DE4424530A1

DE4424530A1 - Pseudoceramide

Info

Publication number: DE4424530A1
Application number: DE19944424530
Authority: DE
Inventors: Hinrich Dr Moeller; Rolf Dr Wachter; Peter Dr Busch
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1994-07-12
Filing date: 1994-07-12
Publication date: 1996-01-18
Also published as: WO1996001807A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Pseudoceramide, die erhältlich sind durch Umsetzung verzweigten Fettsäuren, ihren Säurechloriden oder Anhydriden mit Aminen, ein Verfahren zur Herstellung der Pseudoceramide, Hautpflegemittel mit einem Gehalt der Pseudo ceramide sowie die Verwendung der Pseudoceramide zur Herstel lung von Hautpflegemitteln.

Stand der Technik

Für die Elastizität und das Aussehen der Haut spielt ein aus balancierter Wasserhaushalt in den einzelnen Hautschichten ei ne wichtige Rolle. In der Dermis und in der Grenzschicht der Epidermis nahe der Basalmembran ist der Gehalt an gebundenem Wasser am größten. Die Hautelastizität wird entscheidend durch die Kollagenfibrillen in der Dermis geprägt, wobei die spezi fische Konformation des Kollagens durch den Einbau von Wasser molekülen erreicht wird. Eine Zerstörung der Lipid-Barriere im Stratum Corneum (SC) beispielsweise durch Tenside führt zu ei nem Anstieg des transepidermalen Wasserverlustes, wodurch die wäßrige Umgebung der Zellen gestört wird. Da das in tieferen Hautschichten gebundene Wasser nur über Gefäße über die Kör perflüssigkeit, nicht aber von außen zugeführt werden kann, wird deutlich, daß der Erhalt der Barrierefunktion des Stratum Corneum essentiell für den Gesamtzustand der Haut ist. [vgl. S.E. Friberg et al., C.R. 23. CED-Kongress, Barcelona, 1992, S. 29].

Ceramide stellen liphophile Amide langkettiger Fettsäure dar, die sich im allgemeinen von Sphingosin bzw. Phytosphingosin ableiten. Erhebliche Bedeutung hat diese Klasse von körperei genen Fettstoffen gewonnen, seitdem man sie im interzellulären Raum zwischen den Corneozyten als Schlüsselkomponenten für den Aufbau des Lipid-Bilayers, also der Permeabilitätsbarriere, im Stratum Corneum der menschlichen Haut erkannt hat. Ceramide haben Molekulargewichte von deutlich unter 1000, so daß bei äußerer Zufuhr in einer kosmetischen Formulierung das Errei chen des Wirkortes möglich ist. Die externe Applikation von Ceramiden führt zur Restaurierung der Lipidbarriere, wodurch den geschilderten Störungen der Hautfunktion ursächlich ent gegengewirkt werden kann. [vgl. R.D. Petersen, Cosm. Toil. 107, 45 (1992)].

Dem Einsatz von Ceramiden sind infolge ihrer mangelnden Ver fügbarkeit bislang Grenzen gesetzt. Es hat daher bereits Ver suche gegeben, ceramidanaloge Strukturen, sogenannte "synthetic barrier lipids (SBL)" oder "Pseudoceramide" zu synthetisieren und zur Hautpflege einzusetzen. [vgl. G.Imokawa et al., J.Soc. Cosmet. Chem. 40, 273 (1989)].

So werden beispielsweise in den Europäischen Offenlegungs schriften EP-A 0 277 641 und EP-A 0 227 994 (Kao) Ceramidana loge der folgenden Struktur vorgeschlagen:

Aus den Europäischen Offenlegungsschriften EP-A 0 482 860 und EP-A 0 495 624 (Unilever) sind ceramidverwandte Strukturen der folgenden Formel bekannt:

Für den Schutz von Haut und Haaren werden in der Europäischen Patentanmeldung EP-A 0 455 429 (Unilever) ferner Zuckerderi vate der folgenden Zusammensetzung vorgeschlagen:

Hierbei steht Ra für Wasserstoff oder einen ungesättigten Fettacylrest, z für Zahlen von 7 bis 49, R^b für einen Hydroxy alkyl- und Z für einen Zucker- oder Phosphatrest.

Ungeachtet dieser Versuche ist der Erfolg, der sich mit diesen Stoffen erzielen läßt, bislang unbefriedigend; insbesondere wird das Leistungsvermögen natürlicher Ceramide nicht er reicht. Ferner sind die Synthesesequenzen technisch aufwendig und daher kostspielig, was die Bedeutung der Substanzen zu sätzlich relativiert.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, neue lei stungsstarke ceramidanaloge Strukturen zu entwickeln, die sich durch eine möglichst einfache Synthese auszeichnen. Eine wei tere Aufgabe besteht darin, neue Pseudoceramide auf Basis nicht-tierischer Rohstoffe herzustellen.

Beschreibung der Erfindung

Gegenstand der Erfindung sind Pseudoceramide der Formel I

in der R¹CO für einen verzweigten, gesättigten und/oder unge sättigten Acylrest mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, R² für Was serstoff oder einen gegebenenfalls hydroxysubstituierten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, R³ für einen Hy droxyalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Hydroxylgruppen oder einen Glycosylrest steht, mit der Maßga be, daß die Summe der Kohlenstoffatome der Reste R¹ und R² mindestens 16 beträgt.

Besonders bevorzugt sind Pseudoceramide der Formel I worin R¹CO für den verzweigten Acylrest einer Guerbetsäure mit 12 bis 36 Kohlenstoffatomen, R² für Wasserstoff oder eine Methyl gruppe, R³ für einen Hydroxyalkylrest mit 6 Kohlenstoffatomen und 5 Hydroxylgruppen oder einen Glucosylrest steht.

Herstellverfahren

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pseudoceramiden der Formel I

in der R¹CO für einen verzweigten, gesättigten und/oder unge sättigten Acylrest mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, R² für Was serstoff oder einen gegebenenfalls hydroxysubstituierten Al kylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, R³ für einen Hy droxyalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Hy droxylgruppen oder einen Glycosylrest steht, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome der Reste R¹ und R² minde stens 16 beträgt, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) verzweigte Carbonsäuren der Formel II, worin R¹CO die oben angegebene Bedeutung hat,
in an sich bekannter Weise mittels Chlorverbindungen in ihre Säurechloride oder in ihre gemischten Anhydride überführt und
b) die resultierenden Säurechloride bzw. gemischten Anhydri de mit Hydroxyalkylaminen bzw. Glucosylaminen der Formel III kondensiert, worin R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Ausgangsverbindungen

Im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen als verzweig te, gesättigte und/oder ungesättigte Carbonsäuren solche mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen in Betracht. Beispiele hierfür sind 2-Ethylhexancarbonsäure, Isotridecylcarbonsäure, Isopalmitin säure und Isostearinsäure. Als Ausgangsstoffe sind besonders bevorzugt die sogenannten Guerbetsäuren mit 12 bis 36 Kohlen stoffatomen geeignet. Die erfindungsgemäß eingesetzten Säuren können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden ver zweigten Alkoholen mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, insbeson dere den Guerbetalkoholen, erhalten werden. Die Guerbetalkoho le erhält man durch Kondensation von linearen Fettalkoholen in Gegenwart basischer Katalysatoren. Typische Beispiele für Guerbetalkohole sind 2-Hexyldecanol, 2-Octyldodecanol, 2-De cyltetradecanol, 2-Dodecylhexandecanol, 2-Tetradecyloctadeca nol und 2-Hexadecyleicosanol.

Um eine Verknüpfung zwischen den Carbonsäuren und den Polyhy droxyalkylaminen herstellen zu können, wird die freie Carb oxylgruppe zunächst in an sich bekannter Weise mittels Chlor verbindungen in das Säurechlorid oder in das gemischte Säu reanhydrid überführt.

Als Chlorverbindungen zur Herstellung der Säurechloride werden vorzugsweise Phosphortrichlorid oder Thionychlorid eingesetzt. Üblicherweise kann man die Carbonsäuren und die Chlorverbindungen im molaren Verhältnis 1 : 0,4 bis 1 : 2,5 einsetzen. Die Chlorierung wird vorzugsweise in Gegenwart ei nes Lösungsmittels bei -10 bis 60°C in Abwesenheit von Wasser durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Benzin fraktionen, Toluol, Ethylacetat, 1,2-Dimethoxyethan, tert.-Bu tylmethylether oder Tetrahydrofuran in Betracht. Man kann aber auch in der Schmelze ohne Lösungsmittel arbeiten. Nach Ab schluß der Reaktion werden die Verunreinigungen, z. B. un terphosphorige Säure abgeschieden, unumgesetztes Chlorie rungsmittel abdestilliert oder - wenn es sich nur um geringe Mengen handelt - in der Reaktionsmischung belassen.

In einer Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Carbonsäuren mit Chlorkohlensäurealkylestern in einem inerten Lösungsmittel zu den gemischten Anhydriden umgesetzt werden. Die Umsetzung findet vorzugsweise in Gegenwart eines Säure fängers wie Triethylamin, Tributylamin oder Natrium- bzw. Ka liumcarbonat statt, wobei die Reaktionspartner in etwa molaren Mengen bei Temperaturen von -10 bis 60°C, vorzugsweise 0 bis 10°C eingesetzt werden. Im Anschluß an die Umsetzung empfiehlt es sich, gebildete Salze abzufiltrieren. In diesem Zusammen hang sei auf die Veröffentlichung von C. Bersena in J. Org.Chem.27, 3489 (1962) verwiesen. Für die nachfolgende Reaktion kann entweder die erhaltene Lösung oder aber deren eingedampfter Rückstand eingesetzt werden.

Als Hydroxyalkylamine, die mit den Säurechloriden bzw. den An hydriden zur Reaktion gebracht werden, kommen beispielsweise N-Alkylsorbitylamine und insbesondere N-Alkylglucosylamine der Formel V in Betracht,

in der R² vorzugsweise für einen Alkylrest mit 8 bis 22 und insbesondere 12 bis 18 Kohlenstoffatomen steht.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Glucamin oder N-Alkylglucamine der Formel VI einge setzt,

in der R⁴ vorzugsweise für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für einen Alkyl rest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, steht. Die N-Alkylgluca mine werden üblicherweise durch reduktive Aminierung von Glu cose mit Fettaminen hergestellt. Daneben können sich sowohl die Glucosylamine als auch die Glucamine beispielsweise auch von Maltose, Fructose oder Palatinose ableiten. Als Beispiele seien N-Methyl-glucamin und N-(2-Hydroxyethyl)-glucamin ge nannt. Als weitere Hydroxyalkylamine kommen auch Diethanol amin, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-hydroxyme thyl-1,3-propandiol und 2,3-Dihydroxypropylamin, in Betracht.

Üblicherweise kann man die Säurechloride bzw. gemischten Anhy dride und die Hydroxyalkylamine bzw. Glucosylamine im molaren Verhältnis von 1 : 0,9 bis 1 : 1,1 einsetzen. Die Konden sationsreaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 60°C in Gegenwart alkalischer Katalysatoren durchgeführt, wobei die Reaktionszeiten typischerweise 1 bis 10 h betragen können. Als Säurefänger können Soda, Pottasche oder tertiäre Amine wie z. B. Triethylamin eingesetzt werden. Als Lösungsmittel empfiehlt sich beispielsweise Tetrahydrofu ran. Im Anschluß können die Produkte durch Umkristallisation beispielsweise aus niederen Alkoholen oder Säulenchromatogra phie gereinigt werden. Die Kondensation von Aminverbindungen mit Säurechloriden ist grundsätzlich bekannt und wird bei spielsweise in der EP-A-0 265 818 (CP Stockhausen) beschrie ben.

Hautpflegemittel

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft Hautpflegemit tel, enthaltend Pseudoceramide der Formel I.

Die erfindungsgemäßen Mittel können die Pseudoceramide in Men gen von 1 bis 50, vorzugsweise von 1 bis 30, insbesondere von 2 bis 10 Gew.-% - bezogen auf die Mittel - enthalten und dabei sowohl als "Wasser-in-Öl" als auch "Öl-in-Wasser"- Emulsionen vorliegen; weitere übliche Hilfs- und Zusatzstoffe können in Mengen von 5 bis 95, vorzugsweise 10 bis 80 Gew.-% enthalten sein. Ferner können die Formulierungen Wasser in einer Menge bis zu 99 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-% aufweisen.

Als Trägeröle kommen hierzu beispielsweise in Betracht: Mine ralöle, Pflanzenöle, Siliconöle, Fettsäureester, Dialkylether, Fettalkohole und Guerbetalkohole. Als Emulgatoren können bei spielsweise eingesetzt werden: Sorbitanester, Monoglyceride, Polysorbate, Polyethylenglycolmono/difettsäureester, hocheth oxylierte Fettsäureester sowie hochmolekulare Siliconverbin dungen, wie z. B. Dimethylpolysiloxane mit einem durchschnitt lichen Molekulargewicht von 10 000 bis 50 000. Weitere Zusatz stoffe können sein: Konservierungsmittel wie z. B. p-Hydroxy benzoesäureester; Antioxidantien, wie z . B. Butylhydroxytoluol, Tocopherol: Feuchthaltemittel, wie z. B. Glycerin, Sorbitol. 2- Pyrrolidin-5-carboxylat, Dibutylphthalat, Gelatine, Po lyglycole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 600; Puffer, wie z. B. Milchsäure/TEA oder Milchsäu re/NaOH; milde Tenside, wie z. B. Alkyloligoglucoside, Fettal koholethersulfate, Fettsäureisethionate, -tauride und -sarco sinate, Ethercarbonsäuren, Sulfosuccinate, Eiweißhydrolysate bzw. -fettsäurekondensate, Sulfotriglyceride, kurzkettige Glucamide; Phospholipide, Wachse, wie z. B. Bienenwachs, Ozoke ritwachs, Paraffinwachs; Pflanzenextrakte, z. B. von Aloe vera; Verdickungsmittel; Farb- und Parfumstoffe, sowie Sonnenschutz mittel, wie z. B. ultrafeines Titandioxid oder organische Stof fe wie p-Aminobenzoesäure und deren Ester, Ethylhexyl-p-meth oxyzimtsäureester, 2-Ethoxyethyl-p-methoxyzimtsäureester, Bu tylmethoxydibenzoylmethan und deren Mischungen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Pseudoceramide mit konventionellen Ceramiden, weiteren Pseudo ceramiden, Cholesterin, Cholesterinfettsäureestern, Fettsäu ren, Triglyceriden, Cerebrosiden, Phospholipiden und ähnlichen Stoffen, abgemischt werden, wobei Liposomen entstehen können.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Pseudoceramide mit Wirkstoffbeschleunigern, insbe sondere mit etherischen Ölen, wie beispielsweise Eucalyptol, Menthol und ähnlichen abgemischt werden.

In einer dritten bevorzugten Ausführungsform können die Pseu doceramide auch in Squalen oder Squalan gelöst und gegebenen falls mit den anderen genannten Inhaltsstoffen zusammen mit flüchtigen oder nichtflüchtigen Siliconverbindungen als was serfreie oder beinahe wasserfreie einphasige Systeme formu liert werden. Weitere Beispiele zu Bestandteilen und typischen Zusammensetzungen können beispielsweise der WO 90/01323 (Bernstein) und S.E. Friberg, J. Soc. Cosmet. Chem. 41, 155 (1990) entnommen werden.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die im Sinne der Erfindung als "synthetic barrier lipids" ein zusetzenden Pseudoceramide stärken die natürliche Barriere funktion der Haut gegenüber äußeren Reizen. Sie verbessern Fe stigkeit, Geschmeidigkeit und Elastizität der Haut, steigern den Feuchtigkeitsgehalt und schützen die Haut vor Austrockung; zugleich werden feinste Falten geglättet.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher die Ver wendung von Pseudoceramiden der Formel I als "synthetic bar rier lipids" zur Herstellung von Hautpflegemitteln, in denen sie in Mengen von 1 bis 50, vorzugsweise von 1 bis 30, insbe sondere von 2 bis 10 Gew.-% - bezogen auf die Mittel - enthal ten sein können. Aber auch spezielle Formulierungen, die flüssigkristalline, lamellare Strukturen bilden, sind zur Er haltung der Barrierefunktion der Haut besonders vorteilhaft. Diese Formulierungen können angelehnt an die Zusammensetzung der Hornschichtlipide als Hauptbestandteile 5 Gew.-% bis 50 Gew.-% einer Verbindung mit der Formel I, 25 Gew.-% bis 75 Gew.-% gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, deren Alkali salze oder Gemische der Fettsäuren und ihren Salzen, 10 Gew.-% bis 50 Gew.-% Cholesterin, Phytosterine und/oder Cholesteryl sulfat, 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% Triglyceride (Triolein) und Wachsester, und 2 Gew.-% bis 20 Gew.-% Phospholide, wie Leci thine oder Kephaline, enthalten. Typische Beispiele für der artige Formulierungen sind Hautcremes, Softcremes, Nährcremes, Sonnenschutzcremes, Nachtcremes, Hautöle, Pflegelotionen und Körper-Aerosole.

Das folgende Beispiel soll den Gegenstand der Erfindung näher erläutern, ohne ihn darauf einzuschränken.

Beispiel C_32/36-Guerbet-Säure-N-methylsorbitylamid

Eine Lösung von 140,3 g (0,25 Mol) C_32/36-Guerbet-Säure in 500 ml Benzin (60-95°C) wurden mit 20,6 g (0,15 Mol) Phosphortri chlorid versetzt, 1 Std. bei Raumtemperatur, 4 Std. bei 35°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die klare Lösung von der harzigen phosphorigen Säure abdekaniert und die Lösung eingeengt. 58,0 g (0,1 Mol) des pastösen Säu rechlorids wurden in 400 ml Toluol gelöst, und unter starkem Rühren langsam zu einer Lösung von 23,4 g (0,12 Mol) N-Methyl glucamin in 50 ml Wasser, die mit 100 ml Toluol versetzt war, getropft, bis der pH-Wert der dünnflüssigen Emulsion von 11,2 auf 9,0 abgesunken war. Außerdem wurden 16,8 g (0,42 Mol) Na triumhydroxid in 38 ml Wasser so langsam zugetropft, daß der pH-Wert nicht unter 7,9 sank. Anschließend ließ man das Ge misch 4,5 Std. nachreagieren. 4,5 Std. Nach Stehen über Nacht wurde zur besseren Phasentrennung auf 60°C erwärmt, die Tolu olphase abgetrennt und die wäßrige Phase noch dreimal mit je 200 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolphasen wurden eingedampft und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es wurden 79 g einer fast farblosen wachsartigen Masse als Rückstand erhal ten. Der Stickstoffgehalt betrug 90% der Theorie.

Die Substanz wurde in tert. Butylmethylether gelöst und als wäßrige Emulsion durch Zugabe von Salzsäure neutral bis schwach sauer eingestellt. Die organische Phase wurde abge trennt und eingedampft. Es wurde eine wachsartige Substanz er halten.

Claims

1. Pseudoceramide der Formel I, in der R¹CO für einen verzweigten, gesättigten und/oder ungesättigten Acylrest mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, R² für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls hydroxysub stituierten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, R³ für einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Hydroxylgruppen oder einen Glycosylrest steht, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlen stoffatome der Reste R¹ und R² mindestens 16 beträgt.

2. Pseudoceramide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R¹CO für den verzweigten Acylrest ei ner Guerbetsäure mit 12 bis 36 Kohlenstoffatomen, R² für Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R³ für einen Hydroxy alkylrest mit 6 Kohlenstoffatomen und 5 Hydroxylgruppen oder einen Glucosylrest steht.

3. Verfahren zur Herstellung von Pseudoceramiden der Formel I in der R¹CO für einen verzweigten, gesättigten und/oder ungesättigten Acylrest mit 8 bis 50 Kohlenstoffatomen, R² für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls hydroxysub stituierten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen, R³ für einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Hydroxylgruppen oder einen Glycosylrest steht, mit der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffato me der Reste R¹ und R² mindestens 16 beträgt, dadurch ge kennzeichnet, daß man

a) verzweigte Carbonsäuren der Formel II, worin R¹CO die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mittels Chlorverbindungen in ihre Säurechloride oder gemischten Anhydride überführt und
b) die resultierenden Säurechloride bzw. gemischten Anhydri de mit Hydroxyalkylaminen bzw. Glucosylaminen der Formel III kondensiert, worin R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besit zen.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man verzweigte Carbonsäuren vom Typ der Guerbetsäuren mit 12 bis 36 Kohlenstoffatomen einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch ge kennzeichnet, daß man als Hydroxylalkylamine Glucosyla mine, Glucamine oder 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propan diol einsetzt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch ge kennzeichnet, daß man als Chlorverbindungen Phosphortri chlorid, Thionylchlorid oder Chlorkohlensäurealkylester einsetzt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Carbonsäure mit der Formel II und die Chlorverbindungen im molaren Verhältnis 1 : 0,9 bis 1 : 1,1 umsetzt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Säurechloride bzw. die gemisch ten Anhydride und die Hydroxylalkylamine im molaren Verhältnis 1 : 0,9 bis 1 : 1,1 umsetzt.

9. Hautpflegemittel, enthaltend Pseudoceramide nach Anspruch 1.

10. Verwendung von Pseudoceramiden nach Anspruch 1 als Be standteil von "synthetic barrier lipids" zur Herstellung von Hautpflegemitteln.