DE4425776C2 - Verfahren zur Herstellung eines verbesserten Kollagentransplantats mit aufgelockerter Struktur - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines verbesserten Kollagentransplantats mit aufgelockerter StrukturInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen,
avitalen Kollagentransplantates mit einer aufgelockerten Struktur
aus menschlichem oder tierischem Kollagen wie Dura, Fascie, Sehne,
Haut oder Knorpel zum Ersatz körperlicher Defekte in den
chirurgischen Disziplinen der Human- und Veterinärmedizin.
Gewebetransplantationen werden am besten mit körpereigenem Gewebe
als autologe Transplantation durchgeführt, da hier Probleme der
Konservierung und der Verträglichkeit entfallen. Sofern die
Gewinnung körpereigenen Gewebes am Patienten nicht möglich oder
nicht sinnvoll ist, muß auf die allogene Transplantation
zurückgegriffen werden.
Derzeit werden Kollagentransplantate in ihrer unbehandelten, na
türlichen Form mechanisch aufbereitet, entfettet, mittels Gamma
strahlen, chemischen Mitteln wie Betapropiolacton, Ethylenoxid,
Cialit oder anderen Reagenzien sterilisiert und nach Konservierung durch Ge
frieren oder Gefriertrocknung gelagert und als Kollagenersatzma
terial angewendet. Daraus resultiert ein Einheilungsprozess der
verbesserungswürdig ist. Derartige Verfahren sind beschrieben im
Technical Manual for skin banking der American Association of
Tissue Banks, März 1992.
In Abhängigkeit von der für das Transplantat vorgesehenen Funk
tionen (Wundverband, Platzhalter, Plombe, Verschluß- oder
Fesselungsmechanismus) und dem vorgesehenen Verbleib (temporärer
Wundverband; allmählicher Umbau, lebenslanger Ersatz) werden
unterschiedliche Methoden der Verminderung oder Veränderung der
als Antigen wirkenden Strukturen eingesetzt.
Allen Methoden gemeinsam (DE 26 31 908), US 4888366, EP 0564786 A2,
Technical Manual for skin banking der American Association of
Tissue Banks) und teilweise als Selbstverständlichkeit schon nicht
mehr beschrieben (EP 0012959 A1) ist das mechanische Entfernen
aller unerwünschten Gewebeanteile (Fett, Muskulatur, Lymphgewebe,
Blutgefäße) sowie das Abspülen von Blut, wobei der osmotischen
Lyse von Zellen des Blutes, der Lymphe und des Knochenmarkes als
Träger besonders starker Antigene höchste Priorität zukommt.
In Sonderfällen, bei denen das Transplantat direkten Kontakt mit
dem strömenden Blut des Transplantatempfängers haben wird, wird
das Endothel bzw. bei Hauttransplantaten zum Wundverband das
Epithel bis auf die Basalmembran entfernt und gegebenenfalls mit
Epithel- oder Endothelzellen, die vom Transplantatempfänger
stammen und in einer Gewebekultur herangezüchtet worden sind,
beschichtet oder gemeinsam angewendet (EP 0 564 786). Diese
Methode stellt die Kombination einer allogenen mit einer autologen
Transplantation dar. Für den autologen Anteil dieses
Transplantates entfällt die Notwendigkeit des Desantigenisierens.
Unter bestimmtem Bedingungen ist für die als allogenes Transplan
tat eingesetzten Materialien eine Verminderung oder Veränderung
der immunogenen Wirkung nicht notwendig:
- - Bei Transplantationen an immunologisch privilegierten Orten (vordere Augenkammer) werden fremde Antigene nicht erkannt. Daher ist die Transplantation einer Cornea grundsätzlich verträglich.
- - Bei Transplantation auf zeitweilig immunologisch inkompetente Patienten (Verbrennungskrankheit) werden Hauttransplantate mit unvermindertem Antigenspektrum für die Zeit der Erkrankung nicht abgestoßen. Erst mit Überwinden der Krankheit kehrt die Fähigkeit, mit einer Transplantatabstoßung zu reagieren, zurück. Ein Hauttransplantat mit unvermindertem Antigenspektrum kann daher als temporärer Wundverbaund eingesetzt werden.
- - Bei Knochengewebe sind die auf den Knochenzellen lokalisierten Antigene, aber auch die der Knochenmatrix, weitgehend durch Minerale ummantelt. Daher werden sie zunächst nicht als fremd erkannt. Wenn ein Kontakt im Rahmen des allmählichen Knochenumbaus mit den antigenerkennenden Zellen des Transplantatempfängers stattfindet, sind diese bereits weitgehend aufglöst. Daher wird weltweit Knochengewebe ohne antigenmindernde Vorbehandlung angewendet.
Bei einigen Gewebearten, deren Antigene zwar nur schwach sind,
aber für die Fremderkennung gut repräsentiert werden, ist eine
Verminderung der Antigenwirkung notwendig (Dura, Fascie, Sehne,
Knorpel).
Zur Verminderung und/oder Veränderung von Antigenstrukturen werden
verschiedene Methoden eingesetzt:
- - Chemische Reaktion mit Teilen der Antigenstrukturen durch Form aldehyd oder Glutaraldehyd (EP 0 564 786 A2, Seite 2, Zeile 26-33), wobei der Einsatz von Formaldehyd wieder verlassen wurde, weil nach Kontakt des Formalins mit kleinsten Blutmengen dieses sogenannte Neoantigene hervorbrachte und dann nach Einwirkung auf Patienten diese Formalin-Neoantigene ihrerseits Antikörperbil dungen verursacht hatten (Boetcher, B. et al.: Vox Sang. 31 (1977), 408 und Bird, G. W. G. et al.: Lancet I (1977), 1218).
- - Beim Einsatz von Dinatriumäthylendiaminessigsäure (EDTA) läuft bei der Demineralisierung von Knochen (EP 0 012 959) offen sichtlich im gleichen Arbeitsgang eine Desimmunogenisierung parallel. Die gleiche Substanz wird bei EP 0 564 786 A2 (Seite 21, Zeile 50) in der Dezellularisierungslösung eingesetzt und ihre Wirkung als Proteasehemmer benannt (EP 0 564 786 A2, Seite 6, Zeile 47-50). Andere Säuren sind im gleichen Sinne wirksam oder verändern Antigene durch Denaturierung des Proteinmoleküls.
- - Lagerung in gefrorenem Zustand und Gefriertrocknung vermindern ebenfalls Gewebeimmunogenität (Schimmack, L. et al.: Z. Exper. Chi rurg. 10 (1977), 275-284; Hackensellner, H. et al.: Zur Induktion lymphozytotoxischer Antikörper nach Transplantation unterschied lich konservierter Gewebe, 4. Symposion, Nov. 1995, Kiew).
- - Völlig neue Verhältnisse hinsichtlich der Immunogenität werden geschaffen, wenn Skleroproteine aufgespalten und in eine disperse oder flüssige Phase gebracht und anschließend mit einem Mukopolysaccharid neu vernetzt werden, wodurch ein ganz neues Makromolekül entsteht (DE 26 31 908 C2). In diesem Falle werden außerdem neue, chemische Substanzen, die nicht aus dem Gewebe des Spenders stammen, in das Präparat eingeführt.
Der Erfindung liegt demgemäß die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren
der eingangs genannten Art zur Verfügung zu stellen, mit dem es
möglich ist, ein Kollagentransplantat, das den verschiedenen Be
langen unterschiedlicher chirurgischer Fächer hinsichtlich Gewebe
verträglichkeit und Einheilungsvermögen Rechnung trägt, herzu
stellen.
Die Aufgabe ist erfindungsgemäß mit dem Verfah
ren gemäß Anspruch 1 gelöst.
Bevorzugt wird:
- - das nach bekannten Verfahren mechanisch aufbereitete und mit Chloroform, Methanol, Ethanol, Benzin oder Ether entfettete Rohmaterial in eine starke Lauge eingelegt;
- - als starke Lauge 1 N Natronlauge oder Kalilauge eingesetzt;
- - das Rohmaterial in der Lauge bei Raumtemperatur für eine Stunde inkubiert, dabei ständig geschwenkt und dann für 10 Minuten in destilliertem Wasser bis zum Erreichen des Neutralpunktes (pH 6,5-7,5) - gegebenenfalls unter Neutralisation mit Salzsäure - gespült, gegebenfalls mehrfach gespült und anschließend nach bekannten Verfahren weiterbehandelt.
Das so hergestellte Kollagentransplantat erfährt durch das erfin
dungsgemäße Verfahren eine Änderung der räumlichen Struktur des
Kollagens, das seine biomechanischen Eigenschaften (Zugfestigkeit,
Torsionsfestigkeit, Nahtfestigkeit) nicht verändert. Durch den
Aufschluß werden Substanzen mit Peptidcharakter aus dem Kollagen
herausgelöst, die Läge der einzelnen Kollagenmoleküle zueinander
verändert, wodurch auf seiner Oberfläche Rauhigkeiten entste
hen, in die nach Transplantation die Ausläufer von Wirtsfibro
blasten hineinwachsen können. Dadurch wird der Einheilungsprozess
beschleunigt. Durch Minderung der Antigenität und durch Aufrauhen
der Oberfläche resultiert eine geringere Fremdkörperreaktion.
Durch engeren Kontakt des Kollagens mit dem Transplantatbett folgt
eine schnellere und festere Verbindung des Transplantats mit dem
Gewebe des Wirts und eine bessere Einheilung.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend an einem Ausfüh
rungsbeispiel erläutert:
Das neue, strukturveränderte, avitale Kollagentransplantat wird hergestellt, indem das Kollagen nach bekannten Verfahren mecha nisch aufbereitet und in einem Gemisch von gleichen Teilen Chloro form und Ethanol für zwei Stunden bei Raumtemperatur eingelegt und ständig sanft geschwenkt und anschließend unter fließendem Wasser gespült wird. Anschließend wird das so vorbehandelte Gewebe erfindungsgemäß für eine Stunde bei Raumtemperatur in eine 1 N Natronlauge eingelegt und ständig sanft geschwenkt. Anschließend wird mehrfach in destilliertem Wasser für 10 Minuten bis zur pH- Konstanz im Neutralen (pH 6,5-7,5) - gegebenenfalls unter Neutralisieren mit tropfenweis zugegebener Salzsäure - gespült, gegebenenfalls mehrfach gespült. Die Weiterbehandlung erfolgt nach bekannten Methoden, indem bei wenigstens -40°C eingefroren, gefriergetrocknet, keimdicht verschlossen und mit einer Dosis von 25 Gy mittels Gammastrahlen sterilisiert wird.
Das neue, strukturveränderte, avitale Kollagentransplantat wird hergestellt, indem das Kollagen nach bekannten Verfahren mecha nisch aufbereitet und in einem Gemisch von gleichen Teilen Chloro form und Ethanol für zwei Stunden bei Raumtemperatur eingelegt und ständig sanft geschwenkt und anschließend unter fließendem Wasser gespült wird. Anschließend wird das so vorbehandelte Gewebe erfindungsgemäß für eine Stunde bei Raumtemperatur in eine 1 N Natronlauge eingelegt und ständig sanft geschwenkt. Anschließend wird mehrfach in destilliertem Wasser für 10 Minuten bis zur pH- Konstanz im Neutralen (pH 6,5-7,5) - gegebenenfalls unter Neutralisieren mit tropfenweis zugegebener Salzsäure - gespült, gegebenenfalls mehrfach gespült. Die Weiterbehandlung erfolgt nach bekannten Methoden, indem bei wenigstens -40°C eingefroren, gefriergetrocknet, keimdicht verschlossen und mit einer Dosis von 25 Gy mittels Gammastrahlen sterilisiert wird.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung eines verbesserten Kollagentrans
plantates mit aufgelockerter Struktur, dadurch gekennzeich
net, daß das nach bekannten Verfahren mechanisch aufbereite
te, von unerwünschten Bestandteilen befreite, durch Lösungs
mittel entfettete und anschließend mit Wasser gespülte Roh
material
unter ständigem, sanften Schwenken bei Raumtemperatur für 1 bis 600 Minuten in eine starke Lauge gelegt wird,
danach, gegebenenfalls unter Zusatz von Salzsäure, bis zum Erreichen des Neutralpunktes in destilliertem Wasser ge spült, in ein keimdichtes Gefäß verbracht und nach bekannten Verfahrensschritten gefriergetrocknet, strahlensterilisiert und bei Raumtemperatur gelagert wird.
unter ständigem, sanften Schwenken bei Raumtemperatur für 1 bis 600 Minuten in eine starke Lauge gelegt wird,
danach, gegebenenfalls unter Zusatz von Salzsäure, bis zum Erreichen des Neutralpunktes in destilliertem Wasser ge spült, in ein keimdichtes Gefäß verbracht und nach bekannten Verfahrensschritten gefriergetrocknet, strahlensterilisiert und bei Raumtemperatur gelagert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Rohmaterial Dura, Fascie, Sehne, Haut oder Knorpel ver
wendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß
als Lösungsmittel Chloroform, Methanol, Ethanol oder andere
bekannte fettlösende Mittel zur Anwendung gelangen.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
als Lauge 1 N Natron- oder Kalilauge verwendet wird.
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| DE4425776A DE4425776C2 (de) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | Verfahren zur Herstellung eines verbesserten Kollagentransplantats mit aufgelockerter Struktur |
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| DE4425776A DE4425776C2 (de) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | Verfahren zur Herstellung eines verbesserten Kollagentransplantats mit aufgelockerter Struktur |
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| DE4425776A Expired - Fee Related DE4425776C2 (de) | 1994-07-13 | 1994-07-13 | Verfahren zur Herstellung eines verbesserten Kollagentransplantats mit aufgelockerter Struktur |
Country Status (1)
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Families Citing this family (2)
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|---|---|---|---|---|
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| EP0012959A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-09 | Intermedicat GmbH | Verfahren zur Herstellung von Knochenersatzmaterial mit verbesserter biologischer Stabilität auf der Basis von Kollagen und das erhaltene Knochenersatzmaterial |
| DE2631908C2 (de) * | 1975-07-15 | 1988-10-20 | Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge, Mass., Us | |
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-
1994
- 1994-07-13 DE DE4425776A patent/DE4425776C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
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| DE2631908C2 (de) * | 1975-07-15 | 1988-10-20 | Massachusetts Institute Of Technology, Cambridge, Mass., Us | |
| EP0012959A1 (de) * | 1978-12-16 | 1980-07-09 | Intermedicat GmbH | Verfahren zur Herstellung von Knochenersatzmaterial mit verbesserter biologischer Stabilität auf der Basis von Kollagen und das erhaltene Knochenersatzmaterial |
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Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
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| Bird, G.W.G. et al.,: Lancet I(1977)1218 * |
| Boettcher, B. et al.,: Vox Sang. 31(1997) 408 * |
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| Schimmack et al.,: Z. Exper. Chirurg. 10(1977) 275-284 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4425776A1 (de) | 1996-01-25 |
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