ES2199234T3 - Procedimiento para la eliminacion simultanea del factor alfa de necrosis de tumores y de lipopolisacaridos bacterianos a partir de un liquido acuoso. - Google Patents

Procedimiento para la eliminacion simultanea del factor alfa de necrosis de tumores y de lipopolisacaridos bacterianos a partir de un liquido acuoso.

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Abstract

PARA LA ELIMINACION DE FACTOR DE NECROSIS DE TUMOR AL (TNF{AL}) Y/O LIPOPOLISACARIDOS (LPS) BACTERIALES A PARTIR DE UN LIQUIDO ACUOSO, EN PARTICULAR SANGRE, PLASMA SANGUINEO O SUERO, EN UN SISTEMA DE PERFUSION EXTRACORPORAL SE AJUSTA LA ELIMINACION NECESARIA DE COMPONENTES DE SANGRE CORCUSPULARES (A) EL PH DEL LIQUIDO DEL CUERPO SE AJUSTA A UN VALOR < 6 (B) SE FILTRA Y/O SE CENTRIFUGA UN REACTIVO DE PRECIPITACION EN FORMA DE UN POLIANION (C) SE OBTIENEN LAS SUSTANCIAS PRECIPITADAS, Y SE DERIVAN (D) LOS LIQUIDOS RESULTANTES A TRAVES DE UN INTERCAMBIADOR DE IONES.

Description

Procedimiento para la eliminación simultánea del factor alfa de necrosis de tumores y de lipopolisacáridos bacterianos a partir de un líquido acuoso.
El presente invento se refiere a un procedimiento para la eliminación del factor alfa de necrosis de tumores y/o de los LPS a partir de un líquido acuoso, preferiblemente un líquido corporal, y en particular a partir de sangre, plasma sanguíneo o suero sanguíneo, en un sistema de perfusión extracorporal.
La eliminación selectiva del factor \alpha de necrosis de tumores (TNF\alpha) y/o de los lipopolisacáridos (LPS, sinónimo: endotoxinas) bacterianos a partir de sangre humana, es deseada desde el punto de vista médico, en particular para el tratamiento de una sepsis grave con perfusión perturbada de órganos, con hipotensión o con fallo de múltiples órganos (Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen [Terapia intensiva en el caso de sepsis y fallo de múltiples órganos], Schuster. H.-P., coordinador de edición, 1993, editorial Springer, Berlín). El pronóstico del choque séptico es malo dentro de la terapia clásica actual. En hasta un 50% de los pacientes, a pesar de todos los esfuerzos terapéuticos, se debe contar con un desenlace letal. En los Estados Unidos de América (EE.UU.) se estima que el número de los casos mortales provocados por un choque séptico es de aproximadamente 100.000 por año (Parillo, J.E., "Septic Shock in Humans" [Choque séptico en seres humanos] en: Annals of Internal Medicine, volumen 113, Nº 3, 1990, páginas 227-242).
Las complicaciones sépticas resultan después de una infección de los seres humanos causada por bacterias gram-negativas. La invasión de las bacterias en el torrente sanguíneo conduce, en el caso de descomponerse las bacterias, a la liberación de los LPS a partir de la pared celular externa de las bacterias. Los lipopolisacáridos bacterianos poseen una forma a modo de bastoncillos y están constituidos por tres regiones estructuralmente diferentes. El portador de las propiedades tóxicas es el lípido-A. Esta subregión con un peso molecular de 2.000 Dalton consta de un D-glucosamino-disacárido fosforilado, al que están unidos varios ácidos grasos de cadena larga a modo de ésteres y de amidas (Bacterial, Endotoxic Lipopolysaccharides [Lipopolisacáridos endotóxicos bacterianos], Morrison, D.C., Ryan, J.L. coordinadores de edición, 1992, CRC Press).
Los lipopolisacáridos (LPS) bacterianos son, como mediadores iniciadores, las toxinas más importantes en la patogénesis del choque séptico. El cuadro clínico de la sepsis se correlaciona en la mayor parte de los casos con la evolución y el nivel de la concentración de los LPS en la sangre de los pacientes (Nitsche, D. y colaboradores, Intensive Care Med., 12º suplemento, 1986, páginas 185 y siguientes). Los lipopolisacáridos estimulan a las células devoradoras, designadas como macrófagos, en el organismo para la producción y la liberación del TNF\alpha.
El TNF\alpha es una hormona del sistema inmunitario y se cuenta entre la clase de las citocinas. La forma biológicamente más eficaz del TNF\alpha consta de un conglomerado de tres cadenas idénticas de polipéptidos (157 aminoácidos, peso molecular: 17,4 x 10^{3} Dalton) (Ziegler, E.J., N. Engl. J. Med. 318, 1988, páginas 1.533 y siguientes). El TNF\alpha toma a su cargo entre las citocinas un cometido clave en lo que se refiere a la patogénesis del choque séptico.
Así, en el caso de pacientes con por ejemplo una sepsis causada por meningococos, existe una correlación entre la concentración del TNF en el plasma y el grado de los síntomas de choque séptico o de la posterior llegada de la muerte (Grau, G.E. y colaboradores, Immunol. Rev. 112, 1989, páginas 49 y siguientes). Unas concentraciones aumentadas de TNF en plasma se encuentran también en el caso de pacientes con enfermedades parasitarias y otras infecciones (Scuderi, P. y colaboradores, Lancet II, 1986, páginas 1.229 y siguientes).
Desde el punto de partida de una terapia intensiva es deseable por lo tanto una eliminación selectiva de los constituyentes patógenos de la sangre, LPS y TNF\alpha. Esto es válido en particular también puesto que por ejemplo la administración de antibióticos muy eficaces (Shenep, J.L., Morgan, K.A., J. Infect. Dis. 150, 1984, páginas 380 y siguientes), de inmunoglobulinas (Schedel, F. y colaboradores, Crit. Care Med. 19, 1991, páginas 1.104 y siguientes) o de anticuerpos monoclonales contra LPS y TNF\alpha (Werdan K., Intensivmed. 30, 1993, páginas 201 y siguientes) no pudo mejorar esencialmente el pronóstico (tasa de supervivencia).
Hasta ahora, para la eliminación de lipopolisacáridos (endotoxinas) a partir de líquidos biológicos se describieron materiales adsorbentes porosos, tales como por ejemplo polímeros modificados químicamente (documentos de patentes de los EE.UU. US 3.959.129, US 4.491.660, y de patente europea EP 0 362 876), carbón activo y sus derivados (documento de solicitud de patente alemana DE 32 30 540 A1), celulosa en forma de perlas revestidas con una poli(etilenimina) (documento de publicación de solicitud de patente alemana DE- OS 41 13 602 A1) y materiales de soporte porosos con polimixina B inmovilizada (documentos US 4.661.260, US 4.576.928). Estos materiales, sin embargo, no son apropiados para la utilización en un sistema de perfusión extracorporal, puesto que junto a los LPS son eliminados también componentes no patógenos o protectores del plasma. Los materiales modificados con el decapéptido cíclico polimixina B presentan, por una parte, la deseada selectividad, pero por otra parte su utilización clínica plantea muchos problemas, puesto que el ligando es una sustancia muy nefrotóxica y neurotóxica (Barkow, D. en: Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen [Terapia intensiva en el caso de sepsis y fallo de órganos múltiples], Schuster, H.-P., coordinador de edición, 1993, páginas 132 y siguientes, editorial Springer, Berlín).
\newpage
Para la obtención y/o eliminación del TNF\alpha a partir de líquidos biológicos, se describieron hasta ahora solamente materiales adsorbentes porosos con propiedades intercambiadores de cationes (Bak, S.J. y colaboradores, Korea 9209520, Boos, K.-S. y colaboradores, documento DE 43 31 358 A1).
Todas las posibilidades potencialmente disponibles para una terapia extracorporal de la sepsis presentan la desventaja decisiva que consiste en que solamente se elimina un único patógeno.
Con el fin de influir favorablemente sobre la evolución clínica del cuadro morboso séptico, es sin embargo deseable, desde puntos de vista patofisiológicos y terapéuticos, eliminar ambos constituyentes patógenos de la sangre (LPS y TNF\alpha) simultáneamente desde el sistema circulatorio del paciente.
Mediante esta medida se interrumpe inicialmente la cascada de mediadores biológicos y se suprimen eficazmente los efectos sinérgicos fatales de ambos patógenos TNF\alpha y LPS.
La misión del presente invento fue, por lo tanto, poner a disposición un procedimiento efectivo para eliminar extracorporalmente ambos factores LPS y TNF\alpha de manera simultánea a partir de sangre, suero o plasma.
El problema planteado por esta misión se resuelve mediante un procedimiento para la eliminación del factor \alpha de necrosis de tumores (TNF\alpha) y/o de lipopolisacáridos (LPS) bacterianos a partir de un líquido corporal, en particular sangre, plasma sanguíneo o suero en un sistema de perfusión extracorporal, que está caracterizado porque después de una eliminación eventualmente necesaria de constituyentes corpusculares de la sangre
(a) se ajusta a un pH < 6 el valor del pH del líquido corporal,
(b) se añade un reactivo para precipitación en forma de un polianión,
(c) las sustancias precipitadas se separan por filtración y/o centrifugación, y
(d) el líquido resultante se conduce a través de un intercambiador de aniones.
El procedimiento conforme al invento es ampliamente análogo al procedimiento clínico de aféresis que se describe en los documentos EP 0 166 324, DE 33 10 727, EP 0 074 610, EP 0 180 720 y US 4.935.204 (precipitación extracorporal de los LDL inducida por heparina; HELP, de Heparin-induzierte Extrakorporale LDL-Präzipitation) con cuya ayuda los constituyentes de la sangre, lipoproteínas de baja densidad (LDL de Low Density Lipoproteins) y fibrinógeno se pueden eliminar selectivamente desde el plasma de los pacientes.
El procedimiento HELP se emplea hasta ahora para el tratamiento crónico de pacientes con un trastorno congénito del metabolismo de materiales grasos, la hipercolesterolemia primaria grave. Estos pacientes tienen un riesgo extraordinariamente alto de morir prematuramente por una enfermedad cardíaca coronaria. Con el procedimiento HELP se llevaron a cabo ya más de 50.000 tratamientos individuales en aproximadamente 260 pacientes (Seidel, D., The HELP-Report 1994, editorial MMV Medizin Verlag, Munich (1994)).
En el caso del procedimiento HELP, un plasma del paciente, separado por filtración a través de una membrana, se mezcla primeramente en la relación 1:1 con un tampón 0,2 M de acetato y ácido acético (de pH 4,85) en presencia de heparina (100 UI/ml = unidades internacionales por mililitro). El precipitado producido en estas condiciones a un pH de 5,12, a base de LDL, heparina y fibrinógeno, es separado cuantitativamente en condiciones de recirculación en una bujía de filtro de policarbonato. En una etapa adicional, el reactivo de precipitación heparina en exceso se adsorbe selectivamente en presencia de un intercambiador de aniones DEAE-celulosa y con ello se elimina. La mezcla de plasma y tampón se somete a continuación a una diálisis con un bicarbonato y a una ultrafiltración, a fin de ajustar a condiciones fisiológicas el valor del pH, el volumen y el contenido en acetato. El plasma tratado se mezcla a continuación con las células sanguíneas y se devuelve al paciente. Con el procedimiento HELP se pueden tratar actualmente hasta 3 litros de plasma. Los LDL y el fibrinógeno se eliminan cuantitativamente a partir del plasma tratado.
Sorprendentemente, se comprobó dentro del marco del presente invento que, en el caso de un tratamiento extracorporal de sangre, suero y plasma de pacientes, que muestran el cuadro clínico de una sepsis hasta llegar al choque séptico, es posible realizar simultáneamente, con etapas análogas a las del procedimiento HELP, una eliminación eficaz de ambos constituyentes patógenos de la sangre, LPS y TNF\alpha. Con ello se hace posible por primera vez una terapia clínica de una sepsis, prometedora de éxito, que se necesita imperativamente por causa del alto número de casos mortales en el contexto de este cuadro morboso.
En el procedimiento conforme al invento, por adición de un polianión orgánico o inorgánico, y en particular de heparina, se consigue una precipitación muy efectiva de TNF\alpha, que luego se separa por filtración o por centrifugación. En una segunda etapa, el polianión en exceso se elimina mediante fijación a un intercambiador de aniones, eliminándose dentro del marco del presente invento, de una manera sorprendente y muy eficaz, al mismo tiempo los LPS. Mediante aplicación del procedimiento conforme al invento se pueden eliminar desde la sangre, de una manera muy eficaz, por lo tanto ambas sustancias causantes o acompañantes de la sepsis.
Dentro del marco del presente invento se prefiere ajustar el valor del pH del líquido corporal a un valor comprendido entre 4,0 y 5,8 y en particular de modo especialmente preferido a 5,05 hasta 5,25. Esto se efectúa convenientemente mediante la adición de un tampón, en particular de un tampón de citrato, de un tampón de lactato, de un tampón de acetato o de mezclas de ellos. La dilución del plasma por tales tampones empleados está situada preferiblemente en una relación del líquido corporal a la solución de tampón de 1:5 a 5:1.
El polianión utilizado conforme al invento se puede seleccionar entre el grupo de las sustancias heparina, heparina hidrolizada, glucosaminoglicano sulfatado o polisacáridos sulfatados, o mezclas de estas sustancias. De modo especialmente preferido se utiliza heparina como polianión.
El polianión se emplea en una cantidad tal que el TNF\alpha presente en el líquido corporal es precipitado del modo más cuantitativo que es posible. Esto constituye preferiblemente una cantidad de 0,001 a 10 mg/ml de líquido corporal, y para heparina y sus derivados en particular una cantidad de 10 a 400 UI/ml de líquido corporal.
Las sustancias precipitadas se separan luego por filtración o centrifugación. Para ello pueden pasar a utilizarse la totalidad de los filtros o de las centrífugas de flujo pasante que se adecuan para sistemas extracorporales de perfusión. Se prefieren en especial las bujías de filtros, que garantizan una separación especialmente eficaz de las sustancias precipitadas. De modo especialmente preferido, se utilizan en este contexto materiales de filtración que presentan un tamaño medio de poros de 0,01 a 1,0 \mum.
La separación selectiva del polianión en exceso y de los LPS conforme al invento se efectúa a través de un intercambiador de aniones.
De modo preferido, se utiliza dentro del marco del invento un intercambiador de aniones, que presenta un material de soporte de base, que consta de un vidrio poroso y/o de un gel de sílice revestido con polímeros o copolímeros orgánicos, hidratos de carbono reticulados y/o polímeros o copolímeros orgánicos.
Como intercambiador de aniones se utiliza además de modo preferido un material que, como grupos funcionales, contiene cationes o cadenas de policationes naturales, sintéticos o semisintéticos, pudiendo presentarse las cadenas de policationes en una forma lineal o ramificada. De modo especialmente preferido, se utilizan como cationes o cationes de policationes, preferiblemente, aminas terciarias y/o cuaternarias. Intercambiadores de aniones especialmente preferidos son dialquilaminoalquil-, dialquilaminoaril-, trialquilamonioalquil- o trialquilamonioaril-celulosas reticuladas y/o microgranulares y/o polímeros o copolímeros orgánicos reticulados y/o microgranulares, modificados con dialquilaminoalquilo, dialquilaminoarilo, trialquilamonioalquilo o trialquilamonioarilo. Compuestos especialmente preferidos son en este contexto DEAE-celulosas y EMD-fractogeles.
Después de la eliminación definitiva de las sustancias TNF\alpha y LPS, en una forma de realización preferida del invento, se restablece mediante ultrafiltración el contenido original en agua del líquido y/o se regenera el valor fisiológico del pH mediante una etapa de diálisis adicional y/o por adición de un apropiado tampón, tal como por ejemplo un tampón de bicarbonato.
Al realizar el ajuste del valor del pH mediante una solución de tampón, en efecto, la sangre o el plasma sanguíneo se diluye tan ampliamente que ya no se podría devolver de retorno al paciente sin adoptar otras medidas adicionales. De modo preferido, se lleva a cabo por lo tanto una diálisis, y en particular esta diálisis se lleva a cabo en la etapa (e) frente a un tampón de bicarbonato. También el contenido en agua del líquido se debe restablecer antes de que la sangre o el plasma sanguíneo se pueda devolver de retorno a los pacientes. Por lo tanto, es especialmente preferido llevar a cabo una ultrafiltración, apareciendo como apropiada también cualquier otra posibilidad para la regeneración del contenido original en agua del líquido corporal.
En conexión con una posterior devolución a los pacientes del plasma purificado con respecto al TNF\alpha y a los LPS resulta evidente para un experto en la especialidad que el sistema de perfusión extracorporal debe trabajar en condiciones estériles. En lo que se refiere a la estructuración de aparatos se remite en particular al documento de patente europea EP 0 180 720.
Resumiendo, el procedimiento conforme al invento hace posible por primera vez eliminar de un modo sencillo y efectivo los dos mediadores principales de los estados morbosos sépticos a partir de la sangre de los pacientes en un sistema de perfusión extracorporal. Con ello se interrumpe la cascada fatal, que sin un tratamiento adicional trae consigo en el mayor número de los casos un desenlace letal para los pacientes.
Los siguientes Ejemplos deben explicar el invento con mayor detalle.
Ejemplo 1 Eliminación del TNF\alpha y de un lipopolisacárido bacteriano a partir de sangre entera humana mediando utilización del procedimiento de aféresis HELP
2.100 ml de sangre entera humana recientemente obtenida de donantes sanos, heparinizada (con 3 UI de heparina por ml) (hematocrito 44%) se mezclaron con 360 pg/ml de TNF\alpha recombinante humano (de la entidad Serva, Heidelberg) y con 3,40 UE/ml (242 pg/ml) de un lipopolisacárido bacteriano (E. coli 055: B5 endotoxina, de la entidad BioWhittaker, Walkersville, EE.UU.).
Mediando utilización de la máquina para aféresis Plasmat-Secura de la entidad Braun (Melsungen) y su material estéril original para un solo uso, la sangre entera fue sometida a un convencional tratamiento HELP en condiciones de recirculación (Figura 1).
En este caso la sangre entera se bombea a razón de 70 ml/min a través de un separador de plasma con fibras huecas (Haemoselect, área de superficie 0,2 m^{2}, de la entidad Braun, Melsungen) y se separa en una fracción de células sanguíneas y en otra de plasma. El plasma obtenido se conduce dentro de una cámara mezcladora con un caudal volumétrico de 25 ml/min y se mezcla con un tampón de acetato 0,2 M (de pH 4,85) que contiene heparina (100 UI/ml) en la relación 1:1. El precipitado producido en el resultante valor del pH de 5,12 consta, tal como es sabido, de aductos con heparina de las lipoproteínas de baja densidad y del fibrinógeno así como - conforme al invento - de un aducto de heparina y TNF\alpha.
El precipitado se separa cuantitativamente por filtración en una bujía de filtro (filtro de precipitados de policarbonato, área de superficie 1,7 m^{2}, tamaño de poros 0,4 \mum, de la entidad Braun, Melsungen). La mezcla clarificada de plasma y tampón atraviesa a continuación, con un caudal de 50 ml/min, un intercambiador de aniones (DEAE-celulosa, adsorbente de heparina, de la entidad Braun, Melsungen). Esta etapa del procedimiento conduce de manera conocida a la adsorción y a la eliminación del reactivo de precipitación en exceso heparina y, conforme al invento, a la adsorción y a la eliminación simultáneas de lipopolisacáridos (endotoxinas) bacterianos.
La mezcla de plasma y tampón se somete a continuación, con un caudal volumétrico de 50 ml/min, a una diálisis con bicarbonato y a una ultrafiltración (área de superficie 1,2 m^{2}, de la entidad Braun, Melsungen), con lo cual se restablecen las condiciones fisiológicas de pH, electrólito y volumen. El plasma tratado se une finalmente en un caudal volumétrico de 25 ml/min con la fracción de células sanguíneas y se introduce en la bolsa para sangre entera.
Después de la perfusión recirculante de 1.200 ml de plasma, esto corresponde a 1 volumen de plasma en lo que se refiere a la conserva de sangre entera previamente dispuesta, se determinaron en la sangre entera tratada, después de haber corregido la dilución a través del valor del hematocrito, una concentración de TNF\alpha de 190 pg/ml y una concentración de lipopolisacáridos (endotoxinas) de 1,36 UE/ml (97 pg/ml). La determinación cuantitativa del TNF\alpha se efectuó con el análisis inmunológico enzimático TNF\alpha-EAISA de la entidad Medgenix, Ratingen. El lipopolisacárido fue cuantificado con el sistema de ensayo de material lisado de amebocitos de Limulus (LAL de Limulus Amoebocyten-Lisat) cinético y cromógeno de la entidad Chromogenix AB, Mölndal, Suecia.
Ejemplo 2 Eliminación de un lipopolisacárido bacteriano y de heparina a partir de un plasma humano en condiciones de pH y de tampón que son análogas a la del procedimiento HELP y mediando utilización de un intercambiador de aniones macroporoso
500 ml de un plasma humano (plasma reciente humano CPD) se mezclaron con 11,6 UE/ml (0,82 ng/ml) de un lipopolisacárido bacteriano (E. coli 055: B5 endotoxina, de la entidad BioWhittaker, Walkersville, EE.UU.) y se mezclaron de modo correspondiente al procedimiento HELP en la relación 1:1 con un tampón de acetato 0,2 M (de pH 4,85) que contenía heparina (100 UI/ml). El precipitado producido en el resultante valor del pH de 5,12, a base de aductos con heparina de las lipoproteínas de baja densidad y del fibrinógeno, se separó por centrifugación a 3.000 x g en el transcurso de 10 min.
El material sobrenadante (960 ml de plasma/mezcla de tampones, de pH 5,12) se bombeó a continuación con un caudal de 50 ml/min a través de un cartucho (con un volumen de carga de: 380 ml) relleno con el intercambiador de aniones Lewatit® OC 1070 (entidad Bayer AG, Leverkusen), que había sido acondicionado previamente con 2.000 ml de una solución al 0,9% de cloruro de sodio, exenta de pirógenos.
La determinación cuantitativa del lipopolisacárido y de la heparina en el material eluído perfundido dio como resultado que más del 99% del lipopolisacárido y más del 98% de la heparina se eliminaron a partir del plasma humano por fijación a los intercambiadores de aniones.
Ejemplo 3 Adsorción de proteínas de plasma en condiciones de pH y de tampones análogas a las del procedimiento HELP en presencia de un intercambiador de aniones Lewatit®
De modo correspondiente al procedimiento HELP, se mezclaron 500 ml de un plasma humano (plasma humano reciente CPD) con un tampón de acetato 0,2 M (de pH 4,85) que contenía heparina (100 UI/ml) en la relación 1:1. El precipitado a base de aductos con heparina de las lipoproteínas de baja densidad y del fibrinógeno, que se había producido en el resultante valor del pH de 5,12, se separó por centrifugación a 3.000 xg en el transcurso de 10 min.
El material sobrenadante (960 ml de una mezcla de plasma y tampón, de pH 5,12) se bombeó a continuación con un caudal de 50 ml/min a través de un cartucho (con un volumen de llenado de: 380 ml) llenado con el intercambiador de aniones Lewatit® OC 1070 (de la entidad Bayer AG, Leverkusen), que había sido acondicionado previamente con 2.000 ml de una solución al 0,9% de cloruro de sodio. La mezcla de plasma y tampón que quedaba en el volumen inactivo del cartucho, se retiró mediante utilización de un tampón de acetato de sodio 0,1 M (de pH 5,12, 1.000 ml, caudal: 50 ml/min).
Finalmente, se efectuó la desorción de las proteínas de plasma fijadas al intercambiador de aniones a un pH de 5,12 mediando inversión de la dirección de circulación y en condiciones de recirculación (durante 30 min) mediante una solución 2 M de cloruro de sodio (300 ml) a un caudal de 30 ml/min.
La determinación cuantitativa de las diferentes proteínas de plasma - reseñadas en la Tabla 1 - dio como resultado que solamente se habían fijado por adsorción 1,77 g de las proteínas totales, es decir solamente un 6,1% del contenido de la mezcla de plasma y tampón sin tratar. De las proteínas investigadas se eliminaron solamente la prealbúmina, la ceruloplasmina, la proteína que fija retinol y la \alpha_{1}-glicoproteína en un grado significativo. Sin embargo, es conocido que estas proteínas de plasma son reemplazadas muy rápidamente por síntesis propia del cuerpo y que una reducción limitada en el tiempo no provoca reacciones fisiológicas indeseadas de ningún tipo.
TABLA 1 Adsorción de proteínas de plasma en condiciones de pH y de tampones que son análogas a las del procedimiento HELP en presencia de un intercambiador de aniones Lewatit®
[mg]^{a} [%]^{b}
Proteínas totales 1.770 6,1
Albúmina 1.050 6,7
Prealbúmina 76 53,1
IgA 22 3,1
IgG 32 0,8
IgM 21 3,9
\beta_{2}-Microglobulina 0,002 0,8
\alpha_{2}-Macroglobulina 4 0,7
Ceruloplasmina 36 33,9
Haptoglobina 9 2,5
Hemopexina 4 1,1
Proteína que fija retinol 10 55,5
Ferritina 0,002 1,5
Transferrina 15 1,2
\alpha_{1}-Glicoproteína 190 63,3
\alpha_{1}-Antitripsina 63 6,7
^{a} Cantidad adsorbida referida a 1.000 ml de material perfundido (mezcla de plasma humano y tampón de acetato
0,02 M de pH 4,85; 1:1)
^{b} Proporción porcentual en comparación con el valor de partida.

Claims (17)

1. Procedimiento para la eliminación del factor \alpha de necrosis de tumores (TNF\alpha) y/o los lipopolisacáridos (LPS) bacterianos a partir de un líquido acuoso, en particular sangre, plasma sanguíneo o suero, en un sistema de perfusión extracorporal, caracterizado porque después de una eliminación eventualmente necesaria de constituyentes corpusculares de la sangre
(a) se ajusta a un pH < 6 el valor del pH del líquido corporal,
(b) se añade un reactivo de precipitación en forma de un polianión,
(c) las sustancias precipitadas se separan por filtración y/o centrifugación,
(d) el líquido resultante se conduce a través de un intercambiador de aniones.
2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa (a) el valor del pH del líquido se ajusta a 4,0 hasta 5,8 y en particular a 5,05 hasta 5,25.
3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en la etapa (a) el valor del pH se ajusta por medio de un tampón.
4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado porque se utiliza un tampón de citrato, un tampón de lactato, un tampón de acetato o mezclas de ellos.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque una dilución del líquido corporal con una solución de tampón se efectúa en la relación de 1:5 a 5:1.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la etapa (b) como polianión se utilizan heparina, heparina hidrolizada, derivados o fragmentos de heparina, un glicosaminoglicano sulfatado o polisacáridos sulfatados o mezclas de ellos.
7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque como polianión se utiliza heparina.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque en la etapa (b) el polianión se emplea en una cantidad de 0,001 a 10 mg/ml y respectivamente de 10 a 400 UI/ml en el caso de heparina o sus derivados, referido a la cantidad del líquido corporal.
9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la etapa (c) las sustancias precipitadas se separan por filtración a través de un filtro con un tamaño medio de poros de 0,01 a 1,0 \mum.
10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque se utiliza una bujía de filtro.
11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en la etapa (c) las sustancias precipitadas se separan por centrifugación con ayuda de una centrífuga de flujo pasante.
12. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se utilizan intercambiadores de aniones con materiales de soporte de base constituidos por un vidrio poroso y/o un gel de sílice revestido con polímeros o copolímeros orgánicos, hidratos de carbono reticulados y/o polímeros o copolímeros orgánicos.
13. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque como intercambiador de aniones se utiliza un material, que como grupos funcionales contiene cationes o cadenas de policationes naturales, sintéticos o semisintéticos, pudiendo presentarse las cadenas de policationes en una forma lineal o ramificada.
14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque como cationes y respectivamente policationes se utilizan aminas terciarias y/o cuaternarias.
15. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque como intercambiador de aniones se utilizan dialquilaminoalquil-, dialquilaminoaril-, trialquilamonioalquil- o trialquilamonioaril-celulosas reticuladas y/o microgranulares, y/o polímeros o copolímeros orgánicos reticulados y/o microgranulares, modificados con dialquilaminoalquilo, dialquilaminoarilo, trialquilamonioalquilo o trialquilamonioarilo.
16. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque en una etapa adicional
(e)
se restablece por ultrafiltración el contenido original de agua del líquido, y/o por diálisis y/o por adición de un tampón apropiado, tal como por ejemplo un tampón de bicarbonato, se regenera el valor fisiológico del pH.
17. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la diálisis en la etapa (e) se lleva a cabo frente a un tampón de bicarbonato.
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