DE4435612A1 - Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wäßrigen Flüssigkeit - Google Patents

Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wäßrigen Flüssigkeit

Info

Publication number
DE4435612A1
DE4435612A1 DE4435612A DE4435612A DE4435612A1 DE 4435612 A1 DE4435612 A1 DE 4435612A1 DE 4435612 A DE4435612 A DE 4435612A DE 4435612 A DE4435612 A DE 4435612A DE 4435612 A1 DE4435612 A1 DE 4435612A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
buffer
heparin
blood
plasma
polyanion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4435612A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Siegfried Prof Boos
Dietrich Prof Dr Seidel
Annette Trautwein
Gerold Dipl Ing Morsch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
B Braun Melsungen AG
Original Assignee
B Braun Melsungen AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by B Braun Melsungen AG filed Critical B Braun Melsungen AG
Priority to DE4435612A priority Critical patent/DE4435612A1/de
Priority to US08/533,742 priority patent/US5679260A/en
Priority to DE59510662T priority patent/DE59510662D1/de
Priority to EP95115650A priority patent/EP0705845B1/de
Priority to JP7257956A priority patent/JP2807197B2/ja
Priority to ES95115650T priority patent/ES2199234T3/es
Priority to AT95115650T priority patent/ATE239039T1/de
Publication of DE4435612A1 publication Critical patent/DE4435612A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J41/00—Anion exchange; Use of material as anion exchangers; Treatment of material for improving the anion exchange properties
    • B01J41/04—Processes using organic exchangers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3472—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration with treatment of the filtrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3472—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration with treatment of the filtrate
    • A61M1/3482—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration with treatment of the filtrate by filtrating the filtrate using another cross-flow filter, e.g. a membrane filter
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3472—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration with treatment of the filtrate
    • A61M1/3486—Biological, chemical treatment, e.g. chemical precipitation; treatment by absorbents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
    • Y10T436/25375—Liberation or purification of sample or separation of material from a sample [e.g., filtering, centrifuging, etc.]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
    • Y10T436/25375—Liberation or purification of sample or separation of material from a sample [e.g., filtering, centrifuging, etc.]
    • Y10T436/255—Liberation or purification of sample or separation of material from a sample [e.g., filtering, centrifuging, etc.] including use of a solid sorbent, semipermeable membrane, or liquid extraction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor α oder/und LPS aus einer wäßrigen Flüssigkeit vorzugsweise Körperflüssigkeit und insbesondere Blut, Blutplasma oder Blutserum in einem extrakorporalen Perfusionssystem.
Die selektive Eliminierung des Tumor-Nekrose-Faktors α (TNFα) und/oder von bakteriellen Lipopolysacchariden (LPS, Synonym: Endotoxine) aus Humanblut ist aus medizinischer Sicht ins­ besondere für die Behandlung einer schweren Sepsis mit gestör­ ter Organperfusion, mit Hypotension oder mit Multiorganver­ sagen erwünscht (Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganver­ sagen, Schuster, H.-P., ed., 1993, Springer Verlag, Berlin). Die Prognose des septischen Schocks ist unter der derzeitigen Standardtherapie schlecht. Bei bis zu 50% der Patienten muß trotz aller therapeutischen Bemühungen mit einem letalen Ausgang gerechnet werden. In den USA wird die Anzahl der durch einen septischen Schock hervorgerufenen Todesfälle auf ca. 100 000 pro Jahr geschätzt (Parillo, J.E., "Septic Shock in Humans" in: Annals of Internal Medicine, Vol. 113, No. 3, 1990, 227-242).
Die septischen Komplikationen entstehen nach einer Infektion des Menschen durch gramnegative Bakterien. Die Invasion der Bakterien in die Blutbahn führt beim Zerfall der Bakterien zur Freisetzung von LPS aus der äußeren Bakterienzellwand. Die bakteriellen Lipopolysaccharide besitzen eine stäbchenartige Form und sind aus drei strukturell unterschiedlichen Regionen aufgebaut. Der Träger der toxischen Eigenschaften ist das Lipid-A. Diese Subregion mit einem Molekulargewicht von 2000 Dalton besteht aus einem phosphorylierten D-Glucosamin-Di­ saccharid, an das ester- und amidartig mehrere langkettige Fettsäuren gebunden sind (Bacterial Endotoxic Lipopoly­ saccharides, Morrison, D.C., Ryan, J.L. eds., 1992, CRC Press).
Die bakteriellen Lipopolysaccharide (LPS) sind als initiierende Mediatoren die wichtigsten Toxine in der Pathogenese des septischen Schocks. Das klinische Bild der Sepsis korreliert in den meisten Fällen mit dem Verlauf und der Höhe der LPS- Konzentration im Blut der Patienten (Nitsche, D. et al., Intensive Care Med., 12 Suppl., 1986, 185 ff.). Die Lipopoly­ saccharide stimulieren die als Makrophagen bezeichneten Freßzellen im Organismus zur Produktion und Freisetzung des TNFα.
Der TNFα ist ein Hormon des Immunsystems und zählt zur Klasse der Cytokine. Die biologisch wirksame Form des TNFα besteht aus einem Aggregat dreier identischer Polypeptidketten (157 Aminosäuren, Molekulargewicht: 17,4×10³ Dalton) (Ziegler, E.J., N. Engl. J. Med. 318, 1988, 1533 ff.). TNFα nimmt unter den Cytokinen eine Schlüsselrolle hinsichtlich der Pathogenese des septischen Schocks ein.
So besteht bei Patienten mit beispielsweise einer Meningokok­ ken-Sepsis eine Korrelation zwischen der TNF-Konzentration im Plasma und dem Grad der septischen Schock-Symptome bzw. dem späteren Todeseintritt (Grau, G.E. et al., Immunol. Rev. 112, 1989, 49 ff.). Erhöhte TNF-Plasmakonzentrationen finden sich auch bei Patienten mit parasitären Erkrankungen und anderen Infektionen (Scuderi, P. et al., Lancet II, 1986, 1229 ff.).
Vom intensiv-therapeutischen Standpunkt ist daher eine selek­ tive Elimination der pathogenen Blutbestandteile LPS und TNFα wünschenswert. Dies gilt insbesondere auch deshalb, weil beispielsweise die Gabe von hochwirksamen Antibiotika (Shenep, J.L., Morgan, K.A., J. Infect. Dis. 150, 1984, 380 ff.), von Immunglobulinen (Schedel, F. et al., Crit. Care Med. 19, 1991, 1104 ff.) oder von monoklonalen Antikörpern gegen LPS und TNFα (Werdan, K., Intensivmed. 30, 1993) 201 ff.) die Prognose (Überlebensrate) nicht wesentlich verbessern konnte.
Bislang wurden für die Elimination von Lipopolysacchariden (Endotoxinen) aus biologischen Flüssigkeiten poröse Adsorber­ materialien, wie beispielsweise chemisch modifizierte Polymere (US 3,959,128, US 4,491,660, EP 0 362 876), Aktivkohle und Derivate (DE 32 30 540 A1), Polyethylenimin-beschichtete Perlcellulose (DE-OS 41 13 602 A1) und poröse Trägermaterialien mit immobilisiertem Polymyxin B (US 4,661,260, US 4,576,928) beschrieben. Diese Materialien eignen sich jedoch nicht für die Verwendung in einem extrakorporalen Perfusionssystem, da neben LPS auch nicht-pathogene oder protektive Plasmakomponenten entfernt werden. Die mit dem cyclischen Decapeptid Polymyxin B modifizierten Materialien weisen einerseits die erwünschte Selektivität auf, andererseits ist deren klinische Anwendung sehr problematisch, da der Ligand eine sehr nephrotoxische und neurotoxische Substanz ist (Barkow, D. in: Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen, Schuster, H.-P., ed., 1993, 132 ff., Springer-Verlag, Berlin).
Für die Gewinnung und/oder Elimination des TNFα aus biologi­ schen Flüssigkeiten wurden bislang nur poröse Adsorbermateria­ lien mit Kationenaustauscher-Eigenschaften beschrieben (Bak, S.J. et al., Korea 9209520, Boos, K.-S. et al., DE 43 31 358 A1).
Alle bisher für eine extrakorporale Sepsis-Therapie potentiell verfügbaren Möglichkeiten weisen den entscheidenden Nachteil auf, der darin liegt, daß nur ein einzelnes Pathogen eliminiert wird.
Um den klinischen Verlauf des septischen Krankheitsbildes günstig zu beeinflussen, ist es jedoch aus pathophysiologischer und therapeutischer Sicht wünschenswert, beide pathogenen Blutbestandteile (LPS und TNFα) simultan aus dem Kreislauf des Patienten zu entfernen.
Durch diese Maßnahme wird die biologische Mediatorkaskade initial unterbrochen und die fatalen synergistischen Effekte der beiden Pathogene TNFα und LPS wirkungsvoll ausgeschaltet.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein effektives Verfahren bereitzustellen, um extrakorporal beide Faktoren LPS und TNFα simultan aus Blut, Serum oder Plasma zu entfernen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren zur Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα) oder/und bakteriellen Lipopo­ lysacchariden (LPS) aus einer Körperflüssigkeit, insbesondere Blut, Blutplasma oder Serum, in einem extrakorporalen Perfu­ sionssystem, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man nach gegebenenfalls nötiger Entfernung von korpuskulären Blutbe­ standteilen
  • (a) den pH-Wert der Körperflüssigkeit auf pH < 6 einstellt,
  • (b) ein Fällungsreagenz in Form eines Polyanions zugibt,
  • (c) gefällte Substanzen abfiltriert oder/und abzentrifugiert, und
  • (d) die resultierende Flüssigkeit über einen Anionenaustau­ scher leitet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist weitgehend analog zu dem in EP 0 166 324, DE 33 10 727, EP 0 074 601, EP 0 180 720 und US 4,935,204 beschriebenen klinischen Aphereseverfahren (Heparin­ induzierte extrakorporale LDL-Präzipitation; HELP), mit dessen Hilfe die Blutbestandteile Low Density Lipoproteine (LDL) und Fibrinogen aus dem Plasma von Patienten selektiv entfernt werden können. Die Offenbarung dieser Literaturstellen bezüglich der verfahrensmäßigen Gestaltungsmöglichkeiten wird deshalb hiermit durch Referenz inkorporiert.
Das HELP-Verfahren wird bisher zur chronischen Behandlung von Patienten mit einer angeborenen Fettstoffwechselstörung, der schweren primären Hypercholesterinämie, eingesetzt. Diese Patienten haben ein außerordentlich hohes Risiko, an koronarer Herzerkrankung frühzeitig zu versterben. Mit dem HELP-Verfahren wurden bereits über 50 000 Einzelbehandlungen an etwa 260 Patienten durchgeführt (Seidel, D., The HELP-Report 1994, MMV Medizin Verlag, München (1994)).
Bei dem HELP-Verfahren wird über eine Membran abfiltriertes Plasma des Patienten zunächst im Verhältnis 1 : 1 mit einem 0,2 M Acetat-Essigsäure-Puffer (pH 4,85) in Gegenwart von Heparin (100 IU/ml) versetzt. Das unter diesen Bedingungen bei pH 5,12 erzeugte Präzipitat aus LDL, Heparin und Fibrinogen wird unter rezirkulierenden Bedingungen auf einer Polycarbonat-Filterkerze quantitativ abgetrennt. In einem weiteren Schritt wird das überschüssige Fällungsreagenz Heparin an einem DEAE-Cellulose- Anionenaustauscher selektiv adsorbiert und damit entfernt. Die Plasma-Puffer-Mischung wird anschließend einer Bicarbonat- Dialyse und Ultrafiltration unterzogen, um den pH-Wert, das Volumen und den Acetat-Gehalt auf physiologische Verhältnisse einzustellen. Das behandelte Plasma wird anschließend mit den Blutzellen vermischt und dem Patienten zurückgegeben. Mit dem HELP-Verfahren können derzeit bis zu 3 Liter Plasma behandelt werden. LDL und Fibrinogen werden quantitativ aus dem behandel­ ten Plasma entfernt.
Überraschenderweise wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung festgestellt, daß bei extrakorporaler Behandlung von Blut, Serum oder Plasma von Patienten, welche das klinische Bild einer Sepsis bis hin zum septischen Schock zeigen, mit analogen Schritten wie beim HELP-Verfahren eine effiziente Entfernung beider pathogener Blutbestandteile, LPS und TNFα, simultan möglich ist. Hierdurch wird erstmals eine erfolgversprechende klinische Sepsistherapie ermöglicht, die aufgrund der hohen Anzahl von Todesfällen bei diesem Krankheitsbild dringend benötigt wird.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird durch Zugabe eines organischen oder anorganischen Polyanions und insbesondere von Heparin eine sehr effektive Fällung von TNFα erreicht, welches dann abfiltriert oder abzentrifugiert wird. In einem zweiten Schritt wird überschüssiges Polyanion durch Bindung an einen Anionenaustauscher entfernt, wobei im Rahmen der vorliegenden Erfindung überraschenderweise sehr effektiv gleichzeitig LPS entfernt wird. Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens können daher beide Sepsis-verursachende oder -begleitende Substanzen sehr effektiv aus dem Blut eliminiert werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, den pH- Wert der Körperflüssigkeit auf einen Wert zwischen 4,0 und 5,8 und insbesondere besonders bevorzugt auf 5,05 bis 5,25 ein­ zustellen. Dies erfolgt zweckmäßigerweise durch Zugabe eines Puffers, insbesondere eines Citratpuffers, eines Lactatpuffers, eines Acetatpuffers oder von Gemischen hiervon. Die Verdünnung des Plasmas durch derartige eingesetzte Puffer liegt vorzugs­ weise bei einem Verhältnis von Körperflüssigkeit zu Puffer­ lösung von 1 : 5 bis 5 : 1.
Das erfindungsgemäß verwendete Polyanion kann aus der Gruppe der Substanzen Heparin, hydrolysiertes Heparin, sulfatiertes Glucosaminoglycan oder sulfatierte Polysaccaride oder Mischun­ gen dieser Substanzen ausgewählt werden. Besonders bevorzugt wird als Polyanion Heparin verwendet.
Das Polyanion wird in einer solchen Menge eingesetzt, daß das in der Körperflüssigkeit vorhandene TNFα möglichst quantitativ ausgefällt wird. Dies ist vorzugsweise eine Menge von 0,001 bis 10 mg/ml Körperflüssigkeit und für Heparin und seine Derivate insbesondere eine Menge von 10 bis 400 IU/ml Körperflüssigkeit.
Die gefällten Substanzen werden dann abfiltriert oder abzentri­ fugiert. Hierzu können alle für extrakorporale Perfusions­ systeme geeignete Filter oder Durchflußzentrifugen zur Anwen­ dung kommen. Besonders bevorzugt sind Filterkerzen, welche eine besonders effiziente Abtrennung der ausgefällten Substanzen gewährleisten. Besonders bevorzugt werden hierbei Filtermate­ rialien verwendet, welche eine mittlere Porengröße von 0,01 bis 1,0 µm aufweisen.
Die selektive Abtrennung von überschüssigem Polyanion und erfindungsgemäß LPS erfolgt über einen Anionenaustauscher.
Vorzugsweise wird im Rahmen der Erfindung ein Anionenaustau­ scher verwendet, der ein Grundträgermaterial aufweist, welches aus porösem Glas oder/und mit organischen Polymerisaten oder Copolymerisaten beschichtetem Kieselgel, quervernetzten Kohlehydraten oder/und organischen Polymerisaten oder Copolyme­ risaten besteht.
Als Anionenaustauscher wird ferner vorzugsweise ein Material verwendet, das als funktionelle Gruppen Kationen oder natürli­ che, synthetische oder halbsynthetische Polykationenketten enthält, wobei Polykationenketten in linearer oder verzweigter Form vorliegen können. Besonders bevorzugt verwendet man als Kationen bzw. Polykationenketten tertiäre oder/und quartäre Amine. Besonders bevorzugte Anionenaustauscher sind querver­ netzte oder/und mikrogranuläre Dialkylaminoalkyl-, Dialkylami­ noaryl-, Trialkylammoniumalkyl- oder Trialkylammoniumaryl- Cellulosen oder/und Dialkylaminoalkyl-, Dialkylaminoaryl-, Trialkylammoniumalkyl- oder Trialkylammoniumaryl-modifizierte organische Polymere oder Copolymere. Besonderes bevorzugte Verbindungen sind hierbei DEAE-Cellulosen und EMD-Fraktogele.
Nach der letztendlichen Entfernung der Substanzen TNFα und LPS wird in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung durch Ultrafiltration der ursprüngliche Wassergehalt der Flüssigkeit wieder hergestellt und/oder durch einen zusätzlichen Dialyse­ schritt und/oder durch Zugabe eines geeigneten Puffers, wie beispielsweise Bicarbonat-Puffer, der physiologische pH-Wert regeneriert.
Bei der Einstellung des pH-Werts durch eine Pufferlösung wird nämlich das Blut bzw. Blutplasma so weit verdünnt, daß es nicht ohne weiteres an den Patienten zurückgegeben werden könnte. Bevorzugt wird daher eine Dialyse durchgeführt, und insbeson­ dere wird diese Dialyse in Schritt (e) gegen einen Bicarbonat­ puffer durchgeführt. Auch der Wassergehalt der Flüssigkeit muß wieder hergestellt werden, bevor das Blut oder das Blutplasma an den Patienten zurückgegeben werden kann. Daher ist es besonders bevorzugt, eine Ultrafiltration durchzuführen, wobei jedoch auch jede andere Möglichkeit zur Regenerierung des ursprünglichen Wassergehalts der Körperflüssigkeit geeignet erscheint.
Im Zusammenhang mit einer späteren Rückführung des von TNFα und LPS gereinigten Plasmas an Patienten ist es für den Fachmann selbstverständlich, daß das extrakorporale Perfusionssystem unter sterilen Bedingungen arbeiten muß. Es wird im Hinblick auf die apparative Ausgestaltung insbesondere auf die EP 0 180 720 verwiesen.
Zusammenfassend ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren erstmals, auf einfache und effektive Weise die beiden Hauptme­ diatoren der septischen Krankheitszustände aus Patientenblut in einem extrakorporalen Perfusionssystem zu entfernen. Damit wird die fatale Kaskade unterbrochen, die ohne weitere Behandlung in der Mehrzahl der Fälle einen letalen Ausgang für den Patienten nach sich zieht.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Beispiel 1 Elimination des TNFα und eines bakteriellen Lipopolysaccharids aus Humanvollblut unter Verwendung des HELP-Aphereseverfahrens
2100 ml von gesunden Spendern frisch gewonnenes, heparinisier­ tes (3 IU Heparin pro ml) Humanvollblut (Hämatokrit 44%) wurden mit 360 pg/ml an humanem, rekombinantem TNFα (Fa. Serva, Heidelberg) und mit 3,40 EU/ml (242 pg/ml) an bakteriellem Lipopolysaccharid (E.coli 055:B5 Endotoxin, Fa. BioWhittaker, Walkersville, USA) versetzt.
Unter Verwendung der Plasmat-Secura-Apheresemaschine der Fa. Braun (Melsungen) und deren sterilen Originaleinmalmaterials wurde das Vollblut unter rezirkulierenden Bedingungen (Fig. 1) einer konventionellen HELP-Behandlung unterworfen.
Hierbei wird das Vollblut mit 70 ml/min über einen Hohlfaser­ plasmaseparator (Haemoselect, 0,2 m² Oberfläche, Fa. Braun, Melsungen) gepumpt und in eine Blutzell- und Plasmafraktion aufgetrennt. Das gewonnene Plasma wird in eine Mischkammer mit einem Volumenstrom von 25 ml/min geleitet und mit einem Heparin-haltigen (100 IU/ml) 0,2 M Acetatpuffer (pH 4,85) im Verhältnis 1 : 1 versetzt. Der bei dem resultierenden pH-Wert von 5,12 erzeugte Niederschlag besteht bekannterweise aus Heparin- Addukten der Low-Density-Lipoproteine und des Fibrinogens sowie - erfindungsgemäß - aus einem Heparin-TNFα-Addukt.
Der Niederschlag wird in einer Filterkerze (Polycarbonat- Präzipitatfilter, 1,7 m² Oberfläche, Porengröße 0,4 µm, Fa. Braun, Melsungen) quantitativ abfiltriert. Das geklärte Plasma- Puffer-Gemisch durchströmt anschließend mit einer Flußrate von 50 ml/min einen Anionenaustauscher (DEAE-Cellulose, Heparin- Adsorber, Fa. Braun, Melsungen) . Dieser Verfahrensschritt führt in bekannter Weise zur Adsorption und Elimination des über­ schüssigen Fällungsreagenz Heparin und erfindungsgemäß zur simultanen Adsorption und Elimination bakterieller Lipopolysac­ charide (Endotoxine).
Das Plasma-Puffer-Gemisch wird anschließend bei einem Volumen­ strom von 50 ml/min einer Bicarbonat-Dialyse und Ultrafil­ tration (1,2 m² Oberfläche, Fa. Braun, Melsungen) unterworfen, wodurch die physiologischen pH-, Elektrolyt- und Volumenver­ hältnisse wiederhergestellt werden. Das behandelte Plasma wird abschließend bei einem Volumenstrom von 25 ml/min mit der Blutzellen-Fraktion vereinigt und in den Vollblutbeutel eingeleitet.
Nach der rezirkulierenden Perfusion von 1200 ml Plasma, dies entspricht 1 Plasmavolumen in bezug auf die vorgelegte Voll­ blutkonserve, wurden im behandelten Vollblut nach Korrektur der Verdünnung über den Hämatokritwert eine TNFα-Konzentration von 190 pg/ml und eine Lipopolysaccharid (Endotoxin)-Konzentration von 1,36 EU/ml (97 pg/ml) ermittelt. Die quantitative Bestim­ mung des TNFα erfolgte mit dem Enzym-Immunoassay TNFα-EAISA der FA. Medgenix, Ratingen. Das Lipopolysaccharid wurde mit dem chromogenen, kinetischen Limulus Amoebocyten-Lysat (LAL) -Test der Fa. Chromogenix AB, Mölndal, Schweden quantifiziert.
Beispiel 2 Elimination von bakteriellem Lipopolysaccharid und Heparin aus Humanplasma unter dem HELP-Verfahren analogen pH- und Puffer- Bedingungen und unter Verwendung eines makroporösen Anionen­ austauschers
500 ml Humanplasma (Human-Frischplasma CPD) wurden mit 11,6 EU/ml (0,82 ng/ml) an bakteriellem Lipopolysaccharid (E.coli 055: B5 Endotoxin, Fa. BioWhittaker, Walkersville, USA) versetzt und entsprechend dem HELP-Verfahren im Verhältnis 1 : 1 mit einem Heparin-haltigen (100 IU/ml) 0,2 M Acetatpuffer (pH 4,85) gemischt. Der bei dem resultierenden pH-Wert von 5,12 erzeugte Niederschlag aus Heparin-Addukten der Low-Density- Lipoproteine und des Fibrinogens wurde bei 3000 g innerhalb von 10 min abzentrifugiert.
Der Überstand (960 ml Plasma/Puffer-Gemisch, pH 5,12) wurde anschließend mit einer Flußrate von 50 ml/min über eine mit dem Anionenaustauscher Lewatit® OC 1070 (Fa. Bayer AG, Leverkusen) gefüllte Kartusche (Füllvolumen: 380 ml), die mit 2000 ml einer pyrogenfreien 0,9% Kochsalzlösung vorkonditioniert war, gepumpt.
Die quantitative Bestimmung des Lipopolysaccharids und des Heparins im perfundierten Eluat ergab, daß über 99% des Lipopolysaccharids und über 98% des Heparins aus dem Human­ plasma durch Bindung an den Anionenaustauscher eliminiert wurden.
Beispiel 3 Adsorption von Plasmaproteinen unter dem HELP-Verfahren analogen pH- und Puffer-Bedingungen an einen Lewatit® Anionen­ austauscher
Entsprechend dem HELP-Verfahren wurden 500 ml Humanplasma (Human-Frischplasma CPD) mit einem Heparin-haltigen (100 IU/ml) 0,2 M Acetat-Puffer (pH 4,85) im Verhältnis 1 : 1 versetzt. Der bei dem resultierenden pH-Wert von 5,12 erzeugte Niederschlag aus Heparin-Addukten der Low-Density-Lipoproteine und des Fibrinogens wurde bei 3000 g innerhalb von 10 min abzentrifu­ giert.
Der Überstand (960 ml Plasma/Puffer-Gemisch, pH 5,12) wurde anschließend mit einer Flußrate von 50 ml/min über eine mit dem Anionenaustauscher Lewatit® C 1070 (Fa. Bayer AG, Leverkusen) gefüllte Kartusche (Füllvolumen: 380 ml), die mit 2000 ml einer 0,9% Kochsalz-Lösung vorkonditioniert war, gepumpt. Das im Totvolumen der Kartusche verbleibende Plasma/Puffer-Gemisch wurde unter Verwendung eines 0,1 M Acetatpuffers (pH 5,12, 1000 ml, Flußrate: 50 ml/min) entfernt.
Abschließend erfolgte die Desorption der bei pH 5,12 an den Anionenaustauscher gebundenen Plasmaproteine unter Umkehr der Flußrichtung und unter rezirkulierenden Bedingungen (30 min) durch eine 2 M Kochsalz-Lösung (300 ml) bei einer Flußrate von 30 ml/min.
Die quantitative Bestimmung der verschiedenen - in Tabelle 1 aufgeführten - Plasmaproteine ergab, daß nur 1,77 g an Gesamt­ eiweiß, d. h. nur 6,1% des Gehalts des unbehaltenden Plasma/Puffer-Gemisches, adsorptiv gebunden wurde. Von den untersuchten Proteinen wurden nur Präalbumin, Coeruloplasmin, Retinol-bindendes Protein und α₁-Glykoprotein in signifikantem Umfang eliminiert. Es ist jedoch bekannt, daß diese Plasma­ proteine sehr rasch durch körpereigene Synthese substituiert werden und eine zeitlich begrenzte Reduktion keine unerwünsch­ ten physiologischen Reaktionen hervorruft.
Tabelle 1
Adsorption von Plasmaproteinen unter dem HELP-Verfahren analogen pH- und Puffer-Bedingungen an einem Lewatit®-Anionen­ austauscher

Claims (17)

1. Verfahren zur Entfernung von Tumornekrosefaktor α (TNFα) oder/und bakteriellen Lipopolysacchariden (LPS) aus einer wäßrigen Flüssigkeit, insbesondere Blut, Blutplasma oder Serum, in einem extrakorporalen Perfusionssystem, dadurch gekennzeichnet, daß man nach gegebenenfalls nötiger Entfernung von korpuskulären Blutbestandteilen
  • (a) den pH-Wert der Körperflüssigkeit auf pH < 6 ein­ stellt,
  • (b) ein Fällungsreagenz in Form eines Polyanions zugibt,
  • (c) gefällte Substanzen abfiltriert oder/und abzentrifu­ giert,
  • (d) die resultierende Flüssigkeit über einen Anionen­ austauscher leitet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Schritt (a) den pH-Wert der Flüssigkeit auf 4,0 bis 5,8 und insbesondere 5,05 bis 5,25 einstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Schritt (a) den pH-Wert mittels eines Puffers einstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Citratpuffer, einen Lactatpuffer, einen Acetatpuffer oder Gemische hiervon verwendet.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verdünnung der Körperflüssigkeit mit Pufferlösung im Verhältnis von 1 : 5 bis 5 : 1 erfolgt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in Schritt (b) als Polyanion Heparin, hydrolysier­ tes Heparin, Heparinderivate oder -fragmente, sulfatiertes Glycosaminoglycan oder sulfatierte Polysaccharide oder Mischungen hiervon verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Polyanion Heparin verwendet.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in Schritt (b) das Polyanion in einer Menge von 0,001 bis 10 mg/ml bzw. 10 bis 400 IU/ml im Falle von Heparin oder seinen Derivaten, bezogen auf die Menge der Körperflüssigkeit einsetzt.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in Schritt (c) die gefällten Substanzen über einen Filter mit einer mittleren Porengröße von 0,01 bis 1,0 µm abfiltriert.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Filterkerze verwendet.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in Schritt (c) die gefällten Substanzen mit Hilfe einer Durchflußzentrifuge abzentrifugiert.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man Anionenaustauscher mit Grundträgermaterialien aus porösem Glas oder/und mit organischen Polymerisaten oder Copolymerisaten beschichtetem Kieselgel, quervernetzten Kohlehydraten oder/und organischen Polymerisaten oder Copolymerisaten verwendet.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Anionenaustauscher ein Material verwendet, das als funktionelle Gruppen Kationen oder natürliche, synthetische oder halbsynthetische Polykationenketten enthält, wobei Polykationenketten in linearer oder verzweigter Form vorliegen können.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kationen bzw. Polykationen tertiäre oder/und quartäre Amine verwendet.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Anionenaustauscher quervernetzte oder/und mikrogranuläre Dialkylaminoalkyl-, Dialkylaminoaryl-, Trialkylammoniumalkyl- oder Trialkylammoniumaryl-Cellulo­ sen oder/und Dialkylaminoalkyl-, Dialkylaminoaryl-, Trialkylammoniumalkyl- oder Trialkylammoniumaryl-modifi­ zierte organische Polymere oder Copolymere verwendet.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem weiteren Schritt
  • (e) durch Ultrafiltration den ursprünglichen Wassergehalt der Flüssigkeit wieder herstellt oder/und durch Dialyse oder/und durch Zugabe eines geeigneten Puffers, wie beispielsweise Bicarbonat-Puffer, den physiologischen pH-Wert regeneriert.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dialyse in Schritt (e) gegen einen Bicarbonat­ puffer durchführt.
DE4435612A 1994-10-05 1994-10-05 Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wäßrigen Flüssigkeit Withdrawn DE4435612A1 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4435612A DE4435612A1 (de) 1994-10-05 1994-10-05 Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wäßrigen Flüssigkeit
US08/533,742 US5679260A (en) 1994-10-05 1995-09-26 Process for simultaneously removing tumour necrosis factor α and bacterial lipopolysaccharides from an aqueous liquid
DE59510662T DE59510662D1 (de) 1994-10-05 1995-10-04 Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wässrigen Flüssigkeit
EP95115650A EP0705845B1 (de) 1994-10-05 1995-10-04 Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wässrigen Flüssigkeit
JP7257956A JP2807197B2 (ja) 1994-10-05 1995-10-04 水性液体からの腫瘍壊死因子αおよび細菌リポ多糖の同時除去方法
ES95115650T ES2199234T3 (es) 1994-10-05 1995-10-04 Procedimiento para la eliminacion simultanea del factor alfa de necrosis de tumores y de lipopolisacaridos bacterianos a partir de un liquido acuoso.
AT95115650T ATE239039T1 (de) 1994-10-05 1995-10-04 Verfahren zur simultanen entfernung von tumor- nekrose-faktor alpha und bakteriellen lipopolysacchariden aus einer wässrigen flüssigkeit

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4435612A DE4435612A1 (de) 1994-10-05 1994-10-05 Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wäßrigen Flüssigkeit

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4435612A1 true DE4435612A1 (de) 1996-04-11

Family

ID=6530034

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4435612A Withdrawn DE4435612A1 (de) 1994-10-05 1994-10-05 Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wäßrigen Flüssigkeit
DE59510662T Expired - Lifetime DE59510662D1 (de) 1994-10-05 1995-10-04 Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wässrigen Flüssigkeit

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE59510662T Expired - Lifetime DE59510662D1 (de) 1994-10-05 1995-10-04 Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wässrigen Flüssigkeit

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5679260A (de)
EP (1) EP0705845B1 (de)
JP (1) JP2807197B2 (de)
AT (1) ATE239039T1 (de)
DE (2) DE4435612A1 (de)
ES (1) ES2199234T3 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1044696A2 (de) * 1999-04-12 2000-10-18 B. Braun Melsungen Ag Entfernung von hüllehaltigen Viren aus Blut, Plasma oder Serum
US7608189B2 (en) 2002-12-17 2009-10-27 B. Braun Medizintechnologie Gmbh Device for removing bacterial lipopolysaccharides and/or lipoteichoic acids from protein-containing fluids and its use for the treatment of sepsis
DE102011005449A1 (de) 2011-03-11 2012-09-13 Sebo Gmbh Produkte zur Bakterientoxinbindung und Elimination bei der Behandlung von örtlichen Infektionen und ihre Herstellung
DE102016205950A1 (de) 2016-04-08 2017-10-12 Dietrich Seidel Mittel zur Verwendung bei entzündlichen Zuständen der Schleimhäute
DE102020205557A1 (de) 2020-04-30 2021-11-04 Beate R. Jaeger HELP-Apherese zur Behandlung von schwer erkrankten COVID-19 Patienten

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2168470C (en) 1993-07-30 2008-03-18 Bill Elliot Cham A plasma delipidation system
AUPN030794A0 (en) * 1994-12-22 1995-01-27 Aruba International Pty Ltd Discontinuous plasma or serum delipidation
DE19549420A1 (de) * 1995-04-27 1997-09-18 Braun Melsungen Ag Verfahren zur simultanen extrakorporalen Elimination von Tumor-Nekrose Faktor alpha (TNF alpha) und bakteriellen Lipopolysacchariden (LPS) aus Vollblut oder/und Blutplasma
US5911698A (en) * 1995-12-22 1999-06-15 Aruba International Pty. Ltd. Treatment for cardiovascular and related diseases
TW491855B (en) * 1996-08-07 2002-06-21 Csl Ltd Purification of immunoglobulins
WO1998052628A1 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 Medtrain, Inc. Apparatus and method for high efficiency hemofiltration
US8197430B1 (en) 1998-05-22 2012-06-12 Biopheresis Technologies, Inc. Method and system to remove cytokine inhibitor in patients
US6620382B1 (en) 1998-05-22 2003-09-16 Biopheresis Technologies, Llc. Method and compositions for treatment of cancers
IL127851A0 (en) * 1998-12-30 1999-10-28 Applied Research Systems Inhibition of TNF activity
US6379708B1 (en) * 1999-11-20 2002-04-30 Cytologic, Llc Method for enhancing immune responses in mammals
AUPQ846900A0 (en) * 2000-06-29 2000-07-27 Aruba International Pty Ltd A vaccine
US20090017069A1 (en) 2000-06-29 2009-01-15 Lipid Sciences, Inc. SARS Vaccine Compositions and Methods of Making and Using Them
US7439052B2 (en) 2000-06-29 2008-10-21 Lipid Sciences Method of making modified immunodeficiency virus particles
US7407662B2 (en) 2000-06-29 2008-08-05 Lipid Sciences, Inc. Modified viral particles with immunogenic properties and reduced lipid content
US7407663B2 (en) 2000-06-29 2008-08-05 Lipid Sciences, Inc. Modified immunodeficiency virus particles
US6706008B2 (en) 2001-03-06 2004-03-16 Baxter International Inc. Automated system and method for withdrawing compounds from blood
US6884228B2 (en) 2001-03-06 2005-04-26 Baxter International Inc. Automated system adaptable for use with different fluid circuits
US6582386B2 (en) 2001-03-06 2003-06-24 Baxter International Inc. Multi-purpose, automated blood and fluid processing systems and methods
EP1409108A4 (de) * 2001-06-25 2007-11-14 Lipid Sciences Inc Hohlfaserberührungssysteme zur entfernung von lipiden aus fluiden
US20060060520A1 (en) 2001-06-25 2006-03-23 Bomberger David C Systems and methods using a solvent for the removal of lipids from fluids
US6991727B2 (en) 2001-06-25 2006-01-31 Lipid Sciences, Inc. Hollow fiber contactor systems for removal of lipids from fluids
US7033500B2 (en) 2001-06-25 2006-04-25 Lipid Sciences, Inc. Systems and methods using multiple solvents for the removal of lipids from fluids
WO2003015616A2 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Spencer Dudley W C Hemodialysis assembly and method
US6852231B2 (en) * 2002-02-15 2005-02-08 Denco, Inc. Spin-hemodialysis assembly and method
CA2508375C (en) 2002-12-02 2014-05-27 Abgenix, Inc. Antibodies directed to tumor necrosis factor and uses thereof
US7393826B2 (en) 2003-07-03 2008-07-01 Lipid Sciences, Inc. Methods and apparatus for creating particle derivatives of HDL with reduced lipid content
PT2368565E (pt) 2003-07-03 2015-10-19 Hdl Therapeutics Inc Enriquecimento de lipoproteínas pré-beta de alta densidade
US8038638B2 (en) * 2004-02-23 2011-10-18 Hemolife Medical, Inc. Plasma detoxification and volume control system and methods of use
CN2698358Y (zh) * 2004-04-06 2005-05-11 上海江夏血液技术有限公司 血液过滤装置
WO2006002151A1 (en) 2004-06-21 2006-01-05 Hemolife Medical, Inc. Plasma detoxification and volume control system and methods of use
US8339447B2 (en) * 2004-10-21 2012-12-25 Truevision Systems, Inc. Stereoscopic electronic microscope workstation
US7534349B2 (en) * 2005-09-02 2009-05-19 Nephros, Inc. Dual stage ultrafilter devices in the form of portable filter devices, shower devices, and hydration packs
US20070065514A1 (en) * 2005-09-22 2007-03-22 Howell Mark D Method for enhancing immune responses in mammals
US7775375B2 (en) * 2005-11-03 2010-08-17 Medica S.R.L. Redundant ultrafiltration device
US20080075690A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Mark Douglas Howell Method for enhancing immune responses in mammals
GB0621452D0 (en) * 2006-10-27 2006-12-06 Ucl Business Plc Therapy for liver disease
US20080319369A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 George Trutza Systems and Methods for Removing Fluid and Atherogenic, Thrombotic, and Inflammatory Markers From Blood
EP3714039A4 (de) 2017-11-22 2021-07-28 HDL Therapeutics, Inc. Systeme und verfahren zum primen von fluidkreisläufen eines plasmabearbeitungssystems
WO2019133358A2 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Hdl Therapeutics, Inc. Methods for preserving and administering pre-beta high density lipoprotein extracted from human plasma
DE102019109646A1 (de) * 2019-04-11 2020-10-15 B.Braun Avitum Ag Verfahren und Vorrichtung zur Reinigung von Blut
DE102019125355A1 (de) 2019-09-20 2021-03-25 B.Braun Avitum Ag Verfahren und Vorrichtung zur Steuerung der Antikoagulation bei der extrakorporalen Blutbehandlung

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3135814A1 (de) * 1981-09-10 1983-03-24 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Verfahren und vorrichtung zur selektiven extrakorporalen praezipitation von low density lipoproteinen aus vollserum oder plasma
EP0174478B1 (de) * 1981-09-10 1991-12-11 B. Braun Holding AG Verfahren zur selektiven extrakorporalen Präzipitation von Low Density Lipoproteinen aus Vollserum oder Plasma
DE3310727A1 (de) * 1983-03-24 1984-10-04 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Verfahren und vorrichtung zur selektiven, extrakorporalen abtrennung pathologischer und/oder toxischer blutbestandteile
DE3422494A1 (de) * 1984-06-16 1985-12-19 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Verfahren und vorrichtung zur spezifischen adsorption von heparin
DE3422407A1 (de) * 1984-06-16 1986-03-06 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Verwendung von heparinderivaten zur selektiven extrakorporalen praezipitation von low-density-lipoproteinen aus vollserum oder plasma
DE3932971C2 (de) * 1989-10-03 2003-03-13 Fresenius Ag Zur Eliminierung von Biomakromolekülen, insbesondere LDL und Endotoxinen, aus Vollblut in extrakorporalem Kreislauf geeignetes Adsorbens
DE4331358A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Braun Melsungen Ag Verfahren zur quantitativen selektiven Entfernung oder präparativen Gewinnung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) oder/und Lipopolysacchariden (LPS) aus wäßrigen Flüssigkeiten

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1044696A2 (de) * 1999-04-12 2000-10-18 B. Braun Melsungen Ag Entfernung von hüllehaltigen Viren aus Blut, Plasma oder Serum
EP1044696A3 (de) * 1999-04-12 2000-12-13 B. Braun Melsungen Ag Entfernung von hüllehaltigen Viren aus Blut, Plasma oder Serum
US7608189B2 (en) 2002-12-17 2009-10-27 B. Braun Medizintechnologie Gmbh Device for removing bacterial lipopolysaccharides and/or lipoteichoic acids from protein-containing fluids and its use for the treatment of sepsis
DE102011005449A1 (de) 2011-03-11 2012-09-13 Sebo Gmbh Produkte zur Bakterientoxinbindung und Elimination bei der Behandlung von örtlichen Infektionen und ihre Herstellung
WO2012123363A1 (de) 2011-03-11 2012-09-20 Sebo Gmbh Produkte zur bakterientoxinbindung und elimination bei der behandlung von örtlichen infektionen und ihre herstellung
DE102016205950A1 (de) 2016-04-08 2017-10-12 Dietrich Seidel Mittel zur Verwendung bei entzündlichen Zuständen der Schleimhäute
DE102020205557A1 (de) 2020-04-30 2021-11-04 Beate R. Jaeger HELP-Apherese zur Behandlung von schwer erkrankten COVID-19 Patienten
WO2021219857A1 (de) 2020-04-30 2021-11-04 Dietrich Seidel Help-apherese zur behandlung von schwer erkrankten covid-19 patienten

Also Published As

Publication number Publication date
EP0705845B1 (de) 2003-05-02
EP0705845A2 (de) 1996-04-10
ES2199234T3 (es) 2004-02-16
EP0705845A3 (de) 1999-04-07
JP2807197B2 (ja) 1998-10-08
DE59510662D1 (de) 2003-06-05
JPH08193031A (ja) 1996-07-30
ATE239039T1 (de) 2003-05-15
US5679260A (en) 1997-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0705845B1 (de) Verfahren zur simultanen Entfernung von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus einer wässrigen Flüssigkeit
EP0592989B1 (de) Verfahren zur quantitativen selektiven Entfernung oder präperativen Gewinnung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) und Lipopolysacchariden (LPS) aus wässrigen Flüssigkeiten
EP0739630B1 (de) Verfahren zur simultanen extrakorporalen Elimination von Tumor-Nekrose-Faktor alpha und bakteriellen Lipopolysacchariden aus Vollblut oder/und Blutplasma
EP0600347B1 (de) Verfahren zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus Flüssigkeiten mittels mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterialien
DE69932984T2 (de) System und Behandlung zur Unterdrückung von Sepsis
DE3856321T2 (de) Sulfatierte Polysaccharide mit antiinflammatorischer Aktivität
EP2585132B1 (de) Neuartiges sorptionsmittel für endotoxine
EP2866929B1 (de) Extrakorporale perfusionsvorrichtung
DE3310727A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur selektiven, extrakorporalen abtrennung pathologischer und/oder toxischer blutbestandteile
DE69624914T2 (de) Vorrichtung und verfahren für die biospezifische entfernung von heparin
DE69623354T2 (de) Verwendung von hydrophoben zeolithen, sprize und methode zur entfernung von konservierungsmitteln aus einer polypeptidlösung
DE2635065C2 (de) Verfahren zur halbkontinuierlichen Behandlung von Gesamtblut zur Herstellung von biologisch aktiven hämatopoetischen Chalonextrakten
EP2254619B1 (de) Bioäquivalenzdialyse
DE69731891T2 (de) Verfahren zur reinigung von gbs-toxin/cm101
DE10258944A1 (de) Vorrichtung zur Entfernung von bakteriellen Lipopolysacchariden oder/und Lipoteichonsäuren aus proteinhaltigen Flüssigkeiten sowie deren Verwendung zur Behandlung von Sepsis
EP1602387B1 (de) Vorrichtung zur Entfernung von bakteriellen Lipopolysacchariden oder/und Lipoteichonsäuren aus proteinhaltigen Flüssigkeiten sowie Verwendung zur Herstellung eines Mittels zur Entfernung dieser Stoffe
DE2732587C2 (de)
EP0321597B1 (de) Selektives Adsorbens zur Bindung von Lipoproteinen niedriger Dichte
DE4209988A1 (de) Endotoxinadsorber und verfahren zu seiner herstellung
DE3406562A1 (de) Membran fuer die inaktivierung von heparin in blut und blutfraktionen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und verfahren zur inaktivierung von heparin in blut und blutfraktionen
DE2605576C3 (de) Verfahren zum Isolieren der Proteasen Papain,,Chimopapain, Lysozym und Proteinase X aus dem Milchsaft von Carica papya und Verwendung der isolierten Proteasen zur Herstellung von sterilisierten und Iyophilisirten orthopädischen, neurochirurgischen oder ophthalmologischen Präparaten
DE2826416C3 (de) Vorrichtung zum Nachweis von Bakterien, Pilzen und Viren im Blut
DE10262333B4 (de) Verwendung von chemisch modifizierten Hohlfasermaterialien zur Entfernung von bakteriellen Lipopolysacchariden oder/und Lipoteichonsäuren aus proteinhaltigen Flüssigkeiten sowie deren Verwendung zur Behandlung von Sepsis
DE19609479A1 (de) Endotoxin-spezifische Membranen
RU2033796C1 (ru) Пептидсодержащая фракция из селезенки млекопитающих, обладающая иммуностимулирующей активностью и способ ее получения

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8139 Disposal/non-payment of the annual fee