WO2021219857A1 - Help-apherese zur behandlung von schwer erkrankten covid-19 patienten - Google Patents

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WO2021219857A1
WO2021219857A1 PCT/EP2021/061427 EP2021061427W WO2021219857A1 WO 2021219857 A1 WO2021219857 A1 WO 2021219857A1 EP 2021061427 W EP2021061427 W EP 2021061427W WO 2021219857 A1 WO2021219857 A1 WO 2021219857A1
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Dietrich Seidel
Beate R. JAEGER
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Dietrich Seidel
Jaeger Beate R
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Definitions

  • the present invention relates to the use of heparin or its derivatives and / or other pharmaceutically acceptable polyanions as part of a therapeutic HELP apheresis for the treatment of severe courses of viral infections, in particular of Covid-19 diseases.
  • the inventors have therefore set themselves the task of showing another therapeutic path that takes into account the underlying mechanisms of the cellular damage observed in the patient and interrupts these mechanisms or at least slows down or reduces them in such a way that death and severe permanent health impairment the patient can be prevented.
  • This object according to the invention is achieved in that the HELP apheresis is used to maintain the microcirculation of the lungs and other organs, which is also used as a last resort for the treatment of arteriosclerosis and at Microcirculation disorders is established.
  • This method developed by Seidel and Wieland in 1982 (5,6), was aimed primarily at patients with severe familial hypercholesteremia (7), later it was also used in CHD (8,9) for the prevention and therapy of graft vessel disease Heart transplantation (10,11,12), in peripheral arterial occlusive disease (13), acute after stroke (14,15) and successfully used for the therapy of hyperli- poproteinemia (a) (16).
  • the procedure has an anti-inflammatory and anticoagulant effect and has proven itself in chronic as well as acute inflammatory processes of the endothelium in the micro- and macrocirculation (17).
  • the blood cells are first separated from the plasma in the extracorporeal circuit, the plasma is mixed with a suitable amount, for example 400,000 units, preferably unfractionated heparin, and the pH value is increased by means of a suitable buffer, in particular acetate buffer about 4.8 to 5.25, particularly preferably 5.12.
  • a suitable buffer in particular acetate buffer about 4.8 to 5.25, particularly preferably 5.12.
  • the isoelectric point for the optimal precipitation of the apolipoproteins of LDL cholesterol, lipoprotein (a) and VLDL which then precipitate in the precision filter, as does fibrinogen.
  • the excess heparin is adsorbed and, for example, bicarbonate dialysis balances the pH value again.
  • the treated plasma like the blood cells, is reinfused into the patient.
  • the duration of treatment - an average of two hours - can be adapted and extended to individual needs (7,17).
  • HELP apheresis has no allocation problem due to the extracorporeal access and allows direct access to the entire macro and microcirculation
  • the largest coagulation protein, fibrinogen, is removed from the blood (- 50% in 2 hours) and thus the oxygen supply in the capillaries is immediately improved.
  • HELP apheresis usually uses 400,000 units of unfractionated heparin in the extracorporeal circuit (7,8), whereby microthrombi can be dissolved directly without the risk of bleeding of the heparin (15), since excess heparin is eliminated before reinfusion of the plasma.
  • HELP apheresis not only selectively removes 50-60% and more of fibrinogen from the blood in just 2 hours of use, but also partially removes the precursors of the procoagulatory and fibrinolytic cascade to 35-50% and thus the entire haemostaseological System de-escalates (18) - with the exception of antithrombin III, which is only eliminated by 25% (19,20), which further minimizes the risk of bleeding complications.
  • HELP apheresis is directly rheologically effective (13,19) by increasing the myocardial (11), cerebral (14) and pulmonary blood flow rate as well as the coronary flow reserve (7). This facilitates the exchange of oxygen in the capillaries (21).
  • HELP apheresis removes cytokines such as interleukin-6, interleukin-8 and TNF alpha and also reduces the CRP concentration> 50% (17).
  • the heparin adsorber completely eliminates endotoxins and ectotoxins (19), so that the cytokine storm and the excessive inflammatory reaction can calm down.
  • the HELP apheresis is used in pilot studies by Bengsch et al. (22) have already been used successfully in septic multiple organ failure. A modified version of the HELP procedure was successful in the EHEC epidemic in haemolytic uremic syndrome (23). 6.
  • HELP apheresis is an established, commercially available system (B.
  • the HELP apheresis reduces the LDL-cholesterol and Lp (a) -concentration within 2 h by more than 50% (16,17) and thereby improves the endothelial function Using the lipid envelope as a vector that could be removed with (20).
  • This procedure does not remove protective IgM or IgG antibodies from the circulation, and does not impair the function of the leukocytes and platelets.
  • the present invention provides an agent which also allows viral infections, in particular in the case of severe courses and / and in particular SARS-CoV-2 infections, to be treated, namely in the form of therapeutic apheresis.
  • the agent contains heparin or one of its derivatives and / or another pharmaceutically acceptable polyanion. This remedy forms the basis for treatment within the framework of the HELP apheresis system.
  • the agent provided also contains an anion adsorber and / or an agent which lowers the pH.
  • heparin or its derivatives are used in the form of unfractionated heparin or hydrolyzed heparin. If other pharmaceutically acceptable polyanions are used, it is again preferred to use sulfated glycosaminoglycan or a sulfated polysaccharide. A mixture of these substances with one another or one or both substances with heparin can also be used.
  • Heparin, the heparin derivative and / or pharmaceutically acceptable polyanions, in particular as defined above, are used according to the invention in the HELP apheresis and accordingly in the agent according to the invention in such an amount that from 0.001 to 10 mg / ml thereof, or 10 up to 400 IU / ml in the case of heparin or its derivatives, based on the amount of plasma, can be used.
  • the lowering of the pH value in the context of the HELP process takes place to a value below 6, preferably the pH value is 4.0 to 5.8, preferably 4.8 to 5.25 and particularly preferably about 5.12 lowered in the extracorporeal circuit.
  • a buffer such as a citrate buffer, a lactate buffer, an acetate buffer or mixtures thereof can be present and used in the agent according to the invention.
  • the pH-lowering agent is present according to the invention in such an amount that in step c) of the HELP apheresis method outlined above, the plasma is diluted with the buffer solution in a ratio of 1: 5 up to 5: 1.
  • Step c) of the method would thus be carried out before step b).
  • the precipitated substances are preferably passed through a suitable precipitate filter, in particular a filter with a mean pore size of 0.01 to 1.0 ⁇ m.
  • the separation can preferably take place by means of a flow centrifuge.
  • the anion adsorber present and used according to the invention is preferably an anion exchange material according to the invention which contains cations or natural, synthetic or semi-synthetic polycation chains as functional groups , it being possible for polycation chains to be in linear or branched form.
  • Particularly preferred cations or polycations are tertiary and / or quaternary amines, in particular anion exchange materials comprising the alkylaminoalkyl, dialkylaminoaryl, trialkylammoniumalkyl or trialkylammoniumarylcelluloses or / and dialkylaminoalcyl-, dialkylaminoarylammonium-organic or trialkylammonium-organic alkyl-modified, trialkylamino-arylammonium-alkylammonium-modified or polymerized or copolymers, which can optionally also be crosslinked and / or can be present in microgranular form.
  • anion exchange materials comprising the alkylaminoalkyl, dialkylaminoaryl, trialkylammoniumalkyl or trialkylammoniumarylcelluloses or / and dialkylaminoalcyl-, dialkylaminoarylammonium-organic or trialkylammonium-organ
  • the anion exchangers can preferably be based on base materials made of porous glass and / or silica gel coated with organic polymers or copolymers, crosslinked carbohydrates and / or organic polymers or copolymers.
  • DEAE cellulose is used.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment of viral infections, in particular of severe courses of viral infections and / or SARS-COV-2 infections by means of therapeutic apheresis, which is characterized in that in the extracorporeal circulation blood of a Pa - the patient is treated in such a way that a) blood cells are separated from the plasma, b) a suitable amount of heparin / derivative or pharmaceutically acceptable polyanion is added to the plasma, c) the pH value of the plasma using a suitable buffer / pH value kenden means is lowered to ⁇ 6, d) thereby precipitated substances are separated, e) excess heparin, heparin derivative and / or polyanion is adsorbed on an adsorber, f) the pH is raised again to the physiological value, and g) the treated plasma is reinfun diert the patient jointly, in parallel or successively with blood cells and possibly a saline solution. Further preferred embodiments of this method according to the invention result from the use of the
  • HELP apheresis can cause a recompensation of microcirculation disorders. This mechanism of the HELP apheresis system should also be helpful in the treatment of SARS-CoV-2 infections.
  • cytokine storm phenomenon was first described in 1973 in graft versus host disease (GVHD) after organ transplantation, later in acute respiratory distress syndrome (ARDS), in sepsis, in Ebola, in bird flu H5N1, in smallpox, in systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and can also trigger or exacerbate the disease with COVID-19.
  • GVHD graft versus host disease
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • Ebola in bird flu H5N1
  • smallpox in systemic inflammatory response syndrome
  • Cytokines are peptides that act as guides to coordinate and strengthen the cellular immune response: they guide the leukocytes, in particular T lymphocytes and monocytes, to the site of inflammation caused by the virus antigen and activate them, whereupon these cells also secrete cytokines and feed back the immune reaction positively.
  • leukocytes are activated so strongly that the immune reaction no longer calms down.
  • high concentrations of the cytokines especially IL-1 ⁇ , interleukin-6 and interleukin-8, are overexpressed.
  • interleukin eat, interleukin-6 together with TNF-alpha - the latter mainly from macrophages.
  • Interleukin-6 (short: IL-6) has a key role in the transition from mechanisms of innate immunity to mechanisms of acquired immunity within the inflammatory process due to the nature of its complex regulation and functions in the orchestra of other cytokines and cells to. CRP triggers 11-6, IL-6 is also the link to procoagulatory activation, since it is the most important trigger of fibrinogen production in the liver.
  • the HELP apheresis will be of immediate use because this extracorporeal system can drastically reduce the trigger and the effector of the immune response at the same time: circulating cytokines, CRP and above all the fibrinogen concentration in the blood are reduced by 50% within two hours, and thus the rheology of the pulmonary microcirculation is immediately relieved - without reducing the concentration of erythrocytes.
  • Fibrinogen is the effector of the plasmatic coagulation and is the decisive determinant for the plasma viscosity and in the microcirculation for erythrocyte aggregability ().
  • 400,000 units of unfractionated heparin are used, which means that microthrombi can be dissolved directly in the extracorporeal system.
  • the HELP apheresis is not limited to two hours.
  • the system can be recirculated over many hours - until the precipitate filter is saturated, and the filter can also be replaced during operation - so that the fibrinogen concentration can theoretically be reduced by up to 99%, depending on the requirement.
  • Detailed preliminary investigations into the influence of the HELP apheresis on the kinetics of the procoagulant and fibrinolytic cascades have shown that not only fibrinogen but also the precursors of both cascades are reduced by 35-50% - with the exception of antithrombin III, that only is reduced by 25% (19.20).
  • HELP apheresis causes a de-escalation of the coagulation situation of both cascades without bleeding, because the excess heparin used in the extracorporeal circuit of HELP apheresis is completely adsorbed (17).
  • the heparin adsorber which is integrated into the apheresis, has the ability to completely eliminate endo- and ectotoxins, LP-S and LTA - of viral or bacterial origin - from the patient's blood (22). Even if it is not yet known whether and to what extent toxins are also important in the pathogenesis of SARS-CoV-2 infection, it is undisputed that the course of a lung infection is aggravated if toxins are present in the bloodstream. Data from the American Thoracic Society (24) also show that pneumonia is much more severe if the patient's lung microbiome is pre-populated with, for example, Gram-negative toxin-producing bacteria.
  • HELP apheresis should therefore be urgently considered, at least in the advanced phase of a COVID-19 infection, in order to prevent unnecessary suffering, to spare the limited intensive care capacities worldwide and to reduce costs.
  • the HELP apheresis comprises reagents and apparatuses as they were used in the literature references mentioned above or are described, for example, in DE 44 35 612A1. The corresponding disclosure of these literature references therefore also applies to the present invention.
  • the HELP apheresis system from B. Braun Melsungen or components thereof is used and the treatment is carried out in accordance with the description of the system. Deviations in the context of reagents, the design of the apparatus and treatment times may vary depending on the Requirements of the individual treatment be meaningful and provided, in particular individual elements of HELP apheresis devices and methods from the prior art can be combined with one another and exchanged.
  • the first patient is a 30 year old male nurse from a hospital in Essen. He was infected on duty in the Corona ward in November 2020.
  • the first positive SARS-CoV-2 smear was determined on November 24, 2020. Before that, the man was healthy and athletic. In 2017 he had pneumonia that healed. During the quarantine, he developed a fever, extremely fatigue and barely made the way from bed to kitchen. He then developed a severe course of the disease with protracted dyspnea, which prevented him from climbing 20 steps without shortness of breath. On December 20th, 2020 he will take the first walk, but has to stop after 50-60 m. On February 2nd, 2021 he came to us for the first time because of these complaints, because his father is a patient in our practice.
  • the second patient is a 24-year-old male nurse who was infected during night duty on the corona ward of a clinic in Dortmund in November 2020. Prior to the infection, he regularly did strength and endurance sports and played football. His arterial hypertension was treated with ramipril. The smear tested positive for Corona on November 16, 2020. 7 hours later he developed a strong feeling of illness. His pulse rate rises to 140 per minute, he develops elevated temperatures and loses his taste and smell. He sleeps on the floor because he lacks the strength to run back to bed. Body temperature remains at 39.2 ° C for seven days, then it drops to 37.2 ° C. He takes paracetamol. The main symptoms are complete exhaustion, diarrhea and shortness of breath during the slightest physical exertion.
  • the third patient with post-acute COVID syndrome is a 53-year-old nurse who was infected in the home care service in Bochum in February 2021. She has suffered from bronchial asthma since childhood and one of the heart valves does not close.
  • the COVID infection initially causes an incredibly severe headache, persistent fever of 40 ° C, massive exhaustion and shortness of breath with the slightest exertion as well as severe pain in both
  • the 4th patient is the husband of the 3rd patient. He will test positive for COVID-19 as part of a planned cataract operation in February 2021. He is 58 years old and suffered from prostate carcinoma in 2018. In the acute stage of the COVID infection, he develops fever, coughs, massive headache and limb pain, "like a rheumatoid patient in the end-stage". Feels constantly tired and limp. He is short of breath. He complains about poor concentration, broken sentences, forgetfulness. He can't take a deep breath. His lung function is restricted.
  • the 5th patient is a 56-year-old scientist who was infected in the first wave on a skiing holiday in Ischgl in March 2020 and after the acute phase with fever, severe dyspnea with coughing, poor resilience, severe concentration disorders, which lasted for months, Loss of memory, broken sentences, temporary paralysis and skin symptoms on the hands (blisters and peeling skin) complained.
  • HELP apheresis sessions on March 30th, April 6th and April 15th, 2021
  • she can breathe more freely and her concentration improves.
  • the 2nd apheresis she feels "like newborn", the symptoms improve. Your skin symptoms heal.
  • the 7th patient is a 32 year old architect. Before the COVID infection, he suffered from arterial hypertension and a little overweight. He is sporty. After the CO VID infection in mid-December 2020 - presumably during a train journey - he initially developed severe headache, dizziness, earache, shortness of breath and a burning sensation similar to angina pectoris in the chest area that lasted for over 14 years
  • the patient describes it as follows: he can no longer stress himself and cannot himself focus. It wouldn't work for more than 4 hours. After mowing the lawn on Easter Saturday, he was half dead for three days and had to rest for three days. He describes his symptoms as they are also described for chronic fatigue syndrome. After three apheresis sessions on April 12th and April 15th and April 20, 2021 reported a significant decrease in all symptoms and a blatant improvement.
  • the 10th patient is a 35 year old firefighter. He was infected with COVID-19 at the end of October 2020, whether on duty or through his wife, who works as a nurse in a central emergency room, is unclear. It is also conceivable that he got infected from his son (COVID positive, but symptom-free) who is attending daycare. Initially he has a fever of up to 40 ° C for 6 days. Already after three words he gets breathless. His lips become cyanotic repeated hypertensive crises, heart rate at rest up to 160 per minute, twice presyncopally. The performance deficit persists and puts a massive strain on the patient.
  • the patient calls his family doctor, who admitted him to the hospital. After a day in the corona ward, he is transferred to the intensive care unit because he has developed COVID pneumonia with acute respiratory failure.
  • the X-ray image (bed image) from November 2nd, 2020 shows an image with reduced inspiration, furthermore peripherally accentuated infiltrates with clinically indicated COVID infection.
  • the patient is given systemic dexamethasone and, if there is any bacterial superinfection (without pathogen detection), intravenous antibiosis with piperacillin and tazobactam. As the respiratory failure worsens, he receives oxygen, initially intermittently as non-invasive ventilation
  • NHF therapy later as nasal high flow NHF therapy.
  • the X-ray control shows a discrete loosening of the known infiltration of COVID-19 pneumonia on the left compared to the previous recording from November 2nd, 2020. Essentially unchanged findings with peripherally accentuated infiltration on the right.
  • the patient remains in the intensive care unit for 17 days and recovers except for persistent hypoxemia ⁇ 90% saturation, and is discharged home on November 18, 2020 with a negative SARS-CoV-2 PCR test and a prescription for long-term oxygen therapy .
  • the display in the lung window continues to show a mixed pattern of mosaic-like, pale milk-glass opacities of the lobules with increased interstitial markings in all lung sections, each extending into the lung mantle into the pleura. Furthermore, no consolidations, no caverns, no bronchiectasis, no pulmonary nodules, no atelectasis, no honeycomb pattern, slight swelling of the pleural dome on both sides.
  • NMV non-invasive ventilation
  • Nasal high-flow (NHF) therapy is the application of a warmed and humidified air / oxygen mixture using a specialized nasal cannula.
  • This flow of up to 60 l / min leads to a reduction in the functional dead space, a washout of the airways and a slight increase in the mean breathing pressure.
  • hypoxemic respiratory insufficiency caused by pneumonia there is an advantage over other oxygen application systems. This is achieved in particular through the stable oxygenation, especially at higher respiratory rates.
  • the NHF is already being used successfully in other indications as well.
  • the first data show a reduction in hypercapnia.
  • Quote Spring Medicine J. B syndromenlich and Prof. Dr. Wirtz
  • Angiotensin -converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS Coronavirus. In: Nature. Volume 426, Number 6965, November 2003, pp. 450- 454.
  • Seidel D, Wieland H A new method for the selective measurement and extracorporeal elimination of low-density lipoproteins, J Clin Chem Clin Biochem (1982) 20, 684-685.
  • Seidel D, Wieland H A new method for the selective measurement and extracorporeal elimination of low-density lipoproteins (LDL) of the plasma, German Society for Internal Medicine (1983) 89, 642-644.
  • LDL low-density lipoproteins
  • Seidel D Improved Haemorheology Associated With a Reduction in Plasma Fibrinogen and LDL in Patients being treated by Heparin-induced extracorporeal LDL precipitation (HELP), European Journal of Clinical Investigation, 1989, Vol 19, Issue 1, 30- 37. 21. Schütz E, Schuff-Werner P, Seidel D: Influence of LDL apheresis on hemorheological parameters in patients with severe familial hypercholesterolemia and CHD. In: Jung F, Kiesewetter H, Vogler E, Ehrl AM (eds) News from clinical microcirculation and hemorheology, Blackwellmaschine Berlin (1992) 362-370. 22.

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Abstract

Zur Behandlung schwerer Verläufe von viralen Infektionen, insbesondere von SARS-CoV-2-Infektionen, wird erfindungsgemäß Heparin oder eines seiner Derivate oder/und ein anderes pharmazeutisch akzeptables Polyanion im Rahmen einer therapeutischen Apherese verwendet, wobei im extrakorporalen Kreislauf Blut eines Patienten so behandelt wird, dass a) Blutzellen von Plasma getrennt werden, b) dem Plasma eine geeignete Menge Heparin/-derivat oder pharmazeutisch akzeptables Polyanion zugesetzt und c) der pH-Wert des Plasmas mittels eines geeigneten Puffers auf <6 abgesenkt wird, d) gefällte Substanzen abgetrennt werden, e) überschüssiges Heparin oder/und Polyanion an einem Adsorber adsorbiert wird, f) der pH-Wert wieder auf den physiologischen Wert angehoben wird, und g) das behandelte Plasma gemeinsam, parallel oder sukzessive mit Blutzellen und ggf. einer Kochsalzlösung dem Patienten reinfundiert wird.

Description

HELP-Apherese zur Behandlung von schwer erkrankten COVID-19 Patienten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Heparin oder seinen De rivaten oder/und von anderen pharmazeutisch akzeptablen Polyanionen im Rahmen einer therapeutischen HELP-Apherese zur Behandlung schwerer Verläufe viraler In fektionen, insbesondere von Covid-19 Erkrankungen.
In Zeiten der COVID-19 Pandemie lautet die Schlüsselfrage: Welchen thera peutischen Ansatz soll man favorisieren, um die Patienten zu retten, die schwer er krankt sind an einer SARS-CoV-2 Infektion? Wie müsste die Therapie aussehen, um ein sich anbahnendes akutes Lungenversagen mit Mikrothromben und eine Entzün dung des Endothels (1,2,3) infolge einer überschießenden Immunantwort des Körpers abzuwenden, wenn die ersten Linien der Immunabwehr bereits versagt haben? Wir wissen, dass SARS-CoV-2 -Viren den Angiotensin-Converting-Enzyme-2-(ACE-2)- Rezeptor und die Protease TMPRSS 2 als Einfallstor nutzen (4) und Zellen des Alve- olarepithels und Endothelzellen der Lungen, des Herzens, der Nieren, im Darm und in der Leber infizieren können (3). Deshalb sind auch besonders Herzpatienten, Hyper toniker, Diabetiker und Patienten mit Adipositas gefährdet an COVID-19 zu erkranken, u.a. weil die Rezeptordichte bei diesen Patienten hochgeregelt ist (1,2).
Pathologische Untersuchungen an Alveolarepithel und in Endothelzellen verstorbener COVID-19 Patienten weisen die Viren in beiden Zelltypen nach (2,3) und zeigen ein Bild einer gleichzeitigen massiven inflammatorischen und prokoagulatori- schen Aktivierung mit Zellnekrosen, Thromben und massiven fibrinoiden Ablagerun gen in der Mikrozirkulation der Lunge (2,3), die das Lungengewebe verkleben, den Gasaustausch behindern, und so die Atmung des Patienten behindern. Folglich muss auch die Beatmung mittels extrakorporaler Membranoxygenierung (EKMO) Schwierig keiten bereiten, ebenso wie auch die CVVHD (continuous veno-venous hemodialysis) hier nicht kausal ansetzt.
Nachdem noch für kein Medikament eine spezifische Wirksamkeit gegen die Erkrankung nachgewiesen werden konnte, fehlt es derzeit an einer effektiven Möglich keit, die schwer erkrankten Covid-19 Patienten erfolgreich zu behandeln. Ferner hat sich mittlerweile ergeben, dass nicht nur die Möglichkeiten zur Behandlung von Pati enten in einem frühen Krankheitsstadium, sowie diejenigen zur Behandlung von Pati enten in hochakutem, kritischen Zustand noch unbefriedigend sind. Vielmehr zeigen sich mehr und mehr Langzeitbeeinträchtigungen sogar bei Patienten, die in der akuten Krankheitsphase lediglich milde Symptome aufwiesen. Dieser inzwischen als Long- Covid bezeichnete, das Leben der betroffenen Patienten teilweise schwer beeinträch tigende Zustand kann derzeit nur relativ unspezifisch und symptomatisch behandelt werden und Patienten klagen teils noch Monate nach der Infektion über starke Be schwerden und sind oft nicht in der Lage, ihrem Beruf nachzugehen.
Ähnliches gilt bei anderen schweren viralen Infektionen, an denen ebenfalls weltweit jährlich eine ungeheure Vielzahl von Patienten versterben. Die Erfinder haben sich daher die Aufgabe gestellt, einen anderen therapeutischen Weg aufzuzeigen, der die zugrundeliegenden Mechanismen der an den Patienten beobachteten zellulären Schädigungen berücksichtigt und diese Mechanismen unterbricht oder zumindest in solcher Weise verlangsamt oder reduziert, dass das Ableben und eine schwere blei bende gesundheitliche Beeinträchtigung der Patienten verhindert werden kann.
Gelöst wird diese erfindungsgemäße Aufgabe dadurch, dass zum Erhalt der Mikrozirkulation der Lunge und anderer Organe auf die HELP-Apherese zurückgegrif fen wird, die auch schon als ultima ratio zur Behandlung der Arteriosklerose und bei Mikrozirkulationsstörungen etabliert ist. Diese von Seidel und Wieland 1982 (5,6) ent wickelte Methode zielte primär auf Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesteri- nämie (7), später wurde sie auch bei der KHK (8,9), zur Prävention und Therapie der graft vessel disease nach Herztransplantation (10,11,12), bei peripherer arterieller Ver- schlusskrankheit (13), akut nach Schlaganfällen (14,15) und zur Therapie der Hyperli- poproteinämie(a) erfolgreich eingesetzt (16). Das Verfahren wirkt anti-inflammatorisch und antikoagulatorisch, und hat sich bei chronischen, aber auch akuten Entzündungs prozessen des Endothels in der Mikro- und Makrozirkulation bewährt (17).
Bei der Methode (7,17) werden im extrakorporalen Kreislauf zunächst die Blut- zellen vom Plasma getrennt, das Plasma wird mit einer geeigneten Menge, z.B. 400.000 Einheiten vorzugsweise unfraktionierten Heparins versetzt, der pH-Wert wird mittels eines geeigneten Puffers, insbesondere Acetatpuffer auf etwa 4,8 bis 5,25, be sonders bevorzugt 5,12 abgesenkt. Das ist nahe am, bzw. in der besonders bevorzug ten Form, der isoelektrische Punkt für die optimale Ausfällung der Apolipoproteine von LDL-Cholesterin, Lipoprotein (a) und VLDL, die dann im Präzitatfilter ausfallen ebenso wie Fibrinogen. Nachgeschaltet wird das überschüssige Heparin adsorbiert und z.B. eine Bicarbonatdialyse gleicht den pH-Wert wieder aus. Das behandelte Plasma wird ebenso wie die Blutzellen dem Patienten reinfundiert. Dabei kann die Behandlungs dauer - durchschnittlich zwei Stunden - den individuellen Bedürfnissen angepasst und verlängert werden (7,17).
Diese Methode wird Patienten mit schweren viralen Infektionen, insbesondere auch COVID-19 Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit nutzen, weil:
1. die HELP-Apherese durch den extrakorporalen Zugang kein Allokationsproblem hat, und den direkten Zugriff auf die gesamte Makro- und Mikrozirkulation erlaubt, das größte Gerinnungseiweiß Fibrinogen aus dem Blut entfernt (- 50 % in 2 h) und so un mittelbar die Sauerstoffversorgung in den Kapillaren verbessert.
2. die HELP-Apherese üblicherweise 400.000 Einheiten unfraktioniertes Heparin im extrakorporalen Kreislauf verwendet (7,8), wodurch Mikrothromben direkt aufgelöst werden können ohne Blutungsgefahrwegen des Heparins (15), da überschüssiges He parin vor der Reinfusion des Plasmas eliminiert wird.
3. die HELP-Apherese nicht nur selektiv Fibrinogen zu 50-60% und mehr in nur 2h stündiger Anwendung aus dem Blut entfernt, sondern auch partiell die Vorstufen der prokoagulatorischen wie auch der fibrinolytischen Kaskade zu 35 -50 % entfernt und so das gesamte hämostaseologische System deeskaliert (18) - mit Ausnahme von An- tithrombin-lll, das nur zu 25 % eliminiert wird (19,20), wodurch das Risiko für Blutungs komplikationen weiter minimiert wird.
4. die HELP-Apherese unmittelbar rheologisch wirksam ist (13,19), indem sie nachhaltig die myokardiale (11), zerebrale (14) und die pulmonale Blutflussrate sowie die koronare Flußreserve (7) erhöht. Dadurch wird der Sauerstoffaustausch in den Ka pillaren erleichtert (21).
5. die HELP-Apherese Zytokine wie lnterleukin-6, lnterleukin-8 und TNF alpha ent fernt und auch die CRP-Konzentration > 50 % reduziert (17). Der Heparinadsorber eliminiert Endo- und Ektotoxine komplett (19), so dass sich der Zytokinsturm und die überschießende Entzündungsreaktion beruhigen kann. Die HELP-Apherese ist in Pi lotstudien von Bengsch et al. (22) bereits erfolgreich beim septischen Multiorganver sagen eingesetzt worden. Das HELP-Verfahren war in modifizierter Form erfolgreich in der EHEC-Epidemie beim hämolytisch-urämischem Syndrom (23). 6. Die HELP-Apherese ist ein etabliertes kommerziell verfügbares System (B. Braun AG, Melsungen), das seit 35 Jahren klinisch eingesetzt wird. In der Hand des Geübten ist sie einfach zu handeln und geeignet, die akuten und chronische Kompli kationsraten kranker Patienten nachhaltig zu reduzieren (17). 7. Die HELP-Apherese reduziert die LDL-Cholesterin- und Lp (a)-Konzentration binnen 2 h um über 50% (16,17) und verbessert dadurch die Endothelfunktion, so dass möglicherweise dadurch zirkulierende Viren wie Coronaviren, die Cholesterin aufgrund ihrer Lipidhülle als Vektor nutzen, mit entfernt werden könnten (20).
8. Dieses Verfahren entfernt keine protektiven IgM oder IgG- Antikörper aus der Zirkulation, und beeinträchtigt nicht die Funktion der Leukozyten und Thrombozyten.
9. Die langjährige klinische Erfahrung mit der HELP-Apherese legt nahe, dass man COVID-19 Patienten ebenso wie Patienten, welche an anderen schweren viralen Infektionen leiden, mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit bei einem thera peutischen Einsatz keinen Schaden zufügen wird. 10. Die HELP-Therapie hat sich in der Vergangenheit als gut verträglich und kom plementär zu anderen Therapieansätzen, wie z.B. antiviralen Medikamenten und An tikoagulantien, erwiesen.
Die Ausgestaltungen der Erfindung sind in den beigefügten Patentansprüchen weiter erläutert. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Mittel bereit, welches es auch erlaubt, virale Infektionen, insbesondere bei schweren Verläufen oder/und ins besondere SARS-CoV-2-lnfektionen zu behandeln, nämlich in Form einer therapeuti schen Apherese. Das Mittel enthält Heparin oder eines seiner Derivate oder/und ein anderes pharmazeutisch akzeptables Polyanion. Dieses Mittel bildet die Grundlage für die Behandlung im Rahmen des HELP-Apherese-Systems. In bevorzugten Ausführungsformen enthält das bereitgestellte Mittel auch einen Anionenadsorber oder/und ein den pH-Wert senkendes Mittel. Der Einsatz erfolgt dann indem im extrakorporalen Kreislaufblut eines Patienten so behandelt wird, dass a) Blutzellen vom Plasma getrennt werden, b) dem Plasma eine geeignete Menge Heparin/Derivat oder pharmazeu tisch akzeptables Polyanion zugesetzt wird, c) der pH-Wert des Plasma mittels eines geeigneten Puffers/pH-Wert sen kenden Mittels auf < 6 abgesenkt wird, d) dabei gefällte Substanzen abgetrennt werden, e) überschüssiges Heparin, Heparinderivat oder/und Polyanion an einem Adsorber adsorbiert wird, f) der pH-Wert wieder auf den physiologischen Wert angehoben wird, und g) das behandelte Plasma gemeinsam, parallel oder sukzessive mit Blut zellen und gegebenenfalls einer Kochsalzlösung dem Patienten reinfun diert wird.
Wie oben ausgeführt, ist das HELP-Verfahren bereits vielfältig in der Literatur beschrieben, so dass zu weiteren Einzelheiten bei der Behandlung auf derartige Lite- raturstellen Bezug genommen wird, zum Beispiel DE 44 35 612 A1 , jedoch auch die Literaturstellen 5 bis 21 , welches detaillierte Fallstudien bzw. Anwendungsbeispiele umfassen. In diesen Literaturstellen vorhandene Angaben zu Behandlungsdetails kön nen auch für die vorliegende Anmeldung berücksichtigt werden.
Einige bevorzugte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Einsatzes der HELP-Apherese bzw. des erfindungsgemäßen Mittels werden im Folgenden erläutert. So ist es bevorzugt, dass Heparin oder seine Derivate in Form von unfraktioniertem Heparin oder hydrolisiertem Heparin eingesetzt werden. Insoweit andere pharmazeu tisch akzeptable Polyanionen verwendet werden, ist es wiederum bevorzugt, sulfatier- tes Glykosaminoglykan oder ein sulfatiertes Polysaccharid einzusetzen. Eine Mi- schung dieser Substanzen untereinander oder einer oder beider Substanzen mit He parin kann ebenfalls eingesetzt werden. Heparin, das Heparinderivat oder/und phar mazeutisch akzeptable Polyanionen, insbesondere wie oben definiert, werden erfin dungsgemäß bei der HELP-Apherese und entsprechend in dem erfindungsgemäßen Mittel in einer solchen Menge eingesetzt, dass von 0,001 bis 10 mg/ml hiervon, bzw. 10 bis 400 IU/ml im Fall von Heparin oder seinen Derivaten, bezogen auf die Menge an Plasma, eingesetzt werden.
Die pH-Wert-Senkung im Rahmen des HELP-Verfahrens erfolgt auf einen Wert unter 6, vorzugsweise wird der pH-Wert auf 4,0 bis 5,8, bevorzugt 4,8 bis 5,25 und besonders bevorzugt auf etwa 5,12 im extrakorporalen Kreislauf abgesenkt. Als pH- Wert senkendes Mittel kann insbesondere ein Puffer wie ein Citratpuffer, ein Lactat- puffer, ein Acetatpuffer oder Mischungen hiervon im erfindungsgemäßen Mittel vor handen sein und eingesetzt werden. Um eine entsprechende pH-Wert-Senkung zu erreichen, ist das pH-Wert senkende Mittel erfindungsgemäß in einer solchen Menge vorhanden, dass im Schritt c) des oben skizzierten HELP-Apherese-Verfahrens eine Verdünnung des Plasmas mit der Pufferlösung im Verhältnis 1 :5 bis 5:1 erfolgt. Es ist dabei durchaus möglich und kann bevorzugt sein, den pH-Wert durch Zugabe des pH- Wert senkenden Mittels noch vor Zugabe von Heparin, seinen Derivaten oder/und an deren pharmazeutisch akzeptablen Anionen zu senken. Damit würde Schritt c) des Verfahrens vor Schritt b) durchgeführt. Zur Entfernung von gefällten Substanzen, also für die Durchführung von Schritt d) des skizzierten HELP-Verfahrens, werden die gefällten Substanzen vorzugsweise über einen geeigneten Präzipitatfilter geführt, insbesondere einen Filter mit einer mitt leren Porengröße von 0,01 bis 1,0 pm. Alternativ kann die Abtrennung vorzugsweise mittels einer Durchflusszentrifuge erfolgen.
Der erfindungsgemäß vorhandene und eingesetzte Anionenadsorber, mithilfe dessen das Heparin oder das sonstige akzeptable Polyanion mit gegebenenfalls daran anhaftenden weiteren Substanzen aus dem Blutplasma abgetrennt wird, ist erfin dungsgemäß bevorzugt ein Anionenaustauschermaterial, welches als funktionelle Gruppen Kationen oder natürliche, synthetische oder halbsynthetische Polykationen- Ketten enthält, wobei Polykationen-Ketten in linearer oder verzweigter Form vorliegen können. Besonders bevorzugte Kationen bzw. Polykationen sind tertiäre oder/und quartäre Amine, insbesondere Anionenaustauschermaterialien umfassend die Alkyla- minoalkyl-, Dialkylaminoaryl-, Trialkylammoniumalkyl oder Trialkylammoniumaryl-Cel- lulosen oder/und Dialkylaminoalcyl-, Dialkylaminoaryl-, Trialkylammoniumalkyl- oder Trialkylammoniumaryl-modifizierte organische Polymere oder Copolymere, welche ge gebenenfalls auch quervernetzt sein können oder/und in mikrogranulärer Form vorlie gen können.
Die Anionenaustauscher können bevorzugt auf Grundträgermaterialien aus po- rösem Glas oder/und mit organischen Polymerisaten oder Copolymerisaten beschich tetem Kieselgel, quervernetzten Kohlehydraten oder/und organischen Polymerisaten oder Copolymerisaten basieren. In besonders bevorzugten Ausführungsformen wird DEAE-Cellulose eingesetzt. Bei der erfindungsgemäß Verwendung des beschriebe nen Mittels im Rahmen der HELP-Apherese wird bevorzugt in einem weiteren Schritt vor Reinfusion des behandelten Plasmas an den Patienten durch Ultrafiltration der ur sprüngliche Wassergehalt der Flüssigkeit wiederhergestellt. Ferner wird bevorzugt im Schritt f) der skizzierten HELP-Apherese durch Dialyse gegen einen geeigneten Puffer oder/und durch Zugabe eines geeigneten Puffers, zum Beispiel Bicarbonat-Puffer, der physiologische pH-Wert regeneriert.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Be handlung von viralen Infektionen, insbesondere von schweren Verläufen von viralen Infektionen oder/und von SARS-COV-2-lnfektionen mittels therapeutischer Apherese, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass im extrakorporalen Kreislauf Blut eines Pa- tienten so behandelt wird, dass a) Blutzellen vom Plasma getrennt werden, b) dem Plasma eine geeignete Menge Heparin/Derivat oder pharmazeu tisch akzeptables Polyanion zugesetzt wird, c) der pH-Wert des Plasma mittels eines geeigneten Puffers/pH-Wert sen kenden Mittels auf <6 abgesenkt wird, d) dabei gefällte Substanzen abgetrennt werden, e) überschüssiges Heparin, Heparinderivat oder/und Polyanion an einem Adsorber adsorbiert wird, f) der pH-Wert wieder auf den physiologischen Wert angehoben wird, und g) das behandelte Plasma gemeinsam, parallel oder sukzessive mit Blut zellen und gegebenenfalls einer Kochsalzlösung dem Patienten reinfun diert wird. Weitere bevorzugte Ausgestaltungen dieses erfindungsgemäßen Verfahrens ergeben sich aus der oben im Detail beschriebenen Verwendung des erfindungsge mäßen Mittels und können in gleicher Weise oder in auf die Behandlung bezogen an gepasster Weise durchgeführt werden. Fig. 1 zeigt schematisch den angenommenen Mechanismus, durch welchen die
HELP-Apherese eine Rekompensation von Mikrozirkulationsstörungen bewirken kann. Dieser Mechanismus des HELP Apheresesystems sollte auch bei der Behand lung von SARS-CoV-2 Infektionen hilfreich sein.
Die erfindungsgemäße Anwendung eines Mittels wie es oben beschrieben ist, bzw. ein Behandlungsverfahren der entsprechenden Art hat sich im Rahmen von An wendungen an COVID-19-Patienten sehr bewährt. Die folgenden Ausführungen erläu tern nochmals den angenommenen Wirkungsmechanismus und Hintergrund, ohne die Erfindung auf entsprechende Mechanismen festlegen zu wollen. Hintergrund
Bei COVID-19 Patienten, bei denen sich ein schwerer, kritischer Verlauf infolge der Infektion mit SARS-CoV-2 abzeichnet, sieht man im Röntgenbild milchglasähnli che, interstitielle Verdichtungen (1), die - so wird vermutet - infolge einer überschie ßenden, nicht mehr kontrollierbaren Immunantwort - in ein ARDS / SIRS ähnliches akutes Lungenversagen einmünden können (2). Ein derart fortgeschrittenes Krank heitsstadium entsteht nur dann, wenn die initialen antiviralen Abwehrlinien des menschlichen Körpers versagt haben: wenn also die Schutzwirkung durch Interferone und sekretorisches IgA auf Alveolarepithel nicht ausgereicht hat, um die Entzündung zu begrenzen und das Virus zu eliminieren. Unklar ist zurzeit, ob die SARS-CoV-2 Infektion eine relevante Virämie verursacht. Diese wäre die Voraussetzung für die Bil dung humoraler Antikörper vom IgM- oder IgG Typ, die in Anwesenheit von Komple mentfaktoren virusbefallene Zellen lysieren könnten. Art und Ausmaß der zellulären Immunantwort auf Virusantigene ist fast vollständig T-Lymphozyten-abhängig. Ebenso ist die zellvermittelte antikörperabhängige Zytotoxizität T-Zell-abhängig und Gegen stand intensiver virologischer und zellbiologischer Forschung.
Im Idealfall empfiehlt es sich, möglichst so frühzeitig in das Entzündungsge schehen einzugreifen, also bevor- wie bei SARS-CoV-2 Infektion angenommen - ein Zytokin-Tsunami ausgelöst wird, der - gleichzeitig und untrennbar- eine unbeherrsch- bare Gerinnungs- und Entzündungsaktivität triggert mit den bereits geschilderten Fol gen für die Mikrozirkulation der Lunge. Das Phänomen Zytokinsturm wurde erstmals 1973 bei der Graft versus Host disease (GVHD) nach Organtransplantation beschrie ben, später beim Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), bei der Sepsis, bei Ebola, bei der Vogelgrippe H5N1, bei Pocken, beim Systemischen inflammatorischen Response syndrome (SIRS) und kann auch bei COVID-19 zur Auslösung bzw. Ver stärkung der Erkrankung führen.
Zytokine sind Peptide, die als Lotsen die zelluläre Immunantwort koordinieren und verstärken: sie lotsen die Leukozyten, insbesondere T-Lymphozyten und Monozy ten zum Ort der Entzündung durch das Virusantigen und aktivieren sie, worauf diese Zellen ebenfalls Zytokine sezernieren, und die Immunreaktion positiv rückkoppeln. Bei einem Zytokinsturm werden Leukozyten so stark aktiviert, dass sich die Immunreaktion nicht mehr beruhigt. Hierbei werden hohe Konzentrationen der Zytokine, besonders IL-1 ß, lnterleukin-6 und lnterleukin-8, überexprimiert. Weiterhin dirigieren Interleukin iß, lnterleukin-6 zusammen mit TNF-alpha - letzteres hauptsächlich von Makropha- gen exprimiert - die Entzündungsreaktion und systemische Wirkungen, wie die Erhö hung der Körpertemperatur und bewirken die kapilläre Leckage der Mikrozirkulation durch die gesteigerte Durchblutung und Permeabilität der Kapillaren. Dem Interleukin- 6 (kurz: IL-6) kommt durch die Art seiner komplexen Regelung und Funktionen in dem Orchester der anderen Zytokine und Zellen u. a. eine Schlüsselstellung in dem Über gang von Mechanismen der angeborenen Immunität hin zu Mechanismen der erwor benen Immunität innerhalb des Entzündungsprozesses zu. CRP triggert 11-6, IL-6 ist hierbei gleichzeitig das Bindeglied zur prokoagulatorischen Aktivierung, da es der wichtigste Trigger der Fibrinogenproduktion in der Leber ist.
Effekte der HELP-Apherese
Die anti-inflammatorischen Effekte des HELP-Verfahrens hatten Bengsch et al.
(22) bereits in den neunziger Jahren intensiv untersucht und in Pilotstudien dazu ge nutzt, um intensivpflichtige Patienten mit Sepsis und drohendem Multiorganversagen erfolgreich zu behandeln. 2012 haben die Erfinder eine Patientin mit einem EHEC- induzierten hämolytisch-urämischem Syndrom binnen Stunden aus ihrer komatösen Bewusstseinslage und binnen zwei Tagen aus dem Nierenversagen befreien können
(23).
Bei Covid-19 wird die HELP-Apherese unmittelbar nützen, weil dieses extrakor porale System gleichzeitig den Trigger und den Effektor der Immunantwort drastisch reduzieren kann: zirkulierende Zytokine, CRP und vor allem die Fibrinogenkonzentra tion werden im Blut binnen zwei Stunden um 50% reduziert, und somit wird unmittelbar die Rheologie der pulmonalen Mikrozirkulation entlastet - ohne die Erythrozytenkon zentration zu vermindern. Fibrinogen ist der Effektor der plasmatischen Gerinnung und ist in der Mikrozirkulation die entscheidende Determinante für die Plasmaviskosität und für die Erythrozytenaggregabilität (). Im extrakorporalen System werden vorzugsweise 400.000 Einheiten unfraktioniertes Heparin eingesetzt, dadurch können Mikrothrom ben im extrakorporalen System direkt aufgelöst werden.
Frühere Untersuchungen zur Herzdurchblutung mittels Positronen-Emissions- tomographie an herztransplantierten Patienten haben gezeigt, dass die mediane koro nare Blutflussrate 24 h nach einer einzelnen HELP-Apherese (von 2 h Dauer) noch signifikant erhöht bleibt: sie ist in Ruhe noch um 17,5 % höher als vor Apherese und steigt unter simulierter Belastung durch Adenosingabe um 27 % an. Hauptsächlich bewirkt die Absenkung der Fibrinogenkonzentration die rheologisch signifikanten Ef- fekte in der Mikrozirkulation, die den Sauerstoffaustausch erleichtern: die Plasmavis kosität wird durchschnittlich um 19 % reduziert sowie die Erythrozytenaggregabilität um 60 % signifikant abgesenkt (19). Auch die VEGF-Freisetzung und die NO-Freiset- zung werden günstig beeinflusst (17). Analog konnte diese Verbesserung auch für die Hirndurchblutung herzkranker Patienten mittels Doppleruntersuchung nachgewiesen werden, die man an einer um 63 % gesteigerten C02-Reservekapazität ablesen kann (19).
Die HELP-Apherese ist in ihrer Anwendung nicht auf zwei Stunden Dauer be schränkt. Das System kann über viele Stunden rezirkuliert werden - so lange bis der Präzipitatfilter gesättigt ist, und der Filter kann auch im laufenden Betrieb ausgetauscht werden - so dass die Fibrinogenkonzentration je nach Erfordernis theoretisch um bis zu 99 % gesenkt werden kann. Eingehende Voruntersuchungen zum Einfluss der HELP-Apherese auf die Kinetik der prokoagulatorischen und fibrinolytischen Kaska den haben gezeigt, dass nicht nur Fibrinogen sondern auch die Vorstufen beider Kas kaden um 35 - 50 % reduziert werden - mit Ausnahme von Antithrombin III, das nur um 25% gesenkt wird (19,20). In summa bewirkt die HELP-Apherese somit eine De eskalation der Gerinnungssituation beider Kaskaden, ohne dass es zu Blutungen kommt, weil das im Überschuss verwendete Heparin im extrakorporalen Kreislauf der HELP-Apherese komplett adsorbiert wird (17).
Der Heparin-Adsorber, der in die Apherese integriert ist, hat die Fähigkeit, Endo- und Ektotoxine, LP-S und LTA - viralen oder bakteriellen Ursprungs komplett aus dem Blut des Patienten zu eliminieren (22). Auch wenn zurzeit noch nicht bekannt ist, ob und inwieweit Toxine auch bei der Pathogenese der SARS-CoV-2 Infektion bedeutsam sind, ist doch unstrittig, dass der Verlauf einer Lungeninfektion aggraviert wird, wenn Toxine in der Blutbahn präsent sind. Daten der American Thoracic Society (24) zeigen auch, dass Lungenentzündungen wesentlich schwerer verlaufen, wenn das Lungen- mikrobiom des Patienten bspw. mit gramnegativen toxinbildenden Bakterien vorbesie delt ist.
Daher sollte der Einsatz der HELP-Apherese zumindest in einer fortgeschritte nen Krankheitsphase einer COVID-19-lnfektion dringend erwogen werden, um unnö tiges Leiden zu verhindern, die weltweit begrenzten intensivmedizinischen Kapazitäten zu schonen und die Kosten zu senken.
Im Rahmen der Erfindung umfasst die HELP-Apherese Reagenzien und Appa raturen wie sie in den zuvor genannten Literaturstellen verwendet wurden oder aber z.B. in der DE 44 35 612A1 beschrieben sind. Die entsprechende Offenbarung dieser Literaturstellen gilt daher ebenso für die vorliegende Erfindung. In einer besonders be vorzugten Ausführungsform wird das HELP-Apheresesystem der Firma B. Braun Melsungen oder Bestandteile desselben eingesetzt und die Behandlung entsprechend der Beschreibung des Systems vorgenommen. Abweichungen im Rahmen von Rea genzien, der apparativen Ausgestaltung und Behandlungszeiten können je nach den Erfordernissen der individuellen Behandlung sinnvoll sein und vorgesehen werden, insbesondere können einzelne Elemente von HELP-Apheresevorrichtungen und -ver fahren aus dem Stand der Technik untereinander kombiniert und ausgetauscht wer den. Erläuterungen im Rahmen der derzeit im Focus stehenden Covid-19 Erkran kung treffen ebenso auf andere virale Erkrankungen zu, bei denen ähnliche Mecha nismen ablaufen und welche zu ähnlichen Schädigungen führen. Beispiele für Viren, die ähnliche Mechanismen und Schädigungen verursachen, sind Ebola-Virus, RS Vi ren, SARS- und MERS-Viren, aber auch Coxsackie-Virus. Daher ist die vorliegende Erfindung nicht nur auf die Behandlung von Covid-19 beschränkt, sondern gilt ebenso für die Behandlung von vielen anderen, schwer verlaufenden viralen Infektionen. Die vorliegende Erfindung eröffnet daher ein neues Behandlungsprinzip für Erkrankungen, denen bisher nur wenig entgegengesetzt werden kann.
Die folgenden Fallbeschreibungen und Therapiebeispiele erläutern die Wirkun- gen der Erfindung weiter:
Therapie post-akuter COVID-Patienten mit der HELP-Apherese
1. Der erste Patient ist ein 30 jähriger Krankenpfleger aus einem Krankenhaus in Essen. Er hat sich im November 2020 a. e. im Dienst auf der Corona-Station infiziert. Der erste positive SARS-CoV-2 Abstrich wurde am 24.11.2020 festge stellt. Zuvor war der Mann gesund und sportlich. 2017 hatte er eine Lungenent zündung, die ausheilte. Während der Quarantäne entwickelt er Fieber, hoch gradige Abgeschlagenheit und schafft kaum den Weg vom Bett zur Küche. Er entwickelte dann einen schweren Krankheitsverlauf mit protrahierter Dyspnoe, die ihn hinderte, 20 Stufen ohne Luftnot zu steigen. Am 20.12.2020 unternimmt er den ersten Spaziergang, muss aber nach 50-60 m abbrechen. Am 02.02.2021 kam er wegen dieser Beschwerden erstmalig zu uns, weil sein Vater Patient in unserer Praxis ist. Wir haben ihn dann dreimal mit der HELP-Aphe- rese behandelt (02.02., 10.02. und 16.02.2021). Unmittelbar nach der ersten Apherese bekommt er besser Luft, und kann 40 Stufen relativ schnell treppauf laufen, wobei die Atemfrequenz noch beschleunigt ist. Abends vergisst er be reits, das ihm zuvor von seinem behandelnden Arzt zur Unterstützung ver schriebene Salbutamol Spray zu sprühen. Nach der 2. Apherese ist er am Tag danach völlig beschwerdefrei, was er telefonisch erfreut mitteilt. Er setzt die ebenfalls früher verordnete Medikation mit Fosterspray ab. Ein paar Tage spä ter kann er wieder 20 km joggen. Das Thorax-CT zeigte eine völlige Ausheilung ohne Residuen, die bis heute anhält. Der zweite Patient ist ein 24jähriger Krankenpfleger, der sich im Nachtdienst auf der Coronastation einer Klinik in Dortmund im November 2020 infiziert hatte. Vor der Infektion machte er regelmäßig Kraft- und Ausdauersport und spielte Football. Seine arterielle Hypertonie wurde mit Ramipril behandelt. Der Abstrich war am 16.11.2020 positiv auf Corona getestet worden. 7 h später entwickelt er ein starkes Krankheitsgefühl. Seine Pulsfrequenz steigt auf 140 pro Minute, er entwickelt erhöhte Temperaturen und verliert den Geschmack und den Ge ruchssinn. Er schläft auf dem Boden, weil ihm die Kraft fehlt, zurück ins Bett zu laufen. Sieben Tage lang bleibt die Körpertemperatur bei 39,2° C, dann fällt sie auf 37,2 ° C. Er nimmt Paracetamol ein. Hauptsymptome sind die völlige Abge- schlagenheit, Durchfälle und Luftnot bei leichtester körperlicher Anstrengung. In dieser Zeit wird er von seinem Hausarzt mit Unazid 8 mg und Dexamethason über 12 Tage behandelt. Er erhält Arixtra Spritzen. Eine Computertomographie der Lunge vom 05.12.2020 zeigt keinen pathologischen Befund. Er verbringt schlaflose Nächte. Er nimmt seinen Dienst wieder auf, kann aber keine 2 Eta gen ohne Luftnot steigen. An Sport ist nicht zu denken. Es ist die Luftnot, die ihn am 12.3.2021 erstmals in die Praxis führte. Zwei HELP-Apheresen im Ab- stand von 3 Tagen (Datum: 09.03. und 11.03.2021) haben bewirkt, dass er ebenfalls am Tag nach der 2. Apherese beschwerdefrei war und seine sportli chen Aktivitäten wieder voll umfänglich aufnehmen konnte bis heute. Telefo nisch teilt er mit, dass er sich so gut erholt habe, dass wir auf die eingeplante 3. Apherese verzichten können. Die dritte Patientin mit post-akuten COVID Syndrom ist eine 53 Jahre alte Kran kenschwester, die sich im häuslichen Pflegedienst in Bochum im Februar 2021 infiziert hatte. Bereits seit Kindheit leidet sie an Bronchialasthma und eine Herz klappe schließt nicht. Die COVID-Infektion verursacht zunächst wahnsinnig starke Kopfschmerzen, anhaltendes Fieber von 40°C, massive Abgeschlagen- heit und Luftnot bei leichtester Belastung sowie starke Schmerzen in beiden
Beinen. Sie wird vom Hausarzt mit Revinty Spray versorgt. Eine Computerto mographie zeigt einen Lungeninfarkt (Vernarbung und Verkalkungen). Sie be richtet zudem über schwere Konzentrationsstörungen, die schon über einen Monat anhielten und keine Besserung zeigten. Nach der ersten Apherese am 30.03.2021 verspürt die Patientin eine leichte Verbesserung, die jedoch nicht anhält. Am Tag nach der zweiten Apherese 06.04.2021 fühlt sie sich unwohl. Sie beschreibt eine veränderte Körperwahrnehmung. Nach der 3. Apherese vom 20.04.2021 beschreibt sie während der Apherese den Durchbruch: sie habe wieder tief und frei durchatmen können. In den Tagen danach bessert sich ihre körperliche Belastbarkeit zunehmend. Sie kann wieder Spaziergänge ma chen, nicht nur auf gerader Ebene sondern auch Steigungen meistern. Die Be schwerden in den Beinen seien ebenfalls viel weniger stark. Der 4. Patient ist der Ehemann der 3. Patientin. Er wird im Rahmen einer ge planten Grauen Star-Op im Februar 2021 positiv auf COVID-19 getestet. Er ist 58 J. alt und war 2018 an einem Prostata-Carcinom erkrankt. Im Akutstadium der COVID-Infektion entwickelt er Fieber, Flusten, massivste Kopf- und Glieder schmerzen, „wie ein Rheumakranker im Endstadium“. Erfühlt sich dauermüde und schlapp. Er ist kurzatmig. Er beklagt Konzentrationsstörungen, Satzabbrü- che, Vergesslichkeit. Er kann nicht tief einatmen. Seine Lungenfunktion ist ein geschränkt. Nach der ersten Apherese am 30.03.2021 berichtet er eine verbes serte Konzentration und deutlich weniger Satzabbrüche. Nach der 2. Apherese vom 05.04.20221 berichtet er einen Tag danach Unwohlsein und ein „schlech tes Körpergefühl“, das jedoch einen Tag später verschwunden ist. Er berichtet eine spürbare Besserung der neurologischen Einschränkungen. Nach der 3. A- pherese vom 20.04.2021 sind sowohl die neurologischen Ausfälle wie auch die Luftnot massiv gelindert worden. Die 5. Patientin ist eine 56-jährige Naturwissenschaftlerin, die sich in der ersten Welle im Skiurlaub in Ischgl im März 2020 infiziert hatte und nach der akuten Phase mit Fieber vor allem über Monate anhaltende schwere Dyspnoe mit Hus ten, mangelhafte Belastbarkeit, schwere Konzentrationsstörungen, Gedächtnis lücken, Satzabbrüche, passagere Lähmungen und Hautsymptome an den Hän den (Blasen und abpellende Haut) klagte. Bereits während und nach der ersten von drei HELP-Apheresen (am 30.3., 06.04. und 15.04.2021) kann sie freier durchatmen und ihre Konzentration wird besser. Nach der 2. Apherese fühlt sie sich „wie neugeboren“, die Symptome bessern sich. Ihre Hautsymtomatik heilt ab. Nach der 3. Apherese ist sie völlig wieder hergestellt u. kann wieder - ohne Luftnot - reiten und Golf spielen. Auch ihre Konzentrationsfähigkeit sei erheblich viel besser. 6. Der 6. Patient, ein 30 J. junger Heizungsmonteur, klagte seit COVID-Infektion im Mai 2020 über initial sehr starke Kopfschmerzen, Verlust des Geruchsinnes über 6 Monate anhaltend sowie über eine anhaltende Leistungsschwache, wo bei die Symptomatik bereits nach einer durchgeführten HELP-Apherese am 12.04.2021 komplett verschwindet. Ein Thorax-CT zeigt außer geringgradigen Belüftungsstörungen keinen pathologischen Befund.
7. Der 7. Patient ist ein 32 Jahre alter Architekt. Vor der COVID-Infektion leidet er an arterieller Hypertonie und etwas Übergewicht. Er ist sportlich. Nach der CO VID-Infektion Mitte Dezember 2020 - vermutlich während einer Bahnfahrt - ent wickelt er zunächst starke Kopfschmerzen, Schwindel, Ohrenschmerzen, Luft- not und ein Angina pectoris ähnliches Brennen im Brustbereich, die über 14
Tage anhalten. Er kann nur 200 m gehen, dann muss er sich ausruhen. Er fühlt sich „unendlich schlapp“ und nicht belastbar. Im Main-Kinzig-Klinikum wird er am 23.03.21 stationär aufgenommen. Das Herz-MRT zeigt eine durchgemachte Perimyokarditis (Herzbeutelentzündung) mit Nachweis von Fibrose/Narbenare- alen subepikardial und perikardial lateral und inferolateral. Parallel entwickelt er eine Schwäche des rechten Beines, das er nachzieht. Das MRT des Kopfes zeigt zwei lakunäre Defekte des Marklagers frontal links. Am 06.4., 12.04. und am 23.4.2021 führen wir bei dem Patienten drei HELP-Apheresen durch. Wäh rend der ersten Apherese verspürt er erneut Angina pectoris, nach der 1. Aphe- rese fühlt er sich klarer im Kopf und weniger luftnötig. Nach der 2. HELP-Aphe- rese bessern sich seine Symptome dramatisch: die Kopfschmerzen lassen nach, er kann sich viel besser belasten und auch wieder joggen. Das Gangbild ist deutlich besser. Eine parallel durchgeführte Rehabilitationsmaßnahme in Bad Wildungen hilft ebenfalls. Nach der 3. HELP-Apherese am 23.04.2021 geht es ihm viel besser: Email des Patienten: „kurzes Update von mir: Die Apherese am Freitag habe ich außerordentlich gut vertragen. Ich fühle mich fit wie eh und je. Ich kann wieder einige Kilometer laufen, was unglaublich ist! Herzlichen Dank dafür! Mein altes Leben kommt immer näher. Großartig. Lieben Gruß aus Bad Wildungen.“ Der nächste Patient, 53 J. alt, ist Chefarzt einer Rehabilitationsklinik. Bevor er sich im Januar 2021 mit COVID-19 infizierte, konnte er problemlos 50 km wan dern und machte regelmäßig Sport. Er hat eine Mischkollagenose in milder Aus prägung. Initial nach COVID-Infektion grippale Infektbeschwerden bis 39,3 ° C mit wellenartigem Verlauf über eine Woche. Es besteht nicht-produktiver Hus ten. Seine Belastbarkeit im Alltag sei noch klar limitiert, Treppensteigen mit Be schwerden, auch mehr inspiratorische Luftnot beim Tragen der FFP2-Maske. Initial Sättigungsschwankungen, auch thorakale Schmerzen bei tiefer Inspira tion. Anosmie und Kopfschmerzen initial, Besserung ersichtlich. Tagesmüdig keit und Konzentrationsstörungen bereits vormittags. Neu aufgetretene restless legs und gastrointestinale Unregelmäßigkeiten. Eine pulmonologische Untersu chung in Lippstadt vom 10.02.2021 zeigt keine strukturelle oder funktionelle Schädigung der Lunge, die klinischen Beschwerden seien aber für COVID ab solut typisch. Eine MRT Untersuchung des Kopfes zeigt bis auf bifrontale Marklagergliosen und eine Arachnoidalzyste regelrechte Befunde. Der Patient beschreibt es wie folgt: er könne sich nicht mehr belasten und könne sich nicht konzentrieren. Mehr als 4 h arbeiten ginge nicht mehr. Nach dem Rasenmähen am Ostersamstag sei er drei Tage halbtot gewesen und habe sich 3 Tage lang ausruhen müssen. Er schildert seine Symptome so wie sie auch beim chronic fatigue Syndrom beschrieben werden. Nach drei durchgeführten Apheresen am 12.04., 15.4. und 20.4.2021 berichtet einen deutlichen Rückgang aller Symp tome und eklatante Verbesserung.
9. Die nächste Patientin ist Anaesthesie-Krankenschwester in Essen. Auch sie in fiziert sich im Dienst im Op. Der Abstrich vom 01.12.2020 ist positiv. Sie steckt tragischerweise zwei ihrer 3 Kinder und ihre Mutter an. Ihre Mutter wird infolge der COVId-19 Infektion intensivpflichtig und entwickelt ein ARDS Syndrom und wird dauerhaft dialysepflichtig. Ihre Kinder werden wieder gesund. Initial kommt es bei der Patientin zu Kopfschmerzen, Geruchs- und Geschmacksverlust, Ap petitlosigkeit, Denk- und Konzentrationsstörungen und anhaltender Luftnot be reits nach 1 Etage Treppensteigen. Ferner berichtet sie Hautausschlag, Haar ausfall und schwarze Streifen im Nagel (u.U. embolisch). Wir führen drei Aphe resen durch am 13.4., 16.4. und am 22.04.2021. Nach der 2. HELP-Apherese fühlt sie sich klarer im Kopf und hat weniger Luftnot. Zwei weitere Apheresen sind für kommende Woche geplant. Die Patientin ist weiterhin seit dem 01.12.2021 krank geschrieben.
10. Der 10. Patient ist ein 35 J. alter Feuerwehrmann. Er infiziert sich mit COVID- 19 Ende Oktober 2020, ob im Dienst oder durch seine Ehefrau, die als Kran kenschwester in einer zentralen Notaufnahme arbeitet, ist unklar. Denkbar ist auch, dass er sich bei seinem Sohn (COVID positiv, jedoch symptomfrei) ange steckt hat, der die Kita besucht. Initial hat er Fieber bis 40°C über 6 Tage. Be reits nach drei Worten bekommt er Luftnot. Seine Lippen werden zyanotisch, wiederholte hypertensive Krisen, Herzfrequenz in Ruhe bis 160 pro Minute, zweimal präsynkopal. Das Leistungsdefizit persistiert und belastet den Patien ten massiv. Vor der COVID-Infektion berichtet er, er habe 270 Watt auf dem Ergometer getreten und regelmäßig 15-20 km gejoggt. Jetzt könne er keine 2 km mehr laufen. Jede Nacht schrecke er ein- oder mehrmals aus dem Schlaf hoch, muss sich aufsetzen und nach Luft schnappen. Das Thorax-CT zeigt links basal Vernarbungen. Sylvester 2020 wird er trotz Infektion im Dienst erneut ge gen COVID-19 geimpft und bekommt nach der 2. Impfung erneut Fieber, das 2 Tage anhält. Eine 1. Apherese wurde am 22.04.2020 durchgeführt. Im heutigen Telefonat berichtet seine Ehefrau, dass er spürbar besser Luft bekommt und nachts erstmals wieder durchschlafen kann. Die 2. Apherese wird am 27.4.2021 geplant. Der 11. Patient , ein ehemaliger KFZ-Mechaniker, ist 72 Jahre alt und hat sich Ende Oktober 2020 mit COVID-19 infiziert. Seine Ehefrau und sein Sohn sind auch COVID-19 positiv. Die Ansteckungsquelle lässt sich nicht eruieren. Als die
Erkältungssymptome nach zwei Tagen Bettruhe nicht nachlassen, ruft der Pa tient seine Hausärztin an, die ihn ins Krankenhaus einweist. Nach einem Tag auf der Coronastation wird er auf die Intensivstation verlegt, weil er eine COVID- Pneumonie mit akuter respiratorischer Insuffizienz entwickelt hat. Das Röntgen- bild (Bettaufnahme) vom 02.11.2020 zeigt eine Aufnahme in verminderter In spiration, ferner peripher betonte Infiltrate bei klinisch angegebener COVID-In fektion. Der Patient erhält systemisch Dexamethason und bei V.a. bakterielle Superinfektion (ohne Erregernachweis) eine intravenöse Antibiose mit Pipera- zillin und Tazobactam. Als sich die respiratorische Insuffizienz verschlechtert, bekommt er Sauerstoff, zunächst intermittierend als nicht invasive Ventilation
(NIV-Therapie, später als nasale high flow NHF-Therpie). Die Röntgenkontrolle zeigt im Vergleich zur Voraufnahme vom 2.11.2020 eine diskrete Auflockerung der bekannten Infiltration der COVID-19 Pneumonie links. Im wesentlichen un veränderter Befund mit peripher betonter Infiltration rechts. Der Patient verbleibt 17 Tage auf der Intensivstation und erholt sich bis auf die persistierende Hypo- xämie <90% Sättigung, und wird mit negativem SARS-CoV-2 PCR-Test und einer Verordnung für eine Langzeit-Sauerstofftherapie am 18.11.2020 nach Hause entlassen.
Eine Woche nach der Entlassung bekommt er plötzlich starke Lungenschmer zen und einen hohen Puls von > 100 min. In der Notaufnahme besteht der V.a. Lungenembolie und man verordnet ihm den Blutverdünner Eliquis. Ende Feb ruar misst der Lungenfacharzt die kapilläre Sauerstoffsättigung mit 86 mmHg in Ruhe, sowie unter Belastung (50 Watt) bei 71 mmHg. Er erhält erneut Cortison. Im Angio-CT der Lunge vom 11.02.2021 und im Kontroll-CT vom 25.03.2021 zeigt sich eine unverändert chronifizierte interstitielle Pneumonie ohne lo- bärpneumonische Konsolidierungen. Die Ausspielung im Lungenfenster zeigt weiterhin in allen Lungenabschnitten ein gemischtes Muster aus mosaikartigen flauen Milchglastrübungen der Lobuli mit verstärkter interstitieller Zeichnung, je weils im Lungenmantel bis in die Pleura reichend. Weiterhin keine Konsolidie rungen, keine Kavernen, keine Bronchiektasen, keine pulmonalen Noduli, keine Atelektasen, kein Honigwabenmuster, bds. leichte Pleurakuppenverschwielun gen.
Am 27.04.2021 führen wir die erste HELP-Apherese durch: das Blut in den Schläuchen imponiert fast schwarz, nach 300 ml droht das System zu gerinnen, durch höhere Heparingaben kann die Behandlung von 3 I Blutplasma über 4 h bei einer Plasmaflußrate 13ml/min erfolgreich durchgeführt werden; vor der A- pherese beträgt die Sauerstoffsättigung im venösen Blut 25,3 % - unmittelbar nach der Apherese 44,2 %. Die zweite Behandlung ist für den 30.04.2021 an beraumt. Die zweite Behandlung am 30.04.2021 ergab eine weitere Verbesse rung der Sauerstoffsättigung auf über 52 %.
Anhang a) Abkürzungen:
1) die nicht-invasive Beatmungstherapie (NIV=non-invasive Ventilation) ist seit lan- gern eine etablierte Therapieoption zur Behandlung der COPD und des Lungenem physems, welche bei einer akuten oder chronischen Erschöpfung der Atemmuskulatur eingesetzt wird. (Zitat aus Wikipedia)
2) Unter der nasalen High-flow (NHF)-Therapie versteht man die Applikation eines angewärmten und angefeuchtetem Luft-/Sauerstoffgemischs mittels einer spezialisier- ten Nasenbrille. Durch diesen bis zu 60 l/min starken Fluss wird eine Verkleinerung des funktionellen Totraums, eine Auswaschung der Atemwege und eine geringe Zu nahme des Atem mitteldrucks erreicht. Dies führt zu einer Effizienzsteigerung der At mung mit Abnahme der Atemarbeit. Insbesondere bei der pneumonisch bedingten hy- poxämischen respiratorischen Insuffizienz zeichnet sich ein Vorteil gegenüber ande- ren Sauerstoffapplikationssystemen ab. Dieser wird insbesondere durch die stabile Oxygenierung gerade bei höheren Atemfrequenzen erreicht. Doch auch in anderen Indikationen wird der NHF bereits erfolgreich eingesetzt. So zeigen erste Daten eine Verminderung der Hyperkapnie. Zitat Springermedizin (J. Bräunlich und Prof. Dr. Wirtz) Literatur:
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23. Beate R. Jaeger: Persönliche Erfahrung einer klinischen Anwendung

Claims

Patentansprüche
1. Mittel enthaltend Heparin oder eines seiner Derivate oder/und ein anderes phar mazeutisch akzeptables Polyanion zur Verwendung im Rahmen einer therapeu- tischen Apherese bei der Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere von schweren Verläufen oder/und insbesondere von SARS-CoV-2-lnfektionen.
2. Mittel zur Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es wei ter einen Anionen-Adsorber oder/und ein den pH-Wert senkendes Mittel um- fasst.
3. Mittel zur Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei seiner Verwendung im extrakorporalen Kreislauf Blut eines Patienten so behandelt wird, dass a) Blutzellen von Plasma getrennt werden, b) dem Plasma eine geeignete Menge Heparin/-derivat oder pharmazeu tisch akzeptables Polyanion zugesetzt und c) der pH-Wert des Plasmas mittels eines geeigneten Puffers auf <6 abge senkt wird, d) gefällte Substanzen abgetrennt werden, e) überschüssiges Heparin oder/und Polyanion an einem Adsorber adsor biert wird, f) der pH-Wert wieder auf den physiologischen Wert angehoben wird, und g) das behandelte Plasma gemeinsam, parallel oder sukzessive mit Blut zellen und ggf. einer Kochsalzlösung dem Patienten reinfundiert wird.
4. Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, dass Heparin oder seine Derivate in Form von unfraktioniertem Hepa rin oder hydrolysiertem Heparin eingesetzt werden.
5. Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn zeichnet, dass das andere pharmazeutisch akzeptable Anion sulfatiertes Glu- cosaminoglycan oder sulfatiertes Polysaccharid oder eine Mischungen dieser Substanzen untereinander oder mit Heparin ist.
6. Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn zeichnet, dass esHeparin oder/und pharmazeutisch akzeptables Polyanion in einer solchen Menge umfasst, dass von 0,001 bis 10 mg/ml, bzw. 10 bis 400 IU/ml im Falle von Heparin oder seinen Derivaten, bezogen auf die Menge an Plasma eingesetzt wird.
7. Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn zeichnet, dass es das den pH-Wert senkende Mittel in einer solchen Menge umfasst, dass in Schritt c) der pH-Wert auf 4,0 bis 5,8, bevorzugt auf 4,8 bis 5,25, und besonders bevorzugt auf 5,12 abgesenkt wird.
8. Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das den pH-Wert senkende Mittel ein Citratpuffer, ein Lactatpuffers oder ein Acetatpuffers oder eine Mischungen derselben ist.
9. Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es das pH-Wert senkende Mittel in einer solchen Menge umfasst, dass in Schritt c) eine Verdünnung des Plasmas mit der Pufferlösung im Verhältnis 1:5 bis 5:1 erfolgt.
10. Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Schritt c) vor Schritt b) durchgeführt.
11. Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt d) die gefällten Substanzen über einen geeig neten Präzipitatfilter, insbesondere einen Filter mit einer mittleren Porengröße von 0,01 bis 1 ,0 pm abfiltriert werden, oder die Abtrennung mittels einer Durch flusszentrifuge erfolgt.
12. Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt e) Heparin/-derivate oder/und Polyanionen mittels eines Anionenr-Adsorbers abtrennt, wobei insbesondere ein Anionen austauschermaterial Verwendung findet, welches als funktionelle Gruppen Ka tionen oder natürliche, synthetische oder halbsynthetische Polykationenketten enthält, wobei Polykationenketten in linearer oder verzweigter Form vorliegen können.
13. Mittel zur Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kationen bzw. Polykationen tertiäre oder/und quartäre Amine verwendet, insbesondere als Anionenaustauschermaterial, ggf. quervernetzte oder/und mikrogranuläre, Dialkylaminoalkyl-, Dialkylaminoaryl-, Trialkylammoniumalkyl- oder Trialkylammoniumaryl-Cellulosen oder/und Dialkylaminoalkyl-, Dialkylami noaryl-, Trialkylammoniumalkyl- oder Trialkylammoniumaryl-modifizierte orga- nische Polymere oder Copolymere verwendet.
14. Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Anionenaustauscher mit Grundträgermaterialien aus porösem Glas oder/und mit organischen Polymerisaten oder Copolymeri sation beschichtetem Kieselgel, quervernetzten Kohlehydraten oder/und orga nischen Polymerisaten oder Copolymerisaten verwendet.
15. Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welches als Anionenaustauscher bzw. Anionenadsorber DEAE-Cellulose umfasst.
16. Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem weiteren Schritt vor Reinfusion an den Pa tienten durch Ultrafiltration den ursprünglichen Wassergehalt der Flüssigkeit wiederherstellt.
17. Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt f) durch Dialyse gegen oder/und durch Zu gabe eines geeigneten Puffers, z.B. eines Bicarbonat-Puffers, den physiologi schen pFI-Wert regeneriert.
18. Verfahren zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere von schweren
Verläufen von viralen Infektionen oder/und von SARS-CoV-2 Infektionen mittels therapeutischer Apherese, dadurch gekennzeichnet, dass im extrakorporalen
Kreislauf Blut eines Patienten so behandelt wird, dass a) Blutzellen von Plasma getrennt werden, b) dem Plasma eine geeignete Menge Heparin/-derivat oder pharmazeu tisch akzeptables Polyanion zugesetzt und c) der pH-Wert des Plasmas mittels eines geeigneten Puffers auf <6 abge senkt wird, d) gefällte Substanzen abgetrennt werden, e) überschüssiges Heparin oder/und Polyanion an einem Adsorber adsor biert wird, f) der pH-Wert wieder auf den physiologischen Wert angehoben wird, und g) das behandelte Plasma gemeinsam, parallel oder sukzessive mit Blut zellen und ggf. einer Kochsalzlösung dem Patienten reinfundiert wird.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass Heparin oder seine Derivate in Form von unfraktioniertem Heparin oder hydrolysiertem He- parin eingesetzt werden.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, dass als das andere pharmazeutisch akzeptable Anion sulfatiertes Glucosaminogly- can oder sulfatiertes Polysaccharid oder eine Mischung dieser Substanzen un tereinander oder mit Heparin eingesetzt wird.
21 . Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass Heparin oder/und pharmazeutisch akzeptables Polyanion in einer Menge ein gesetzt wird, dass von 0,001 bis 10 mg/ml, bzw. 10 bis 400 IU/ml im Falle von Heparin oder seinen Derivaten, bezogen auf die Menge an Plasma vorliegen.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass das den pH-Wert senkende Mittel in einer solchen Menge eingesetzt wird, dass in Schritt c) der pH-Wert auf 4,0 bis 5,8, bevorzugt auf 4,8 bis 5,25, und beson ders bevorzugt auf 5,12 abgesenkt wird.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass als das den pH-Wert senkende Mittel ein Citratpuffer, ein Lactatpuffer oder ein Acetatpuffer oder eine Mischungen derselben eingesetzt wird.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das pH-Wert senkende Mittel in einer Menge eingesetzt wird, dass in Schritt c) eine Verdünnung des Plasmas mit der Pufferlösung im Verhältnis 1:5 bis 5:1 erfolgt.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass man Schritt c) vor Schritt b) durchführt.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt d) die gefällten Substanzen über einen geeigneten Präzipitatfilter, ins besondere einen Filter mit einer mittleren Porengröße von 0,01 bis 1,0 pm ab filtriert werden, oder die Abtrennung mittels einer Durchflusszentrifuge erfolgt.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt e) Heparin/-derivate oder/und Polyanionen mittels eines Anionen- Adsorbers abtrennt, wobei hierfür insbesondere ein Anionenaustauschermate rial Verwendung findet, welches als funktionelle Gruppen Kationen oder natür liche, synthetische oder halbsynthetische Polykationenketten enthält, wobei Po lykationenketten in linearer oder verzweigter Form vorliegen können.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kationen bzw. Polykationen tertiäre oder/und quartäre Amine verwendet, insbesondere als Anionenaustauschermaterial, ggf. quervernetzte oder/und mikrogranuläre, Dialkylaminoalkyl-, Dialkylaminoaryl-, Trialkylammoniumalkyl- oder Trialkylam- moniumaryl-Cellulosen oder/und Dialkylaminoalkyl-, Dialkylaminoaryl-, Trial kylammoniumalkyl- oder Trialkylammoniumaryl-modifizierte organische Poly mere oder Copolymere verwendet.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man Anionenaustauscher mit Grundträgermaterialien aus porösem Glas o- der/und mit organischen Polymerisaten oder Copolymerisation beschichtetem Kieselgel, quervernetzten Kohlehydraten oder/und organischen Polymerisaten oder Copolymerisaten verwendet.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 29, wonach man als Anionenaus tauscher bzw. Anionenadsorber DEAE-Cellulose verwendet.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem weiteren Schritt vor Reinfusion an den Patienten durch Ultrafiltra tion den ursprünglichen Wassergehalt der Flüssigkeit wiederherstellt.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt f) durch Dialyse gegen oder/und durch Zugabe eines geeigneten Puffers, z.B. eines Bicarbonat-Puffers, den physiologischen pH-Wert regene riert.
PCT/EP2021/061427 2020-04-30 2021-04-30 Help-apherese zur behandlung von schwer erkrankten covid-19 patienten WO2021219857A1 (de)

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