ES2199234T3 - Procedimiento para la eliminacion simultanea del factor alfa de necrosis de tumores y de lipopolisacaridos bacterianos a partir de un liquido acuoso. - Google Patents
Procedimiento para la eliminacion simultanea del factor alfa de necrosis de tumores y de lipopolisacaridos bacterianos a partir de un liquido acuoso.Info
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Abstract
PARA LA ELIMINACION DE FACTOR DE NECROSIS DE TUMOR AL (TNF{AL}) Y/O LIPOPOLISACARIDOS (LPS) BACTERIALES A PARTIR DE UN LIQUIDO ACUOSO, EN PARTICULAR SANGRE, PLASMA SANGUINEO O SUERO, EN UN SISTEMA DE PERFUSION EXTRACORPORAL SE AJUSTA LA ELIMINACION NECESARIA DE COMPONENTES DE SANGRE CORCUSPULARES (A) EL PH DEL LIQUIDO DEL CUERPO SE AJUSTA A UN VALOR < 6 (B) SE FILTRA Y/O SE CENTRIFUGA UN REACTIVO DE PRECIPITACION EN FORMA DE UN POLIANION (C) SE OBTIENEN LAS SUSTANCIAS PRECIPITADAS, Y SE DERIVAN (D) LOS LIQUIDOS RESULTANTES A TRAVES DE UN INTERCAMBIADOR DE IONES.
Description
Procedimiento para la eliminación simultánea del
factor alfa de necrosis de tumores y de lipopolisacáridos
bacterianos a partir de un líquido acuoso.
El presente invento se refiere a un procedimiento
para la eliminación del factor alfa de necrosis de tumores y/o de
los LPS a partir de un líquido acuoso, preferiblemente un líquido
corporal, y en particular a partir de sangre, plasma sanguíneo o
suero sanguíneo, en un sistema de perfusión extracorporal.
La eliminación selectiva del factor \alpha de
necrosis de tumores (TNF\alpha) y/o de los lipopolisacáridos
(LPS, sinónimo: endotoxinas) bacterianos a partir de sangre humana,
es deseada desde el punto de vista médico, en particular para el
tratamiento de una sepsis grave con perfusión perturbada de
órganos, con hipotensión o con fallo de múltiples órganos
(Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen [Terapia
intensiva en el caso de sepsis y fallo de múltiples órganos],
Schuster. H.-P., coordinador de edición, 1993, editorial Springer,
Berlín). El pronóstico del choque séptico es malo dentro de la
terapia clásica actual. En hasta un 50% de los pacientes, a pesar
de todos los esfuerzos terapéuticos, se debe contar con un
desenlace letal. En los Estados Unidos de América (EE.UU.) se
estima que el número de los casos mortales provocados por un choque
séptico es de aproximadamente 100.000 por año (Parillo, J.E.,
"Septic Shock in Humans" [Choque séptico en seres humanos] en:
Annals of Internal Medicine, volumen 113, Nº 3, 1990, páginas
227-242).
Las complicaciones sépticas resultan después de
una infección de los seres humanos causada por bacterias
gram-negativas. La invasión de las bacterias en el
torrente sanguíneo conduce, en el caso de descomponerse las
bacterias, a la liberación de los LPS a partir de la pared celular
externa de las bacterias. Los lipopolisacáridos bacterianos poseen
una forma a modo de bastoncillos y están constituidos por tres
regiones estructuralmente diferentes. El portador de las
propiedades tóxicas es el lípido-A. Esta subregión
con un peso molecular de 2.000 Dalton consta de un
D-glucosamino-disacárido
fosforilado, al que están unidos varios ácidos grasos de cadena
larga a modo de ésteres y de amidas (Bacterial, Endotoxic
Lipopolysaccharides [Lipopolisacáridos endotóxicos bacterianos],
Morrison, D.C., Ryan, J.L. coordinadores de edición, 1992, CRC
Press).
Los lipopolisacáridos (LPS) bacterianos son, como
mediadores iniciadores, las toxinas más importantes en la
patogénesis del choque séptico. El cuadro clínico de la sepsis se
correlaciona en la mayor parte de los casos con la evolución y el
nivel de la concentración de los LPS en la sangre de los pacientes
(Nitsche, D. y colaboradores, Intensive Care Med., 12º suplemento,
1986, páginas 185 y siguientes). Los lipopolisacáridos estimulan a
las células devoradoras, designadas como macrófagos, en el
organismo para la producción y la liberación del TNF\alpha.
El TNF\alpha es una hormona del sistema
inmunitario y se cuenta entre la clase de las citocinas. La forma
biológicamente más eficaz del TNF\alpha consta de un conglomerado
de tres cadenas idénticas de polipéptidos (157 aminoácidos, peso
molecular: 17,4 x 10^{3} Dalton) (Ziegler, E.J., N. Engl. J.
Med. 318, 1988, páginas 1.533 y siguientes). El TNF\alpha toma a
su cargo entre las citocinas un cometido clave en lo que se refiere
a la patogénesis del choque séptico.
Así, en el caso de pacientes con por ejemplo una
sepsis causada por meningococos, existe una correlación entre la
concentración del TNF en el plasma y el grado de los síntomas de
choque séptico o de la posterior llegada de la muerte (Grau, G.E. y
colaboradores, Immunol. Rev. 112, 1989, páginas 49 y siguientes).
Unas concentraciones aumentadas de TNF en plasma se encuentran
también en el caso de pacientes con enfermedades parasitarias y
otras infecciones (Scuderi, P. y colaboradores, Lancet II, 1986,
páginas 1.229 y siguientes).
Desde el punto de partida de una terapia
intensiva es deseable por lo tanto una eliminación selectiva de los
constituyentes patógenos de la sangre, LPS y TNF\alpha. Esto es
válido en particular también puesto que por ejemplo la
administración de antibióticos muy eficaces (Shenep, J.L., Morgan,
K.A., J. Infect. Dis. 150, 1984, páginas 380 y siguientes), de
inmunoglobulinas (Schedel, F. y colaboradores, Crit. Care Med. 19,
1991, páginas 1.104 y siguientes) o de anticuerpos monoclonales
contra LPS y TNF\alpha (Werdan K., Intensivmed. 30, 1993,
páginas 201 y siguientes) no pudo mejorar esencialmente el
pronóstico (tasa de supervivencia).
Hasta ahora, para la eliminación de
lipopolisacáridos (endotoxinas) a partir de líquidos biológicos se
describieron materiales adsorbentes porosos, tales como por ejemplo
polímeros modificados químicamente (documentos de patentes de los
EE.UU. US 3.959.129, US 4.491.660, y de patente europea EP 0 362
876), carbón activo y sus derivados (documento de solicitud de
patente alemana DE 32 30 540 A1), celulosa en forma de perlas
revestidas con una poli(etilenimina) (documento de
publicación de solicitud de patente alemana DE- OS 41 13 602 A1) y
materiales de soporte porosos con polimixina B inmovilizada
(documentos US 4.661.260, US 4.576.928). Estos materiales, sin
embargo, no son apropiados para la utilización en un sistema de
perfusión extracorporal, puesto que junto a los LPS son eliminados
también componentes no patógenos o protectores del plasma. Los
materiales modificados con el decapéptido cíclico polimixina B
presentan, por una parte, la deseada selectividad, pero por otra
parte su utilización clínica plantea muchos problemas, puesto que
el ligando es una sustancia muy nefrotóxica y neurotóxica (Barkow,
D. en: Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen [Terapia
intensiva en el caso de sepsis y fallo de órganos múltiples],
Schuster, H.-P., coordinador de edición, 1993, páginas 132 y
siguientes, editorial Springer, Berlín).
\newpage
Para la obtención y/o eliminación del TNF\alpha
a partir de líquidos biológicos, se describieron hasta ahora
solamente materiales adsorbentes porosos con propiedades
intercambiadores de cationes (Bak, S.J. y colaboradores, Korea
9209520, Boos, K.-S. y colaboradores, documento DE 43 31 358
A1).
Todas las posibilidades potencialmente
disponibles para una terapia extracorporal de la sepsis presentan
la desventaja decisiva que consiste en que solamente se elimina un
único patógeno.
Con el fin de influir favorablemente sobre la
evolución clínica del cuadro morboso séptico, es sin embargo
deseable, desde puntos de vista patofisiológicos y terapéuticos,
eliminar ambos constituyentes patógenos de la sangre (LPS y
TNF\alpha) simultáneamente desde el sistema circulatorio del
paciente.
Mediante esta medida se interrumpe inicialmente
la cascada de mediadores biológicos y se suprimen eficazmente los
efectos sinérgicos fatales de ambos patógenos TNF\alpha y
LPS.
La misión del presente invento fue, por lo tanto,
poner a disposición un procedimiento efectivo para eliminar
extracorporalmente ambos factores LPS y TNF\alpha de manera
simultánea a partir de sangre, suero o plasma.
El problema planteado por esta misión se resuelve
mediante un procedimiento para la eliminación del factor \alpha
de necrosis de tumores (TNF\alpha) y/o de lipopolisacáridos
(LPS) bacterianos a partir de un líquido corporal, en particular
sangre, plasma sanguíneo o suero en un sistema de perfusión
extracorporal, que está caracterizado porque después de una
eliminación eventualmente necesaria de constituyentes corpusculares
de la sangre
(a) se ajusta a un pH < 6 el valor del pH del
líquido corporal,
(b) se añade un reactivo para precipitación en
forma de un polianión,
(c) las sustancias precipitadas se separan por
filtración y/o centrifugación, y
(d) el líquido resultante se conduce a través de
un intercambiador de aniones.
El procedimiento conforme al invento es
ampliamente análogo al procedimiento clínico de aféresis que se
describe en los documentos EP 0 166 324, DE 33 10 727, EP 0 074
610, EP 0 180 720 y US 4.935.204 (precipitación extracorporal de
los LDL inducida por heparina; HELP, de
Heparin-induzierte Extrakorporale
LDL-Präzipitation) con cuya ayuda los
constituyentes de la sangre, lipoproteínas de baja densidad (LDL de
Low Density Lipoproteins) y fibrinógeno se pueden eliminar
selectivamente desde el plasma de los pacientes.
El procedimiento HELP se emplea hasta ahora para
el tratamiento crónico de pacientes con un trastorno congénito del
metabolismo de materiales grasos, la hipercolesterolemia primaria
grave. Estos pacientes tienen un riesgo extraordinariamente alto de
morir prematuramente por una enfermedad cardíaca coronaria. Con el
procedimiento HELP se llevaron a cabo ya más de 50.000
tratamientos individuales en aproximadamente 260 pacientes (Seidel,
D., The HELP-Report 1994, editorial MMV Medizin
Verlag, Munich (1994)).
En el caso del procedimiento HELP, un plasma del
paciente, separado por filtración a través de una membrana, se
mezcla primeramente en la relación 1:1 con un tampón 0,2 M de
acetato y ácido acético (de pH 4,85) en presencia de heparina (100
UI/ml = unidades internacionales por mililitro). El precipitado
producido en estas condiciones a un pH de 5,12, a base de LDL,
heparina y fibrinógeno, es separado cuantitativamente en
condiciones de recirculación en una bujía de filtro de
policarbonato. En una etapa adicional, el reactivo de precipitación
heparina en exceso se adsorbe selectivamente en presencia de un
intercambiador de aniones DEAE-celulosa y con ello
se elimina. La mezcla de plasma y tampón se somete a continuación a
una diálisis con un bicarbonato y a una ultrafiltración, a fin de
ajustar a condiciones fisiológicas el valor del pH, el volumen y
el contenido en acetato. El plasma tratado se mezcla a continuación
con las células sanguíneas y se devuelve al paciente. Con el
procedimiento HELP se pueden tratar actualmente hasta 3 litros de
plasma. Los LDL y el fibrinógeno se eliminan cuantitativamente a
partir del plasma tratado.
Sorprendentemente, se comprobó dentro del marco
del presente invento que, en el caso de un tratamiento
extracorporal de sangre, suero y plasma de pacientes, que muestran
el cuadro clínico de una sepsis hasta llegar al choque séptico, es
posible realizar simultáneamente, con etapas análogas a las del
procedimiento HELP, una eliminación eficaz de ambos constituyentes
patógenos de la sangre, LPS y TNF\alpha. Con ello se hace posible
por primera vez una terapia clínica de una sepsis, prometedora de
éxito, que se necesita imperativamente por causa del alto número
de casos mortales en el contexto de este cuadro morboso.
En el procedimiento conforme al invento, por
adición de un polianión orgánico o inorgánico, y en particular de
heparina, se consigue una precipitación muy efectiva de
TNF\alpha, que luego se separa por filtración o por
centrifugación. En una segunda etapa, el polianión en exceso se
elimina mediante fijación a un intercambiador de aniones,
eliminándose dentro del marco del presente invento, de una manera
sorprendente y muy eficaz, al mismo tiempo los LPS. Mediante
aplicación del procedimiento conforme al invento se pueden eliminar
desde la sangre, de una manera muy eficaz, por lo tanto ambas
sustancias causantes o acompañantes de la sepsis.
Dentro del marco del presente invento se prefiere
ajustar el valor del pH del líquido corporal a un valor
comprendido entre 4,0 y 5,8 y en particular de modo especialmente
preferido a 5,05 hasta 5,25. Esto se efectúa convenientemente
mediante la adición de un tampón, en particular de un tampón de
citrato, de un tampón de lactato, de un tampón de acetato o de
mezclas de ellos. La dilución del plasma por tales tampones
empleados está situada preferiblemente en una relación del líquido
corporal a la solución de tampón de 1:5 a 5:1.
El polianión utilizado conforme al invento se
puede seleccionar entre el grupo de las sustancias heparina,
heparina hidrolizada, glucosaminoglicano sulfatado o polisacáridos
sulfatados, o mezclas de estas sustancias. De modo especialmente
preferido se utiliza heparina como polianión.
El polianión se emplea en una cantidad tal que el
TNF\alpha presente en el líquido corporal es precipitado del
modo más cuantitativo que es posible. Esto constituye
preferiblemente una cantidad de 0,001 a 10 mg/ml de líquido
corporal, y para heparina y sus derivados en particular una
cantidad de 10 a 400 UI/ml de líquido corporal.
Las sustancias precipitadas se separan luego por
filtración o centrifugación. Para ello pueden pasar a utilizarse
la totalidad de los filtros o de las centrífugas de flujo pasante
que se adecuan para sistemas extracorporales de perfusión. Se
prefieren en especial las bujías de filtros, que garantizan una
separación especialmente eficaz de las sustancias precipitadas. De
modo especialmente preferido, se utilizan en este contexto
materiales de filtración que presentan un tamaño medio de poros de
0,01 a 1,0 \mum.
La separación selectiva del polianión en exceso y
de los LPS conforme al invento se efectúa a través de un
intercambiador de aniones.
De modo preferido, se utiliza dentro del marco
del invento un intercambiador de aniones, que presenta un material
de soporte de base, que consta de un vidrio poroso y/o de un gel
de sílice revestido con polímeros o copolímeros orgánicos, hidratos
de carbono reticulados y/o polímeros o copolímeros orgánicos.
Como intercambiador de aniones se utiliza además
de modo preferido un material que, como grupos funcionales,
contiene cationes o cadenas de policationes naturales, sintéticos o
semisintéticos, pudiendo presentarse las cadenas de policationes en
una forma lineal o ramificada. De modo especialmente preferido, se
utilizan como cationes o cationes de policationes,
preferiblemente, aminas terciarias y/o cuaternarias.
Intercambiadores de aniones especialmente preferidos son
dialquilaminoalquil-, dialquilaminoaril-, trialquilamonioalquil- o
trialquilamonioaril-celulosas reticuladas y/o
microgranulares y/o polímeros o copolímeros orgánicos reticulados
y/o microgranulares, modificados con dialquilaminoalquilo,
dialquilaminoarilo, trialquilamonioalquilo o trialquilamonioarilo.
Compuestos especialmente preferidos son en este contexto
DEAE-celulosas y
EMD-fractogeles.
Después de la eliminación definitiva de las
sustancias TNF\alpha y LPS, en una forma de realización preferida
del invento, se restablece mediante ultrafiltración el contenido
original en agua del líquido y/o se regenera el valor fisiológico
del pH mediante una etapa de diálisis adicional y/o por adición de
un apropiado tampón, tal como por ejemplo un tampón de
bicarbonato.
Al realizar el ajuste del valor del pH mediante
una solución de tampón, en efecto, la sangre o el plasma sanguíneo
se diluye tan ampliamente que ya no se podría devolver de retorno
al paciente sin adoptar otras medidas adicionales. De modo
preferido, se lleva a cabo por lo tanto una diálisis, y en
particular esta diálisis se lleva a cabo en la etapa (e) frente a un
tampón de bicarbonato. También el contenido en agua del líquido se
debe restablecer antes de que la sangre o el plasma sanguíneo se
pueda devolver de retorno a los pacientes. Por lo tanto, es
especialmente preferido llevar a cabo una ultrafiltración,
apareciendo como apropiada también cualquier otra posibilidad para
la regeneración del contenido original en agua del líquido
corporal.
En conexión con una posterior devolución a los
pacientes del plasma purificado con respecto al TNF\alpha y a los
LPS resulta evidente para un experto en la especialidad que el
sistema de perfusión extracorporal debe trabajar en condiciones
estériles. En lo que se refiere a la estructuración de aparatos se
remite en particular al documento de patente europea EP 0 180
720.
Resumiendo, el procedimiento conforme al invento
hace posible por primera vez eliminar de un modo sencillo y
efectivo los dos mediadores principales de los estados morbosos
sépticos a partir de la sangre de los pacientes en un sistema de
perfusión extracorporal. Con ello se interrumpe la cascada fatal,
que sin un tratamiento adicional trae consigo en el mayor número de
los casos un desenlace letal para los pacientes.
Los siguientes Ejemplos deben explicar el invento
con mayor detalle.
2.100 ml de sangre entera humana recientemente
obtenida de donantes sanos, heparinizada (con 3 UI de heparina por
ml) (hematocrito 44%) se mezclaron con 360 pg/ml de TNF\alpha
recombinante humano (de la entidad Serva, Heidelberg) y con 3,40
UE/ml (242 pg/ml) de un lipopolisacárido bacteriano (E. coli
055: B5 endotoxina, de la entidad BioWhittaker, Walkersville,
EE.UU.).
Mediando utilización de la máquina para aféresis
Plasmat-Secura de la entidad Braun (Melsungen) y
su material estéril original para un solo uso, la sangre entera fue
sometida a un convencional tratamiento HELP en condiciones de
recirculación (Figura 1).
En este caso la sangre entera se bombea a razón
de 70 ml/min a través de un separador de plasma con fibras huecas
(Haemoselect, área de superficie 0,2 m^{2}, de la entidad Braun,
Melsungen) y se separa en una fracción de células sanguíneas y en
otra de plasma. El plasma obtenido se conduce dentro de una cámara
mezcladora con un caudal volumétrico de 25 ml/min y se mezcla con
un tampón de acetato 0,2 M (de pH 4,85) que contiene heparina (100
UI/ml) en la relación 1:1. El precipitado producido en el
resultante valor del pH de 5,12 consta, tal como es sabido, de
aductos con heparina de las lipoproteínas de baja densidad y del
fibrinógeno así como - conforme al invento - de un aducto de
heparina y TNF\alpha.
El precipitado se separa cuantitativamente por
filtración en una bujía de filtro (filtro de precipitados de
policarbonato, área de superficie 1,7 m^{2}, tamaño de poros 0,4
\mum, de la entidad Braun, Melsungen). La mezcla clarificada de
plasma y tampón atraviesa a continuación, con un caudal de 50
ml/min, un intercambiador de aniones (DEAE-celulosa,
adsorbente de heparina, de la entidad Braun, Melsungen). Esta
etapa del procedimiento conduce de manera conocida a la adsorción y
a la eliminación del reactivo de precipitación en exceso heparina
y, conforme al invento, a la adsorción y a la eliminación
simultáneas de lipopolisacáridos (endotoxinas) bacterianos.
La mezcla de plasma y tampón se somete a
continuación, con un caudal volumétrico de 50 ml/min, a una
diálisis con bicarbonato y a una ultrafiltración (área de superficie
1,2 m^{2}, de la entidad Braun, Melsungen), con lo cual se
restablecen las condiciones fisiológicas de pH, electrólito y
volumen. El plasma tratado se une finalmente en un caudal
volumétrico de 25 ml/min con la fracción de células sanguíneas y
se introduce en la bolsa para sangre entera.
Después de la perfusión recirculante de 1.200 ml
de plasma, esto corresponde a 1 volumen de plasma en lo que se
refiere a la conserva de sangre entera previamente dispuesta, se
determinaron en la sangre entera tratada, después de haber corregido
la dilución a través del valor del hematocrito, una concentración
de TNF\alpha de 190 pg/ml y una concentración de
lipopolisacáridos (endotoxinas) de 1,36 UE/ml (97 pg/ml). La
determinación cuantitativa del TNF\alpha se efectuó con el
análisis inmunológico enzimático TNF\alpha-EAISA
de la entidad Medgenix, Ratingen. El lipopolisacárido fue
cuantificado con el sistema de ensayo de material lisado de
amebocitos de Limulus (LAL de Limulus
Amoebocyten-Lisat) cinético y cromógeno de la
entidad Chromogenix AB, Mölndal, Suecia.
500 ml de un plasma humano (plasma reciente
humano CPD) se mezclaron con 11,6 UE/ml (0,82 ng/ml) de un
lipopolisacárido bacteriano (E. coli 055: B5 endotoxina, de
la entidad BioWhittaker, Walkersville, EE.UU.) y se mezclaron de
modo correspondiente al procedimiento HELP en la relación 1:1 con
un tampón de acetato 0,2 M (de pH 4,85) que contenía heparina (100
UI/ml). El precipitado producido en el resultante valor del pH de
5,12, a base de aductos con heparina de las lipoproteínas de baja
densidad y del fibrinógeno, se separó por centrifugación a 3.000 x
g en el transcurso de 10 min.
El material sobrenadante (960 ml de plasma/mezcla
de tampones, de pH 5,12) se bombeó a continuación con un caudal de
50 ml/min a través de un cartucho (con un volumen de carga de: 380
ml) relleno con el intercambiador de aniones Lewatit® OC 1070
(entidad Bayer AG, Leverkusen), que había sido acondicionado
previamente con 2.000 ml de una solución al 0,9% de cloruro de
sodio, exenta de pirógenos.
La determinación cuantitativa del
lipopolisacárido y de la heparina en el material eluído perfundido
dio como resultado que más del 99% del lipopolisacárido y más del
98% de la heparina se eliminaron a partir del plasma humano por
fijación a los intercambiadores de aniones.
De modo correspondiente al procedimiento HELP, se
mezclaron 500 ml de un plasma humano (plasma humano reciente CPD)
con un tampón de acetato 0,2 M (de pH 4,85) que contenía heparina
(100 UI/ml) en la relación 1:1. El precipitado a base de aductos
con heparina de las lipoproteínas de baja densidad y del
fibrinógeno, que se había producido en el resultante valor del pH
de 5,12, se separó por centrifugación a 3.000 xg en el transcurso
de 10 min.
El material sobrenadante (960 ml de una mezcla de
plasma y tampón, de pH 5,12) se bombeó a continuación con un
caudal de 50 ml/min a través de un cartucho (con un volumen de
llenado de: 380 ml) llenado con el intercambiador de aniones
Lewatit® OC 1070 (de la entidad Bayer AG, Leverkusen), que había
sido acondicionado previamente con 2.000 ml de una solución al 0,9%
de cloruro de sodio. La mezcla de plasma y tampón que quedaba en
el volumen inactivo del cartucho, se retiró mediante utilización
de un tampón de acetato de sodio 0,1 M (de pH 5,12, 1.000 ml,
caudal: 50 ml/min).
Finalmente, se efectuó la desorción de las
proteínas de plasma fijadas al intercambiador de aniones a un pH
de 5,12 mediando inversión de la dirección de circulación y en
condiciones de recirculación (durante 30 min) mediante una solución
2 M de cloruro de sodio (300 ml) a un caudal de 30 ml/min.
La determinación cuantitativa de las diferentes
proteínas de plasma - reseñadas en la Tabla 1 - dio como resultado
que solamente se habían fijado por adsorción 1,77 g de las
proteínas totales, es decir solamente un 6,1% del contenido de la
mezcla de plasma y tampón sin tratar. De las proteínas
investigadas se eliminaron solamente la prealbúmina, la
ceruloplasmina, la proteína que fija retinol y la
\alpha_{1}-glicoproteína en un grado
significativo. Sin embargo, es conocido que estas proteínas de
plasma son reemplazadas muy rápidamente por síntesis propia del
cuerpo y que una reducción limitada en el tiempo no provoca
reacciones fisiológicas indeseadas de ningún tipo.
[mg]^{a} | [%]^{b} | |
Proteínas totales | 1.770 | 6,1 |
Albúmina | 1.050 | 6,7 |
Prealbúmina | 76 | 53,1 |
IgA | 22 | 3,1 |
IgG | 32 | 0,8 |
IgM | 21 | 3,9 |
\beta_{2}-Microglobulina | 0,002 | 0,8 |
\alpha_{2}-Macroglobulina | 4 | 0,7 |
Ceruloplasmina | 36 | 33,9 |
Haptoglobina | 9 | 2,5 |
Hemopexina | 4 | 1,1 |
Proteína que fija retinol | 10 | 55,5 |
Ferritina | 0,002 | 1,5 |
Transferrina | 15 | 1,2 |
\alpha_{1}-Glicoproteína | 190 | 63,3 |
\alpha_{1}-Antitripsina | 63 | 6,7 |
^{a} Cantidad adsorbida referida a 1.000 ml de material perfundido (mezcla de plasma humano y tampón de acetato | ||
0,02 M de pH 4,85; 1:1) | ||
^{b} Proporción porcentual en comparación con el valor de partida. |
Claims (17)
1. Procedimiento para la eliminación del factor
\alpha de necrosis de tumores (TNF\alpha) y/o los
lipopolisacáridos (LPS) bacterianos a partir de un líquido acuoso,
en particular sangre, plasma sanguíneo o suero, en un sistema de
perfusión extracorporal, caracterizado porque después de
una eliminación eventualmente necesaria de constituyentes
corpusculares de la sangre
(a) se ajusta a un pH < 6 el valor del pH del
líquido corporal,
(b) se añade un reactivo de precipitación en
forma de un polianión,
(c) las sustancias precipitadas se separan por
filtración y/o centrifugación,
(d) el líquido resultante se conduce a través de
un intercambiador de aniones.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque en la etapa (a) el valor del pH del
líquido se ajusta a 4,0 hasta 5,8 y en particular a 5,05 hasta
5,25.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, caracterizado porque en la etapa (a) el valor del pH
se ajusta por medio de un tampón.
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
3, caracterizado porque se utiliza un tampón de citrato, un
tampón de lactato, un tampón de acetato o mezclas de ellos.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizado porque una
dilución del líquido corporal con una solución de tampón se efectúa
en la relación de 1:5 a 5:1.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la
etapa (b) como polianión se utilizan heparina, heparina hidrolizada,
derivados o fragmentos de heparina, un glicosaminoglicano
sulfatado o polisacáridos sulfatados o mezclas de ellos.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación
6, caracterizado porque como polianión se utiliza
heparina.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las
precedentes reivindicaciones, caracterizado porque en la
etapa (b) el polianión se emplea en una cantidad de 0,001 a 10 mg/ml
y respectivamente de 10 a 400 UI/ml en el caso de heparina o sus
derivados, referido a la cantidad del líquido corporal.
9. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la
etapa (c) las sustancias precipitadas se separan por filtración a
través de un filtro con un tamaño medio de poros de 0,01 a 1,0
\mum.
10. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, caracterizado porque se utiliza una bujía
de filtro.
11. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la
etapa (c) las sustancias precipitadas se separan por centrifugación
con ayuda de una centrífuga de flujo pasante.
12. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se
utilizan intercambiadores de aniones con materiales de soporte de
base constituidos por un vidrio poroso y/o un gel de sílice
revestido con polímeros o copolímeros orgánicos, hidratos de
carbono reticulados y/o polímeros o copolímeros orgánicos.
13. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque como
intercambiador de aniones se utiliza un material, que como grupos
funcionales contiene cationes o cadenas de policationes naturales,
sintéticos o semisintéticos, pudiendo presentarse las cadenas de
policationes en una forma lineal o ramificada.
14. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, caracterizado porque como cationes y
respectivamente policationes se utilizan aminas terciarias y/o
cuaternarias.
15. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque como
intercambiador de aniones se utilizan dialquilaminoalquil-,
dialquilaminoaril-, trialquilamonioalquil- o
trialquilamonioaril-celulosas reticuladas y/o
microgranulares, y/o polímeros o copolímeros orgánicos reticulados
y/o microgranulares, modificados con dialquilaminoalquilo,
dialquilaminoarilo, trialquilamonioalquilo o
trialquilamonioarilo.
16. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en una
etapa adicional
- (e)
- se restablece por ultrafiltración el contenido original de agua del líquido, y/o por diálisis y/o por adición de un tampón apropiado, tal como por ejemplo un tampón de bicarbonato, se regenera el valor fisiológico del pH.
17. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
diálisis en la etapa (e) se lleva a cabo frente a un tampón de
bicarbonato.
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