DE4325471A1

DE4325471A1 - Ventilmatrix zur gleichzeitigen Synthese von DNA- oder Peptid-Sequenzen

Info

Publication number: DE4325471A1
Application number: DE19934325471
Authority: DE
Inventors: Leon E Barstow; Anthony R Ford; Terry D Long; Glen D Ward
Original assignee: Protein Technologies Inc
Current assignee: Gyros Protein Technologies AB
Priority date: 1992-07-29
Filing date: 1993-07-29
Publication date: 1994-02-03
Anticipated expiration: 2013-07-30
Also published as: GB9313114D0; DE4325471B4; GB2269220A; GB2269220B; JPH06185650A; US5203368A; JP3464503B2

Description

Die Erfindung betrifft allgemein Ventile, die zur Steuerung des Flusses von flüssigen oder gasförmigen Ma terialien verwendet werden, und insbesondere Ventile, die bei der Peptidsynthese verwendet werden.

In dieser Abhandlung wird die Verwendung der Erfindung bezüglich der Festphasen-Peptidsynthese als ein Bei spiel verwendet. Die Fachleute erkennen ohne weiteres verschiedene andere Anwendungen, bei denen sich derar tige Ventile als kommerziell vorteilhaft erweisen, ein schließlich, aber nicht ausschließlich DNA-Synthese und Eiweiß-Sequenzieren.

Die Festphasenmethode der Peptidsynthese wurde zuerst 1964 von Professor R. B. Merrifield eingeführt. Diese Methode reduzierte drastisch die zur chemischen Synthe tisierung von Peptiden erforderliche Zeit durch wesent liche Vereinfachung der bei einer chemischen Synthese erforderlichen Isolierungs- und Reinigungsschritte. Diese Vereinfachung wurde durch Anfügen des Carboxyl- Endes der C-Endaminosäure an einen unlöslichen Harz träger (gewöhnlich vernetztes Polystyrol) erreicht. Al le chemischen Isolierungs- und Reinigungsschritte wur den dann auf diesem unlöslichen System betrieben. Die Methode wurde auf die Synthese einer sehr großen Anzahl von Peptiden sowohl im Labor- als auch im kommerziellen Maßstab angewandt.

Professor Merrifield erhielt 1985 einen Nobelpreis in Chemie für seine Beiträge zur Wissenschaft. Hunderte von wissenschaftlichen Abhandlungen wurden veröffentlicht, die Variationen von Merrifield′s grundsätzlichem chemi schen Verfahren beschreiben. Mehrere Apparate oder Ge räte wurden sowohl durch akademische als auch kommer zielle Laboratorien entworfen und gebaut, um die Fest phasenmethode zu automatisieren. Die Methode wurde auch auf die Synthese von Desoxyribonuclein (DNA), Ribo nuclein (RNA) und Polysaccharide angewandt.

Bei einer typischen Festphasensynthese eines Peptides gibt es eine kovalente Bindung zwischen dem Carboxyl- Ende einer alpha-abgeschirmten oder -geschützten Ami nosäure und einem unlöslichen Harz-Träger, der typi scherweise vernetztes Polystyrol mit 1 bis 2 Prozent Divinylbenzol mit einer Kügelchen- oder Korngröße von 200-400 mesh ist.

Die nächste Aminosäure in der Peptidkette wird durch eine Reihe von chemischen Reaktionen hinzugefügt, die mit der Aufhebung der Abschirmung der Alpha-Amino-Grup pe, Waschen zur Reinigung und der Kopplung einer neuen geschützten oder abgeschirmten Aminosäure beginnen, ge folgt von weiterem Waschen zur Reinigung.

Dieser Vorgang wird für jede Aminosäure in der Peptid kette wiederholt. Chemische Reaktions- und Wasch schritte können automatisiert werden und etliche kom merzielle Geräte oder Apparate sind nun zum Ausführen dieser Aufgaben verfügbar.

Wenn einmal die Peptidkette aufgebaut ist, muß sie vom Polymerträger entfernt werden, wobei die die Seitenket ten abschirmenden oder schützenden Gruppen entfernt, isoliert und gereinigt werden.

Als ein guter Überblick über den Stand der Technik bei Peptidsynthese ist das US-Patent Nr. 4,668,476 mit dem Titel "Automated Peptide Synthesis Apparatus" anzuse hen, das für Bridgham et al. am 26. Mai 1987 erteilt wurde und hierin durch Bezugnahme beinhaltet ist.

Die automatisierte Herstellung der Peptidsynthese ver wendet zwei Ansätze: (i) die Verwendung von Roboterar men, um die ausgewählte Aminosäure oder das Reagenz in ein Reaktionsgefäß zu befördern und dort physisch zu deponieren oder abzulegen, oder (ii) wahlweises Leiten eines Flusses von Aminosäure oder Reagenzien in das Re aktionsgefäß.

Roboterarme haben bei dem Vorgang eine sehr weitgehende Automatisierung geschaffen. Ein Gelenkarm, der einmal programmiert wurde, um das spezielle Peptid zu erzeu gen, wählt die geeigneten Fläschchen des Materials aus und deponiert das Material im Reaktionsgefäß. Durch ei ne Reihe von Deponierungen und Wartezeiten wird das ge wünschte Peptid hergestellt.

Obgleich die Roboter-Methode einige verschiedene Vor teile bietet, ist die mechanische Bewegung der Ami nosäuren empfindlich für Verschütten. Ein anderer Nach teil ist die Zeit, die erforderlich ist, um den Behäl ter physisch zu bewegen und ihn dann zu ersetzen. Noch ein weiterer Nachteil ist die Tatsache, daß die Robo termechanismen nahezu per Definition typischerweise nur einen Einzelvorgang ermöglichen, das heißt, daß nur ei ne Synthese oder Synthetisierung zur gleichen Zeit mög lich ist.

Weitere Nachteile des Robotersystems bestehen darin, daß es ein "offenes System" ist, das Gefahren für Ar beiter schafft und für Schmutz aus der Luft anfällig ist. Noch weiter sind Robotersysteme volumenmäßig be grenzt und haben eine sequenzielle Natur (ein Vorgang zur gleichen Zeit).

Wegen dieser Beschränkungen des Raboterverfahrens ver wenden die meisten Anwendungen nicht den gelenkigen Arm für die Synthese von Peptiden.

Die überwiegende Mehrheit von Anwendungen verwendet ei ne Arbeitsweise mit Ventilen, um die Aminosäuren und Reagenzmaterialien an die Reaktionskammer abzugeben. Bei diesen Vorrichtungen ist eine Versorgungseinrich tung von ausgewählten Aminosäuren und Reagenzmateriali en angeordnet, um durch Ventile das Reaktionsgefäß zu versorgen. Auf diese Weise werden durch die wahlweise Aktivierung von einzelnen Ventilen die Aminosäure oder Reagenzien zum Reaktionsgefäß übertragen, um das Peptid zu bilden.

Die Verwendung von Ventilen beseitigt das Erfordernis, die Behälter physisch zu bewegen, und arbeitet dadurch viel schneller und ohne die Möglichkeit, etwas zu ver schütten, wie beim Roboterverfahren.

Zu diesem Zweck wurde eine große Anzahl von Patenten erlangt, die die Ventile selbst und ihre Steuerung be treffen. Beispiele dieser Patente umfassen: US-Patent Nr. 4 597 412 mit dem Titel "Valve for Sequential Che mical Operations", erteilt am 1. Juli 1986 für Stark, US-Patent Nr. 4 595 565 mit dem Titel "Equipment for Mixing Liquid Reactants", erteilt am 17. Juni 1986 für Tenhagen, US-Patent Nr. 4 281 683 mit dem Titel "Modular Multiple-Fluid Component Selection and Deli very System", erteilt am 4. August 1981 für Hethering ton et al., US-Patent Nr. 3 784 169 mit dem Titel "Method of and Apparatus for the Controlled Mixing of Two Reactive Components", erteilt am 8. Januar 1974 für Bockmann et al., US-Patent Nr. 4 848 387 mit dem Titel "Method and Apparatus for Segregated Introduction of Two Liquids into a Chemical Reaktor Vessel at a Common Entry Point", erteilt am 18. Juli 1989 für Hon, und US- Patent Nr. 4 008 736 mit dem Titel "Valve Arrangement for Distributing Fluids", erteilt am 22. Februar 1977 für Wittman-Liebold et al.

Zusätzlich haben viele verschieden Firmen ihre eigenen speziellen Entwürfe erprobt, um eine Gruppierung von Ventilen zu erzeugen. Ein derartiges Beispiel ist das von Protein Technologies Inc. verwendete Ventil für ih ren P53 Peptidsynthesizer oder -synthetisierer.

Bei allen diesen Fällen sind die Ventilanordnungen von einer derartigen Kompliziertheit, daß nur eine einzige Gruppe von Ventilen möglich ist, von denen alle ein einziges Reaktionsgefäß beschicken. Diese Beschränkung wird ihnen durch ihre eigenen komplexen Rohrleitungsan forderungen auferlegt.

Ferner haben diese Vorrichtungen einige wesentliche Nachteile sowohl bei der Betriebszeit als auch der Qua litätskontrolle. Wenn einmal eine bestimmte Flüssigkeit durch ein Ventil hindurch und in die Leitung zum Reak tionsgefäß geströmt ist, wird ein Rückstand zurückge lassen. Wenn nicht gründlich gereinigt wird, wird die ser Rückstand von der vorhergehenden Flüssigkeit späte re Flüssigkeiten beeinflussen und so eine negative Wir kung auf die Qualität des hergestellten Peptids haben. Auf Grund dieser Tatsache ist die physische Struktur des Ventils und der "Rohrleitungen", Röhren oder Lei tungen oder Kanäle, die alles verbinden, von ausgepräg ter Wichtigkeit. Wenn sie ungeeignet hergestellt sind, werden Totvolumina erzeugt, die die Rückstände vom Rei nigen abschirmen.

Da sich die Industrie weiter entwickelt hat, nahm die Notwendigkeit für eine schnellere, genauere und höher qualitative Synthese zu. Diese vorstehenden Vorrichtun gen haben dieses Erfordernis nicht erfüllt.

Es ist die Aufgabe der Erfindung die Voraussetzungen für eine schnellere, genauere und qualitativ höhere Synthese zu schaffen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß mit den Merkmalen jedes einzelnen der Ansprüche 1, 11, 20, 30, 36, 50 und 54 gelöst.

Insbesondere betrifft die Erfindung einen Peptidsynthe tisierer oder -synthesizer, der eine Ventilmatrix um faßt, die durch Verwendung eines Verbundes oder einer Sandwichbauart aus drei Schichten mit einer biegsamen oder nachgiebigen Membrane zwischen jeder der Schichten gebildet wird. Zufuhrkanäle und Abgabekanäle werden durch Ätzen, Fräsen oder andere derartige Mittel in der mittleren Schicht geschaffen. Jeder Zufuhrkanal steht mit allen Abgabekanälen über eine Ventilstelle in Ver bindung, die durch die nachgiebige Membrane geöffnet oder geschlossen wird. Die Bewegung der nachgiebigen Membrane wird durch Sog oder Druck bewirkt, wie er durch Löcher in der überlagernden Schicht übertragen wird. Auf diese Weise werden ausgewählte Zufuhr- und Abgabekanäle einfach durch Anwendung eines geeigneten Soges auf die Membrane verbunden.

Gemäß der bevorzugten Ausführung der Erfindung wird ei ne Apparatur zum gleichzeitigen automatischen Aufbauen von Peptiden geschaffen. Die Apparatur enthält einen frei stehenden Computer, der zum Eingeben der Ami nosäure-Sequenz in jeder Peptidkette und der chemischen Mittel verwendet wird, die zum Aufbauen oder Konstruie ren dieser Sequenz verwendet werden. Idealerweise hat die Apparatur Eingabe- oder Zufuhrflaschen für 20 ver schiedene alpha-amino-geschützte oder -abgeschirmte Aminosäuren, zwei Lösungsmittel und vier Reagenzien. Vorzugsweise sind die Gefäße für alpha-amino-geschützte oder -abgeschirmte Aminosäuren an der Vorderseite der Apparatur, um leicht gefüllt werden zu können. Die Lö sungsmittel und Reagenzien sind in einem Gehäuse direkt unterhalb des Aminosäure- und Reaktionssystems enthal ten. Bei der bevorzugten Ausführung sind zwölf Reakti onsgefäße über die vordere Oberseite des Geräts ver teilt angeordnet. Diese Reaktionsgefäße werden durch ein besonders aufgebautes federbelastetes Kugel-Sitz- System an ihrem Ort gehalten.

Es ist wesentlich, daß das Protokoll oder der Ablauf für jede Peptidsynthese genau durchgeführt wird. Die Apparatur enthält deshalb ein Fluidsensorsystem, das jedes Reaktionsgefäß überwacht, um die Integrität oder Vollständigkeit der Synthese sicherzustellen. Jeder durch das System detektierte Fluidfehler führt zum Stillegen dieser einzelnen Synthese, bis ein Bediener eingriff erfolgt, um das Problem abzustellen.

Sowohl die Rate oder das Ausmaß als auch die Vollstän digkeit von chemischen Reaktionen bei der Peptidsynthe se sind von der Struktur der geschützten oder abge schirmten, anzukoppelnden Aminosäure und der Struktur der wachsenden Peptidkette abhängig. Es gibt 20 natür lich vorkommende Aminosäuren, die die meiste Zeit bei Peptidsynthese verwendet werden. Dies begrenzt die An zahl von Variablen für diesen Teil der Synthese. Es gibt jedoch eine praktisch unendliche Anzahl von Mög lichkeiten für den Aufbau von wachsenden Peptidketten. Unter normalen Bedingungen setzen sich die beiden che mischen Reaktionen (Koppeln und Entschirmen oder Aufhe ben der Abschirmung) unter Standardbedingungen fort. Jedoch gibt es einige chemische Reaktionen, die langsa mer und weniger wirkungsvoll sind. Diese automatisierte Apparatur schafft für jene eine Kompensation, indem sie wirksamere Bedingungen zuläßt (d. h. längere Reakti onszeiten, multiple identische Reaktionen oder erhöhte Reagenzkonzentrationen, um diese Reaktionen zum Ab schluß voranzutreiben).

Diese Apparatur, die grundsätzlich wie zwölf unabhän gige Peptidsynthetisierer oder -synthesizer funktio niert, ist durch die Benutzung eines einzigen Ventilma trix-Blocks vereinfacht, der unten beschrieben wird. Dieser Ventilmatrix-Block eliminiert die meisten kom plexen Installationen, die andernfalls zum Aufbau einer Apparatur dieser Art erforderlich wären.

Dieser Ventilmatrix-Block erlaubt das unabhängige Fül len einer Mehrzahl von Aufnahmegefäßen aus einer Mehr zahl von Versorgungsbehältern in einer wirklich simul tanen oder gleichzeitigen Weise. Der Ventilblock elimi niert ferner überzählige Rohrleitungen oder -netze und Verbinder auf Grund der Flüssigkeitsleitungen, die im Ventilblock selbst eingearbeitet sind, und der an der Oberfläche montierten Magnetvorsteuer- oder -schaltven tile.

Der Ventilblock ist tatsächlich eine Ventilmatrix. Zum Beispiel, wenn es N Zufuhrleitungen gibt, die M Reakti onsgefäße speisen, ist der Ventilblock N × M, wobei es jeder der N Zufuhrleitungen möglich ist, in jedes der M Reaktionsgefäße zuzuführen.

Durch Computersteuerung wird die Versorgung oder Zufuhr Si zum Reaktionsgefäß Rj für eine ausgewählte Zeit freigegeben, um die richtige Reaktion zu erzeugen, wäh rend gleichzeitig eine andere Zufuhr Sk zum Reaktions gefäß R1 freigegeben wird.

Die wirklich unabhängige Art des Systems erlaubt es, daß das Ausmaß (Menge an für eine bestimmte Reaktion herzustellendem Peptid) von Reaktionsgefäß zu Reakti onsgefäß variiert wird. Diese Eigenschaft verringert die Menge an erforderlichen Reagenzien dadurch, daß der Bediener nicht gezwungen wird, mehr Material zu erzeu gen, als für die folgenden biologischen Experimente nö tig sein kann.

Der Ventilmatrix-Block ist vollkommen eingeschlossen und ermöglicht daher nicht, daß gefährliche Lösungsmit teldämpfe in die Atmosphäre entkommen, wie es bei kom merziellen Robotersystemen der Fall ist. Alle Reaktio nen werden in inerter Stickstoff- oder Argonatmosphäre durchgeführt.

Da diese Apparatur wirklich simultan funktioniert, ist sie merklich schneller als Robotersysteme, bei denen jede Synthese tatsächlich einzeln und schrittweise durchgeführt wird.

Nachdem alle Aminosäuren auf dem Polymerträger zusam mengefügt wurden, ist die Peptidsynthese abgeschlossen. Durch Computersteuerung entfernt diese Apparatur das Peptid von dem Festphasenträger und jeder Seitenketten- Schutzgruppe. Das gespaltene und völlig unabgeschirmte Peptid ist in Lösung und wird automatisch von einem Re aktionsgefäß zu einem getrennten Sammelrohr überführt. Das Rohr wird aus der Apparatur entfernt und das Peptid wird von der Lösung isoliert und gereinigt.

Bevorzugte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen zu den einzelnen unabhängigen Ansprü chen angegeben.

Die Erfindung wird anschließend beispielhaft anhand be vorzugter Ausführungsformen unter Bezugnahme auf die Zeichnung näher erläutert, in der:

Fig. 1 eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform des Ventilblocks der vorliegenden Erfindung ist.

Fig. 2 eine Querschnittsansicht des zuerst in Fig. 1 bezeichneten Ventilblocks ist und die Verbund- oder Sandwich bauweise veranschaulicht.

Fig. 3 eine vergrößerte Querschnittsansicht des Ventilblocks von Fig. 1 ist und eine offene und eine geschlossene Ventilanordnung veranschaulicht.

Fig. 4 eine Frontansicht der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist und die Zufuhrflaschen und Reaktionsge fäße veranschaulicht.

Fig. 5 eine Seitenansicht der bevorzugten Ausführungsform in Blockform ist und die Anordnungen der verschiedenen Be standteile des bevorzugten Peptid synthetisierers oder -synthesizers veranschaulicht.

Fig. 6 eine vergrößerte Seitenansicht des Reaktionsgefäßes ist, das bei der Ausführungsform von Fig. 5 verwendet wird.

Fig. 7 ein Blockschaltbild ist, das die Com puter/Bediener-Schnittstelle veran schaulicht, die mit dem bevorzugten Peptidsynthetisierer oder -synthesi zer verbunden ist.

Fig. 8 ein Arbeitsablaufplan des bevorzugten Betriebs des Computers ist, der zum Steuern des Peptidsynthetisierers oder -synthesizers verwendet wird.

Fig. 9 ein Arbeitsablaufplan des bevorzugten Betriebs des Peptidsynthetisierers oder -synthesizers ist.

Fig. 10 eine graphische Darstellung der be vorzugten Datenzeichenfolge ist, die vom Computer verwendet wird, um den Peptidsynthesebetrieb zu steuern.

Fig. 11 eine graphische Darstellung der be vorzugten Befehlszeichenfolge ist, die vom Computer zum Leiten des Be triebs und zum Abrufen von angefor derten Zustandsinformationen des Pep tidsynthetisierers oder -synthesizers verwendet wird.

Durch die Festphasenmethode zusammen mit ihrer Automa tisierung sind Peptide ohne weiteres für Forscher ver fügbar. Jedoch ist der Bedarf an kleinen Mengen (1 bis 100 Milligramm) für viele Forschungsgruppen weit größer als mit aktuell verfügbarer Ausrüstung herstellbar ist, die grundsätzlich nur einen Syntheseschritt nach dem anderen ausführt.

Frühere Maschinen haben ihren Durchsatz durch Verwen dung sequentieller Synthesen, um die Maschinenausfall zeit außerhalb der Arbeitszeit zu eliminieren, oder durch die Verwendung von Robotersystemen erhöht, die eine große Anzahl von Synthesen in einer sequentiellen Weise bedienen. Diese Systeme sind alle sehr langsam und bieten minimale Flexibilität bei dem Ausmaß oder dem Umfang, bei der chemischen Zusammensetzung und bei den Reaktionsbedingungen.

Da die Forschungsgeschwindigkeit in der Biotechnologie zunimmt, hat sich die Anzahl der benötigten syntheti schen Peptide wesentlich erhöht. Die derzeitigen auto matisierten Synthesizer oder Synthetisierer sind nicht in der Lage, mit der Nachfrage Schritt zu halten.

Fig. 1 ist eine perspektivische Ansicht einer Ausfüh rungsform des Ventilblocks der vorliegenden Erfindung.

Der Ventilblock 10 ist eine allgemein flache Anordnung mit einer Vielzahl von Saugverbindern, wie 11A, 11B und 11D, die in einer Matrixbeziehung angeordnet sind. Bei dieser Ausführungsform besteht der Ventilblock 10 aus einer 6 × 9-Gruppierung von Ventilen. Das heißt, daß der Ventilblock 10 in der Lage ist, sechs verschiedene Flüssigkeiten wahlweise zu neun verschieden Reaktions gefäßen zu übertragen.

Zufuhrlöcher 13A, 13B, 13C, usw. nehmen Rohrleitung auf, die mit den Reaktionsgefäßen in Verbindung stehen. Die Fachleute erkennen ohne weiteres verschiedenartige Mechanismen, die geeignet sind, eine ineinandergreifen de Anordnung zwischen den Löchern, wie 13A, und den Rohrleitungen (nicht gezeigt) herzustellen, die zu den Reaktionsgefäßen gehen.

Zufuhrlöcher, wie 12A und 12B, nehmen auch Rohrleitung von den Zufuhrbehältern von Aminosäuren, Kopplungsmit teln und Deblockierungsmaterialien (Materialien, die die Schutzgruppen entfernen) auf.

Bei dieser Anwendung sei angenommen, daß eine Ami nosäure X einem Zufuhrloch 12A und eine Aminosäure Y zu 12B zugeführt wird. Durch Aktivierung eines Soges oder Saugens durch 11A wird die Aminosäure X zum Reaktions gefäß übertragen, das mit 13A verbunden ist. In glei cher Weise gestattet ein an 11B erzeugter Sog, daß die Aminosäure X zum Reaktionsgefäß übertragen wird, das mit 13B verbunden ist, und der Sog an 11D ermöglicht der Aminosäure Y zum Reaktionsgefäß übertragen zu wer den, das mit 13C verbunden ist.

Zu beachten ist der wichtige Gesichtspunkt der vorlie genden Erfindung, daß alle drei Ventile 11A, 11B und 11D gleichzeitig offen sind, so daß die Zuführmengen der Aminosäuren oder anderen gewünschten Materialien, durch die Verwendung der Ventilmatrix zur genau glei chen Zeit abgegeben werden können.

Bei der vorliegenden Ausführungsform ist es möglich, daß neun verschiedene Ventile geöffnet sind, so daß je des der neun Reaktionsgefäße gleichzeitig oder simultan Materialien erhält.

Fig. 2 ist eine Querschnittsansicht des zuerst in Fig. 1 bezeichneten Ventilblocks und veranschaulicht die Verbund- oder Schichtbauweise.

Der Ventilblock besteht aus einem Verbund von mehreren Schichten. Die untere Schicht 24 ist ein im wesentli chen flaches Materialstück, das darüberliegend eine Schutzschicht 25B aufweist. Die Schutzschicht 25B wird bei dieser Ausführungsform verwendet, um die Schicht 24 davor zu schützen, mit den Aminosäuren und anderen der art ätzenden Materialien zu reagieren, die durch die Ventile und Kanäle übertragen werden können.

Die Schicht 23 besteht aus einem Material, das gegen Reaktionen mit den Aminosäuren und ähnlichem beständig ist. Bei der bevorzugten Ausführungsform besteht die Schicht 23 aus Polyphenylensulfid. In der Schicht 23 sind Kanäle und Löcher geschaffen, um die Flüssigkeiten von den Zufuhrbehältern zu den Reaktionsgefäßen zu be fördern.

Die Schutzschicht 25A schirmt die Schicht 22 von den Aminosäuren ab. Die Schicht 22 wird verwendet, um die Ventilstellen zu erzeugen, die mit der Pumpe (nicht ge zeigt) über Sogverbinder, wie 21A, 21B und 21C, in Ver bindung stehen.

Durch Sichern dieses Verbundes unter Verwendung von Schrauben oder anderen derartigen Verbindungsmitteln bildet die Anordnung einen starren Körper, der für eine Vielzahl von Anwendungen geeignet ist.

Fig. 3 ist eine vergrößerte Querschnittsansicht des Ventilblocks von Fig. 1 und veranschaulicht eine offe ne und eine geschlossene Ventilanordnung.

Wie vorher angegeben wurde, ist der Ventilblock aus ei nem Verbund aus Schicht 22, Schutzschicht 25A, Schicht 23, Schutzschicht 25B und Schicht 24 aufgebaut. Inner halb der Schicht 23 sind Kanäle für die Übertragung oder Leitung von Flüssigkeiten und Gasen geschaffen.

Die Kanäle 31A und 31B erstrecken sich senkrecht zur Zeichenebene und werden verwendet, um Aminosäuren und andere Materialien von den Behältern zuzuführen. Diese Kanäle werden entweder durch eine Schleifbehandlung, Fräsen, Ätzen oder eine ähnliche den Fachleuten bekann te Weise erzeugt.

Die Kanäle 31A und 31B stehen mit den Ventilen jeweils über Löcher 35A und 35B in Verbindung. Die Ventilstel len 32A und 32B sind so aufgebaut, daß sie ihr ange schlossenes Zufuhrloch (35A beziehungsweise 35B) und den Abgabekanal 36 überlagern.

Bei dieser Ausführungsform ist der Abgabekanal 36 auf der gegenüberliegenden Seite der Schicht 23 geschaffen und im wesentlichen senkrecht zu den Zufuhrkanälen 31A und 31B. Diese Anordnung erlaubt einen leichten Zugang zwischen Zufuhr- und Abgabekanälen über die Ventile und erzeugt eine Ventilmatrix.

Ein geschlossenes Ventil ist an der Ventilstelle 32A dargestellt. Ein Druck 30A wird über den Sog- oder Saugverbinder 21A und das Loch 33A geliefert und drückt die Schutzschicht 25A über dem Zufuhrloch 35A fest ge gen die Schicht 23. Flüssigkeiten oder Gase vom Zufuhr kanal 31A können nicht hindurchgehen und infolgedessen ist die Ventilstelle 32A geschlossen.

Die Ventilstelle 32B ist offen. Sog 30B wird von einer nicht gezeigten Pumpe über den Sogverbinder 21B und das Loch 33B geliefert. Dies zieht einen Teil der Schutz schicht 25A nach oben in die Aushöhlung der Ventil stelle 32B, wodurch es Flüssigkeiten oder Gasen ermög licht wird, vom Zufuhrkanal 31B nach oben durch das Zu fuhrloch 35B und in den Kanal 36 zu fließen, wie durch den Pfeil 34 veranschaulicht ist.

Bei der der bevorzugten Ausführungsform sind die Ven tile normalerweise geschlossen (Pneumatikdruck wird ih nen zugeführt). Wenn ein Ventil geöffnete werden soll, wird der Druck an diesem Ventil abgeschaltet und an diesem Ventil ein Sog angelegt.

Obgleich bei der bevorzugten Ausführungsform bei der Anwendung der Peptidsynthese nur ein Ventil pro Abgabe kanal offen ist, gibt es einige Situationen oder Gele genheiten, in denen viele Ventile pro Kanal gleichzei tig geöffnet sind, um den Betrieb zu beschleunigen.

Zu bemerken ist, daß ein einziger Zufuhrkanal in der Lage ist, Flüssigkeiten oder Gase zu jeder oder irgend einer ausgewählten Gruppe von Abgabekanälen zu liefern.

Fig. 4 ist eine Frontansicht der bevorzugten Ausfüh rungsform der Erfindung und veranschaulicht die Zufuhr flaschen und Reaktionsgefäße.

Bei dieser Ausführungsform sind sowohl die Reaktionsge fäße als auch die Zufuhrbehälter an der Vorderseite der Apparatur zugänglich. Wie gezeigt ist, verwendet diese Ausführungsform zwölf verschiedene Reaktionsgefäße 41, R1-R12. Jedes Reaktionsgefäß ist durch Betätigung ei nes zugehörigen Freigabemechanismus 43 abnehmbar. Bei spielsweise ist das Reaktionsgefäß R5 durch den Freiga bemechanismus 44 abnehmbar.

Aminosäuren sind in den Zufuhrbehältern 42, S1-S20. Obgleich die Vorrichtung mit Sensoren ausgerüstet ist, um festzustellen, wenn ein Zufuhrbehälter leer ist (wie später dargestellt wird), bestehen die Zufuhrbehälter aus klarem Material, wie Glas, um eine schnelle visuel le Überprüfung ihres Zustandes zu erlauben.

Die Verwendung des vorher dargestellten Ventilblocks gestattet es, jede der zwanzig Flüssigkeiten von den Zufuhrbehältern wahlweise zu irgendeinem oder jedem der zwölf Reaktionsgefäße zu übertragen.

Fig. 5 ist eine Seitenansicht der bevorzugten Ausfüh rungsform in Blockform und veranschaulicht die Anord nungen der verschiedenartigen Bestandteile des bevor zugten Peptidsynthetisierers oder -synthesizers.

Wie vorher erörtert wurde, sind die Zufuhrbehälter 42, Reaktionsgefäße 41 und Freigabemechanismen 43 alle an der Vorderseite der Maschine angeordnet, um einen schnellen Zugriff für die Entfernung und Ersetzung zu ermöglichen.

Der Sensor 55 wird verwendet, um festzustellen, daß Flüssigkeit vom Zufuhrbehälter hindurchgeht. Die Flüs sigkeit wird durch eine Pneumatikbetätigung und die Rohrleitung 53 zum Ventilblock 51 übertragen. Pneuma tikeinlaßventile 52 werden verwendet, um diese Pump aktion zu ermöglichen, und werden ferner dazu verwen det, den für den Betrieb der Ventile erforderlichen Sog und Druck in dem Ventilblock 51 bereitzustellen, wie vorher diskutiert wurde.

Die Flüssigkeiten werden durch das Rohr 54 vom Ventil block 51 zum Reaktionsgefäß übertragen oder geleitet.

Der Betrieb der gesamten Maschine wird durch den Compu ter 50 gesteuert.

Auf diese Weise ist der Computer 50 in der Lage, den Zustand des Zufuhrbehälters 42 über Sensoren, wie den Sensor 55, zu überwachen. Die Flüssigkeitsvolumina, die übertragen werden, werden durch den Sensor 56 über wacht, der mit dem Ventilblock 51 in Verbindung steht.

Beim Betrieb ist das Rohr 54 bis zu der Zeit leer, bis Flüssigkeit übertragen werden soll. Auf das Öffnen des geeigneten Ventils im Ventilblock 51 hin wird Flüssig keit in das Rohr 54 übertragen oder geleitet. Die Länge des Rohrs 54 zwischen dem Sensor 56 und dem Ventilblock 57 ist hinsichtlich der Länge und des Volumens festge legt. Infolgedessen, wenn der Sensor 56 die Anwesenheit einer Flüssigkeit feststellt, begründet dies ein be kanntes Referenz- oder Vergleichsvolumen, das von der Steuerung 50 verwendet wird. Zusätzliche Volumina wer den durch zeitliche Koordinierung der Öffnung des Ven tils im Ventilblock 57 eingerichtet.

Dank des automatisierten Systems werden bei dieser Aus führungsform zwölf verschiedene Reaktionen ohne einen Bedienereingriff noch die physische Bewegung der Zu fuhrbehälter gleichzeitig ausgeführt.

Fig. 6 ist eine vergrößerte Seitenansicht des Reakti onsgefäßes, das bei der Ausführungsform von Fig. 5 verwendet wird.

Die Möglichkeit, die Reaktionsgefäße leicht von der Vorrichtung zu entfernen, ist dadurch ein wichtiger Ge sichtspunkt, daß es die Abschaltzeit der Maschine zwi schen den Peptidsynthesen verringert und ferner die Möglichkeiten des Abfalls oder Verschüttens vermindert.

Das Reaktionsgefäß 41 hat an seinem oberen Ende einen Kugelventilsitz 61A, der automatisch schließt, wenn der Druck, der über einen Verbinder 62A auf den Kugelven tilsitz 61A wirkt, über den Freigabemechanismus 43 ab geschaltet wird. Das Rohr 54 erstreckt sich durch den Verbinder 62A, um geeignet mit dem Reaktionsgefäß 41 in Verbindung zu stehen.

Ähnlich befindet sich am unteren Ende des Reaktionsge fäßes 41 ein Kugelventilsitz 61B, der über einen Ver binder 62B mit einem Gasstrom in Verbindung ist, um ei ne geeignete Bewegung innerhalb des Reaktionsgefäßes zu ermöglichen.

Auf diese Weise ermöglicht das Lösen des Reaktionsge fäßes 41 durch den Freigabemechanismus 43, daß das Re aktionsgefäß schnell und leicht von der Vorrichtung entfernt wird.

Wenn das Entfernen derart ausgeführt wurde, kann ein anderes Reaktionsgefäß ohne weiteres eingefügt und das entfernte Gefäß gelagert oder dem Bediener übergeben werden, der das darin enthaltene Peptid benötigt.

Fig. 7 ist ein Blockschaltbild, das die Compu ter/Bediener-Schnittstelle veranschaulicht, die mit dem bevorzugten Peptidsynthetisierer oder -synthesizer ver bunden ist.

Bei der bevorzugten Ausführungsform hängt ein externes Computersystem 71 einschließlich einer Tastatur 70 und einem Videobildschirm 72 mit dem vorbeschriebenen Pep tidsynthetisierer oder -synthesizer 40 zusammen und leitet ihn. Bei dieser Ausführungsform besteht die Pro grammsteuerung aus zwei Softwareteilen, die zusammenar beiten.

An der externen Computersystemstufe 71 läuft ständig ein Multitasking- oder Mehrprozeß-Kern, der Mitteilun gen oder Meldungen vom Peptidsynthetisierer oder -synthesizer 40 erhält, Bedienerschnittstellenprozesse ausführt und Befehle an den Peptidsynthetisierer 40 schickt.

Dieser Multitaskbetriebskern oder -kernel besteht aus einem Standard eines allgemeinen oder gemeinsamen An wenderzugriffs (Engl.: "Common User Access standard" = "CUA standard") (wie die von International Business Machines entwickelte "CUA"-Schnittstelle), der es dem Anwender erlaubt, bis zu zwölf Tätigkeiten oder Ope rationen gleichzeitig an dem Peptidsynthetisierer oder -synthesizer zu starten/stoppen, während der Anwender gleichzeitig in der Lage ist, verschiedenartige Bear beitungsoperationen auf dem externen Computer vorzuneh men. Diese Bearbeitungsfunktionen sind nützlich zum De finieren des zum Synthetisieren bestimmten Peptids.

Der Multitaskbetriebskern ist ereignisbetätigt und der gesamte Vorgang ist durch Meldungs- oder Nachrichten protokolle mit dem Peptidsynthetisierer oder -synthesi zer 40 verknüpft.

Der zweite Softwareteil befindet sich im Peptidsynthe tisierer oder -synthesizer und ist auf einer Grundpla tinenanordnung eingerichtet. Diese Software verwendet eine Vielzahl von Unterbrechungen oder Interrupts, um ihre Aufgaben oder Prozesse, Ereignisse und Kommunika tion mit dem externen Computer anzuzeigen. Ihr gesamter Betrieb ist interruptbetätigt und der Peptidsyntheti sierer handelt als eine "Arbeitsrechner"-Vorrichtung für den externen Computer 71.

Der externe Computer 71 initiiert die gesamte Kommuni kation, die einen Interrupt an der Peptidsynthetisie rerstufe 40 verursacht.

Fig. 8 ist ein Ablaufdiagramm des bevorzugten Betriebs des Computers, der beim Steuern des Peptidsynthetisie rers oder -synthesizers 40 verwendet wird.

Wenn einmal das Programm gestartet wurde (bei 80), gibt der Bediener die Peptiddefinition ein (bei 81A). Diese Definition nimmt eine Vielzahl von Formen an, ein schließlich einer Bibliotheksdefinition, wie "Stelle Peptid mit der I. D. Nr. 367 her", einer chemischen De finition des Peptids oder einer schrittweisen Defini tion von dem, was getan werden muß.

Basierend auf der Peptiddefinition richtet der externe Computer einen Satz Interrupts und Befehle ein (bei 82A), die die Wünsche des Bedieners erfüllen.

Wenn auch noch ein anderes Peptid gewünscht wird (bei 83A), dann geht das Programm in einer Schleife zurück, um eine weitere Peptiddefinition zu gestatten (bei 81A). Wenn nicht, wird die Uhr- oder der Taktgegeber und die Überwachung gestartet (bei 82B).

Unter Verwendung der eingestellten Interrupts oder Un terbrechungen überwacht das Programm, ob ein Interrupt erreicht wurde (bei 83B). Ein Interrupt kann intern er zeugt worden sein oder von den programmeigenen, einge richteten Interrupts erhalten werden, die für eine spe zielle Peptidsynthese erzeugt wurden.

Der Interrupt wird analysiert, um anzuzeigen, ob es ei ne Bedienerunterbrechung (83C) ist. Wenn dies der Fall ist, wählt der Bediener (bei 83D), um entweder zu stop pen (bei 84) oder ein weiteres Peptid (81A) zu definie ren. Eine Halt- oder Stoppbetätigung (bei 84) wird ty pischerweise in einer Notsituation ausgeführt, da die Arbeit, die in den Reaktionsgefäßen ausgeführt wird, verloren gehen kann, wenn sie nicht genau überwacht wird.

Die Wahlmöglichkeit für einen Bediener, ein weiteres Peptid zu definieren, selbst nachdem das Programm be gonnen hat, ist wichtig. In dieser Situation wird dem Bediener ein großer Grad an Freiheiten überlassen, da nun der Peptidsynthetisierer oder -synthesizer mit ei nigen Sätzen von Peptiden gestartet werden kann, z. B. sieben verschiedenen, und dann später, wenn die Notwen digkeit entsteht, werden noch mehr Peptide hinzugefügt. Der Peptidsynthetisierer oder -synthesizer ist nicht "festgelegt", wenn er einmal gestartet wurde, sondern es ist ein dynamischer Betrieb, bei dem die fortlaufen den verschiedenartigen Peptidsynthesen verschiedene Stufen der Fertigstellung haben können.

Auf diese Weise arbeitet das gesamte System wie zwölf unabhängige Synthesizer, die es dem Anwender erlauben, willentlich jede Reaktion zu starten und zu stoppen, ohne die anderen Reaktionen zu stören.

Wenn der Interrupt nicht vom Bediener erzeugt wurde, wurde der Interrupt durch das Programm bei (82A) er zeugt und nun müssen die geeignete Aminosäure oder an dere Tätigkeiten gleichzeitig ein- bzw. ausgeführt wer den. Unter Verwendung der mit dem Interrupt verbundenen Informationen, wird eine Überprüfung ausgeführt, um zu sehen, ob die benötigte Aminosäure (oder eine andere ähnliche Flüssigkeit) verfügbar ist (bei 83E).

Wenn die Flüssigkeit nicht verfügbar ist, wird diese bestimmte Peptidsynthese beendet (bei 82E). Die Inter rupts dieses Peptids werden aufgehoben (bei 82F) und dem Bediener wird angezeigt oder gemeldet (bei 81B), daß der benötigte Behälter leer ist. Das Programm fährt mit dem Überwachen von Interrupts fort (bei 83B).

Zu beachten ist, daß in dieser Situation der Vorgang für alle anderen Peptidsynthesen im Prozeß weitergeht. Nur die Synthese, die eine Aminosäure von dem leeren Behälter erfordert, wird aufgehoben. Der Bediener ist in der Lage, den Behälter aufzufüllen und die aufgeho bene Synthese wieder anzufangen.

Wenn davon ausgegangen wird, daß die geeignete Ami nosäure verfügbar ist (bei 83E), dann veranlaßt der ex terne Computer den Peptidsynthetisierer oder -synthesi zer, die richtige Menge zum Reaktionsgefäß zu übergeben (bei 82C). Wenn einmal die Aminosäure übergeben ist, wird der Kanal zum Reaktionsgefäß für spätere Operatio nen von jeglichem Fluid gereinigt (bei 82D). Die Fach leute erkennen ohne weiteres verschiedenartige Methoden zum Entleeren oder Reinigen des Kanals. Bei der bevor zugten Ausführungsform wird Stickstoff in den Kanal ge geben, um ihn zu entleeren, gefolgt von einem Lösungs mittel, um ihn zu reinigen.

Nach dem Reinigen kehrt das Programm zurück, um einen weiteren Interrupt (bei 83B) abzuwarten.

Auf diese Weise erzeugt das Programm einen dynamischen Rahmen, durch den mehrere Peptide gleichzeitig und un abhängig erzeugt werden können.

Fig. 9 ist Ablaufdiagramm der bevorzugten Betätigung des Peptidsynthetisierers oder -synthesizers.

Wenn einmal der Start (90) eingetreten ist, sucht das Programm nach eingehenden Mitteilungen und geht in ei ner Schleife zurück (bei 91A), wenn noch keine erhal ten wurden. Der Peptidsynthetisierer oder -synthesizer ist eine Nebenvorrichtung zum externen Computer und überprüft als solche eingehende Mitteilungen oder Mel dungen, um zu bestimmen, was zu tun ist.

Wenn einmal eine Meldung empfangen wurde, wird die Art des Befehls (bei 91B) bestimmt. Befehle fallen allge mein in drei verschiedene Kategorien: Frage, Halt und Befehl.

Wenn die Meldung eine Frage ist, dann wird die Art der gesuchten Informations (91C) bestimmt. Fragen nach der Betriebsart erfordern, daß der Maschinenzustand (94B) zum externen Computer übertragen wird. Dann geht das Programm zurück, um weitere eingehende Meldungen 91A zu erwarten. Wenn die Frage Informationen über die Zufüh rungen innerhalb des Peptidsynthetisierers sucht, dann wird die Verfügbarkeit der Aminosäuren (und anderer Flüssigkeiten) zurück zum externen Computer übertragen (bei 94A) und das Programm geht zurück, um weitere ein gehende Meldungen zu erwarten.

Wenn die ankommende Meldung als ein Halt oder Stopp be stimmt wird (bei 91B), dann wird der Ablauf des Pro gramms und infolgedessen der Synthesizer gestoppt oder angehalten (bei 92).

Wenn die ankommende Meldung als ein Befehl bestimmt wird (bei 91B), wird der Befehl analysiert, um zu be stimmen, welche Reaktionsgefäße betroffen sind und wel che Zeit erforderlich ist, um die Aminosäure zu über tragen (bei 93A). Alle Ventile im Ventilblock sind ge schlossen (bei 93B). Die geeigneten Ventile sind für die im Befehl (93C) spezifizierte Zeit geöffnet. Wenn einmal die richtige Menge von Aminosäure zum Reaktions gefäß übertragen wurde, kehrt das Programm zurück, um eingehende Meldungen (91A) zu überwachen.

Auf diese Weise strukturiert das Programm den Peptid synthetisierer oder -synthesizer, um nur auf die Be fehle des externen Computers zu reagieren.

Fig. 10 ist eine graphische Darstellung der bevorzug ten Datenzeichenfolge, die vom Computer zur Steuerung des Peptidsynthesebetriebs verwendet wird.

Daten, die vom externen Computer zum Peptidsynthetisie rer oder -synthesizer übertragen werden, sind als eine Zeichenfolge strukturiert, mit einem Datengruppen- oder Dateianfang 100 (Engl.: "Start Of File" = SOF), der von N Vierzehn-Bit-Wörtern, wie 101A, 101B und 101C gefolgt ist. Die Übertragung wird durch ein Datengruppen- oder Dateiende 102 (Engl.: "End Of File" = EOF) beendet.

Jedes der Vierzehn-Bit-Wörter 103 ist in eine Reakti onsgefäß-Identifikationszahl 104A (vier Bits), in eine Zufuhrmaterialzahl (fünf Bits) 104B und in einen Zeit wert (fünf Bits) 104C decodiert.

Die Reaktionsgefäßzahl oder -nummer gibt einen von auf einanderfolgenden Werten an, die von 1 bis N gehen und die Nummer für die Reaktionsgefäße des einzelnen Pep tidsynthetisierers oder -synthesizers sind. Infolgedes sen würde das Reaktionsgefäß für Abschnitt 101A mit 0001 bezeichnet, für 101B ist die Reaktionsgefäßnummer 0010, usw.

Wenn mit einem bestimmten Reaktionsgefäß keine Tätig keit ausgeführt werden muß, zeigt der Zufuhrmaterialab schnitt 00000 an. Andernfalls bezeichnet die Zufuhrma terialzahl die Quelle des Stoffes (d. h. Aminosäure für Behälter sieben - "00111"), der in das bestimmte Reak tionsgefäß zu übertragen ist.

Die Zeit der Ventilöffnung ist in Zehntelsekunden ange geben. Diese Bedingung variiert mit den Kanalabmessun gen im Ventilblock und dem Druck, der zum Übertragen der Flüssigkeit verwendet wird. Die Zeit wird verwen det, um einzustellen, wieviel Flüssigkeit übertragen wird.

Fig. 11 ist eine graphische Darstellung der bevorzug ten Befehlszeichenfolge, die vom Computer zum Leiten des Betriebs und zum Abrufen von angeforderten Zu standsinformationen des Peptidsynthetisierers oder -synthesizers verwendet wird.

Informationsnachfragen werden durch eine Zeichenfolge übertragen, die einen Datengruppen- oder Dateianfang 110 haben (Engl.: "Start Of File" = SOF), der von einem Vierzehn-Bit-Befehl 111 und dann einem Datengruppen- oder Dateiende 112 (Engl.: "End Of File" = EOF) gefolgt wird. Der Vierzehn-Bit-Befehl 113 setzt sich zusammen aus einem Vier-Bit-Identifizierungszeichen, das 0000 ist. Diese Struktur wird verwendet, um diese Art der Mitteilung von der in Fig. 10 dargestellten zu unter scheiden.

Der Wert des Zwei-Bit-Identifizierungszeichens 114B wird verwendet, um anzuzeigen, wenn ein Maschinenzu stand, Zufuhrzustand, Betriebsbefehl oder eine Notfall abschaltung übertragen wird.

Das Befehlsidentifizierungszeichen 114C ist ein Acht- Bit-Befehl, der angibt, welcher Befehl auszuführen ist. Der Bereich der Befehle variiert stark von einer Aus führungsform zu einer anderen und die Befehle werden entsprechend eingestellt.

Zusammenfassend wird dazu eine Matrix aus Ventilen durch Verwendung eines Verbundes aus drei Schichten 22, 23, 24 mit einer zwischen zwei der Schichten zwischen gelegten nachgiebigen Membrane 25A gebildet. Zufuhrka näle 25B und Abgabekanäle 35A, 35B werden durch Ätzen, Fräsen oder andere derartige Mittel auf der mittleren Schicht 23 geschaffen. Jeder Zufuhrkanal steht mit al len Abgabekanälen über eine Ventilstelle 32A in Verbin dung, die über Pneumatikdruck 30A, 30B auf die nachgie bige Membrane geöffnet oder geschlossen wird. Die Bewe gung der nachgiebigen Membrane wird durch Sog oder Druck bewirkt, wie er durch Löcher in der überlagernden Schicht übertragen wird. Auf diese Weise werden ausge wählte Zufuhr- und Abgabeleitungen durch geeigneten Sog verbunden, der auf die Membrane angesetzt wird. Der sich daraus ergebende Peptidsynthesizer oder DNA- Synthesizer liefert Aminosäuren 42 zu zwei oder mehr Reaktionsgefäßen 41 gleichzeitig. Der Computer 71 im Synthesizer öffnet wenigstens zwei Ventile, um es Ami nosäuren zu ermöglichen, gleichzeitig zu wenigstens zwei verschieden Reaktionsgefäßen zu fließen. Die abge gebenen Aminosäuren bilden eine Teilmenge der verfügba ren, in den einzelnen Behältern gespeicherten Aminosäu ren. Die Anzahl der Elemente in der Abgabeteilmenge ist so klein wie eine einzelne Aminosäure, oder so groß wie die Gesamtanzahl der verfügbaren Behälter. Auf diese Weise arbeitet jedes Reaktionsgefäß unabhängig und gleichzeitig in einem einzigen Peptidsynthesizer.

Es ist durch das Voranstehende deutlich, daß die vor liegende Erfindung einen stark verbesserten Peptid synthetisierer oder -synthesizer mit der Fähigkeit schafft, gleichzeitig Peptide zu synthetisieren oder aufzubauen.

Claims

1. Ventilsystem umfassend:

a) Pneumatikeinrichtungen zum Bereitstellen einer Saugkraft und einer Druckkraft,
b) einen Ventilblock mit
- 1) einer ersten Schicht mit einer im wesentlichen ebenen ersten Oberfläche,
- 2) einer zweiten Schicht mit wenigstens zwei Zu fuhrkanälen und wenigstens zwei Abgabekanälen, wobei die zweite Schicht ferner wenigstens vier Ventilstellen hat, um fließendes Material von jedem der Zufuhrkanäle zu jedem der Abga bekanäle zu übertragen, und wobei die zweite Schicht über der ersten Oberfläche der ersten Schicht angeordnet ist,
- 3) einer dritten Schicht mit Ventillöchern und Hohlräumen, die über jeder der wenigstens vier Ventilstellen der zweiten Schicht angeordnet sind, und
- 4 einer nachgiebigen Schicht, die zwischen die zweite Schicht und die dritte Schicht zwi schengelegt ist, wobei die nachgiebige Schicht flexibel auf Sog anspricht, wodurch ein Teil der nachgiebigen Schicht in einen angeschlos sen Hohlraum gezogen und ein Fluß von einem der Zufuhrkanäle zu dem Abgabekanal durch die Ventilstelle zugelassen wird, und wobei die nachgiebige Schicht ferner auf Druck an spricht, um den Teil der nachgiebigen Schicht gegen die Ventilstelle der zweiten Schicht zu pressen, so daß ein Fluß von dem Zufuhrkanal zu dem Abgabekanal verhindert wird, und
c) Steuereinrichtungen, um Sog und Druck von den Pneumatikeinrichtungen zu den ausgewählten Ventil stellen zu übertragen.

2. Ventilsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Steuereinrichtungen jede Ventilstelle, die keinen Sog von den Pneumatikeinrichtungen erhält, mit Druck versorgen.

3. Ventilsystem nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner umfaßt:

a) Einrichtungen zum wahlweisen Versorgen einer aus gewählten Gruppe von Ventillöchern der dritten Schicht mit Pneumatikdruck, und
b) Einrichtungen zum wahlweisen Versorgen einer aus gewählten Gruppe von Ventillöchern der dritten Schicht mit Pneumatiksog.

4. Ventilsystem nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner eine erste Schutzschicht, die zwischen der ersten Schicht und der zweiten Schicht angeordnet ist, und eine zweite Schutzschicht umfaßt, die zwi schen der nachgiebigen Schicht und der zweiten Schicht angeordnet ist.

5. Ventilsystem nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht aus einem chemisch reaktionsbe ständigen Material besteht.

6. Ventilsystem nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgabekanäle und die Ventilstellen auf einer den Zufuhrkanälen gegenüberliegenden Seite angeordnet sind.

7. Ventilsystem nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner Einrichtungen zum Spülen der Abgabeka näle enthält.

8. Ventilsystem nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtungen zum Spülen Einrichtungen zum Leiten von gasförmigem Stickstoff in die Abgabekanäle enthalten.

9. Ventilsystem nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner enthält:

a) Einrichtungen zum Einleiten eines flüssigen Reini gungsmittels an einem Ende jedes Abgabekanals, und
b) einen Abfallbehälter, der wahlweise mit einem ge genüberliegenden zweiten Ende jedes Abgabekanals in Verbindung steht.

10. Ventilsystem nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Hohlraum der dritten Schicht einen Teil der Abgabekanäle überlagert.

11. Ventilmatrix mit:

a) einer ersten Schicht mit einer im wesentlichen ebenen ersten Oberfläche,
b) einer zweiten Schicht mit wenigstens zwei Zufuhr kanälen und wenigstens zwei Abgabekanälen, wobei die zweite Schicht ferner wenigstens vier Ventil stellen hat, um fließendes Material von jedem der Zufuhrkanäle zu jedem der Abgabekanäle zu übertra gen, und wobei die zweite Schicht über der ersten Oberfläche der ersten Schicht angeordnet ist,
c) einer dritten Schicht mit Ventillöchern und Hohl räumen, die über jeder der wenigstens vier Ventil stellen der zweiten Schicht angeordnet sind, und
d) einer nachgiebigen Schicht, die zwischen die zwei te Schicht und die dritte Schicht zwischengelegt ist, wobei die nachgiebige Schicht flexibel auf Sog anspricht, wodurch ein Teil der nachgiebigen Schicht in einen angeschlossen Hohlraum gezogen und ein Fluß von einem der Zufuhrkanäle zu dem Ab gabekanal durch die Ventilstelle zugelassen wird, und wobei die nachgiebige Schicht ferner auf Druck anspricht, um den Teil der nachgiebigen Schicht gegen die Ventilstelle der zweiten Schicht zu pressen, so daß ein Fluß von dem Zufuhrkanal zu dem Abgabekanal verhindert wird.

12. Ventilmatrix nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner umfaßt:

13. Ventilmatrix nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner eine erste Schutzschicht, die zwischen der ersten Schicht und der zweiten Schicht angeordnet ist, und eine zweite Schutzschicht umfaßt, die zwi schen der nachgiebigen Schicht und der zweiten Schicht angeordnet ist.

14. Ventilmatrix nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht aus einem chemisch reaktionsbe ständigen Material besteht.

15. Ventilmatrix nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgabekanäle und die Ventilstellen auf einer den Zufuhrkanälen gegenüberliegenden Seite angeordnet sind.

16. Ventilmatrix nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner Einrichtungen zum Freispülen der Abga bekanäle von ausgewähltem Flußmaterial enthält.

17. Ventilmatrix nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Einrichtungen zum Spülen Einrichtungen zum Leiten von gasförmigem Stickstoff in die Abgabekanäle enthalten.

18. Ventilmatrix nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner enthält:

19. Ventilmatrix nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Hohlraum der dritten Schicht einen Teil der Abgabekanäle überlagert.

20. Peptidsynthesesystem mit:

a) Pneumatikeinrichtungen zum Bereitstellen einer Saugkraft und einer Druckkraft,
b) einem Ventilblock mit
- 1) einer ersten Schicht mit einer im wesentlichen ebenen ersten Oberfläche,
- 2) einer zweiten Schicht mit wenigstens zwei Zu fuhrkanälen und wenigstens zwei Abgabekanälen, wobei die zweite Schicht ferner wenigstens vier Ventilstellen hat, um fließendes Material von jedem der Zufuhrkanäle zu jedem der Abga bekanäle zu übertragen, und wobei die zweite Schicht über der ersten Oberfläche der ersten Schicht angeordnet ist,
- 3) einer dritten Schicht mit Ventillöchern und Hohlräumen, die über jeder der wenigstens vier Ventilstellen der zweiten Schicht angeordnet sind, und
- 4) einer nachgiebigen Schicht, die zwischen die zweite Schicht und die dritte Schicht zwi schengelegt ist, wobei die nachgiebige Schicht flexibel auf Sog anspricht, wodurch ein Teil der nachgiebigen Schicht in einen angeschlos sen Hohlraum gezogen und ein Fluß von einem der Zufuhrkanäle zu dem Abgabekanal durch die Ventilstelle zugelassen wird, und wobei die nachgiebige Schicht ferner auf Druck an spricht, um den Teil der nachgiebigen Schicht gegen die Ventilstelle der zweiten Schicht zu pressen, so daß ein Fluß von dem Zufuhrkanal zu dem Abgabekanal verhindert wird,
c) wenigstens zwei Reaktionsgefäßen, von denen jedes in Verbindung mit einem der Abgabekanäle steht,
d) wenigstens zwei Aminosäurebehältern, von denen je der in Verbindung mit einem der Zufuhrkanäle steht, und
e) Steuereinrichtungen, um Sog und Druck von den Pneumatikeinrichtungen zu den ausgewählten Ventil stellen zu übertragen.

21. Peptidsynthesesystem nach Anspruch 20, dadurch gekenn zeichnet, daß die Steuereinrichtungen jede Ventil stelle, die keinen Sog von den Pneumatikeinrichtungen erhält, mit Druck versorgen.

22. Peptidsynthesesystem nach Anspruch 21, dadurch gekenn zeichnet, daß es ferner umfaßt:

23. Peptidsynthesesystem nach Anspruch 22, dadurch gekenn zeichnet, daß es ferner eine erste Schutzschicht, die zwischen der ersten Schicht und der zweiten Schicht angeordnet ist, und eine zweite Schutzschicht umfaßt, die zwischen der nachgiebigen Schicht und der zweiten Schicht angeordnet ist.

24. Peptidsynthesesystem nach Anspruch 23, dadurch gekenn zeichnet, daß die zweite Schicht aus einem chemisch reaktionsbeständigen Material besteht.

25. Peptidsynthesesystem nach Anspruch 24, dadurch gekenn zeichnet, daß die Abgabekanäle und die Ventilstellen auf einer den Zufuhrkanälen gegenüberliegenden Seite angeordnet sind.

26. Peptidsynthesesystem nach Anspruch 25, dadurch gekenn zeichnet, daß es ferner Einrichtungen zum Freispülen der Abgabekanäle von ausgewähltem Flußmaterial ent hält.

27. Peptidsynthesesystem nach Anspruch 26, dadurch gekenn zeichnet, daß die Einrichtungen zum Spülen Einrichtun gen zum Leiten von gasförmigem Stickstoff in die Abga bekanäle enthalten.

28. Peptidsynthesesystem nach Anspruch 27, dadurch gekenn zeichnet, daß es ferner enthält:

29. Peptidsynthesesystem nach Anspruch 25, dadurch gekenn zeichnet, daß der Hohlraum der dritten Schicht einen Teil der Abgabekanäle überlagert.

30. Peptidsynthetisierer mit:

a) wenigstens zwei Behältern, die verschiedene Ami nosäuren enthalten,
b) wenigstens zwei Reaktionsgefäßen,
c) einer Ventilmatrix mit einer Vielzahl von Venti len, wobei die Ventilmatrix in Flüssigkeitsverbin dung mit den wenigstens zwei Behältern und den we nigstens zwei Reaktionsgefäßen steht, und wobei es die Ventilmatrix zuläßt, daß von jedem der wenig stens zwei Behälter Aminosäure zu jedem der wenig stens zwei Reaktionsgefäße übertragen wird, und
d) Steuereinrichtungen zum wahlweisen und gleichzei tigen Öffnen von wenigstens zwei Ventilen in der Ventilmatrix, um dadurch zuzulassen, daß Aminosäu re gleichzeitig zu wenigstens zwei der Reaktions gefäße fließt.

31. Peptidsynthetisierer nach Anspruch 30, dadurch ge kennzeichnet, daß die Steuereinrichtungen ferner Einrichtungen zum wahlweisen Schließen eines ge öffneten Ventils enthalten.

32. Peptidsynthetisierer nach Anspruch 31, dadurch gekenn zeichnet, daß er wenigstens zwei Sensoreinrichtungen enthält, von denen jede an einen der wenigstens zwei Behälter angeschlossen ist, wobei die Sensoreinrich tungen feststellen, wenn ein Behälter leer ist, und Zustandsdaten, die auf den leeren oder vollen Zustand des Behälters hinweisen, zu den Steuereinrichtungen übertragen.

33. Peptidsynthetisierer nach Anspruch 32, dadurch gekenn zeichnet, daß er ferner eine Bedienerschnittstelle enthält und daß die Steuereinrichtungen Einrichtungen zum Mitteilen von Betriebsdaten an einen Bediener über die Bedienerschnittstelle enthalten.

34. Peptidsynthetisierer nach Anspruch 33, dadurch gekenn zeichnet, daß die Steuereinrichtungen ferner Einrich tungen enthalten zum:

a) Schließen aller an einen der Behälter angeschlos senen Ventile in der Ventilmatrix, wenn die Zu standsdaten von den an den Behälter angeschlosse nen Sensoreinrichtungen auf einen leeren Zustand des Behälters hinweisen, und
b) Mitteilen des Zustandes des Behälters über die Be dienerschnittstelle.

35. Peptidsynthetisierer nach Anspruch 31, dadurch gekenn zeichnet, daß er ferner Einrichtungen zum Feststellen eines bestimmten Flüssigkeitsvolumens enthält, das durch die Ventilmatrix hindurchgeht, wobei die Ein richtungen zum Feststellen mit den Steuereinrichtungen in Verbindung stehen.

36. Mechanismus für die Synthese von Peptiden mit:

a) wenigstens zwei Behältern, die verschiedene Ami nosäuren enthalten,
b) wenigstens zwei Reaktionsgefäßen, und
c) Einrichtungen zum gleichzeitigen Übertragen von Inhalt aus einem Behälter zu den wenigstens zwei Reaktionsgefäßen.

37. Mechanismus nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Steuerung ferner Einrichtungen zum wahlweisen Schließen eines der geöffneten Ventile enthält.

38. Mechanismus nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß er wenigstens zwei Sensoreinrichtungen enthält, von denen jede an einen der wenigstens zwei Behälter angeschlossen ist, wobei die Sensoreinrichtungen fest stellen, wenn ein Behälter leer ist, und Zustandsda ten, die darauf hinweisen, zu den Steuereinrichtungen übertragen.

39. Mechanismus nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß er ferner eine Bedienerschnittstelle enthält und daß die Steuereinrichtungen Einrichtungen zum Mittei len von Betriebsdaten an einen Bediener über die Be dienerschnittstelle enthalten.

40. Mechanismus nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß die Steuereinrichtungen ferner Einrichtungen ent halten zum:

a) Schließen aller an einen der Behälter angeschlos senen Ventile in der Ventilmatrix, wenn die Zu standsdaten vom an den Behälter angeschlossenen Sensor auf einen leeren Zustand des Behälters hin weisen, und
b) Mitteilen des Zustandes des Behälters über die Be dienerschnittstelle.

41. Mechanismus nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß er ferner Einrichtungen zum Feststellen eines be stimmten Flüssigkeitsvolumens enthält, das durch die Ventilmatrix hindurchgeht, wobei die Einrichtungen zum Feststellen mit den Steuereinrichtungen in Verbindung stehen.

42. Mechanismus nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß er ferner Einrichtungen zum Übertragen eines Spaltmittels zu ausgewählten der wenigstens zwei Reak tionsgefäße enthält.

43. Mechanismus nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß er ferner eine Ventilmatrix zur wahlweisen Verbin dung jedes der wenigstens zwei Behälter mit jedem der wenigstens zwei Reaktionsgefäße enthält.

44. Mechanismus nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß er ferner Steuereinrichtungen zum wahlweisen gleichzeitigen Aktivieren von wenigstens zwei Ventilen in der Ventilmatrix enthält.

45. Mechanismus nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die Steuerung ferner Einrichtungen zum wahlweisen Schließen eines geöffneten Ventils enthält.

46. Mechanismus nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß er wenigstens zwei Sensoreinrichtungen enthält, von denen jede an einen der wenigstens zwei Behälter angeschlossen ist, wobei die Sensoreinrichtungen fest stellen, wenn ein Behälter leer ist, und Zustandsda ten, die auf den leeren oder vollen Zustand des Behäl ters hinweisen, zu den Steuereinrichtungen übertragen.

47. Mechanismus nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß er ferner eine Bedienerschnittstelle enthält und daß die Steuereinrichtungen Einrichtungen zum Mittei len von Betriebsdaten an einen Bediener über die Be dienerschnittstelle enthalten.

48. Mechanismus nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Steuereinrichtungen ferner Einrichtungen ent halten zum:

a) Schließen aller an einen der Behälter angeschlossenen Ventile in der Ventilmatrix, wenn die Zustandsdaten vom an den Behälter angeschlossenen Sensor auf einen leeren Zustand des Behälters hinweisen, und
b) Mitteilen des Zustandes des Behälters über die Bedienerschnittstelle.

49. Mechanismus nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß er ferner Einrichtungen zum Feststellen eines be stimmten Flüssigkeitsvolumens enthält, das durch die Ventilmatrix hindurchgeht, wobei die Einrichtungen zum Feststellen mit den Steuereinrichtungen in Verbindung stehen.

50. Mechanismus für die Peptidsynthese mit:

a) wenigstens zwei Behältern, die verschiedene Aminosäuren enthalten,
b) wenigstens zwei Reaktionsgefäßen, und
c) Einrichtungen zum gleichzeitigen Übertragen von Inhalt aus einem der wenigstens zwei Behälter zu einem ersten Reaktionsgefäß und des Inhalts aus einem zweiten der wenigstens zwei Behälter zu einem zweiten Reaktionsgefäß.

51. Mechanismus nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß er ferner eine Ventilmatrix zur wahlweisen Verbin dung jedes der wenigstens zwei Behälter mit jedem der wenigstens zwei Reaktionsgefäße enthält.

52. Mechanismus nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß er ferner Steuereinrichtungen zum wahlweisen gleichzeitigen Aktivieren von wenigstens zwei Ventilen in der Ventilmatrix enthält.

53. Mechanismus nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß er ferner Einrichtungen zum Übertragen eines Spaltmittels zu ausgewählten der wenigstens zwei Reak tionsgefäße enthält.

54. DNA-Synthetisierer mit:

55. DNA-Synthetisierer nach Anspruch 54, dadurch gekenn zeichnet, daß er ferner eine Ventilmatrix zur wahlwei sen Verbindung jedes der wenigstens zwei Behälter mit jedem der wenigstens zwei Reaktionsgefäße enthält.

56. DNA-Synthetisierer nach Anspruch 55, dadurch gekenn zeichnet, daß er ferner Steuereinrichtungen zum wahl weisen gleichzeitigen Aktivieren von wenigstens zwei Ventilen in der Ventilmatrix enthält.

57. DNA-Synthetisierer nach Anspruch 56, dadurch gekenn zeichnet, daß die Steuerung ferner Einrichtungen zum wahlweisen Schließen eines der geöffneten Ventile ent hält.

58. DNA-Synthetisierer nach Anspruch 57, dadurch gekenn zeichnet, daß er wenigstens zwei Sensoreinrichtungen enthält, von denen jede an einen der wenigstens zwei Behälter angeschlossen ist, wobei die Sensoreinrich tungen feststellen, wenn ein Behälter leer ist, und Zustandsdaten, die darauf hinweisen, zu den Steuerein richtungen übertragen.

59. DNA-Synthetisierer nach Anspruch 58, dadurch gekenn zeichnet, daß er ferner eine Bedienerschnittstelle enthält und daß die Steuereinrichtungen Einrichtungen zum Mitteilen von Betriebsdaten an einen Bediener über die Bedienerschnittstelle enthalten.

60. DNA-Synthetisierer nach Anspruch 59, dadurch gekenn zeichnet, daß die Steuereinrichtungen ferner Einrich tungen enthalten zum:

a) Schließen aller an einen der Behälter angeschlos senen Ventile in der Ventilmatrix, wenn die Zustandsdaten vom an den Behälter angeschlos senen Sensor auf einen leeren Zustand des Behälters hinweisen, und
b) Mitteilen des Zustandes des Behälters über die Bedienerschnittstelle.

61. DNA-Synthetisierer nach Anspruch 59, dadurch gekenn zeichnet, daß er ferner Einrichtungen zum Feststellen eines bestimmten Flüssigkeitsvolumens enthält, das durch die Ventilmatrix hindurchgeht, wobei die Ein richtungen zum Feststellen mit den Steuereinrichtungen in Verbindung stehen.

62. DNA-Synthetisierer nach Anspruch 61, dadurch gekenn zeichnet, daß er ferner Einrichtungen zum Übertragen eines Spaltmittels zu ausgewählten der wenigstens zwei Reaktionsgefäße enthält.