellen, um extrakorporal beide
Faktoren LPS und TNFα simultan aus Blut, Serum oder Plasma zu
entfernen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren zur Entfernung
von Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα) oder/und bakteriellen Lipopo
lysacchariden (LPS) aus einer Körperflüssigkeit, insbesondere
Blut, Blutplasma oder Serum, in einem extrakorporalen Perfu
sionssystem, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach
gegebenenfalls nötiger Entfernung von korpuskulären Blutbe
standteilen
- (a) den pH-Wert der Körperflüssigkeit auf pH < 6 einstellt,
- (b) ein Fällungsreagenz in Form eines Polyanions zugibt,
- (c) gefällte Substanzen abfiltriert oder/und abzentrifugiert, und
- (d) die resultierende Flüssigkeit über einen Anionenaustau scher leitet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist weitgehend analog zu dem in
EP 0 166 324, DE 33 10 727, EP 0 074 601, EP 0 180 720 und US
4,935,204 beschriebenen klinischen Aphereseverfahren (Heparin
induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation; HELP), mit dessen
Hilfe die Blutbestandteile Low Density Lipoproteine (LDL) und
Fibrinogen aus dem Plasma von Patienten selektiv entfernt
werden können. Die Offenbarung dieser Literaturstellen
bezüglich der verfahrensmäßigen Gestaltungsmöglichkeiten wird
deshalb hiermit durch Referenz inkorporiert.
Das HELP-Verfahren wird bisher zur chronischen Behandlung von
Patienten mit einer angeborenen Fettstoffwechselstörung, der
schweren primären Hypercholesterinämie, eingesetzt. Diese
Patienten haben ein außerordentlich hohes Risiko, an koronarer
Herzerkrankung frühzeitig zu versterben. Mit dem HELP-Verfahren
wurden bereits über 50 000 Einzelbehandlungen an etwa 260
Patienten durchgeführt (Seidel, D., The HELP-Report 1994, MMV
Medizin Verlag, München (1994)).
Bei dem HELP-Verfahren wird über eine Membran abfiltriertes
Plasma des Patienten zunächst im Verhältnis 1 : 1 mit einem 0,2
M Acetat-Essigsäure-Puffer (pH 4,85) in Gegenwart von Heparin
(100 IU/ml) versetzt. Das unter diesen Bedingungen bei pH 5,12
erzeugte Präzipitat aus LDL, Heparin und Fibrinogen wird unter
rezirkulierenden Bedingungen auf einer Polycarbonat-Filterkerze
quantitativ abgetrennt. In einem weiteren Schritt wird das
überschüssige Fällungsreagenz Heparin an einem DEAE-Cellulose-
Anionenaustauscher selektiv adsorbiert und damit entfernt. Die
Plasma-Puffer-Mischung wird anschließend einer Bicarbonat-
Dialyse und Ultrafiltration unterzogen, um den pH-Wert, das
Volumen und den Acetat-Gehalt auf physiologische Verhältnisse
einzustellen. Das behandelte Plasma wird anschließend mit den
Blutzellen vermischt und dem Patienten zurückgegeben. Mit dem
HELP-Verfahren können derzeit bis zu 3 Liter Plasma behandelt
werden. LDL und Fibrinogen werden quantitativ aus dem behandel
ten Plasma entfernt.
Überraschenderweise wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung
festgestellt, daß bei extrakorporaler Behandlung von Blut,
Serum oder Plasma von Patienten, welche das klinische Bild
einer Sepsis bis hin zum septischen Schock zeigen, mit analogen
Schritten wie beim HELP-Verfahren eine effiziente Entfernung
beider pathogener Blutbestandteile, LPS und TNFα, simultan
möglich ist. Hierdurch wird erstmals eine erfolgversprechende
klinische Sepsistherapie ermöglicht, die aufgrund der hohen
Anzahl von Todesfällen bei diesem Krankheitsbild dringend
benötigt wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird durch Zugabe eines
organischen oder anorganischen Polyanions und insbesondere von
Heparin eine sehr effektive Fällung von TNFα erreicht, welches
dann abfiltriert oder abzentrifugiert wird. In einem zweiten
Schritt wird überschüssiges Polyanion durch Bindung an einen
Anionenaustauscher entfernt, wobei im Rahmen der vorliegenden
Erfindung überraschenderweise sehr effektiv gleichzeitig LPS
entfernt wird. Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens
können daher beide Sepsis-verursachende oder -begleitende
Substanzen sehr effektiv aus dem Blut eliminiert werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, den pH-
Wert der Körperflüssigkeit auf einen Wert zwischen 4,0 und 5,8
und insbesondere besonders bevorzugt auf 5,05 bis 5,25 ein
zustellen. Dies erfolgt zweckmäßigerweise durch Zugabe eines
Puffers, insbesondere eines Citratpuffers, eines Lactatpuffers,
eines Acetatpuffers oder von Gemischen hiervon. Die Verdünnung
des Plasmas durch derartige eingesetzte Puffer liegt vorzugs
weise bei einem Verhältnis von Körperflüssigkeit zu Puffer
lösung von 1 : 5 bis 5 : 1.
Das erfindungsgemäß verwendete Polyanion kann aus der Gruppe
der Substanzen Heparin, hydrolysiertes Heparin, sulfatiertes
Glucosaminoglycan oder sulfatierte Polysaccaride oder Mischun
gen dieser Substanzen ausgewählt werden. Besonders bevorzugt
wird als Polyanion Heparin verwendet.
Das Polyanion wird in einer solchen Menge eingesetzt, daß das
in der Körperflüssigkeit vorhandene TNFα möglichst quantitativ
ausgefällt wird. Dies ist vorzugsweise eine Menge von 0,001 bis
10 mg/ml Körperflüssigkeit und für Heparin und seine Derivate
insbesondere eine Menge von 10 bis 400 IU/ml Körperflüssigkeit.
Die gefällten Substanzen werden dann abfiltriert oder abzentri
fugiert. Hierzu können alle für extrakorporale Perfusions
systeme geeignete Filter oder Durchflußzentrifugen zur Anwen
dung kommen. Besonders bevorzugt sind Filterkerzen, welche eine
besonders effiziente Abtrennung der ausgefällten Substanzen
gewährleisten. Besonders bevorzugt werden hierbei Filtermate
rialien verwendet, welche eine mittlere Porengröße von 0,01 bis
1,0 µm aufweisen.
Die selektive Abtrennung von überschüssigem Polyanion und
erfindungsgemäß LPS erfolgt über einen Anionenaustauscher.
Vorzugsweise wird im Rahmen der Erfindung ein Anionenaustau
scher verwendet, der ein Grundträgermaterial aufweist, welches
aus porösem Glas oder/und mit organischen Polymerisaten oder
Copolymerisaten beschichtetem Kieselgel, quervernetzten
Kohlehydraten oder/und organischen Polymerisaten oder Copolyme
risaten besteht.
Als Anionenaustauscher wird ferner vorzugsweise ein Material
verwendet, das als funktionelle Gruppen Kationen oder natürli
che, synthetische oder halbsynthetische Polykationenketten
enthält, wobei Polykationenketten in linearer oder verzweigter
Form vorliegen können. Besonders bevorzugt verwendet man als
Kationen bzw. Polykationenketten tertiäre oder/und quartäre
Amine. Besonders bevorzugte Anionenaustauscher sind querver
netzte oder/und mikrogranuläre Dialkylaminoalkyl-, Dialkylami
noaryl-, Trialkylammoniumalkyl- oder Trialkylammoniumaryl-
Cellulosen oder/und Dialkylaminoalkyl-, Dialkylaminoaryl-,
Trialkylammoniumalkyl- oder Trialkylammoniumaryl-modifizierte
organische Polymere oder Copolymere. Besonderes bevorzugte
Verbindungen sind hierbei DEAE-Cellulosen und EMD-Fraktogele.
Nach der letztendlichen Entfernung der Substanzen TNFα und LPS
wird in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung durch
Ultrafiltration der ursprüngliche Wassergehalt der Flüssigkeit
wieder hergestellt und/oder durch einen zusätzlichen Dialyse
schritt und/oder durch Zugabe eines geeigneten Puffers, wie
beispielsweise Bicarbonat-Puffer, der physiologische pH-Wert
regeneriert.
Bei der Einstellung des pH-Werts durch eine Pufferlösung wird
nämlich das Blut bzw. Blutplasma so weit verdünnt, daß es nicht
ohne weiteres an den Patienten zurückgegeben werden könnte.
Bevorzugt wird daher eine Dialyse durchgeführt, und insbeson
dere wird diese Dialyse in Schritt (e) gegen einen Bicarbonat
puffer durchgeführt. Auch der Wassergehalt der Flüssigkeit muß
wieder hergestellt werden, bevor das Blut oder das Blutplasma
an den Patienten zurückgegeben werden kann. Daher ist es
besonders bevorzugt, eine Ultrafiltration durchzuführen, wobei
jedoch auch jede andere Möglichkeit zur Regenerierung des
ursprünglichen Wassergehalts der Körperflüssigkeit geeignet
erscheint.
Im Zusammenhang mit einer späteren Rückführung des von TNFα und
LPS gereinigten Plasmas an Patienten ist es für den Fachmann
selbstverständlich, daß das extrakorporale Perfusionssystem
unter sterilen Bedingungen arbeiten muß. Es wird im Hinblick
auf die apparative Ausgestaltung insbesondere auf die EP 0 180
720 verwiesen.
Zusammenfassend ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren
erstmals, auf einfache und effektive Weise die beiden Hauptme
diatoren der septischen Krankheitszustände aus Patientenblut in
einem extrakorporalen Perfusionssystem zu entfernen. Damit wird
die fatale Kaskade unterbrochen, die ohne weitere Behandlung in
der Mehrzahl der Fälle einen letalen Ausgang für den Patienten
nach sich zieht.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
2100 ml von gesunden Spendern frisch gewonnenes, heparinisier
tes (3 IU Heparin pro ml) Humanvollblut (Hämatokrit 44%)
wurden mit 360 pg/ml an humanem, rekombinantem TNFα (Fa. Serva,
Heidelberg) und mit 3,40 EU/ml (242 pg/ml) an bakteriellem
Lipopolysaccharid (E.coli 055:B5 Endotoxin, Fa. BioWhittaker,
Walkersville, USA) versetzt.
Unter Verwendung der Plasmat-Secura-Apheresemaschine der Fa.
Braun (Melsungen) und deren sterilen Originaleinmalmaterials
wurde das Vollblut unter rezirkulierenden Bedingungen (Fig. 1)
einer konventionellen HELP-Behandlung unterworfen.
Hierbei wird das Vollblut mit 70 ml/min über einen Hohlfaser
plasmaseparator (Haemoselect, 0,2 m² Oberfläche, Fa. Braun,
Melsungen) gepumpt und in eine Blutzell- und Plasmafraktion
aufgetrennt. Das gewonnene Plasma wird in eine Mischkammer mit
einem Volumenstrom von 25 ml/min geleitet und mit einem
Heparin-haltigen (100 IU/ml) 0,2 M Acetatpuffer (pH 4,85) im
Verhältnis 1 : 1 versetzt. Der bei dem resultierenden pH-Wert von
5,12 erzeugte Niederschlag besteht bekannterweise aus Heparin-
Addukten der Low-Density-Lipoproteine und des Fibrinogens sowie
- erfindungsgemäß - aus einem Heparin-TNFα-Addukt.
Der Niederschlag wird in einer Filterkerze (Polycarbonat-
Präzipitatfilter, 1,7 m² Oberfläche, Porengröße 0,4 µm, Fa.
Braun, Melsungen) quantitativ abfiltriert. Das geklärte Plasma-
Puffer-Gemisch durchströmt anschließend mit einer Flußrate von
50 ml/min einen Anionenaustauscher (DEAE-Cellulose, Heparin-
Adsorber, Fa. Braun, Melsungen) . Dieser Verfahrensschritt führt
in bekannter Weise zur Adsorption und Elimination des über
schüssigen Fällungsreagenz Heparin und erfindungsgemäß zur
simultanen Adsorption und Elimination bakterieller Lipopolysac
charide (Endotoxine).
Das Plasma-Puffer-Gemisch wird anschließend bei einem Volumen
strom von 50 ml/min einer Bicarbonat-Dialyse und Ultrafil
tration (1,2 m² Oberfläche, Fa. Braun, Melsungen) unterworfen,
wodurch die physiologischen pH-, Elektrolyt- und Volumenver
hältnisse wiederhergestellt werden. Das behandelte Plasma wird
abschließend bei einem Volumenstrom von 25 ml/min mit der
Blutzellen-Fraktion vereinigt und in den Vollblutbeutel
eingeleitet.
Nach der rezirkulierenden Perfusion von 1200 ml Plasma, dies
entspricht 1 Plasmavolumen in bezug auf die vorgelegte Voll
blutkonserve, wurden im behandelten Vollblut nach Korrektur der
Verdünnung über den Hämatokritwert eine TNFα-Konzentration von
190 pg/ml und eine Lipopolysaccharid (Endotoxin)-Konzentration
von 1,36 EU/ml (97 pg/ml) ermittelt. Die quantitative Bestim
mung des TNFα erfolgte mit dem Enzym-Immunoassay TNFα-EAISA der
FA. Medgenix, Ratingen. Das Lipopolysaccharid wurde mit dem
chromogenen, kinetischen Limulus Amoebocyten-Lysat (LAL) -Test
der Fa. Chromogenix AB, Mölndal, Schweden quantifiziert.
500 ml Humanplasma (Human-Frischplasma CPD) wurden mit 11,6
EU/ml (0,82 ng/ml) an bakteriellem Lipopolysaccharid (E.coli
055: B5 Endotoxin, Fa. BioWhittaker, Walkersville, USA)
versetzt und entsprechend dem HELP-Verfahren im Verhältnis 1 : 1
mit einem Heparin-haltigen (100 IU/ml) 0,2 M Acetatpuffer (pH
4,85) gemischt. Der bei dem resultierenden pH-Wert von 5,12
erzeugte Niederschlag aus Heparin-Addukten der Low-Density-
Lipoproteine und des Fibrinogens wurde bei 3000 g innerhalb von
10 min abzentrifugiert.
Der Überstand (960 ml Plasma/Puffer-Gemisch, pH 5,12) wurde
anschließend mit einer Flußrate von 50 ml/min über eine mit dem
Anionenaustauscher Lewatit® OC 1070 (Fa. Bayer AG, Leverkusen)
gefüllte Kartusche (Füllvolumen: 380 ml), die mit 2000 ml einer
pyrogenfreien 0,9% Kochsalzlösung vorkonditioniert war,
gepumpt.
Die quantitative Bestimmung des Lipopolysaccharids und des
Heparins im perfundierten Eluat ergab, daß über 99% des
Lipopolysaccharids und über 98% des Heparins aus dem Human
plasma durch Bindung an den Anionenaustauscher eliminiert
wurden.
Entsprechend dem HELP-Verfahren wurden 500 ml Humanplasma
(Human-Frischplasma CPD) mit einem Heparin-haltigen (100 IU/ml)
0,2 M Acetat-Puffer (pH 4,85) im Verhältnis 1 : 1 versetzt. Der
bei dem resultierenden pH-Wert von 5,12 erzeugte Niederschlag
aus Heparin-Addukten der Low-Density-Lipoproteine und des
Fibrinogens wurde bei 3000 g innerhalb von 10 min abzentrifu
giert.
Der Überstand (960 ml Plasma/Puffer-Gemisch, pH 5,12) wurde
anschließend mit einer Flußrate von 50 ml/min über eine mit dem
Anionenaustauscher Lewatit® C 1070 (Fa. Bayer AG, Leverkusen)
gefüllte Kartusche (Füllvolumen: 380 ml), die mit 2000 ml einer
0,9% Kochsalz-Lösung vorkonditioniert war, gepumpt. Das im
Totvolumen der Kartusche verbleibende Plasma/Puffer-Gemisch
wurde unter Verwendung eines 0,1 M Acetatpuffers (pH 5,12, 1000
ml, Flußrate: 50 ml/min) entfernt.
Abschließend erfolgte die Desorption der bei pH 5,12 an den
Anionenaustauscher gebundenen Plasmaproteine unter Umkehr der
Flußrichtung und unter rezirkulierenden Bedingungen (30 min)
durch eine 2 M Kochsalz-Lösung (300 ml) bei einer Flußrate von
30 ml/min.
Die quantitative Bestimmung der verschiedenen - in Tabelle 1
aufgeführten - Plasmaproteine ergab, daß nur 1,77 g an Gesamt
eiweiß, d. h. nur 6,1% des Gehalts des unbehaltenden
Plasma/Puffer-Gemisches, adsorptiv gebunden wurde. Von den
untersuchten Proteinen wurden nur Präalbumin, Coeruloplasmin,
Retinol-bindendes Protein und α₁-Glykoprotein in signifikantem
Umfang eliminiert. Es ist jedoch bekannt, daß diese Plasma
proteine sehr rasch durch körpereigene Synthese substituiert
werden und eine zeitlich begrenzte Reduktion keine unerwünsch
ten physiologischen Reaktionen hervorruft.
Claims (17)
1. Verfahren zur Entfernung von Tumornekrosefaktor α (TNFα)
oder/und bakteriellen Lipopolysacchariden (LPS) aus einer
wäßrigen Flüssigkeit, insbesondere Blut, Blutplasma oder
Serum, in einem extrakorporalen Perfusionssystem,
dadurch gekennzeichnet,
daß man nach gegebenenfalls nötiger Entfernung von
korpuskulären Blutbestandteilen
- (a) den pH-Wert der Körperflüssigkeit auf pH < 6 ein stellt,
- (b) ein Fällungsreagenz in Form eines Polyanions zugibt,
- (c) gefällte Substanzen abfiltriert oder/und abzentrifu giert,
- (d) die resultierende Flüssigkeit über einen Anionen austauscher leitet.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt (a) den pH-Wert der Flüssigkeit auf 4,0
bis 5,8 und insbesondere 5,05 bis 5,25 einstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt (a) den pH-Wert mittels eines Puffers
einstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß man einen Citratpuffer, einen Lactatpuffer, einen
Acetatpuffer oder Gemische hiervon verwendet.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verdünnung der Körperflüssigkeit mit Pufferlösung
im Verhältnis von 1 : 5 bis 5 : 1 erfolgt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt (b) als Polyanion Heparin, hydrolysier
tes Heparin, Heparinderivate oder -fragmente, sulfatiertes
Glycosaminoglycan oder sulfatierte Polysaccharide oder
Mischungen hiervon verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet,
daß man als Polyanion Heparin verwendet.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt (b) das Polyanion in einer Menge von
0,001 bis 10 mg/ml bzw. 10 bis 400 IU/ml im Falle von
Heparin oder seinen Derivaten, bezogen auf die Menge der
Körperflüssigkeit einsetzt.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt (c) die gefällten Substanzen über einen
Filter mit einer mittleren Porengröße von 0,01 bis 1,0 µm
abfiltriert.
10. Verfahren nach Anspruch 9,
dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Filterkerze verwendet.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt (c) die gefällten Substanzen mit Hilfe
einer Durchflußzentrifuge abzentrifugiert.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß man Anionenaustauscher mit Grundträgermaterialien aus
porösem Glas oder/und mit organischen Polymerisaten oder
Copolymerisaten beschichtetem Kieselgel, quervernetzten
Kohlehydraten oder/und organischen Polymerisaten oder
Copolymerisaten verwendet.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß man als Anionenaustauscher ein Material verwendet, das
als funktionelle Gruppen Kationen oder natürliche,
synthetische oder halbsynthetische Polykationenketten
enthält, wobei Polykationenketten in linearer oder
verzweigter Form vorliegen können.
14. Verfahren nach Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet,
daß man als Kationen bzw. Polykationen tertiäre oder/und
quartäre Amine verwendet.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß man als Anionenaustauscher quervernetzte oder/und
mikrogranuläre Dialkylaminoalkyl-, Dialkylaminoaryl-,
Trialkylammoniumalkyl- oder Trialkylammoniumaryl-Cellulo
sen oder/und Dialkylaminoalkyl-, Dialkylaminoaryl-,
Trialkylammoniumalkyl- oder Trialkylammoniumaryl-modifi
zierte organische Polymere oder Copolymere verwendet.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß man in einem weiteren Schritt
- (e) durch Ultrafiltration den ursprünglichen Wassergehalt der Flüssigkeit wieder herstellt oder/und durch Dialyse oder/und durch Zugabe eines geeigneten Puffers, wie beispielsweise Bicarbonat-Puffer, den physiologischen pH-Wert regeneriert.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß man die Dialyse in Schritt (e) gegen einen Bicarbonat
puffer durchführt.
Priority Applications (7)
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---|---|---|---|
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